Синтез, свойства и биологическая активность гидрированных 1–бензил, 1–арилтио, 1–карбоксамидо и конденсированных 3,3–диалкилизохинолинов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Перетягин Дмитрий Алексеевич

• Перетягин Дмитрий Алексеевич
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Перетягин Дмитрий Алексеевич

Введение

Глава 1 Общая характеристика алкалоидов и лекарственных веществ ряда изохинолина (обзор литературы)

1.1 Производные изохинолина в природе и медицине

1.2 Классические и новые методы построения изохинолинового цикла

1.3 Современные данные о биологической активности изохинолинов

1.4 Реакция Риттера как метод построения изохинолинового цикла

Выводы по обзору литературы

Глава 2. Синтез 1-замещенных и конденсированных 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолинов

2.1 Синтез гидрохлоридов 1-бензил-3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолинов

2.2 Синтез гидрохлоридов 4-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-илтио)анилинов

2.3 Синтез гидрохлоридов амидов 2-(3-спиро-циклоалкил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил)-карбоновых кислот

2.4 Синтез гидрохлоридов 3,3-диметилзамещенных амидов 2-(3,4-дигидроизохинолин-1-ил)-карбоновых кислот

2.5 Синтез гидрохлоридов 3,3-диэтилзамещенных амидов 2-(3,4-дигидроизохинолин-1-ил)-карбоновых кислот

2.6 Синтез гидрохлоридов 3,3-диметил-6,7-диэтокси-3,4-дигидроизохинолин-1-ил-карбоновых кислот

2.7 Синтез гидрохлоридов 2-(2,2-диметил-1,2-дигидробензо[/]изохинолин-4-ил) карбоновых кислот

2.8 Тиоцианирование енаминов ряда 3,3-диалкил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

2.9 Синтез пиримидо [6,1-а]изохинолинов ряда 3,3-диалкил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

2.10 Синтез енаминокетогидразидов ряда 2,2-диалкил-2,3-дигидробензо[/]изохинолина

2.11 Синтез енаминокетоамидов ряда 2,2-диметил-2,3-дигидробензо[/]изохинолина

Глава 3 Материалы и методы исследования

3.1. Объекты исследования, аналитические методы, оборудование и реактивы

3.2. Методы исследования биологической активности

Глава 4 Экспериментальная химическая часть

Глава 5. Биологическая активность

5.1 Острая токсичность

5.2. Антиаритмическая активность

5.3. Коагулянтная (гемостатическая) активность

5.4. Антигельминтная и инсектицидная (ларвицидная) активность

5.5. Анальгетическая активность

5.6 Антимикробная активность

Выводы

Список литературы

Приложение

Введение Актуальность темы

Производные изохинолина являются важной группой природных, биологически активных и лекарственных веществ. Среди них также известны красители, добавки к полимерам и другие практически полезные вещества. В лекарственных препаратах, полученных из растений, изохинолиновые алкалоиды является частью комплекса действующих веществ. Некоторые алкалоиды этого класса выделяют из растений в индивидуальном виде или получают синтетически.

В настоящее время в арсенале медицины имеется лекарственные вещества, которые можно рассматривать в качестве аналогов изохинолиновых алкалоидов и их производных, например, но-шпа, моэксиприл, хинаприл, празиквантел, гликвидон и другие. Актуальной задачей становится целенаправленная модификация молекулы. Здесь первенство принадлежит гидрированным изохинолинам.

В настоящее время достойное место в синтезе гидрированных изохинолинов занимает реакция Риттера. В конце 70-х годов прошлого века работы В. С. Шкляева и Б. Б. Александрова положили начало успешному направлению в этой области. В результате были получены разнообразные по структуре изохинолины, замещенные в цикле и боковой цепи, и что особенно важно - активные реагенты, содержащие в своей структуре биологически активное ядро изохинолина.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, свойства и биологическая активность гидрированных 1–бензил, 1–арилтио, 1–карбоксамидо и конденсированных 3,3–диалкилизохинолинов»

Цель работы

Цель работы - синтез новых биологически активных веществ в ряду изохинолина, установление связи действия со строением.

Задачи исследования

Поставленная цель может быть достигнута путем решения следующих

задач:

1. Осуществить целенаправленный синтез 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолинов, содержащих в положении 1 такие заместители как замещенный бензил, арилтиогруппы, остатки амидов карбоновых кислот.

2. Используя в качестве активных нуклеофилов енамины ряда 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, получить ряд конденсированных структур изохинолина. В качестве электрофилов предполагается рассмотреть диродан, триэтилортоформиат и оксалилхлорид. В последнем случае образуется конденсированные диоксопирролины - также активные реагенты.

3. Структуру полученных веществ подтвердить данными ИК, ЯМР 1Н, 13С спектроскопии, масс-спектрометрии и РСА.

4. Осуществить биологический скрининг полученных соединений, установить зависимость активности от структуры, выявить вещества, наиболее перспективные для дальнейшего изучения.

Научная новизна работы

Получены новые 1-бензил-3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолины, представляющие собой аналоги изохинолиновых алкалоидов, а также 1 -арилтиоизохинолины, которые можно рассматривать как 1 -бензилизохинолины, в которых группа СН2 в составе бензила замещена на атом серы. Синтезированы новые амиды, производные 2-(изохинолин-1)-карбоновых кислот с алкокси-группами в положениях 6,7 и разнообразными алкилами в положении 3.

Впервые осуществлено тиоцианирование енаминов ряда 3,3-диалкил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина с образованием системы тиазоло[4,3-а]изохинолина.

Реакцией енаминоамидов ряда изохинолина и триэтилортоформиата получена малоизвестная система пиримидо[6,1-а]изохинолина.

Показано, что Сконденсированные 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолины проявляют себя как ацилирующие агенты, реагируя с

гидразином и аминами с образованием соответствующих енаминокетогидразидов и енаминокетоамидов, которые, в свою очередь, являются активными реагентами.

Структура синтезированных веществ доказана данными спектроскопии ЯМР 1Н, ЯМР 13С, ИК, масс-спектрометрии и РСА. Всего получено 81 соединение, 80 из которых ранее не описаны.

Определена острая токсичность у 30 соединений, антиаритмическая активность у 24 соединений, коагулянтная - у 29 соединений, антигельминтная и инсектицидная - у 36 соединений, анальгетическая - у 23 соединений, антимикробная - у 8 соединений.

Обнаружены закономерности связи «структура-активность», выявлены наиболее активные вещества.

Степень разработанности темы исследования

Синтезы изохинолинов по реакции Риттера в настоящее время достаточно известны. За последние 40 лет метод получил успешное развитие. В качестве составляющих использованы различные по структуре нитрилы и реагенты-источники карбокатиона, что дало возможности создания большого разнообразия веществ для биологического скрининга. Из достижений в данной области заслуживают внимания 2 подхода: 3-х компонентный синтез и реакции с участием катионов, сопровождаемые переносом реакционного центра и перегруппировками.

В результате различных путей стабилизации нитрилиевых ионов могут получаться новые гетероциклы, являющиеся потенциальными лекарственными веществами. Наиболее плодотворными в этой области являются работы Ю. В. Шкляева с сотрудниками.

В тоже время значительная часть методик применительно к фармакологическому скринингу до сих пор не использована. Большая часть

изохинолинов, полученных по реакции Риттера, являются активными реагентами, синтетические свойства которых до конца еще не изучены. Это в первую очередь енамины, а также их производные - 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолины. Здесь имеется значительный резерв для целенаправленного синтеза и фармакологического скрининга.

Теоретическая и практическая значимость

Синтезированы новые гидрохлориды 1-бензил-3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолина, основания и гидрохлориды ряда 4-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1-илтио)анилинов, гидрохлориды амидов 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил карбоновых кислот, гидрохлориды 2-К-2-(3,3-диметил-6,7-диэтокси-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) карбоновых кислот и их бензо[/] аналоги (R=Alk (C2-C5)), а также трициклическая система тиазоло[4,3-а]изохинолина. Создан путь конструирования системы пиримидо[6,1-а]изохинолина. Получены енаминокетогидразиды ряда 2,2-диалкил-2,3-дигидробензо[/]изохинолина и продукты их ацилирования, а также енаминокетоамиды ряда 2,2-диметил-2,3-дигидробензо[/]изохинолина и их производные.

Изучена биологическая активность полученных соединений, установлена связь действия со строением.

Методология и методы исследования

Вещества получены методом органического синтеза. Структура, строение и чистота полученных соединений подтверждены данными спектроскопии ЯМР ЯМР ИК, масс-спектрометрии и РСА. Острую токсичность соединений определяли при внутривенном пути введения по методу В. Б. Прозоровского. Антиаритмическую активность исследовали на модели аритмии, вызванной внутривенным введением 3% раствора хлорида кальция. Исследования влияния соединений на время свертывания крови проведены с помощью коагулометра «АПГ-02-П». Исследование антигельминтной активности проводили на дождевых червях по методике S.

Dutta. Исследование ларвицидной активности проводили на личинках комаров Chironomidae (мотыль). Антимикробную активность исследовали по принципу двукратного серийного разведения. Анальгетическую активность полученных веществ изучали на модели «горячая пластина».

Положения, выносимые на защиту

1. Результаты синтеза новых 1-бензил-, 1-арилтио-, 1-карбоксамидо и конденсированных 3,3-диалкил-изохинолинов.

2. Доказательство и обнаружение структуры полученных соединений методами ИК, ЯМР 1H, ЯМР 13C, спектроскопии, масс-спектрометрии и РСА.

