Молекулярное конструирование и целенаправленный синтез N-производных 1,3-диазинона-4 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, доктор фармацевтических наук Кодониди, Иван Панайотович

• Кодониди, Иван Панайотович
• доктор фармацевтических наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор фармацевтических наук Кодониди, Иван Панайотович

ВВЕДЕНИЕ.

Обзор литературы)

Глава 1. Современные методы молекулярного моделирования БАС, синтеза производных 1,3-диазинона-4 и их фармакологические свойства.

1.1. Метода молекулярного моделирования биологически активных соединений.

1.2. Синтез производных 1,3-Диазинона-4.

1.2.1 Методы синтеза производных оксопиримидина.

1.2.1.1 Формирования ядра пиримидина по типу А.

1.2.1.2 Формирования ядра пиримидина по типу В.

1.2.1.3 Формирования ядра пиримидина по типу С. s 1.2.1.4 Формирование ядра пиримидина по типу D.

1.2.1.5 Методы формирования ядра пиримидина по типу Е.

1.2.2. Методы синтеза производных хиназолинона.

1.3 Фармакологические свойства и взаимосвязи структура-активность в ряду 1,3-диазинов.

1.4 Выводы по обзору литературы и задачи собственных исследований.

Обсуждение результатов)

Глава 2. Методы молекулярного конструирования производных

1,3-диазинона.

2.1. Логико-структурный анализ ГАМК-позитивных соединений.

2.2. Компьютерный анализ ГАМК-позитивных соединений.

2.2.1. Анализ ГАМК-эргических соединений с использованием компьютерной программой PASS.

2.2.2. Анализ прогнозируемых ГАМК-эргических соединений компьютерной программой MSpace.

2.2.3. Анализ психотропной активности виртуальных соединений методом молекулярного докинга.

2.3. Логико-структурный анализ соединений ингибиторов ЦОГ, обладающих противовоспалительной активностью.

2.4. Компьютерный анализ противовспалительной активности виртуальных соединений.

2.4.1. Анализ противовоспалительной активности виртуальных соединений программой PASS.

2.4.2. Анализ противовоспалительной активности виртуальных соединений методом молекулярного докинга.

2.5. Выводы.

Глава 3. Синтез новых N-замещенных производных 1,4-дигид ро-4-оксопи ри мид и н а.

3.1. Взаимодействие гетериламинов с перхлоратом оксазинония.

3.2. Синтез N-замещенных производных 1,4-дигидро-4-оксопиримидина реакцией циклоконденсации N-ацил-Р-кетоамидов.

3.2.1. Синтез N-арилзамещенных производных 1,4-дигидро-4-оксопиримидина.

3.2.2. Синтез N-гидроксифенильных и N-ацетофенонных производных 1,4-дигидро-4-оксопиримидина.

3.2.3. Синтез N-алкил и N-арилкарбоксипроизводных 1,4-дигидро-4-оксопиримидина.

3.2.4. Синтез N-1 арилсульфоновых производных 4-оксо-1,4-дигидропиримидина.

3.2.5.Синтез N-гетерилпроизводных 4-оксо-1,4-дигидропиримидина.

3.3 .Синтез стирильных производных 4-оксо-1,4-дигидропиримидина.

3.4. Синтез 3-замещенных М-ацетиламидов-2-фенилкротоновой кислоты -интермедиатов 4-оксопиримидинов.

3.5.Выводы.

Глава 4. Синтез амидов о-бензоиламинобензойной кислоты как ациклических предшественников хиназолинонов-4.

4.1. Получение производных ариламидов о-бензоиламинобензойной кислоты.

4.2. Получение производных алкилкарбоксильных амидов о-бензоиламинобензойной кислоты.

4.3. Получение сульфаниламидных производных о-бензоиламинобензойной кислоты.

4.4. Получение амидов N-бензоилантраниловой кислоты взаимодействием 2-фенилбензоксозинона-4 с гидразидами ПБК и фенилуксусной кислоты.

4.5. Получение бензиламидов антраниловой кислоты взаимодействием бензоксозинонов-4 и изатового ангидрида с бензиламином.

4.6. Выводы.

Глава 5. Получение N-замещенных хиназолинонов-4.

5.1. Синтез 2-фенилзамещенных производных хиназолинона-4.

5.2. Синтез 2-метил-6,7-диметоксизамещенных производных хиназолинона-4.

5.3. Выводы.

Глава 6. Экспериментальная часть.

6.1. Программное обеспечение, приборы и методы физических исследований.

6.2. Синтез N-арилзамещенных производных 1,4-дигидро-4-оксопиримидина.

6.3. Синтез N-гидроксифенильных и N-ацетофеноных производных 1,4-дигидро-4-оксопиримидина.

6.4. Синтез N-арилкарбоксильных производных 1,4-дигидро-4-оксопиримидина.

6.5. Синтез N-1 сульфаниламидных производных 1,4-дигидро-4-оксо пиримидина.

6.6. Получение гетерилпроизвоидных 1,4-дигидро-4-оксопиримидина на основе №ацил-|3-кетоамидов.

6.7. Получение стирилпроизводных 1,4-дигидро-4-оксопиримидина.

6.8. Получение производных №ацетиламид-2-фенил-3-кротоновой кислоты из 1Ч-ацил-р-кетоамидов.

6.9. Получение амидов о-бензоиламинобензойной кислоты.

6.10. Получение амидов о-аминобензойной кислоты.

6.11. Синтез 1Ч(Н) и 3-аминопроизводных, а также их амидных производных хиназолинона-4.

6.12. Синтез производных хиназолинонов-4 из бензоксазинона.

Глава 7. Биологическая активность производных 1,3-диазинонов-4 и количественные соотношения взаимосвязи структура-активность.

7.1. Психотропная активность производных 1,3-Диазинонов-4.

7.1.1. Изучение биологической активности с использованием поведенческих моделей.

7.1.2. Изучение влияния производных 1,3-диазинонов-4 на продолжительность нембуталового и хлоралгидратного сна.

7.2. Изучение актопротекторной активности производных 1,3-Диазинона-4.

7.3. Изучение влияния производных 1,3-диазинона-4 и их ациклических предшественников на антигипоксическую активность.

7.4. Изучение антиоксидантной активности.

7.5. Изучение влияния исследуемых соединений на величину артериального давления.

7.6. Изучение кардиопротекторного действия синтезированных соединений.

7.7. Изучение гипогликемической, диуретической и глюкозурической активности производных 1,3-диазинона-4.

7.8. Противовоспалительная активность производных 1,3-Диазинонов-4 и их химических предшественников.

7.9. Изучение влияния производных 1,3-диазинона-4 и их ациклических предшественников на иммунную систему.

7.10. Определение острой токсичности «соединений-лидеров».

7.11. Изучение количественных соотношений взаимосвязи «структура-психотропная активность».

7.12.Вывод ы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярное конструирование и целенаправленный синтез N-производных 1,3-диазинона-4»

Актуальность проблемы.

Создание новых высокоэффективных и безопасных лекарственных средств является^ приоритетной проблемой для фармацевтической науки, решение которой, возможно за счет выделения биологически активных соединений (БАС) из природных источников или путем их синтеза. Несмотря на многочисленные критические высказывания по поводу синтетических соединений, эта группа веществ представляет собой наибольший интерес для фармацевтической химии. Прежде всего, возможное число синтетических органических соединений практически безгранично, в то время как число органических соединений природного происхождения ограничивается числом растительных объектов.

Многообразие синтетических органических соединений создает возможность для выбора соединений с определенной фармакологической активностью и минимальным побочным действием. Однако эмпирический подход к синтезу новых фармакологически активных соединений является малопродуктивным и характеризуется низкой эффективностью с точки зрения конечных результатов.