3. Анализ данных биологической активности, итоги фармакологических исследований.

Достоверность полученных данных

Результаты исследований получены на приборах: температуру плавления (разложения) полученных соединений измеряли на приборе ПТП -М (капиллярный метод, ГФ XIV издания). ИК-спектры сняты на спектрометре Specord М-80. ЯМР 1Н-спектры записаны на приборах Bruker Avance III HD 400 (400 Мгц), внутренний стандарт - ГМДС (0,05 м.д. относительно ТМС) и на спектрометре Bruker AMX 500 (500 МГц). ЯМР 13С спектры зарегистрированы на спектрометре Bruker AMX 500 на частоте 125 МГц. Масс-спектры записаны на приборе FINIGAN МАТ. INCOS 50 (70эв, ЭУ). Элементный анализ проводили на приборе CHNS-932 Leco Corporation и на автоматическом анализаторе Perkin Elmer 2400 II. Рентгеноструктурный анализ выполнен на монокристальном дифрактометре Xcalibur Ruby с CCD-детектором. Чистоту синтезированных веществ и ход реакций контролировали методом ТСХ. Достоверность научных положений и выводов основана на большом количестве доказанных данных, современных методах исследования и статистической обработке данных.

Публикации

Основное содержание диссертации опубликовано в 9 статьях в рецензируемых научных журналах и изданиях перечня ВАК и 9 тезисах докладов на конференциях.

Апробация результатов

Материалы диссертационной работы доложены на Международной научной конференции, посвящённой 100-летию кафедры органической химии ПГНИУ «От синтеза полиэтилена до стереодивергентности: развитие химии за 100 лет» (Пермь, 2018), VI Всероссийской конференции с международным участием «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2019), IX Молодежная Конференция ИОХ РАН (Москва, 2021), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Кромеровские чтения 2021, 2022» (Пермь, 2021, 2022) и XXIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2022), Современные аспекты химии сборник тезисов IX молодежной школы-конференции (Пермь, 2022), «Актуальные проблемы химической безопасности в сфере фармацевтической и медицинской науки и практики», посвященная 50-летию кафедры токсикологической химии (Пермь, 2022).

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа объемом 141 страница состоит из введения, пяти глав, выводов, списка литературы и приложения. Рукопись содержит 41 таблицу, 59 схем, 40 рисунков, 1 приложение. Список литературы включает ссылки на 149 работ.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационная работа соответствует паспорту научной специальности 3.4.2. - «Фармацевтическая химия, фармакогнозия». Результаты проведенного исследования соответствуют области специальности, пункту 1 - исследование и получение биологически активных

веществ на основе направленного изменения структуры синтетического и природного происхождения и выявление связей и закономерностей между строением и свойствами веществ

Глава 1 Общая характеристика алкалоидов и лекарственных веществ ряда изохинолина (обзор литературы)

1.1 Производные изохинолина в природе и медицине

Изохинолин был выделен из хинолиновой фракции каменноугольной смолы в 1885 году [1]. Алкалоиды изохинолина широко распространены в природе. Многие алкалоиды изохинолина встречаются в виде 1,2,3,4-тетрагидропроизводных, которые можно рассматривать как производные фенилэтиламинов. Изохинолиновые алкалоиды обнаружены в растениях 30 семейств. Наиболее богаты ими растения семейства маковых, барбарисовых, лютиковых [2-4].

По химическому строению выделяют ряд основных группы изохинолиновых алкалоидов: простые изохинолины, 1 -бензилизохинолины, апорфины, проапорфины, протоберберины и другие [5].

Многие из изохинолиновых алкалоидов широко используются в медицине, например папаверин, морфин, берберин, глауцин [6-8].

Производные изохинолина проявляют различное фармакологическое действие. Папаверин I и дротаверин II представляют собой миотропные спазмолитики. Празиквантел III является противогельминтозным лекарственным средством. Гликвидон IV - гипогликемическое лекарственное средство. Среди ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента есть производные изохинолина - моэксиприл V и хинаприл VI (рисунок 1).

Существует достаточное количество обзоров и монографий, посвященных химии и биологической активности производных изохинолина, например [1, 9-17].

МеО

ЕЮ

НС1

МеО

МеО

ЕЮ

Ме^ „Ме

II

•НС1

III

МеО

МеО

СООН

СООН

VI

1.2 Классические и новые методы построения изохинолинового

цикла

К классическим методам получения изохинолинового ядра относят: синтез Бишлера-Напиральского, синтез Пикте-Шпенглера и синтез Померанца-Фрича [1-5, 18-20].

1) Синтез Бишлера-Напиральского

Данный метод заключается в циклизации у#-фенилэтиламина VII под действием дегидратирующих агентов, таких как хлорокись фосфора,

пятиокись фосфора, полифосфорная кислота с последующим дегидрированием амида VIII. В результате образуются производные 3,4-дигидроизохинолина IX (схема 1).

Схема 1

RCOC1

NH,

Р,0

2^5

NH

VII

VIII R-^H)

IX

R

R = Н, СН2Аг, Alk

2) Синтез Пикте-Шпенглера

По этому методу изохинолины XI получают циклизацией соединений, полученных конденсацией карбонильных соединений с ß-арилэтиламинами X под действием соляной кислоты (схема 2).

Схема 2

HCl

X R2 Rj = ОМе, OEt XI R2 R2 = H, Alk

3) Синтез Померанца-Фрича

По этому способу изохинолины XIV получают конденсацией ароматических альдегидов XII с аминоацеталем и последующей циклизацией полученных оснований Шиффа XIII под действием серной кислоты (схема 3).

Схема 3

ЕЮ. .OEt H2NCH2CH(OEt)2 ^^ ^^ H2S04

XII

чСНО R"

R = Н, Ме, ОМе, Br, С1

XIV

Существуют также современные методы синтеза изохинолинового ядра. Например, синтез изохинолинового ядра может происходить one-pot реакцией между орто-формил-арилкетонами XV и

арил/(гетеро)арилметанаминами. Данной реакцией можно получить производные изохинолина XVI и его бис производные XVII с заместителем в 3 положении (схема 4) [21].

Схема 4

R2

Схема 5

r3 XVIII R1, R2 =МеО; R3=H R3 Х1Х

R1,R2,R3 =Н R\R2=H; R3=MeO

С помощью one-pot реакции можно получить 3-карбоксилаты изохинолина XIX (схема 5). Исходным соединениями являются производные фталевого альдегида XVIII и диэтиламиномалонат [22].

Исходными соединениями для синтеза изохинолинов могут служить карбоновые кислоты. Реакцией между гомофталевой кислотой XX и производными анилина XXI могут быть получены К-арил изохинолин-1,3-дионы XXII (схема 6) [23].

Схема 6

1ЧН2 о

/^ХООН 1 11

+

к^А^тоон

XX

Я = С1, Б, Ме

R XXI

XXII

Производные изохинолина XXV были получены с помощью реакции Костаньоли-Кушмана (схема 7) [24, 25].

Схема 7

N'

.ОН

О Ar

J

XXIII

XXIV

ОН

Ar

xxv CO2R

R= H, Me

Схема 8

+ R\OR)2 XXVII

R=H, Cl R

R1=Ar R2=Ar, H

XXVIII

Также исходными веществами для синтеза изохинолиновых производных могут служить бензиламины, содержащие алкильную связь при атоме азота [26]. Используя домино-циклизацию Хека^узуки, можно

получить производные 3,4-дигидроизохинолина с заместителем в 4 положении XXVIII (схема 8) [27].

В работе [28] показан метод синтеза ^-оксидов изохинолинов XXX из 2-алкинилбензальдоксимов XXIX (схема 9).

Схема 9

Ч)Н

XXIX

Ы=Аг

XXX

Взаимодействием тиогликолевой кислоты XXXI с производным 3,4-дигидроизохинолина XXXII с заместителем в 1 положении можно получить производные тиазоло[2,3-а]изохинолина XXXIII (схема 10) [29, 30].

Схема 1 0

Ш

ОН

+

о

N.

XXXI XXXII

Я = фуран-2-ил, циклобутил

Я

XXXIII 71-76%

О

Схема 1 1

Я

/

Н8СНСООН

32%

XXXVI

Тиазоло[2,3-а]изохинолины также можно получить реакцией между производными 3,4-дигидроизохинолина XXXIV и а-меркапто алкановой кислотой с образованием соединения XXXV или этиленсульфидом с образованием соединения XXXVI (схема 11) [31].

Производные пирроло[2,1-а]изохинолина XL могут быть получены one-pot трехкомпонентной реакцией, включающей: изохинолин XXXVII, замещенный а-бромацетофенон XXXVIII, несимметричный алкин с дефицитом электронов XXXIX и 1,2-эпоксипропаном, который действует как растворитель, так и поглотитель протонов (схема 12) [32].

Схема 12

+ ArCOCH2Br + R

о

Me

XXXVII

XXXVIII XXXIX

R=COMe, С02Ме, C02Et

XL

Однореакторная четырехкомпонентная реакция между изохинолином XXXVII, малононитрилом ХЫ и альдегидом ХЫ1 в присутствии изоцианида ХЫП приводит к образованию производных пирроло[2,1-а]изохинолина XLIV (схема 13) [33].

Схема 13

| I +/CN +

^^ \N Ar

О

СН2С12

+ R-N+=C" XLIII

Н

XXXVII

XLI XLII

R = трет-бутил, циклогексил

XL IV

81-92 %

Пирроло[2,1-а]изохинолины представляют обширную группу соединений, в связи с этим по данной теме существует значительное количество работ [34-37].

Описаны также синтезы других конденсированных изохинолинов. Например, пиримидо[6,1-а]изохинолины могут быть получены разными способами [38, 39]. Также существует достаточное количество работ,

посвященных образованию соединений изохинолина, аннелированных другими гетероциклами [40-43].

Реакцией 2-(3,4-диметоксифенил)этан-1-амина (гомовератриламина) ХЬУ с алифатическими соединениями ХЬУ1 в полифосфорной кислоте получен ряд 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолинов ХЬУ11 (схема 14) [44].

Схема 14

Ме(Х

МеСУ

ХЬУ

К02 ПФК Ме(Х

+ _;

Ж2 к

ХЬУ1

МеСГ

Я = Н, Ме, вг, С7Н15, РЪ, Вп ПФК - полифосфорная кислота

ХЬУП к

36-63 %

Образование производных изохинолина, содержащих атом серы в 1 положении, имеет несколько общих черт. Как правило, исходным компонентом для получения данных производных являются производные изотиоционатов.

Реакцией между производными 4-(2-изотиоцианатоэтил)-1,2-диметилбензолом ХЬУШ и солями диарилиодония или метил трифторметансульфонатом были получены соответствующие 1 -(арилтио)изохинолины ХЫХ и 1-(метилтио)изохинолины Ь (схема 15) [45].

Схема 15

^Я3

Л

-Ы3 Я1=Н, МеО Я2=Н, СОСЖ

О

РзСБОМе

•5 И

я2 °

N08 ХЬУШ

Я3=Н, 2-Ме, З-Ме, 4-Ме

1.3 Современные данные о биологической активности изохинолинов

В литературе имеется большое число работ, посвященных исследованиям биологической активности алкалоидов ряда изохинолина [4648].

Особое место среди вирусных заболеваний занимает вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Вирус иммунодефицита человека и связанный с ним синдром приобретенного иммунодефицита оказали огромное влияние на общество. Авторы работы [49] исследовали серию 4-замещенных производных бензилиденизохинолин-1,3(2Я,4Я)-дионов как ингибиторов интегразы ВИЧ-1.

В работе [50] показана активность производных 2-гидроксиизохинолин-1,3(2Н,4Н)-диона с заместителем в положении 7 против различных ферментов ВИЧ-1.

Известны работы, посвященные исследованию активности производных изохинолина в качестве ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ [51, 52]. Соединение Ы (рисунок 2) продемонстрировало наибольшее ингибирование обратной транскриптазы ВИЧ-1 (61%) по сравнению с препаратом сравнения эфавиренз (98%) [51].

Рис.2

МеО

МеО

Авторами работы [53] была обнаружена активность против ВИЧ у тетрагидроизохинолинов и солей 6,7-дигидроксиизохинолиния. Вещества были протестированы на репликацию ВИЧ-1 в лимфоцитах. В качестве

потенциальных средств против ВИЧ можно рассматривать соединения Ы1 и ЬШ (рисунок 3).

Рис.3

НО

но

МеО.

Ме МеО'

НС1

ып

Рис.4

С1

Ю^Ч)

МеО

Ч^Ч^ЬУ С1

ЬУ1

нк-^о

Ч^Ч^

ЬУП

ьуш

Пандемия КОВИД-19 оказала значительное влияние на жизнь человечества. Несмотря на производство различных вакцин и методов лечения, поиск противовирусных лекарственных средств для борьбы с КОВИД-19 по-прежнему остается сложной задачей. Основным направлением по разработке лекарств против КОВИД-19 является ингибирование основной протеазы SARS-CoV-2 (Mpro). В работе [54] был проанализирован ряд

соединений как потенциальных ингибиторов протеазы. Было выбрано 5 соединений для дальнейшего изучения. Данные соединения имеют общий изохинолиновый фрагмент с 5-бром-2,3-дигидрофурановым ЬГУ либо фенильным (ЬУ-ЬУШ) заместителями (рисунок 4).

В качестве потенциального препарата для лечения КОВИД-19 был проанализирован алкалоид эметин ЫХ (рисунок 5). Ингибирование SARS-CoV-2 эметином достигается как за счет прямого противодействия компонентам вируса, так и за счет модулирования противовирусных мишеней, расположенные в организме хозяина. Эметин обладает значительной противовоспалительной способностью, которая может значительно снизить тяжесть гипервоспалительных иммунных реакций, вызванных инфекцией SARS-CoV-2, за счет снижения уровня провоспалительных цитокинов 1Ь-6, Т№а и 1Ь-1р и ингибирования сигнального пути МР-кВ. Эметин обладает побочными эффектами, связанными с сердечно-сосудистой системой, эти побочные эффекты ограничивают его использование [55].

Рис.5

МеО

МеО

ОМе

ЫХ

Работа [56] представляет собой обзор природных алкалоидов в качестве потенциальных лекарственных веществ для лечения КОВИД-19, либо в сочетании с другими препаратами. Среди изохинолиновых алкалоидов были исследованы: берберина хлорид ЬХ, норболдин ЬХ1,

цефаелин ЬХП и эметин (рисунок 6). Норболдин обладает потенциалом связывания с тремя белками-мишенями, а именно АСЕ2, Мрго и PLpro. Эметин и ремдесивир, показали синергизм в отношении ингибирования SARS-CoV-2. Цефаелин может быть использован как аналог эметина из-за сходного механизма действия.

Рис.6

ОН

ЬХП

Необходимостью поиска антимикробных агентов является развитие резистентности к антимикробным препаратам. В связи с этим существует значительное количество работ, посвященных поиску и синтезу новых соединений с антибиотическим [51, 57-63] и противогрибковым [51, 57-59, 64-66] эффектами.

В работе [57] была оценена антимикробная активность производных изохинолина. Противогрибковая активность была измерена в отношении пяти штаммов фитопатогенных грибов, антибактериальная активность в отношении семи штаммов патогенных бактерий человека. Производные фенилпропаноата ЬХШ-ЬХУ1 (рисунок 7) проявляли широкую антибактериальную активность, будучи эффективными против всех протестированных штаммов бактерий. Данные соединения проявляли противогрибковую активность против 4 штаммов грибов.

Me

LXIII R = H LXIV R = F LXV R = CI LXVI R = OCH3

Оценка антимикробной активности производных изохинолина представлена в работе [59]. Противогрибковая активность была исследована в отношении 2 видов, антимикробная в отношении 4 видов микроорганизмов. Соединения LXVII и LXVIII (рисунок 8) проявляют более мощную антибактериальную активность в отношении бактерий Staphylococcus aureus, чем препарат сравнения ципрофлоксацин. Было обнаружено, что соединение LXVII является более мощным противогрибковым средством, чем амфотерицин-Б, против вида Candida albicans.

Рис.8

МеО

Л

LXVII

МеО

Хч

no2

LXVIII

Производные изохинолина обладают антигельминтной и ларвицидной (инсектицидной) [67-71] активностями.

Авторами работы [67] найдена антигельминтная активность гидрохлоридов 1 ^-3 -метил-6-метокси-7-(н-пропокси)-3,4-

дигидроизохинолинов. Наибольшей антигельминтной и инсектицидной активностями обладает соединение ЬХ!Х (рисунок 9).

Рис.9

МеО

п-Рг

ЬХ1Х

Для 7-этокси производных изохинолина была исследована биологическая активность [70]. Наиболее высокую антигельминтную активность проявило соединение ЬХХ (рисунок 10). Инсектицидная активность соединений данного ряда не превышала активность имидаклоприда.

Рис.10

и

МеО

ЕЮ

Другим паразитарным заболеванием является малярия. Ряд производных изохинолина с заместителем в 4 положении были исследованы как потенциальные антималярийные препараты. Наиболее активными соединением оказалось вещество ЬХХ! (рисунок 11), которое проявило

антиплазмодиальную активность против устойчивых к хлорохину и чувствительных к хлорохину штаммов Plasmodium Falciparum [72].

Рис.11

Х)М е

чч

ЬХХ1

Разработка новых лекарственных средств для использования в качестве противоопухолевых агентов является важной задачей в области химиотерапии рака. Значительное число работ направлено на поиск производных изохинолина обладающих, цитотоксической, противоопухолевой и противораковой активностями [73-78].

Авторами работ [79, 80] была исследована активность производных сульфамидов ряда 3,4-дигидроизохинолина в качестве ингибиторов карбоангидраз. Сульфаниламидные или сульфаматные фрагменты способны координировать ион металла некоторых металлоэнзимов, таких как карбоангидраза, ингибирование которой играет важную роль в контроле судорог из-за удержания С02. Производные 1-арил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Я)-сульфаниламидов (рисунок 12) обладают противосудорожным действием. Соединения ЬХХ!! и ЬХХ!!! оказались более эффективными, чем топирамат, в отношении аудиогенных судорог. Оценка их ингибирующего действия на несколько изоферментов карбоангидраз показала, что противосудорожные свойства соединений ЬХХ!! и ЬХХ!!! не связаны с ингибированием карбоангидразы. Хорошую ингибирующую активность карбоангидраз обеспечивало соединение ЬХХ!У [80].

МеО

МеО

МеО

МеО

С1

1МН2

ьххш

N02 ЬХХ1У

ЬХХП

Исследование производных 3,4-дигидроизохинолин-2(1Я)-

сульфаниламидов с малыми заместителями (алкил, циклопропил, циклопентил, циклогексил), показало, что введение циклопропильных и изопропильных групп приводит к оптимизации как активности, так и селективности [80].