В то же время существуют возможности значительного повышения эффективности исследований по синтезу новых фармакологически активных соединений путем использования современных компьютерных технологий, позволяющих осуществлять прогноз целевых структур и их фармакологическое действие. Важность молекулярного моделирования для поиска лекарственных веществ неоспорима: структура многих новых лекарств, появившихся в последние годы, прошла через стадию молекулярного конструирования.

Однако следует отметить, что компьютерные программы могут давать наиболее вероятный прогноз, если будут учитываться свойства структурных фрагментов планируемого вещества, а именно их фармакофорное влияние.

Различные методы прогнозирования требуют для подтверждения их достоверности осуществления целенаправленного синтеза наиболее перспективных; соединений с последующей проверкой их биологической активности.

Для молекулярного конструирования лекарственных веществ наиболее целесообразно использовать соединения, структурно близкие к эндогенным веществам^ о которых имеются обширные сведения, касающиеся особенностей их строения, и механизмов биологического действия. С этой точки зрения наиболее целесообразно осуществлять поиск биологически активных соединений среди производных оксопиримидинов и их бензаннелированных систем.

Множество современных исследований свидетельствует о том, что систематический поиск высокоэффективных и малотоксичных соединений в ряду производных 1,3-диазинона-4 является актуальным и целесообразным, поскольку они зарекомендовали себя как соединения с высокой фармакологической активностью.

Таким образом, использование компьютерных технологий, учитывающих вклад отдельных структурных фрагментов в биологическую активность, позволяет повысить достоверность прогноза конструируемых производных 1,3-диазинона-4, которую следует подтвердить их последующим синтезом и данными фармакологического эксперимента, что является актуальным для фармацевтической науки.

Цель и задачи исследований.

Целью диссертационной работы является целенаправленный поиск биологически активных соединений в ряду 1Ы-производных 1,3-диазинона-4 на основе методов молекулярного конструирования.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

- используя логико-структурный подход (ЛСП), обосновать строение целевых производных 1,3-диазинона-4, обладающих нейропротекторной и противовоспалительной активностью;

- на основе расчета энергии взаимодействия лиганд-рецептор и лиганд-фермент охарактеризовать фармакологические свойства прогнозируемых БАС;

- с целью увеличения выхода целевых производных 1,4-дигидро-4-оксопиримидинов модифицировать реакцию взаимодействия >1-ацил-р-кетоамидов с нейтральными нуклеофилами;

- осуществить синтез N — замещенных производных 2-фенил-хиназолинонов-4 и 2-метил-6,7-диметоксихиназолинонов-4, а также выявить механизм взаимодействия 2-фенилбензоксазинона с аминами в условиях кислотного катализа;

- усовершенствовать методики синтеза производных Ы-ацетиламидов-2-фенилкротоновой кислоты и амидов о-бензоиламинобензойной кислоты, позволяющие в дальнейшем получать труднодоступные 4-оксопиримидины и хиназолиноны-4;

- установить корреляционную связь между квантово-химическими параметрами синтезированных соединений и результатами фармакологического скрининга;

- основываясь на результатах доклинических исследований синтезированных веществ, выявить «соединения-лидеры» для последующего углубленного фармакологического изучения с целью их практического применения в медицине.

Научная новизна.

Разработан алгоритм комплексного подхода к молекулярному конструированию БАС, основанный на использовании известных компьютерных программ с учетом структурных, электронных и энергетических характеристик отдельных фрагментов планируемого вещества. Определены основные стадии конструирования, которые включают целенаправленный отбор основного фармакофора, последующее формирование структур на его основе с заданными фармакологическими свойствами путем варьирования вторичными фармакофорами эндогенной природы. Целесообразность использования разработанного алгоритма доказана экспериментально путем синтеза производных 1,3-Диазинона-4 и данными фармакологических исследований.

Впервые осуществлен синтез малоизученных 2-стирилпроизводных 1,4-дигидро-4-оксопиримидина, а также репрезентативных рядов производных 4-оксопиримидина на основе ариламинов, аминофенолов, сульфаниламидов, аминокислот, дипептидов и гетериламинов.

Получены новые амиды о-бензоиламинобензойной кислоты взаимодействием бензоксазинонов с ароматическими аминами, аминокислотами и гидразидами ароматических кислот.

Изучен механизм взаимодействия производных бензоксазинона с аминами в условиях кислотного катализа, который являлся обоснованием нового подхода к синтезу И-замещенных хиназолинонов-4, и их ациклических предшественников. На основании квантово-химических расчетов, подтверждающихся экспериментальными данными, дано обоснование селективного образования хиназиолинонов-4 при взаимодействии 2-фенил-1,3-бензоксазинона-4 с аминами.

С целью повышения выхода 1,4-дигидро-4-оксопиримидинов предложены условия синтеза их ациклических интермедиатов, основанные на взаимодействии 1Ч-ацил-[3-кетоамидов с аминами в среде таких полярных апротонных растворителей, как диметиформамид и диметилсульфоксид.

С учетом механизма циклоконденсации И-ацил-р-кетоамидов со слабыми нуклеофилами модифицирована методика синтеза И-замещенных производных 1,4-дигидро-4-оксопиримидина, что позволяет повысить выходы целевых продуктов и расширить границы применения данного метода.

Обоснована роль полярных апротонных растворителей в реакциях циклоконденсации и стирилирования 1,4-дигидро-4-оксопиримидина, а также синтеза производных К-ацетиламидов-2-фенилкротоновой кислоты.

Выявлено, что на выход N - замещенных производных 1,4-дигидро-4-оксопиримидина оказывает влияние величина заряда на атоме азота аминогруппы, а также пространственное строение фрагмента несущего карбонильную группу.

Впервые для синтеза производных хиназолин-4(ЗН)-она в качестве аминной компоненты использованы гидразиды, аминокислоты, ди- и трипептиды.

Изучены структурные особенности синтезированных соединений и установлено, что 2-стирилпроизводные 1,4-дигидро-4-оксопиримидина имеют трансоидную конфигурацию.

Фармакологический скрининг синтезированных соединений подтвердил прогнозируемые для них психотропную, гипотензивную, церебропротекторную, антигипоксическую и противовоспалительную активность, а также стимулирующее влияние на иммунную систему.

Биологические исследования полученных амидов о-бензоиламинобензойной кислоты показали их выраженную анксиолитическую, антигипоксическую и гипотензивную активность.

Установлено, что сульфаниламидные производные 1,3-диазинона-4 стимулируют ЦНС, обладают высокой противовоспалительной активностью, а некоторые из них проявляют выраженное гипогликемическое и глюкозурическое действие.

На основании фармакологического изучения психотропной активности выявлена возможность использования квантово-химических дескрипторов для дальнейшего прогнозирования психотропного действия в других группах соединений.

Показано, что следующие молекулярные дескрипторы: энергии НСМО, характерны для производных 4-оксопиримидина, минимальное значение

11 электротопологического состояния атома водорода и автокорреляции Морана на основе поляризуемостей атомов следует использовать для конструирования производных 4-оксопиримидина и хиназолинона-4, влияющих на ЦНС. Дескрипторы автокорреляции Морана и Гири на основе Ван-дер-ваальсовых объемов атомов в качестве межрядовых целесообразно использовать в прогнозе психотропной активности для производных 1,3-диазинона-4 и их ациклических предшественников.

Практическая значимость работы.

Разработанный комплексный подход к молекулярному конструированию соединений - производных 1,3-диазинона-4 - позволил получить новую группу веществ, обладающих высоким нейротропным действием. Применение нового комплексного подхода к молекулярному конструированию производных 1,3-диазинона-4 позволило минимизировать число синтезированных соединений для получения БАС с заданными фармакологическими свойствами и являющихся практически нетоксичным веществам.