Для производных изохинолина характерна анальгетическая (антиноцицептивная) [62, 63, 71, 81-94] и противовоспалительная [82, 83, 8589, 93] активности. В работе [63] было показано, что в качестве мишени анальгетического (антиноцицептивного) действия исследуемых веществ можно рассматривать нервные окончания, так как под влиянием веществ в поведении животных признаков центрального действия не наблюдается. Наиболее активное вещество имеет формулу ЬХХУ (рисунок 13).

Рис.13

Ме

н

N02 ЬХХУ

В работах [71, 90] было сделано предположение, что мишенью анальгетического действия являются нервные окончания,

В исследовании [86] было отмечено, что анальгетическая (антиноцицептивная) и противовоспалительная активности сопутствуют друг другу. Сочетание этих 2 видов активности обычно предполагает ингибирование циклооксигеназы и, как следствие, блокаду синтеза простагландинов в очаге воспаления

Производные изохинолина оказывают влияние на сердечно-сосудистую систему, проявляя антиаритмическую активность [68, 69, 84, 95, 96], оказывают влияние на свертываемость крови [68, 69, 95-103] и на артериальное давление [97, 98, 104, 105].

В исследовании [95] было сделано предположение, что биологической мишенью антиаритмического действия являются кальциевые каналы клеток. Аналогичным может быть действие и на проницаемость оболочки тромбоцитов, участвующих в процессе свёртывания крови.

В работах [97, 98] была исследована антиагрегационная активность в отношении тромбоцитов. В работе [97] исследовали ряд производных изохинолина ЬХХУ!, ЬХХУП (рисунок 14). Вещества данного ряда уступают папаверину по уровню эффекта.

Рис.14

Ме

Ме

(СН2)пС1

ЬХХУП

ЬХХУ!

НУ = НС1 или салициловая кислота

Наибольшeе торможение агрегации тромбоцитов показало соединение ЬХХУП! (рисунок 15) [98]. Данное соединение превзошло (89,6 %) препарат сравнения папаверин (71,7%).

Ме^^Ме

/Ч

И

ЬХХУШ \ /

Производные изохинолина обладают такими видами активности как: антигипоксическая [63], противосудорожная [81, 84], спазмолитическая [106], нейротропная [107].

1.4 Реакция Риттера как метод построения изохинолинового цикла

Как уже было сказано, широкое применение в синтезе изохинолинов нашла в настоящее время реакция Риттера [18, 19, 62, 65, 67 - 71, 84 и др.]. Механизм реакции Риттера заключается в присоединении нитрилов к карбкатиону ЬХХХ, который образуется из карбинола ЬХХ1Х. В результате образуется нитрилиевый ион ЬХХХ1, который циклизуется в 3,4-дигидроизохинолин ЬХХХП. В приведённых работах реакция происходит в присутствии концентрированной серной кислоты (схема 16), хотя для генерирования карбкатиона используют и другие кислоты.

Схема 16

Ме Ме

Ме НЧ яск

- 17 ^ + -^

он -н2о

ч^

ЬХХХ

Ме

ЬХХХ!

Я

Я = А1к

Ме

ЬХХХУШ А1к

Я1 = Н, МеО;

2К1 = 2Ме, 2Ш, (СН2)п (п=4,5);

= 1ЧНА1к, >1НАг е1с. Ы5 = Н, (МеО)2, (ЕЮ)2;

ЬХХХУП

Для получения разнообразных структур были использованы различные карбинолы и нитрилы. В настоящее время круг нитрилов постоянно расширяется [12], в качестве источника карбокатиона широко используются производные нафталина, а также активированные аллилбензолы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Перетягин Дмитрий Алексеевич, 2024 год

Список литературы

1. Генслер, В. Д. Изохинолины / В. Д. Генслер // Гетероциклические соединения / под ред. Р. Эльдерфильда. - Москва : Издатиплит, 1965. - Т. 4. - С. 264-350.

2. Орехов, А. П. Химия алкалоидов / А. П. Орехов ; Акад. наук СССР. -Москва: 1955. - 859 с.

3. Генри, Т. А. Химия растительных алкалоидов / Т. А. Генри; пер. с англ. под ред. В. М. Родионова и Н. С. Вульфсона. - Москва : Госхимиздат, 1956. - 904 с.

4. Julio Alvarez-Builla, Juan Jose Vaquera, Dr. José Barluenga. Modern Heterocyclic Chemistry / J. Alvarez-Builla, J. J. Vaquero, J. Barluenga. Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2011 - P. 2450.

5. Химическая энциклопедия / под ред. И. Л. Кнунянца. - Т. 2. - Москва : Советская энциклопедия, 1990. - С. 203-205.

6. Машковский, М. Д. Лекарственные средства / М. Д. Машковский. - 16-е изд. - Москва : Новая волна, 2017. - 1216 с.

7. Справочник Видаль / под ред. Е. А. Толмачева. - Москва : Видаль Рус, 2018. - 1240 с.

8. Регистр лекарственных средств: Энциклопедия лекарств / под ред. Г. Л. Вышковского. - Москва : изд-во РЛС, 2008. - 1458 с.

9. Шкляев, Ю. В. Синтез изохинолинов, спиропирролинов, полигидроиндолов, неоспиранов, пирролоакридинов по реакции Риттера / Ю. В. Шкляев, Ю. С. Рожкова, Т. С. Вшивкова [и др.] // Вестник СПбГУ. -Сер. 4. - Т. 3 (61). - 2016. - Вып. 1 - C. 100-119.

10.Jacob, J. Recent advances in the synthesis of isoquinoline and its analogue: a review / Jemi J., Neethu V., Shebina P. R. [et al.] // World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences - 2016. - Vol. 5. - № 7. - P. 1821-1837.

11.Dyke, S. F. 1,2-Dihydroisoquinolines / S. F. Dyke // Advances in Heterocyclic Chemistry. - New York : Wiley Interscience, 1972. - Vol. 14 - P. 279-330.

12.Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Т. 7. Изохинолины: химия и биологическая активность / под ред. В. Г. Карцева // Москва: изд-во МБФНП, 2008. - 608 с.

13.Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Т. 8. Природные изохинолины: химия и биологическая активность / под ред. В. Г. Карцева. // Москва: изд-во МБФНП, 2011. - 704 с.

14.Isoquinolines Pt 3 // Chemistry of Heterocyclic Compounds / Eds. G. M.

Coppola, H. F. Shuster. - New York : Wiley, 1995. - Vol. 38. - 568 р. 15.Chrzanowska, M. Asymmetric Synthesis of Isoquinoline Alkaloids: 2004-2015 / M. Chrzanowska, A. Grajewska, M. D. Rozwadowska // Chemical Reviews. -2016. - Vol. 116. - № 19. - P. 12369-12465. 16.Isoquinolines Pt I // Chemistry of Heterocyclic Compounds // Ed. G Grethe. -

New York : Wiley Interscience, 1982. - 137 р. 17.Shamma M., The isoquinoline alkaloids, N.Y., 1972; Shammа М., Moniot J.L., Isoquinoline alkaloids research 1972-1977, N.Y., 1978.

18.Вацуро, К. В. Именные реакции в органической химии / К. В. Вацуро, Г. Л. Мищенко. - Москва : Химия, 1976. - С. 355.

19. Ли, Дж. Дж. Именные реакции: Механизмы органических реакций / Дж. Дж. Ли. - Москва : Бином. Лаборатория знаний, 2006. - С. 297.

20.Серрей, А. Справочник по органическим реакциям. Именные реакции в органической химии. - М., Госхимиздат, 1962 - С. 300.

21.Mishra, P. K. Harnessing the reactivity of or^o-formyl-arylketones: basepromoted regiospecific synthesis of functionalized isoquinolines / Mishra, P. K., Verma, S., Kumar, M., [et al.] // Chemical Communications. - 2019. -№57. - P. 8278—8281.

22.Ameur Meziane, M. A. A practical "one-pot" synthesis of ethyl isoquinoline-3-carboxylate by domino reactions: a potential entry to constrained nonproteogenic amino acid derivatives / Ameur Meziane, M. A., Royer, S., & Bazureau, J. P. // Tetrahedron Letters. - 2001. - Vol. 42. - №6. - P. 10171020.

23.Alagumuthu, M. Molecular docking, design, synthesis, in vitro antioxidant and anti-inflammatory evaluations of new isoquinoline derivatives / Alagumuthu, M., K. I. Sathiyanarayanan, and S. Arumugam. // International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. - 2015. - Vol. 7. - №12. - P. 200-208.

24.Bannykh, A. V. Hydroxylamine as an ammonia equivalent: access to NH-tetrahydroisoquinolonic derivatives from aldoximes by the Castagnoli-Cushman reaction followed by reduction / Bannykh, A. V., Bakulina, O. Y., Dar'in, D. V., & Krasavin, M. // Mendeleev Communications. - 2019. - Vol. 29, № 3 - P. 337-338.

25.Bakulina, O. Cyclic Hydroxamic Acid Analogues of Bacterial Siderophores as Iron-Complexing Agents prepared through the Castagnoli-Cushman Reaction of Unprotected Oximes / Bakulina O., Bannykh A., Dar'in D., Krasavin M. // Chemistry - A European Journal. - 2017. - Vol. 23. - №70. - P. 17667-17673.