Разработаны принципы молекулярного конструирования, которые могут быть использованы для целенаправленного поиска гипотензивных и спазмолитических соединений. Результаты биологического эксперимента подтверждают целесообразность использования метода молекулярного конструирования для поиска производных изохинолонов-3, обладающих спазмолитической и гипотензивной активностью. Это подтверждает перспективность использования комплексного подхода к молекулярному конструированию высокоактивных соединений других химических классов и прогноза иных видов фармакологической активности, помимо рассмотренных в настоящем исследовании.

Синтезированы более 130 новых и вновь синтезированных соединений, относящихся к ^замещенным производным 4-оксопиримидина, хиназолинона-4 и о-бензоиламинобензойной кислоты, большинство из них структурно близки к эндогенным соединениям и лекарственным веществам.

12

Из общего числа синтезированных соединений 107 обладают прогнозируемыми биологическими свойствами: психотропными - 43, противовоспалительными - 27, актопротекторными - 7, антигипоксическими — 18, антигипертензивными - 15, гипогликемическими — 2, диуретическими- - 9, иммуностимулирующими - 14. Все эти' данные подтверждают достоверность предварительного прогноза.

Соединения - лидеры, характеризующиеся нейропротекторной, иммунотропной, противовоспалительной, гипотензивной и диуретической активности и превосходящие препараты сравнения в доклинических испытаниях, предложены к дальнейшим углубленным фармакологическим исследованиям с целью их практического применения.

Полученные вещества могут использоваться в качестве фармакологически активных соединений, а также являться исходными веществами для дальнейшего конструирования БАС.

Внедрение результатов в практику.

Предложенный нами подход к молекулярному конструированию БАС успешно использован для целенаправленного поиска антигипертензивных соединений - производных изохинолона-3 в НИИФОХ при РГУ (г. Ростов-на-Дону) и Южном центре Российской Академии Наук.

Усовершенствованные нами методы синтеза биологически активных соединений, производных хиназолинона-4 и амидов о-бензоиламинобензойной кислоты, внедрены в практику научных исследований НИИФОХ, а также используются при выполнении целевых программ в Пятигорской государственной фармацевтической академии.

Модифицированные способы получения 1Ч-ацетиламидов-2-фенилкротоновой кислоты, 2-арил и 2-метил-6,7-диметоксихиназолинона-4 и амидов о-бензоиламинобензойной кислоты внедрены в практику НИР кафедры органической химии Пятигорской государственной фармацевтической академии.

Исследования нейро- и психотропного действия по изучению возможных нейрохимических механизмов синтезированных соединений включены в план НИР кафедры фармакологии и биофармации ФУВ и лаборатории психофармакологии ИМИ фармакологии при ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет», изучение системной гемодинамики и нейропротекторной активности включены, в НИР кафедры фармакологии ГОУ ВПО «Пятигорская государственная фармацевтическая академия» и кафедры анатомии, физиологии и гигиены человека медико-биологического и химического факультета ГОУ ВПО «Ставропольский государственный университет». По материалам диссертации составлено информационное письмо «Целенаправленный поиск ГАМК-эргических соединений», которое передано в лабораторию психофармакологии НИИ фармакологии при ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» для дальнейших совместных исследований, а также на кафедры фармакологии и биофармации ФУВ ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» и Пятигорской государственной фармацевтической академии для включения полученных результатов в учебный процесс.

Приоритет исследований защищен авторскими свидетельствами и патентами РФ на изобретение: № 1811056, № 1814290, № 1814291, № 1822149, № 2015975, № 2037491, № 2049091, №2160260, № 2179974. Положения, выдвигаемые на защиту:

1. Комплексный подход к молекулярному конструированию новой группы нейротропных и противовоспалительных соединений в ряду И-замещенных производных 1,3-диазинона-4.

2. Механизм реакций циклоконденсации 1Ч-ацетил-2-фенилацетоацетамидом с алифатическими аминокислотами и рециклизации 2-фенилбензоксазинона с ПАБК и глицилглицином.

3. Модификация методов синтеза 1Ч-ацетиламидов-2-фенилкротоновой кислоты, 2-арил и 2-метил-6,7-диметоксихиназолинона-4, а также амидов о-бензоиламинобензойной кислоты.

4. Результаты исследования- церебропротекторной, психотропной- и антигипоксической активности И-замещенных производных 1,3-диазинона-4 на- основе ароматических аминов, гидразидов, аминогетероциклов, нейромедиаторных аминокислот и пептидов, а также «соединения- - лидера» 4-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропи-римидил-1)бутановой кислоты (РБМОАВ).

5. Данные по изучению противовоспалительной и иммуномодулирующей активности производных 1,3-диазинона-4.

6. Результаты гипогликемического, глюкозурического и диуретического действия производных 4-оксопиримидина, содержащих остатки сульфаниламидов и дапсона.

7. Результаты корреляционного анализа количественных соотношений «структура-активность», позволившие выявить значимые квантово-химические дескрипторы синтезированных соединений в отношении психотропной активности.

Связь задач исследования с проблемами фармацевтических наук.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии (номер государственной регистрации 0120.0805781).

Содержание совокупности исследований соответствуют специальности 14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия согласно п. 1. «Исследование и получение биологически активных веществ на основе направленного изменения структур синтетического и природного происхождения и выявление связей и закономерностей между строением и свойствами веществ».

Апробация работы и публикации.

Основные фрагменты диссертационной работы доложены на международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 3-8 мая 2009 г.), ежегодных региональных конференциях по фармации, фармакологии и подготовке кадров (Пятигорск, 2001-2010 г.).

По материалам диссертации опубликовано 1 монография, 92 научные работы, получено 4 авторских свидетельства и 5 патентов Российской Федерации.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 339 страницах машинописного текста, иллюстрирована 41 рисунком, 112 таблицами и состоит из введения, обзора литературы (1 глава), экспериментальной части (6 глав), общих выводов и приложения. Список цитируемой литературы включает 274 источника, в том числе 89 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Кодониди, Иван Панайотович

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Предложен алгоритм и комплексный- подход к молекулярному конструированию производных 1,3-диазинона-4. На основе логико-структурного подхода, а также расчетов энергетических составляющих взаимодействия лиганд-рецептор обосновано строение структур и осуществлен целенаправленный синтез целевых соединений, обладающих нейропротекторной активностью: Всего получено 139 новых и вновь синтезированных производных 1,4-дигидро-4-оксопиримидина, 2-фенилхиназолинона-4, 2-метил-6,7-диметоксихиназолинона-4, амидов о-бензоиламинобензойной кислота и 1Я-ацетиламидов-2-фенилкротоновой кислоты.

2. Модифицированы одностадийные методы синтеза производных Ы-ацетиламидов-2-фенилкротоновой кислоты и амидов о-бензоиламинобензойной кислоты путем использования полярных апротонных растворителей, что позволило в дальнейшем получить, труднодоступные производные 4-оксопиримидина и хиназолинона-4.

Оптимизированы условия* проведения реакции циклоконденсации 14-ацил-Р-кетоамидов со слабыми нуклеофилами, а также модифицирована методика синтеза М-замещенных производных 1,4-дигидро-4-оксопиримидина, позволяющая увеличить выход целевых продуктов до 90%.

3. Изучен механизм взаимодействия производных бензоксазинона с аминами в условиях кислотного катализа и на этой основе разработаны условия синтеза М-замещенных 2-фенилхиназолинонов-4, 2-метил-6,7-диметоксихиназолинонов-4 и их ациклических предшественников. Сопоставление экспериментальных данных с квантово-химическими расчетами всех стадий взаимодействия 2-фенилбензоксазинона-4 с аминами позволило объяснить протекание конкурентной реакции. с образованием диамидов. Суть заключается в направлении атаки со стороны аминного компонента двух вероятных карбкатионов, а также стерических эффектов производных 1,3-бензоксазинона-4.

4. Исследование биологической активности показало, что из общего числа синтезированных соединений 107 обладают прогнозируемыми биологическими свойствами: психотропными - 43, противовоспалительными - 27, актопротекторными — 7, антигипоксическими — 18, антигипертензивными — 15, гипогликемическими - 2, диуретическими — 9, иммуностимулирующими — 14. Все эти данные подтверждают достоверность предварительногопрогноза.

5. Исследование психотропной активности производных 1,3-диазинона-4 с остатками нейромедиаторных аминокислот и пептидов подтверждает их влияние на ЦНС; а для 4-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1)бутановой кислоты (РВМХЗАВ) помимо этого выявлена также церебропротекторная и антигипоксическая активность. Экспериментально, с использованием бикукулина и гидрастина, доказано взаимодействие РБМОАВ с ГАМКЛ- рецептором, чем можно объяснить его ГАМК-эргическое действие.

6. Выявлены «соединения-лидеры», обладающие соизмеримой или превосходящей по фармакологической активности препараты сравнения: вещество РОМСгАВ по церебропротекторному действию превосходит препараты ГАМК на 35,5% и ноотропил на 10,5%; рРЬрЫаз2Вг превосходит аминазин в угнетении ЦНС на 15%; (^рИАпр соизмеримо по действию с феназепамом; РБМО превосходит кофеин в стимуляции ЦНС на- 47%; РВЕАпеэ увеличивает двигательную активность в 19 раз; МсС^РЫЭ по противовоспалительной активности превосходит диклофенак-натрия в 2,3 раза; В1зРВМЕ) по гипогликемическому действию соизмеримо с глибенкламидом; 1ЧсС)РЬСАВ по диуретической активности превосходит диакарб в 2 раза; вещество РБМВепг1ш5,бВМ превосходит метилурацил в стимуляции клеточного иммунитета в 2,2 раза, а гуморального в 2,5 раз; РОМБ превосходит папаверин по гипотензивному действию в 2,7 раза и нормализует АД в случае гипотензий.

7. Строение синтезированных соединений доказаны современными методами анализа - УФ-, ИК- и !Н ЯМР-спектроскопии. Установлено, что 2-стирилпроизводные 1,4-дигидро-4-оксопиримидина имеют трансоидную конфигурацию.

8. Для синтезированных веществ осуществлен корреляционный анализ взаимосвязи между квантово-химическими параметрами и данными поведенческих тестов, что позволило выявить наиболее значимые дескрипторы, влияющие на психотропную активность.

Выявлены следующие молекулярные дескрипторы: энергии НСМО, характерны для производных 4-оксопиримидина, минимальное значение электротопологического состояния атома водорода и автокорреляции Морана на основе поляризуемости атомов следует использовать для конструирования производных 4-оксопиримидина и хиназолинона-4, влияющих на ЦНС. Дескрипторы автокорреляции Морана и Гири на основе Ван-дер-ваальсовых объемов атомов в качестве межрядовых целесообразно использовать в прогнозе психотропной активности для производных 1,3-диазинона-4 и их ациклических предшественников.

Список литературы диссертационного исследования доктор фармацевтических наук Кодониди, Иван Панайотович, 2011 год

1. Virtual screening of human 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide transaformylaze against the NC1.diversity set by use of AutoDok to indentify novel nonfolate inhibitors / C. Li et al.. // J. of Med. Chem. - 2005. - Vol.47 - P. 6681-6690.

2. Catalytic side prediction and virtual screening of cytochrome P450 2D6: substrates by consideration of the water and rescoring in automated docing / C. Graaf et al. // J. of Med. Chem. 2006. - Vol.49 - P. 24172430.

3. Validation of model cytochrome P450 2D6: an in silico tool for predicting metabolism and inhibition / C.A. Kemp et al. // J. of Med. Chem. 2004. - Vol.47 - P. 5340-5346.

4. Beta-diketo acid pharmacofore hypothesis. 1. Discovery of a novel class of HIV-1 integrase ingibitors / R. Daeam et al. // J. of Med. Chem. — 2005. Vol.48-P 111-120.

5. Novel inhibitors if an emerging target in mycobacterium tuberculosis; substituted thiazolidinones as inhibitors of dTDP-ramnose synthesis / K. Babaoglu et al. // Bioorg. and Med. Chem. Letters 2003. - Vol.13 -P. 3227-3230.

6. Stahura, F.L. Virtual screening metods that complements HTS / F.L. Stahura, J Bajorath // Combinatorial Chem. and High Throughput Screening 2004 - Vol.7 - P. 259-269.

7. Guner, O. Pharmacophore modeling fnd three dimensional database searching for drug desing using catalyst: recent advances / O. Guner, O. Clement, Y. Kurogi // Current Med. Chem. 2004 - Vol.11 - P. - 29913005.

8. Klebe, G. Virtual ligand screening strategies, perspectives and limitations / G. Klebe // Drug Discovery Today -2003,- №11 p. 580-594.

9. Филимонов Д.А., Прогноз спектров биологической активности . органических соединений / Д.А. Филимонов, В.В. Поройков // Рос. хим. журн. 2006. - Т.50, №2. - С. 66-75.

10. Charting biologically relevant chemical speace: a structural classification of natural products (SCONP) / M.A. Koch et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 2005. - Vol.102 - P. 1727217277.

11. База данных MedChem database Электронный ресурс. Режим доступа: http://www.gvkbio.com. - Загл. с экрана.

12. База данных Measurment Devices Ltd Drug Data Report Электронный ресурс. Режим доступа: http://www.sym30c.com. - Загл. с экрана.

13. Dimova, V. QSAR study 1,2,4-triazoles using several physicochemical descriptors / V. Dimova, N. Persic-Janjic // Macedonian J. of Chem. Engineering 2009. - Vol. 28, №1 - P. 79-89.

14. Arora, P.K. A QSAR study on some series of anti-hepatitis В virus (HBV) agent / P.K. Arora, V.M. Patil, S.P. Gupta // Bioinformation -2010- Vol. 4, №9 P. 417-420.

15. Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ «BioGenPharm» №2007610742. / С.Б. Зотчен и др. М.: Федеральная служба по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам, 2007. - 5 с.

16. Компьютерное конструирование поликетидов с заданными свойствами / А.П. Сергейко и др. // Биомедиц. химия 2007.- Т. 53, №5-0.522-531.

17. Васильев, П. М. Языки фрагментарного кодирования структуры соединений для компьютерного прогноза биологической активности / П. М. Васильев, А. А. Спасов // Рос. хим. жури. (Журн. Рос. хим. об-ва им. Д. И. Менделеева). 2006. - Т. 50, № 2. - С. 108-127.

18. Гистаминовые рецепторы (молекулярно-биологические и фармакологические аспекты): монография / А. А. Спасов и др. — Волгоград: Изд-во ВолГМУ, 2007. 152 с.

19. Васильев, П.М. Информационные технологии прогноза фармакологической активности химических соединений: автореф. дис. д-ра биолог, наук: 14.00.25 / П.В. Васильев — Волгоград, 2009.- 48 с.

20. IsoStar: a library of information about nonbonder interactions /1 J. Bruno et al. // J. of Computer Aided Molecular Desing. 1997. - Vol. 11- P. 525-537.

21. Verdonk, M.L. SuperStar: a knowledge based approach for indentifying interaction sites in proteins / M.L. Verdonk, J.C. Cole, R. Taylor // J. of Molecular Biology 1999.- Vol. 289 - P. 1093 - 1108.