26.Рябухин, Д. С. Синтез производных (изо)хинолина, (изо)кумарина и (изо)хромена из ацетиленовых соединений / Д. С. Рябухин, А. В. Васильев // Успехи химии. - 2016. - Т. 85. - №6. - С. 637-665.

27.Mondal, A. Palladium-catalysed stereoselective synthesis of 4-(diarylmethylidene)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2#)-ones: expedient access to 4-substituted isoquinolin-1(2#)-ones and isoquinolines / Mondal, A., Kundu, P., Jash, M., & Chowdhury, C. // Organic & Biomolecular Chemistry. - 2018. -Vol. 16. - №6. - P. 963-980.

28.Song, Z. Y. Synthesis of 3,4-dihydroisoquinoline ^-oxides via palladium-catalyzed intramolecular cyclization of 2-alkylbenzaldoximes / Zhi Y. Song, Jiang Luo, De Z. Ren, [et al.] // Arkivoc. - 2017. - Vol. 2017. - № 5. - P. 148158.

29.Ranade Synthesis and interaction of thiazolo [2, 3-a] isoquinoline analog with DNA / P. B. Ranade, D. N. Navale, S. W. Zote & M M V Ramana // Indian Journal of Chemistry - 2020. - Vol. 59A. - № 4. - P. 569-573.

30.Ranade Synthesis and spectroscopic investigation of binding of novel Thiazolo [2, 3-a] isoquinoline analog with bovine serum albumin / P. B. Ranade, D. N

Navale, S. W Zote [et al.] // Indian Journal of Chemistry - 2021. - Vol. 60A. -№ 8 - P. 1081-1085.

31.Rozwadowska, M. D. Synthesis and spectroscopic studies of some hydrogenated thiazolo[2,3-a]isoquinolines / Rozwadowska, M. D., & Sulima, A. // Tetrahedron - 2001. - Vol. 57. - № 16. - P. 3499-3506.

32.Dumitrascu, F. Synthesis of Pyrrolo[2,1-a]isoquinolines by Multicomponent 1,3-Dipolar Cycloaddition / Dumitrascu F., Georgescu E., Georgescu F. [et al.] // Molecules. - 2013. - Vol. 18. - № 3 - P. 2635-2645. a

33.Aminkhani, Ali. Synthesis of dihydropyrrolo[2,1-a]isoquinolines via isocyanide-based four-component reaction / Aminkhani, Ali // Heterocyclic Communications. - 2013. - Vol. 19. - № 2 - P. 109-112.

34.Невская, А. А. Современные подходы к синтезу пирроло[2,1 -а]изохинолинов (микрообзор) / А. А. Невская, А. Р. Мифтяхова // Химия гетероциклических соединений. - 2019. - Т. 55. - №3 - С. 193-195.

35.Passler, U. The Pyrrolo[2,1-a]isoquinoline Alkaloids. The Alkaloids: Chemistry and Biology / Passler, U., & Knolker, H.-J. // The Alkaloids: Chemistry and Biology. - 2011. - Vol.70 - P. 79-151.

36.Mohan, C. Synthesis of Pyrrolo[2,1-a]isoquinoline Class of Natural Product Crispine A / Mohan C., Krishna, R. B., Sivanandan, S. T., & Ibnusaud, I. // European Journal of Organic Chemistry. - 2021 - №35 - P. 4911-4926.

37.Михайловский, А. Г. Пирроло[2,1-а]изохинолины (обзор) / А. Г. Михайловский, В. С. Шкляев // Химия гетероциклических соединений. -1997.- №3.- С.291-317.

38.Angelov, P.A. Synthesis of Some Novel 11b-Substituted Pyrimido[6,1-a]-isoquinoline Derivatives / Angelov P. A., Ivanov I. I., Venkov A. P. // Molecules. - 2004. - Vol. 9.- №8 - P. 694-704.

39.Alizadeh, A. Synthesis of pyrimido[6,1-a]isoquinolines via a one-pot, four-component reaction / Alizadeh, A., Rezvanian, A., & Zhu, L.-G. // Tetrahedron. - 2010. - Vol.66.- № 34. - P. 6924-6927.

40.Афонькин, А. А. 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Я)-илидено-ацетонитрил в некоторых реакциях аннелирования / А. А. Афонькин, М. Л. Кострикин, А. Е. Шумейко, А. Ф. Попов // Журнал органической химии. - 2011.- Т. 47.- №5. - C. 726-740.

41. Wang, K. Formal [3 + 2] cycloaddition of azomethine ylides generated in situ with unactivated cyclic imines: A facile approach to tricyclic imidazolines derivatives / Wang, K., Li, Y., Wang, Z., Ma, X. [et al.]. // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2019. - Vol.57.- № 3. - P. 1456-1463.

42.Bori, J. Synthesis of Imidazo[5,1-a]isoquinoline and Its 3-Substituted Analogues Including the Fluorescent 3-(1-Isoquinolinyl)imidazo[5,1-a]isoquinoline / Bori, J., Behera, N., Mahata, S., & Manivannan, V. // ChemistrySelect. - 2017. - Vol. 2.- №35. - P. 11727-11731.

43.Сайк, С. П. Циклоприсоединение N-арилмалеимидов к арил(3,4-дигидроизохинолиний-2-ил)амидам / С. П. Сайк, Ю. Б. Коптелов, А. П. Молчанов // Вестник СПбГУ. - Серия 4. - Физика. Химия. - 2009. - №1. -С.86-93.

44.Аксенов, Н. А Синтез 3,4-дигидроизохинолинов с помощью нитроалканов в полифосфорной кислоте / Н. А. Аксенов, В. В. Малюга, Г. М. Абакаров [и др.] // Известия Российской Академии наук. Серия химическая. - 2019.

- №5. - С. 1047-1051.

45.Wen, L. Synthesis of 1-Thio-Substituted Isoquinoline Derivatives by Tandem Cyclization of Isothiocyanates / Wen, L.-R., Dou, Q., Wang, Y.-C., [et al.] // The Journal of Organic Chemistry. - 2017. - Vol. 82.- №3. - P. 1428-1436.

46.Qing, Zhi-Xing. Isoquinoline Alkaloids and Their Antiviral, Antibacterial, and Antifungal Activities and Structure-activity Relationship / Zhi-Xing Qing, Peng Yang, Qi Tang, [et al.] // Current Organic Chemistry. - 2017. - Vol. 21. - №18.

- P. 1-15.

47.Shang, X.F. Biologically active isoquinoline alkaloids covering 2014-2018 / Shang, X. F., Yang, C. J., Morris-Natschke, S. L. [et al.] // Medicinal Research Reviews. - 2020. - Vol. 40. - №6. - P. 2212-2289.

48.Khan, A. Y. Natural isoquinoline alkaloids: binding aspects to functional proteins, serum albumins, hemoglobin, and lysozyme / Khan, A. Y., & Suresh Kumar, G. // Biophysical Reviews. - 2015. - Vol. 7. - №4. - P. 407-420.

49.Wadhwa, P.K. 4-Substituted Benzylideneisoquinoline-1,3(2H, 4H)-dione Derivatives: Synthesis and Biological Evaluation as Potential HIV-1 Integrase Inhibitors / Wadhwa, P.K., Jain, P., Jadhav, H.R., & Rudrawar, S. // Der Pharmacia Lettre. - 2018. - Vol. 10. - №7. - P. 18-31.

50.Billamboz, M. Design, synthesis, and biological evaluation of a series of 2-hydroxyisoquinoline-1,3(2H,4H)-diones as dual inhibitors of human immunodeficiency virus type 1 integrase and the reverse transcriptase RNase H domain / Billamboz, M., Bailly, F., Barreca, M. L. [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 2008. - Vol. 51. - №24. - P. 7717-7730.

51.Chander, S. Rational Design, Synthesis, Anti-HIV-1 RT and Anti-Microbial Activity of Novel 2-(6,7-Dimethoxy-3,4-Dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-#-Phenylpropanamide Derivatives / Chander, S., Ashok, P., P. Singh, [et al.] // Anti-Infective Agents. - 2016. - Vol. 14. - № 1.- P. 63-73.

52.Murugesan, S. Synthesis, evaluation and molecular modeling studies of some novel tetrahydroisoquinoline derivatives targeted at the HIV-1 reverse transcriptase / S. Murugesan, S. Ganguly, G. Maga // Der Pharmacia Lettre. -2011. - Vol. 3. - №6. - P. 317-332.

53.Iwasa, K. Simple isoquinoline and benzylisoquinoline alkaloids as potential antimicrobial, antimalarial, cytotoxic, and anti-HIV agents / Iwasa, K., Moriyasu, M., Tachibana, Y. [et al.] // Bioorganic & medicinal chemistry. -2001. - Vol. 9. - №11. - P. 2871-2884.

54.Glaser, J. Hit Expansion of a Noncovalent SARS-CoV-2 Main Protease Inhibitor / Glaser J., Sedova A., Galanie S. [et al] // ACS pharmacology & translational science. - 2022. - Vol. 5. - №4. - P. 255-265.

55.Valipour, M. Different Aspects of Emetine's Capabilities as a Highly Potent SARS-CoV-2 Inhibitor against COVID-19 / Valipour M. // ACS Pharmacology & Translational Science. - 2022. - Vol. 5. - №6. - P. 387-399.

56.Gonzalez, B. L. The naturally-derived alkaloids as a potential treatment for COVID-19: A scoping review / Gonzalez, B. L., de Oliveira, N. C., Ritter, M. R. [et al] // Phytotherapy research. - 2022. - Vol. 36. - №7. - P. 2686-2709.