22. Boer, D.R. SuperStar: comparison of CSD and PBD-based interaction fields a basis for protein-ligand interactions / D.R. Boer, J. Kroon, J.C. Cole // J. of Molecular Biology 2001.- Vol. 312 - P. 257 - 287.

23. Lemmen, C. Computation methods for the structural alignment of molecules / Lemmen, C., Lengauer, T. I I J. of Computer Aided Molecular Dcsing 2000. Vol. 14- P. 215-232.

24. Mason, J.S. 3-D Pharmacophores in: drug discovery / J.S. Mason, A.C. Good, E.J. Martin// J. of Chern. Informationi and Modeling 2001. -Vol.7-P. 567-597.

25. Binding mode analysis and erch studies on homology model of the human histamine H4 receptor / R. Kiss et al. // Eur. J. of Med. Chem. — 2008. Vol. 43 - P. 1059-1070.

26. Discovery of Novel Human Histamine H4 Receptor Ligands by Large-Scale Structurep-based Virtual Screening / R. Kiss et al. // Eur. J. of Med. Chem.-2008.-№51 -P. 3145-3153.

27. Activation Mechanism of the Human Histamine H4 Receptor An Explici Membrane Molecular Dinamics Simulation Study / B. Jojart et al. // J. Chem. Model - 2008. - №48 - P. 1199-1210.

28. Chakraborti3 A.K. Computer-Aided Desing of Selective COX-2 Inhibitors: Molecular Docking of Structurally diverst Cyclooxygenase-2 Inhibitors using FlexX Method / A.K. Chakraborti // Intemen Electronic J. of Molecular Design -2003- № 2- P. 1-11.

29. Irwin, J.J. Virtual screening against metaloenzymes for inhibitors find substrates / J.J. Irwin, F.M. Rauchel, B.K. Shoichet // Biochem. 2005. -№44-P. 12316-12328.

30. Gresh, N. Development, validation, and application of anisotropic polarizable molecular mechanics to study ligand and drug receptor interactions / N. Gresh, // Current Pharm. Desing - 2005. - № 12 - P. 2121-2158.

31. Gohlke, H. Approaches to the description and prediction of the binding affinity of small-molecule ligand macromolecular receptors / H. Gohlke, G. Klebe // Angewandte Chemie (International ed. In English) 2002. — №41-P. 2644-2676.

32. Hunt, R.R. Pyrimidines Point. X. Pyrimidine, 4,6-Dimethylpyrimidine and their 1-oxides/ Hunt R.R., Mc Omie J.F., Sayer E.R. // J. Chem. Soc.-1985.-№2.-P. 525-530.

33. Джилкрист, Т. Химия гетероциклических соединений / Т. Джилкрист М: Мир, 1996.- 464 с.

34. Nutiu, R. New Synthesis of dilituric acid / Nutiu R., Sebe J. // Rev. Roum. Chem. 1971. - Vol. 16. - P. 919-923.

35. Синтез и противоопухолевая активность 6-п-алкоксифенильных поизводных гексагидропиримидин-2,4-дионов / JI.B Азарян и др. // Хим.-фармац. журн. 1997. -Т.31, №6. - С. 8.

36. Особенности нуклеофильного замещения галогена в алкил- и бензилгалогенидах анионами, генерируемыми из 4-гидрокси-2-меркапто-6-метилпиримидина / А. И. Рахманов и др. // Химия гетероцикл. соединений 2008. -№6. - С. 874-883.

37. Cuesta de la Е. Synthesis of 2-sub-stitufes 4-oxo-5-nitropyrimidines from methyl 3-Ethoxy-2-hidroacrylate and other Reactives / Cuesta de la E., Avendafio C. // J. Heterocyclic Chem. 1985. - Vol. 22, №2. - P. 337339.

38. Гетарилгуанидины в реакциях гетероциклизации / Шихалиев Х.С. и др. // Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов-М.: Мед. химия, 2001- Т. 1. С. 588-590.

39. Природные урацилы; методы синтеза и химические свойства (обзор) / С.И. Завьялов и др. // Хим.- фармац. журн. 2003.- Т. 37, № 7. -С. 3-7.

40. A review on the synthesis and therapeutic potential of pyrymidine derivatives / J.K. Gupta et al. // Intern. J. of Pharmaceutical Sciences and Research 2010. - Vol. 1, №5 - P. 34-49.

41. Кадушкин, А.В. Диацеталь ДМФА одноуглеродный компонент в синтезе изомерных пиридоэтиленопиримидинов / А.В. Кадушкин, Н.П. Соловьева // Хим.- фармац. журн. - 1993. - №2. - С. 40-43.

42. Синтез' замещенных 2-амино-5,6-дигидропиримидин-4-онов наоснове реакции Аза-Виттига / B.C. Кочубей и др. // Химия гетероцикл. соединений 2006.- № 7. - С. 1037-1041.

43. Синтез N-ацил-Р-кетоамидов и фармакологически активных 4-оксопиримидинов на их основе / Ю.И. Рябухин и др. // Области, совещ. по физич. и органич. химии с участием вузов Северного Кавказа: тез. докл. Ростов-н/Д, 1989. - Вып. 1. - С. 40-41.

44. Реакции конденсации (3-кетоамидов / Ю.И. Рябухин и др. 11 Области, совещ. По физической и органической химии с участием вузов Северного Кавказа (1; 1989; Ростов-н/Д.) тез. докл.- Ростов-н/Д, 1989. С. 42-43.

45. Рябухин, Ю. И. Соли 4(5Н)-оксазолония, 4-оксо-1,3-оксазинония и их гетероаналоги: дис. д-ра. хим. наук: 02.00.03. / Ю.И. Рябухин -Ростов-н/Д., 1991 г. С. 184-187.

46. Синтез и психотропная активность 4-оксопиримидинов / Ю.И. Рябухин и др. // Синтез, фармакология и клинические аспекты новых психотропных и сердечно-сосудистых веществ: тез.докл. Межреспублик, науч.-практич. конф. Волгоград 1989. - С.51-52.

47. Синтез и психотропная активность 4-оксо-1-гидрокси(ацетокси)фенил.-1,4-дигидропиримидинон / Ю.А. Жданов [и др.]. // Хим.- фармац. журн. 1989. -Т. 23, N 5. - С. 557561.

48. Ueda, Т. A novel ring expansion reaction of 4-aminoantipyrines to 5-amino-4(3H)-pyrimidones / Ueda Т., OdaN., Ito J. // Chem. Pharm. Bull. 1980.- Vol.28- P. 2144-2147.

49. A Microwave-Assisted and Heteropolyacids-Catalysed Cyclocondensation Reaction for the Synthesis of 4(3H)-Quinazolinones / K. Ighilahriz et al. // Molecules 2008. -№13 - P. 779-789.

50. Synthesis of some new Quinazolin-4-one derivatives and Evalution of their antimicrobial and anti-inflammatory effects / Omar El-Fattah et al. // Acta Poloniae Pharmaceutica Drug Research - 2008.- Vol.65, №1 — P. 11-20.

51. Bashir, A. Bhat One Pot Synthesis of 4(3H)-Quinazolinones. / Bashir A. Bhat, Devi P. Sahu. // Synthetic Communications 2004. - Vol. 34, №12.-P. 2169-2176.

52. Molecular iodine oxidative cyclocondesation ortho-aminobenzamide. : with aryal aldehydes: A new and- efficient access to quinazolin-4(3H)ones / Mehdi Bakavoli et al. // Iranian J. of Org.Chem.- 2009L- №T-" P. 39-42. ■ • '/ !. ■

53. Atkinson- Robert Si Intramolecular reactions of N-nitrenes: description: of the: transition state geometry for aduition to alkenes./ Atkinson Robert S., Grimshire Michael^ // J.Ghem.Soc. PerkimTrans; -1987. Pt I., №5. -P. 1135-1145.