57.Galán, A. Novel isoquinoline derivatives as antimicrobial agents. / Galán, A., Moreno, L., Párraga, J. [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2013. -Vol. 21. - №11. - P. 3221-3230.

58.Faheem. Medicinal chemistry perspectives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline analogs - biological activities and SAR studies / Faheem, Karan Kumar, B., Chandra Sekhar, K. V. G. [et al.] // RSC Advances. - 2021. - Vol. 20. - №11. -P. 12254-12287.

59.Borse, Amulrao Microwave assisted synthesis of 1-substituted 6,7-dimethoxy-3-oxo-2,3-dihydroisoquinolines under solvent free conditions as potential antimicrobial agents and their docking study / Amulrao U. Borse, Nilesh L. Patil, Mahesh N. Patil [et al.] // The Journal of Pharmacy. - 2012. - Vol. 5. -№6. - P. 3223-3226.

60.Solecka, J. A novel isoquinoline alkaloid, DD-carboxypeptidase inhibitor, with antibacterial activity isolated from Streptomyces sp. 8812. Part I: Taxonomy, fermentation, isolation and biological activities / J. Solecka, A. Rajnisz, A. E Laudy // The Journal of Antibiotics. - 2009. - Vol. 62. - P. 575-580.

61.Кононова, Л. И. Синергидное действие катионного пептида хоминина и нового дезинфектанта на основе изохинолина на образование биоплёнок полирезистентных стафилококков / Л. И. Кононова, И. А. Пьянков, А. А. Смоляк [и др.] // Антибиотики и химиотерапия. - 2020. - Т.65б. - №5-6. -С. 11-18.

62.Сурикова, О. В. Синтез, анальгетическая и антимикробная активность уреидов 2-(3,3-диалкил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1 -иден)этановой кислоты / О. В. Сурикова, Е. С. Лиманский, Г. А. Александрова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2013. - Т. 47. - № 4. - С. 20-22.

63.Михайловский, А. Г. Синтез, анальгетическая, антигипоксическая и противомикробная активность (2)-2-(2-арилгидразоно)-2-(3,3-диметил-3,4-

дигидроизохинолин-1-ил)ацетамидов / А. Г. Михайловский, Е. С. Погорелова, Н. Н. Першина [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. -2019. - Т. 53. - № 11. - С. 25-29.

64.Сурикова, О. В. Синтез и противогрибковая активность амидов 3-гидрокси-7,7-диалкил-7,8-дигидроиндоло[2,1-а]-изохинолинкарбоновых кислот / О. В. Сурикова, А. Г. Михайловский, Н. Н. Першина [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2010. - Т. 44. - № 6. - С. 12-14.

65.Сурикова, О. В. Синтез 2,2-диметил-1,2-дигидробензо[/]изохинолинов проявляющих противогрибковую активность / О. В. Сурикова, А. В. Зачиняева, А. Г. Михайловский [и др.] // Химия гетероциклических соединений. - 2010. - № 12. - С. 1821-1826.

66. Сурикова, О. В. Синтез и фунгицидная активность амидов и гидразидов 2 -(3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-иден)-2-оксопропановой кислоты / О. В. Сурикова, А. Г. Михайловский, Г. А. Александрова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2010. - Т. 44. - № 2. - С. 10-12.

67.Сурикова, О. В. Синтез, антигельминтная и инсектицидная активность гидрохлоридов 1-Я-3-метил-6-метокси-7-(н-пропокси)-3,4-дигидроизохинолина / О. В. Сурикова, А. Г. Михайловский, Б. А. Сыропятов, А. С. Юсов // Химико-фармацевтический журнал. - 2016. - Т. 50. - № 12. - С. 22-25.

68.Михайловский, А. Г. Синтез, антиаритмическая, гемостатическая, антигельминтная и ларвицидная активность гидрохлоридов (3,3-диалкил-6,7-диэтокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Я)-илиден)ацетамидов / А. Г. Михайловский, Е. С. Лихтенштейн, И. П. Рудакова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2021. - Т. 55. - № 7. - С. 8-13.

69. Михайловский, А. Г. Антиаритмическая, гемостатическая, антигельминтная и ларвицидная активность 3,3-диалкил-замещенных аналогов дротаверина / А. Г. Михайловский, Е. С. Погорелова, И. П. Рудакова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2021. - Т. 55. - № 5. - С. 9-12.

70.Сурикова, О. В. Синтез, антигельминтная и инсектицидная активность амидов 2-(3-метил-6-метокси-7-этокси-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты / О. В. Сурикова, А. Г. Михайловский, Б. Я. Сыропятов, М. И. Вахрин // Химико-фармацевтический журнал. - 2014. - Т. 48. - № 10. - С. 33-36.

71.Михайловский, А. Г. Синтез, анальгетическая, антигельминтная и инсектицидная активность хлоридов 3,3-диалкил-1-(2-фениламино-2-тиоксоэтил)-3,4-дигидроизохинолиния / А. Г. Михайловский, А. С. Юсов, Р. Р. Махмудов [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2018. -Т.52. - №8. - С.36-40.

72.Theeramunkong, S. Synthesis, characterization and antimalarial activity of isoquinoline derivatives / Theeramunkong, S., Thiengsusuk, A., Vajragupta, O. & Muhamad, P. // Medicinal Chemistry Research. - 2020. - Vol. 30. - №1. - P. 109-119.

73.Tsotinis, A. C4-substituted isoquinolines: synthesis and cytotoxic action / Tsotinis, A., Zouroudis, S., Moreau, D., & Roussakis, C. // The Open Medicinal Chemistry Journal. - 2007. - Vol. 1. - P. 1-3.

74.Capilla, A. S. Substituted tetrahydroisoquinolines: synthesis, characterization, antitumor activity and other biological properties / Capilla, A. S., Soucek, R., Grau, L. [et al.] // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2018. - Vol. 145

- P. 51-63.

75.Zou, Z. H. Synthesis and biological evaluation of a series of 6,7-dimethoxy-1-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-substituted tetrahydroisoquinoline derivatives / Zou, Z. H., Lan, X. B., Tang, C. L., [et al.] // Medicinal Chemistry. - 2012. - Vol. 8.

- №4. - P. 711-716.

76.Kakhki, S. Design and Synthesis of Pyrrolo[2,1-a]Isoquinoline-Based Derivatives as New Cytotoxic Agents / Kakhki, S., Shahosseini, S., & Zarghi, A. // Iranian journal of pharmaceutical research. - 2016. - Vol. 15. - №4 - P. 743-751.

77.Patil, R. Synthesis and evaluation of new 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline analogs as antiglioma agents / Patil, R., Patil, S., Wang, X., [et al.] // Medicinal Chemistry Research. - 2011. - Vol. 20. - №1. - P. 131-137.

78.Reyes-Gutiérrez, P. E. Synthesis of 5,6-dihydropyrrolo[2,1-a]isoquinolines featuring an intramolecular radical-oxidative cyclization of polysubstituted pyrroles, and evaluation of their cytotoxic activity / Reyes-Gutiérrez, P. E., Camacho, J. R., Ramírez-Apan, M. T., [et al.] // Organic & Biomolecular Chemistry. - 2010. - №19. - P. 4374-4382.

79.Gitto, R. Synthesis and evaluation of pharmacological profile of 1-aryl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinoline-2(1#)-sulfonamides / Gitto, R., Ferro, S., Agnello, S. [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2009 - Vol. 17. -№10 - P. 3659-3664.

80.Gitto, R. Identification of 3,4-Dihydroisoquinoline-2(1#)-sulfonamides as Potent Carbonic Anhydrase Inhibitors: Synthesis, Biological Evaluation, and Enzyme-Ligand X-ray Studies / Gitto, R., Agnello, S., Ferro, S. [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 2010 - Vol. 53. - №6 - P. 2401-2408.

81.Михайловский, А. Г. Синтез, анальгетическая и противосудорожная активность хлоридов 4-замещенных 2,2-диалкил-1,2-дигидробензо[/]изохинолиния / А. Г. Михайловский, О. В. Гашкова, И. П. Рудакова, С. В. Чащина // Химико-фармацевтический журнал. - 2019. - Т. 53. - № 11. - С. 17-20.

82.Глушков, В. А. Синтез, анальгетическая и противовоспалительная активность производных 1-гидразино-3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолина / В. А. Глушков Ю. В. Шкляев, Н. Б. Белогуб [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 1998. - Т.32. - №5. - С. 29-32.

83. Аникина, Л. В. Противовоспалительная и анальгетическая активность N-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1)-аминокислот / Л. В. Аникина, Ю. Б. Вихарев, В. А. Сафин [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. -2002. - Т. 36. - № 2. - С. 19-23.

84.Михайловский, А. Г. Синтез и биологическая активность хлоридов 1-хлорметил- и 1-дихлорметил-3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолиния / А. Г. Михайловский, О. В. Гашкова, И. П. Рудакова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2018. - Т. 52. - № 5. - С. 18-21.

85.Халтурина, В. В. Синтез, анальгетическая и противовоспалительная активность (17,37)-4-арил-4-гидрокси-1-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден)-бут-3-ен-2-онов / В. В. Халтурина, Ю. В. Шкляев, Р. Р. Махмудов, А. Н. Масливец // Химико-фармацевтический журнал. - 2010. - Т. 44. - № 9. - С. 14-16.

86.Юсов, А. С. Синтез, анальгетическая и противовоспалительная активность гидрохлоридов (3,3-дипропил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Я)-илиден)ацетамидов / А. С. Юсов, С. В. Чащина, А. Г. Михайловский, И. П. Рудакова // Химико-фармацевтический журнал. -2019. - Т. 53. - № 1. - С. 36-40.

87.Халтурина, В. В. Синтез, анальгетическая и противовоспалительная активность (27,57)-1-арил-3-гидрокси-5-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден)пент-2-ен-1,4-дионов / В. В. Халтурина, Ю. В. Шкляев, Р. Р. Махмудов, А. Н. Масливец // Химико-фармацевтический журнал. - 2010. - Т. 44. - № 11. - С. 7-9.

88.Вихарев, Ю. Б. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность 2Н-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-онов / Ю. Б. Вихарев, Ю. В. Шкляев, Л. В. Аникина [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2005. - Т. 39. - № 8. - С. 13-15.

89.Глушков, В. А. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность амидинов ряда 3,4-дигидроизохинолина / В. А. Глушков, Л. В. Аникина, Ю. Б. Вихарев [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. -2005. - Т. 39. - № 10. - С. 27-29.

90. Михайловский, А. Г. Синтез и анальгетическая активность 3,3 -диалкилзамещенных аналогов дротаверина / А. Г. Михайловский, Е. С.

Погорелова, С. В. Чащина, Н. Н. Першина // Химико-фармацевтический журнал. - 2021. - Т. 55. - № 1. - С. 19-24.

91. Сурикова, О. В. Синтез и анальгетическая активность 1-замещённых 3-метил-6-метокси-7-(н-бутокси)-3,4-дигидроизохинолина / О. В. Сурикова,

A. С. Юсов, Р. Р. Махмудов, А. Г. Михайловский // Химико-фармацевтический журнал. - 2017. - Т. 51. - № 1. - С. 20-22.

92.Аникина, Л. В. Синтез и анальгетическая активность 3,3-диалкилзамещенных 3,4-дигидроизокарбостирилов / Л. В. Аникина, Ю. Б. Вихарев, А. А. Горбунов, Ю. В. Шкляев // Химико-фармацевтический журнал. - 2013. - Т.47. - №8. - С.23-25.

93.Патент № 2402534 РФ. (17,37)-4-гидрокси-1-(3-бутил-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден)-4-(4-толил)бут-3-ен-2-он, проявляющий анальгетическую и противовоспалительную активность / В.

B. Коновалова, А. Н. Масливец, Ю. В. Шкляев, Р. Р. Махмудов; заяв. 27.04.2009; опубл. 27.10.2010. -Бюл. № 30. - 2010.

94.Денисламова, Е. С. Синтез и анальгетическая активность 1-арил-3-ароил-4-гидрокси-5',5'- диметил-8',9'-диэтокси-5',6'-дигидро-3'Я-спиро-(пиррол-2,2'-пирроло[2,1-а]изохинолин}-3',5(1Я)-дионов / Е. С. Денисламова, Ю. В. Шкляев, Р. Р. Махмудов, А. Н. Масливец // Химико-фармацевтический журнал. - 2012. - Т.46. - №9. - С.31-32.

95.Гашкова, О. В. Синтез, антиаритмическая и гемостатическая активность гидрохлоридов (3,3 - диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Я)-илиден)-Ы-алкилацетамидов / О. В. Гашкова, А. Г. Михайловский, И. П. Рудакова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2019. - Т. 53. - № 6. - С. 2427.

96.Сыропятов, Б. Я. Синтез и изучение антиаритмической и антиагрегантной активности амидинокислот 3,4-дигидроизохинолинового ряда / Б. Я. Сыропятов, А. А. Горбунов, В. С. Шкляев [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 1996. - Т. 30. - № 11. - С. 13-14.

97.Глушков, В. А. Синтез, антиагрегационная и гипотензивная активность бензоаннелированных азабицикло[^.«.0]алканов / В. А. Глушков, О. Г. Стряпунина, А. В. Долженко [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2009. - Т. 43. - № 5. - С. 14-17.

98.Михайловский, А. Г. Синтез хлорметильных и арилоксиметильных производных 3,4-дигидроизохинолина и их влияние на агрегацию тромбоцитов и артериальное давление / А. Г. Михайловский, А. В. Долженко, Б. Я. Сыропятов [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. -2002. - Т. 36. - № 6. - С. 8-10.

99.Глушков, В. А. Синтез и антикоагулянтная активность 1-арилтетрагидроизохинолинов / В. А. Глушков, К. А. Арапов, О. Н. Минова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2006. - Т. 40. - № 7. - С. 18-20.

100. Лиманский, Е. С. Синтез амидов 2-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1)-пропановой кислоты и их влияние на свертываемость крови / Е. С. Лиманский, Н. Н. Полыгалова, Б. Я. Сыропятов [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2009. - Т. 43. -№ 2. - С. 20-22.

101. Михайловский, А. Г. Синтез и влияние на свертываемость крови производных 1-ароилметил и 1-арилоксиметил-3,4-дигидроизохинолина / А. Г. Михайловский, Н. Н. Полыгалова, Е. С. Лиманский [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2008. - Т.42. - №2. - С.18-20.

102. Михайловский, А. Г. Синтез производных дротаверина и их влияние на свертываемость крови / А. Г. Михайловский, Е. В. Вихарева, Н. Г. Исмайлова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2007. - Т. 41. -№ 10. - С. 19-21.

103. Михайловский, А. Г. Синтез производных 2-(3-спиро-циклогексил-3,4-дигидроизохинолил-1)уксусной кислоты и их влияние на свертываемость крови / А. Г. Михайловский, Н. Н. Полыгалова, Н. Г. Исмайлова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2008. - Т. 42. - № 4. - С. 21-23.

104. Полыгалова, Н. Н. Синтез производных 1-алкил-3,4-дигидроизохинолина и их влияние на артериальное давление / Н. Н. Полыгалова, А. Г. Михайловский, Е. С. Лиманский [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2006. - Т. 40. - № 3. - С. 15-17.

105. Лиманский, Е. С. Синтез амидов 2-(3,3,7-триметил-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты и их влияние на артериальное давление / Е. С. Лиманский, А. Г. Михайловский, Б. Я. Сыропятов, М. И. Вахрин // Химико-фармацевтический журнал. - 2009. - Т. 43. - № 1. - С. 5-7.

106. Дормидонтов, М. Ю. Синтез и спазмолитическая активность гидрированных производных 3,3-диметилизохинолина / М. Ю. Дормидонтов, А. С. Закс, Н. З. Бурди [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 1989. - Т. 23. - № 8. - С. 929-931.

107. Аникина, Л. В. Синтез и биологическая активность 3-спиро[адамантан-2,3'-изохинолинов] / Л. В. Аникина, Ю. Б. Вихарев, Ю. С. Рожкова, Ю. В. Шкляев // Химико-фармацевтический журнал. - 2012. - Т. 46. - № 12. - С. 11-14.

108. Перевощикова, А.Н. Синтез производных 4',4'-диметил-6'-метокси-1'-К-4'Я-спиро[циклогексан-1,3'-изохинолинов] / А. Н. Перевощикова, А. А. Горбунов, Ю. С. Рожкова [и др.] // Журнал органической химии. - 2014. -Т. 50. - Вып. 4. - С. 525-528.

109. Шкляев, Ю. В. Региоселективный синтез 1-замещенных 3,3,4,4-тетраметил-6-метокси-3,4-дигидроизохинолинов по реакции Риттера / Ю. В. Шкляев, Ю. С. Рожкова, А. Н. Перевощикова, А. А. Горбунов // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2014. - № 9. - С. 20872091.

110. Рожкова, Ю. С. Синтез новых производных 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов. 2-(2,3,3-триметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил)анилины / Ю. С. Рожкова, Т. С. Вшивкова, И.

B. Плеханова, Ю. В. Шкляев // Журнал органической химии. - 2018. - Т. 54. - Вып. 1 - С. 97-102.

111. Глушков, В. А. Трехкомпонентный синтез К-замещенных амидов 3,3-диметил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолил-1-уксусной кислоты / В. А. Глушков, А. В. Сысольцева, О. А. Майорова // Вестник Пермского университета. Серия «Химия». - 2018. - №4. - С.451-462.

112. Шкляев, Ю. В. Эвгенол и его метиловый эфир в синтезе 3-метилпроизводных 3,4-дигидроизохинолина / Ю. В. Шкляев, А. А. Смоляк, А. А. Горбунов // Журнал органической химии. - 2011. - Т. 47. -Вып. 2 - С. 247-252.

113. Смоляк, А. А. Синтез 3-метил-3,4-дигидроизохинолинов на основе миристицина / А. А. Смоляк, Л. Д. Конюшкин, С. И. Фирганг, Ю. В. Шкляев // Журнал органической химии. - 2016. - Т. 52. Вып. 12. - С. 1820-1823.

114. Шкляев, Ю. В. Синтез подандов ряда 3,4-дигидроизохинолина / Ю. В. Шкляев, Т. С. Вшивкова // Журнал органической химии. - 2014. - Т. 50. -Вып. 3. - С. 387-391.

115. Михайловский, А. Г. Реакция азосочетания енаминоамидов ряда 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина с солями арилдиазония / А. Г. Михайловский, Е. С. Погорелова, Н. Н. Першина [и др.] // Журнал органической химии. - 2019. - Т. 55. - № 10. - С. 1519-1526.