54. Синтез и биологическая активность о-гидрокси-, о-аминобензоилгидразидов малеиновой кислоты и 1Н-2,10-дигидро1шридазшю3,2-в.хиназолин-2,10-диона 7 В.О. Козьминых [и др.] // Хим.-фармац. журн. 1992. - № 11-12 - С. 32-35.

55. Gal, М. Formation of aminoquinazolinones from N-(2-aminobenzoyl)-N'-aroylhydrazines / GaltM., E. Tihanyi, P. Dvortsak. // Heterocycles. — 1985. Vol. 22. - P. 1984-1987.

56. Disperse dyes based on 2-methyl-3-31-aminophthaliniido.-4(3PI)-quinazolinone / Vijay 11. Patel [et al.] // J. Serb. Chem. Soc. — 2002. -Vol. 67, JS»11-P. 719-726. . '

57. Abdullah, G.Mr Synthesis, characterization: and; stereostructures of the: pyridazino6jl-b. quinazolinones. / Abdullah G.M. // Al-Sehemi J. of KING ABDULAZIZ University, Science. 2006. - Vol. 18. -P: 1427.

58. Feng, H. Rearrangement of 4-Imino-3H.-3,l-benzoxazines to 4-Quinazolinones via Amidine Carboxamides. / Feng H, Barry B. Snider // J. Org. Chem. 1999. - Vol. 64, №4. - P. 1397 - 1399.

59. Синтез и биологическая активность 1-ацетил-2,3-диарил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолинонов-4 / Н.И. Чернобровин и др. // Хим.-фармац. журн. -1999.- Т. 30, №11.- С. 40-44.

60. Производные арборина 1-метил-2-(фенил)-4(1Н)-хиназолинона. / В.А. Ковтуненко [и др.] // Химия гетероцикл. соединений 2007. -№10.-С. 1532-1538.

61. Синтез и биологическая активность 1-ацетил-2,3-диарил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолинонов-4 / Н.И Чернобровин и др. // Хим. -фармац. журн. 1991. -Т.25, №5. - С. 37.

62. Synthesis of Novel Thioglycoside Derivatives Containing Quinazolinone / Hui Huang et al. // J<. of the Chines Chem. Soc. 2009. - N 56 - P. 419-424.

63. Противоопухолевая активность фторированных производных конденсированных хинолинов и хиназолинов / Г.Н. Липунова и др. //Хим.- фармац. журн. 2000.- Т. 34, №1. - С. 20-23.

64. Madkour, М. Reactivity of 4H-3,l-benzoxazin-4-ones towards nitrogen and carbon nucleophilic reagents: applications to the synthesis of new heterocycles. / Madkour M. //ARKIVOC 2004. - №6. - P. 1243-1252.

65. Desai, A.R. Niementowski rection: microwave induced and conventional synthesis of quinazolinones and 3-methyl-lH-5pyrazolones and their antimicrobial activity / A.R. Desai, K.R. Desai // ARKIVOC 2005. -№10.-P. 98-108.

66. Antibacterial Activity of Some 3-(Arylideneamino)-2-phenylquinazoline-4(3H0-ones: Synthesis and Preliminary QSAR Studies / Ashis Kumar Nanda et al. // Molecules 2007. -№12. - P. 24132426.

67. Girija, D.R. Synthesis, preliminary QSAR Study and antimicrobial? activity of some novel 2,3-disubstituted: quinazolinone; derivative / D.'R*. Girija, K. Hemalatha // Intern. J; of, Pharma.and Bio Sciences 2010. -Voiu,№4;-P?254-259;v

68. Реакция Пикте-Шпенглера в синтезе конденсированных бенздиазепинов / A.G. Толкунов и др. // Химия гетероцикл. соединении 2010.-№5.- С: 745/-7541

69. Каркищенко, Н.Н. Психофармакологические свойства эндогенных пиримидиновых нуклеозидов / Каркищснко Н.Н., Страдомский Б .В.// Хим.- фармац. журн. 199.1. -Т. 25, N 6. - С. 4-6.

70. Pyrimidine: as Antiinflammatory' Agent: A Review / M. Amir et al. // Indian J. of Pharm. Sciences 2007. - № 5-6 - P. 337-343.

71. Новые превращения ' и возможности функционализаций-пиримидо4,5-е.[1,2,4]триазин-6,8-дионов / IO.A. Азев [и. др.] . // Хим-фармац. журн. 2003:-Т. 37, №5. - С. 20-24.

72. Фуроксанопиримидины как экзогенные доноры оксида азота / В.Г.

73. Новиков, М.С. Ненасыщенные и ароматические производные нуклеиновых оснований новый класс ингибиторов вирусной репродукции: дис. . д-ра наук: 15.00.02 / Новиков Михаил Станиславович.- Пятигорск 2006.- 290с.

74. Ершов, Ф.И. Антивирусные препараты. / Ф.И. Ершов.- М: Наука, 2006.- 225с.

75. Новиков, М.С. Методы синтеза N-замещенных урацилов. / М.С. Новиков.- Волгоград: ВолГМУ, 2006. 230с.

76. Synthesis and antimicrobial testing of some new S- substituted-thiopyridines, thienopyridines, pyridothienopyrimidines and pyridothienotriazines / A.E. Abdel-Rahman et al. // Pharmazie. 2003. -№58.-P. 372-377.

77. Panda, S.S. Synthesis of Novel Indolyl-Pyrimidine Antiinflammatory, Antioxidant and Antibacterial Agents / S.S. Panda, V.R. Chowdary // Indian J. of Pharm. Sciences 2008. - №3-4 - P. 208-215.

78. Машковский, М.Д; Лекарственные средства: в 2-х . т. /М.Д. Машковский.- 14-е изд., перераб. и доп.- М.: Новая Волна, 2004.-Т:2.-608с, . ■■■;. .

79. Structure-activity; relationship studies on new DAB OS: effect of substitutions at pyrimidine 0-5 and C-6 positions on anti-HI V-1; activity/ Sbarella G. et. al. // Antivir Chem Chemother-2001, Vol. 12,MV. - P.37.50. ; , . " ; 7 ■7. •

80. Synthesis and pharmacological evalution of 3-cyclohexyl-2-substituted hydrazine-3H-quinazolin-4-ones as analgesic, and-■ antiinflammatory agents / Veerachamy Alagarsamy et al. // Acta Pharm. 2009.-N59-P. 75-88. 7

81. Pharmacological evaluation of 2-substituted (1,3,4) thiadiazolo quinazolines / V. Alagarsamy et al. // Indian J. Pharm. Sei. 2006: -№68. - P. 108-111. ' . \

82. Synthesis and pharmacological investingation of some novel 2,3-disubstituted; quinazolin-4(3H)-ones as. analgesic and antiinflamatoryagents'/ V. Alagarsamy et al. // Pharmazie. 2003. -№58. - P. 233236. ■' '. ■.;■■ 7 .

83. Synthesis, analgesic, anti-inflämatory and antimicrobial activities of some novel 2-methyl-3-substituted quiriazolin-4(3H)-ones / V. Alagarsamy etal.;//Biol. Pharm. Bull: 20Ö4v-№27.'-:- P." 652-656. ,

84. Синтез, противоопухалевая и антимоноаминоксидазная активность новых спиропроизводных аллилтиооксобензоЬ.хиназолинов / А.И. Маркосян [и др.] // Хим:-фармац. журн. 2010.- Т. 44, №8. - С.З-6.