116. Михайловский, А. Г. Тиокарбамоилирование 1,3,3-триметил-3,4-дигидроизохинолинов бензоилизотиоцианатом / А. Г. Михайловский, А.

C. Юсов, О. В. Гашкова // Журнал органической химии. - 2015. - Т. 51. -Вып. 12. - С. 1851-1852.

117. Михайловский, А. Г. Реакция (2)-2-[3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Я)-илиден]-#-(2,4-диметилфенил)ацетамидов с нингидрином / А. Г. Михайловский, А. С. Юсов, Д. В. Корчагин, О. В. Гашкова // Журнал органической химии. - 2016. -Т. 52. - Вып. 5. - С. 774776.

118. Михайловский, А. Г. Реакция нингидрина с енаминоамидами ряда 3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и дротаверином / А. Г. Михайловский, Д. В. Корчагин, О. В. Гашкова, А. С. Юсов // Журнал органической химии. - 2016. - Т. 52. - Вып. 9. - С .1351-1355.

119. Михайловский, А. Г. Реакции аннелирования енаминоуреидов ряда 3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина действием оксалилхлорида и нингидрина / А. Г. Михайловский, А. С. Юсов, Д. В. Корчагин, О. В. Гашкова // Журнал органической химии. - 2018. - Т. 54. - Вып. 5. - С. 710-715.

120. Михайловский, А. Г. Реакции этил 6,6-диалкил-8,9-диоксо-5,6,8,9-тетрагидро-бензо[/]пирроло[2,1-а]изохинолин-10-карбоксилатов с N-нуклеофилами / А. Г. Михайловский, А. С. Юсов, О. В. Гашкова // Журнал органической химии. - 2017. - Т. 53. - Вып. 8. - С. 1207-1210.

121. Neumeyer, J. L., Isoquinolines. 5. Synthesis and antiarrhythmic activity of benzylisoquinoline derivatives / Neumeyer, J. L., Perianayagam, C., Ruchirawat, S. // Journal of Medicinal Chemistry. - 1977- Vol. 20. - №7 - P. 894-898.

122. Михайловский, А. Г. Синтез и антиаритмическая активность хлоридов 1-бензил-3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолиния / А. Г. Михайловский, О. В. Гашкова, И. П. Рудакова, Д. А. Перетягин // Химико-фармацевтический журнал. - 2017. - Т. 51. - № 7. - С. 25-27.

123. Михайловский, А. Г. Синтез 4-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-илтио)анилинов по реакции Риттера / А. Г. Михайловский, Д. А. Перетягин // Журнал органической химии. - 2021. - Т. 57. - № 12. - С. 1789-1792.

124. Перетягин, Д. А. Синтез, антиноцицептивная, антигельминтная и ларвицидная активность гидрохлоридов ряда 4-(3,3-диметил-3,4-дигидро-изохинолин-1-илтио)анилинов / Д. А. Перетягин, А. Г. Михайловский, Р. Р. Махмудов, А. В. Старкова // Химико-фармацевтический журнал. - 2023. - Т. 57. - № 2. - С. 23-27.

125. Преч, Э. Определение строения органических соединений / Э. Преч, Ф. Бюльманн, К. Аффольтер ; пер. с англ. канд. хим. наук Б. Н. Тарасевича. -М. : Мир, БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006. - 438 с.:ил. - (Методы в химии)

126. Маркарян, Э. А. Синтез и антиаритмические свойства ^ациламино-производных 1,6,7-замещенных 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-спироциклопентанов и некоторых их аналогов / Э. А. Маркарян, Ж. С. Арустамян, С. В. Аветисян [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. -2006. - Т. 40. - № 7. - С. 16-17.

127. Агекян, А. А. Синтез новых 2'-(2- и 3-аминопропаноил)-6',7'-диметокси-2',3' - дигидро-1 'Н-спиро [изохинолин-1,4'-циклопентан] -1'-карбоксамидов / А. А. Агекян, Г. Г. Мкрян, Г. А. Паносян // Журнал органической химии. - 2019. - Т. 55. - № 3. - С. 354-259.

128. Асатрян, Т. О. Производные изохинолина. Синтез и антиаритмические свойства 1-нитрофенл-6,7-диметокси-4-спиро-циклопентан-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов / Т.О. Асатрян, К.Ж. Маркарян, Э. А. Маркарян, [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2000. - Т. 34. - №12. - С. 5. - 7.

129. Перетягин, Д. А. Синтез, антиаритмическая, гемостатическая, антигельминтная и ларвицидная активность гидрохлоридов амидов 2-(3-спиро-циклоалкил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил)-карбоновых кислот / Д. А. Перетягин, А. Г. Михайловский, И. П. Рудакова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2021. - Т. 55. - № 12. - С. 33-37.

130. Перетягин, Д. А. Синтез гидрохлоридов 3,3-диметил- и 3,3-диэтил-замещённых амидов 2-(3,4-дигидроизохинолин-1-ил)-карбоновых кислот и их антиаритмическая, гемостатическая, антигельминтная и ларвицидная активность / Д. А. Перетягин, А. Г. Михайловский, И. П. Рудакова, А. В. Старкова // Химико-фармацевтический журнал. - 2022. - Т. 56. - № 6. - С. 75-80.

131. Перетягин, Д. А. Синтез и биологическая активность гидрохлоридов амидов 2-(3,3-диметил-6,7-диэтокси-3,4-дигидроизохинолин-1-ил)-карбоновых кислот и их бензо[1^-аналогов / Д. А. Перетягин, А. Г. Михайловский, И. П. Рудакова, А. В. Старкова // Химико-фармацевтический журнал. - 2022. - Т. 56. - № 8. - С. 30-35.

132. Внутримолекулярное взаимодействие нитрильной и аминогрупп / [Ф. С. Бабичев, Ю. А. Шаранин, В. К. Промоненков и др.]; Под ред. Ф. С. Бабичева; АН УССР. - Киев : Наук, думка, 1987. - 235 с.;

133. Михайловский, А. Г. Тиоцианирование енаминов ряда 3,3-диалкил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина / А. Г. Михайловский, Д. А. Перетягин // Журнал органической химии. - 2018. - Т. 54. - № 12. - С. 1801-1804.

134. Михайловский, А. Г. Способ получения пиримидо[6,1-а]изохинолинов реакцией енаминоамидов ряда 3,3-диалкил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина с триэтилортоформиатом / А. Г. Михайловский, Д. А. Перетягин // Журнал органической химии. - 2019. - Т. 55. - № 5. - С. 794-797.

135. Михайловский, А. Г. Синтез и ацилирование енаминокетогидразидов ряда 2,2-диалкил-2,3-дигидробензо[/]изохинолина / А. Г. Михайловский, Д. А. Перетягин, М. В. Дмитриев // Журнал органической химии. - 2019. -Т. 55. - № 5. - С. 729-736.

136. Сурикова, О.В. Синтез и свойства енаминов и циклических азометинов, производных 3,4-дигидроизохинолина : автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук: 02.00.03 / Сурикова, О.В. - Пермь, 2009. - С. 22.

137. ГОСТ 33044-2014. Принципы надлежащей лабораторной практики. -Введ. 2015-08-01. - М. : Стандартинформ, 2019. - 16 с.

138. Правила надлежащей лабораторной практики: приказ М-ва здравоохранения Рос. Федерации № 199н от 1 апреля 2016 г. -Москва,2016 г. - 17 с.

139. Прозоровский, В. Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В. В. Прозоровский, М. П. Прозоровская, В. М.

Демченко // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т. 41. - № 4. - С. 497502.

140. Горбунова, B. B. Сравнительное изучение активности антиаритмических средств при хлоркальциевой аритмии у мышей. / В. В. Горбунова, Н. П. Горбунов // Фармакология и токсикология. - 1983. - Т. 46, № 3. - С. 48-5

141. Dutta S. Synthesis and anthelmintic activity of some novel 2-substituted-4,5-diphenyl imidazoles. / S. Dutta // Acta Pharmaceutica. - 2010. - Vol. 60 - P. 229-235.

142. Архипов И. А. Антигельминтики: фармакология и применение / И. А. Архипов. - Москва : 2009. - 406 с.

143. Миронов А. Н., Бунатян Н. Д., Васильева А. Н. и др. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств: монография. // Москва: Гриф и К. - 2012. - С. 944.

144. Eddy, N. B. Synthetic analgesics. ii. dithienylbutenyl- and dithienylbutylamines / N. B. Eddy, D. Leimbach // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 1953. - Vol. 107. - № 3. - P. 385-393.

145. Методы экспериментальной химиотерапии [Текст] : (Практ. руководство) / Под ред. проф. Г. Н. Першина. - Москва : МЕДГИЗ, 1959. -502 с., 1 л. табл. : ил.; 23 см.

146. Беленький, М. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта: монография / М.Л. Беленький. - 2-е изд., перераб. и доп. - Ленинград: МЕДГИЗ, 1963. - 146 с.

147. Н.Н. Мельников, Н.Д. Сухарева, в: Реакции и методы исследования органических соединений, В.М. Родионов (ред.), М., Госхимиздат (1959), т. 8, сс. 1 - 184.

148. Органикум. В 2 т. (Пер. с нем. 4-е изд.). - Москва: Мир, 2008. -Т. 1. -504 с.

149. Березовская, И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения / И.В.

Березовская // Химико-фармацевтический журнал. - 2003. - т.37, №3. -с.32-34.