85. Синтез, противоопухалевая и. антимоноаминоксидазная активность новых спиропроизводных бензоЩхиназолинов / А.И. Маркосян и др. // Хим.- фармац. журн. 2010.- Т. 44, №8. - С. 710;

86. Климонтова, Н.Г. Психотропные эффекты и молекулярные механизмы центрального действия» производного 1,4-оксопиримидинов триметидона: автореф. дис. канд. фармац. наук:15.00.02 / Н.Г. Климонтова - Волгоград, 1997.- 22 с.

87. A.c. 1195607 СССР, МКИ А61К 31/505. Соли 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие транквилизирующей, психотропной и антидепрессивной активностью / Н.Н.Каркищенко и др.. (СССР).-№ С 07 D 239/36;заявл.10.07.83;опублЛ0.07.84 4 с.

88. Зайчик, А.Ш. Основы общей патологии: в 2 ч. /А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов СПб.: ЭЛБИ, 2000.- 4.2. - С.252-318.

89. Влияние новых производных 4-оксопиримидина на формирование иммунного ответа / В.А. Макаров и др. // Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (47; 1992; Пятигорск): материалы.- Пятигорск, 1992. С. 82-83.

90. Мацуленко, E.H. Иммунодепрессивные свойства нового производного из класса 5-оксипиримидина: авторефер. дис. .канд. мед. наук.: 14.03.06 / E.H. Мацуленко М., 1987. - 23 с.

91. Синтез и противовирусная активность о-аллилпроизводных 2,3-дигидроксипропилурацила и Тимина / М.С Новиков и др. // Хим.-фармац. журн. 1991. -Т.25, №12 . - С. 35-37.317

92. Synthesis of arilvinyln analogues of the HIV drags SJ-3366 and Emivi rine / Wamberg M. et al. // Bioorg. Med. Chem. 2004.- Vol. 12, №5. -P. 1141-1149: '

93. DABOs as candidates to prevent mucosal HIV transmission/ Pani A.et. al. // Antivir Chem. Chemother, 2001. Vol. 12, №1. -P. 51-59.i

94. Синтез и кардиотоническая активность производных 6,7-диметоксихиназолина / В.П. Моргалюк и др.. // Хим.- фармац. журн. -1991.- Т. 25, N 1. С. 28-32.

95. Wilson and Gisfold's Textbook of organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry. 10 ed. - New York, 1998. -P.446.

96. Dangerous intoxication from extreme serum ^ concentrations of methaqualone metabolites. Detection and quantification of with gas chromatography-mass spectrometry /Kurz R.W. et. al. // Anaesthesist-1995. Vol.44, №12. -P. 863-868.

97. Safety (MSDS) data for drugs. -London, 2005. Электронный ресурс.- Режим доступа: http:// Physchem.ox. ас. UK. Загл. с экрана.

98. Исследования в ряду хиназолинона-4. XVH' Синтез и биологическая активность 1, 2-дизамещенных хиназолинонов-4 / O.JI. Визгунова и др-j // Хим. фармац. журн. -1985.- Т.19, №11. -С. 1047-1049.

99. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: в 2 ч. / М.Д. Машковский. Харьков: Торсинг, 1997.- Ч.2.- 592 с.

100. Nawrocka, W. Synthesis of novel 3-amino-2 (lH)-thioxo-4 (3H)-quinazolinones and evalution of their immunotropic activity. P. III/ W. Nawrocka, M. Zimecki // Arch Pharm (Weinherm) 1997 - Vol.330, № 12.-P. 399-405.

101. Robak, T. Anagrelide-new antiplatelet drug/ T. Robak, J. Trelinski, A. Holub // Acta Haematol Pol- 1994. Vol.25, №4. - P. 309-315.

102. Benning, CM. Quinazoline-derived alpha 1-adrenoceptor antagonists induce prostate cancer cell apoptosis via an alpha- 1-adrenoceptor-independent action/ Benning СМ., Kyprianou N// Cancer Res. 2002. -Vol.62, №2. - P. 597-602.

103. Duke, N.E.Structural and molecular modeling studies of quinazolinone anticonvulsants/ N.E. Duke, P.W. Codding // Acta, Crystallogr -1993. Vol.49, №4. - P. 719-726.

104. Characterization of the anti-H3V-l activity of 3,4-dihydro-2-alkoxy-6-benzyl-4-oxopyrimidines (DABOs), new non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors /E. Tramontano et. al. //NewMicrobiol. 1994. -Vol. 17, N4.-P. 269-279.

105. Medicinal chemistry 2-ed.by Thomas Nogrady.-New York; Oxford, 1988.-514p.

106. Quinazoline antifolates inhibiting thymidylate synthase: 2-desamino derivatives with enhanced solubility and potency / T.R. Jones et al. // J. Med. Chem. 1989. - Vol. 32, N 4. - P. 847-852.

107. Биологически активные производные хиназолина / Л.Н. Яхонтов и др.. // Хим.- фармац. журн. 1977.- Т. 11, N 5. - С. 14-26.

108. Original 2-alkylamino-6-halogenoquinazolin-4 (3H)-ones and К (ATP) channel activity/ Somer F. et. al. // J. Med. Chem. 2001. -Vol.44, № 16. -P 2575-2585.

109. QSAR studies on antimalarial 2, 4-diamino-6-quinazoline sulfonamide / Agrawal VK et. al. // Department of Chemistry 2001. -Vol.48, №1.-P. 17-26.

110. Филимонов, Д.А. Прогноз спектров биологической активности органических соединений / Филимонов Д.А., Поройков В.В. // Рос. химич. журн.- 2006. Т.50, №2. - С. 66-75.

111. Сергеев, П.В. Очерки биохимической фармакологии / Сергеев П.В., Галенко-Ярошевский П.А., Шимановский H.JL- М.: РЦ Фарммединфо, 1996.- 384 с.

112. Каркищенко, Н.Н. Психофармакологические свойства1 эндогенных пиримидиновых нуклеозидов / Н.Н.Каркищенко, Б.В. Страдомский // Хим.- фармац. журн. 1991. -Т. 25, N 6. - С. 4-6.

113. Сравнительное изучение производных хромона и 4-оксопиримидина, проявляющих антиаллергическую активность, методами молекулярной механики и молекулярных орбиталей / Э.Т. Оганесян и др.// Хим. фармац. Журн. 1996. - Т.ЗО. - №4. - С. 2831.

114. Каркищенко, Н.Н. Производные пиримидина, психотропные свойства и молекулярные механизмы центрального действия / Н.Н. Каркищенко, Ю.С. Масляков, Б.В, Страдомский // Фармакология и токсикология. 1990. - Т. 53, N 4. -С. 67-72.

115. Солдагенков, А.Т. Основы органической химии лекарственных веществ: учеб. Для учащихся мед. и фармац; ВУЗов / Солдатенков A.T., Колядина H.M., Шендрик И«В1.-М: Химия, 2001.-1№с. \

116. О структурных особенностях потенциальных противосудорожных веществ лигандов ГАМКд- рецепторов / В. А.

117. Фроловский и др. // Хим.-фармац. журш 19991 - Т. 33j № 1К-е.40-44. ■ \ • ■

118. Сорокина, Т.И. Проблема белка: в 2 т./ Сорокина Т.Н. М.: Наука, 1996.-Т. 2 - 168 с. . ,

119. Ковалев, Г.В. Фармакология и клиника гамма-аминомасляноп . кислоты и ее аналогов/ F.B. Ковалев. Волгоград, 1979.- С. 11-25.

120. Граник, В:F. Лекарства, фармакологический,- биохимический и • химический аспекты/ FparoocBiF.- M;:Вуз. кш, 2001.-408 с.

121. Johnston, G.A.GABAa receptor pharmacology /• G.A. Johnston // Pharmcol. Ther. 1996. -Vol. 69; №3. - P. 173-198:

122. Increased regional cerebral blood flow but normal distribution* of GABA(A) receptor in' the visual cortex; of. subjects with; early-onset blindness/Mishina M.et al. // Neuroimage.- 2003 .-Vol: 19, № 1 .-P. 125131. • . ; ' '.'/■ •.

123. Eghbali, M. Pentobarbital modulates gamma-aminobutyric acid-activated singelc-cliannel conductonce in rat cultured. hippocampal. neurons / M. Eghbali, P.W. Gage, B. Birnir//'Mol. Pharmcol. 2000. -Vol.58,№3- P. .463-469

124. Wagner, D:A. An Arginine Involved in GABA Binding and Unbinding But Not Gating of the GABAA Receptor / D.A.Wagner, C. Gzajkowski// The; J. of Neuroscience. 2004. - Vol. 24. №11. - P. 2733-2741. - '

125. Щекииа, Е.Г. Механизмы действия и перспективы применения современных НПВС / Е.Г. Щекииа // Провизор. 2007. -№11.- С.38.41. •

126. Целенаправленный поиск веществ- с заданными фармакологическими свойствами / Э.Т. Оганесян и др..//

127. Кубанский научный медицинский вестник-2009.-№2.,-С. 37-40. ,

128. Исследования ' в области химии гетероциклических и тритерпеноидных соединений природного и синтетического происхождения- и выявление их биологической активности: отчет о НИР: 02200101458« Пят. ГФА; рук. Оганесян Э.Т. и др.. -Пятигорск, 2001. — 35 с.

129. Изучение синтеза производных 2(1Н) — пиридона. 1. Синтез и фармакологические свойства 6-замещенных 2(1Н)-пиридонов / Якугаку Дзасси и др. // J.pharm. Soc. Jap. 1979. - Vol. 99. №6. - P. 588 - 597 // РЖ Химия /д. ВИНИТИ/ - 1980. - №11 - С. 349.

130. Кодониди И.П. Молекулярное конструирование N-замещенных производных 1,3-диазинона-4 / И.П. Кодониди // Фармация. 2010.-№1>. - С.36 -40.

131. Интернет-система прогноза спектра биологической активности химических соединений/ A.B. Садым и др. // Хим.-фармац. журн. — 2002. Т.36, №10. - С. 21-26.

132. Молекулярное конструирование и целенаправленный синтез N-замещенных производных 4-оксо-1,4-дигидропиримидина на основе тормозных нейромедиаторов / И.П. Кодониди и др. // Хим. фармац. журн. 2009. - Т.43, №10. - С.32-39.

133. Biobaum, A.L. Structural and Functional Basis of Cyclooxygenase Inhibition/ A. L. Biobaum, L.J. Marnett // J. of Med. Chem. 2007. -Vol.50,№7.- P. 1425-1441

134. Минкин, В.И. Теория строения молекул / Минкин В.И., Симкин Б.Я., Миняев P.M. Ростов-н/Д: Феникс, 1997.-327 е.;

135. Синтез и психотропная активность: 4-оксопиримидинов / Ю.И. Рябухин и др. //Синтез, фармакология; и клинические аспекты, новых психотропных и сердечно-сосудистых веществ: тез. докл. Межреспуб. науч.-практ. конф.-Волгоград, 1989.-С. 51-52.

136. Взаимодействие N-ацетил-Р-кетоамидов с ГАМК и глицилглицииом / И.П. Кодониди и др. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр./ Пятигорск. ГФА. — Пятигорск, 2010 Вып. 65. - С. 329448. '

137. Ласло, П. Логика органического синтеза / Ласло, П М: Мир, 1998.-С. 21-23.

138. Физер, Л. Реагенты для органического синтеза / Физер Л., Физер М.-М:Мир, 1970.-Т.1.-С. 319-333.

139. Прогноз и целенаправленный синтез N-гетероциклическких производных хиназолинона-4 / И.П. Кодониди и др. // Современные наукоемкие технологии. —2004. — №6. — С. 109—110.

140. Прогноз и синтез производных хиназолинона-4 с фрагментами карбоновых кислот в положении N-3 гетероцикла / Э.Т. Оганесян и др. // Человек и лекарство: тез. док. 10 Рос. нац. конгр., 2-6 апр. 2003 г.-М., 2003.-С. 642.

141. Галенко-Ярошевский, П.А. Экспериментальные аспекты оптимизации фармакотерапии острой ишемии миокарда. / 2 автора М.: Медицина, 2000. 383 с.

142. Петров, В.И. Инновационные лекарственные средства в кардиологии / В.И. Петров, О.В. Решетько, И.Г. Рыженкова -Волгоград.: ВолГМУ, 2003. 119 с.

143. Анализ результатов молекулярного докинга ГАМК позитивных соединений / И.П. Кодониди и др. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. — Пятигорск, 2009 Вып. 64. - С. 444-446.

144. Прогноз и синтез производных 4-оксопиримидина с фрагментами карбоновых кислот в положении N-1 ядра пиримидина / Э.Т. Оганесян и др. // Человек и лекарство: тез. док. 10 Рос. нац. конгр., 2-6 апр. 2003 г. М., 2003.- С. 642.

145. Гречко О.Ю. Кардиоваскулярные свойства новых производных фенибута и карфедона: автореф. дис . канд. мед. наук: 14.03.06/ Гречко О.Ю. Волгоград., 2000. - 20 с.

146. Берлянд, A.C. Меодология экспериментальной фармокинетики и метаболизма новых лекарственных средств / A.C. Берлянд, A.A. Прокопов. -М.: МГМСУ, 2010. 182с.

147. Психотропная активность производных 4-оксопирими дина / И.П. Кодониди и др. // Бюл. федерального центра; сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова. 2010. - №2: — С.100 - 101.

148. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению-новых: фармакологических веществ / под общ. ред. Р.У. Хабриева. — 2-изд.,; перераб. и доп. М.: Медицина, 2005. - 832 с.:ил.

149. Феназепам: 25 лет в медицинской практике. 7 С.Б; Ссреденин и др.. М:: Наука; 200,7. - 381с.

150. Фармакология нового производного 4-оксопиримидина аналога • ГАМК / И.П. Кодониди и др. // Человек и лекарство: тез. док. 12

151. Рос. нац. конгр., 12-22 апр., 2005;- М;,,2005;-С.672.

152. Фармакология N-ацилпроизводных З-аминохиназолинона-4 / И.П. Кодониди и др. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр./ Пятигорск. ГФА. Пятигорск, 2008 - Вып. 63. - С. 436-438.

153. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Фисенко В.П. и др..- М.: Ремедиум, 2000.- С. 220-398.

154. Влияние производных е-аминокапроновой кислоты на двигательную активность крыс / В.А. Дьяченко и др. // Человек и лекарство: тез. док. 8 Рос. нац. конгр., 2-6 апр. 2001 г. М., 2001.- С. 195-196.

155. Изучение седативной активности новых производных 4-оксо-1,4-дигидропиримидина / Т.А. Лысенко и др. // Человек и лекарство: тез. док. 8 Рос. нац. конгр., 2-6 апр. 2001г. М., 2001.- С. 198.

156. Производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие аналептической активностью. / Оганесян Э.Т. и др.// Положительное решение по заявке № 4898360 / 00792 / СССР, МКИ А61 № 31/405 от 15.08.91., опубл. 10.10.92 5 с.

157. Синтез новых N-сульфаниламидных производных 4-оксопиримидина, влияющих на артериальное давление и обладающих аналептической активностью / И.П. Кодониди и др. // Человек и лекарство: тез. док. 13 Рос. нац. конгр., 3-7 апр. 2006г. — М., 2006.- С.20.

158. Изучение некоторых фармакологических показателей производных 4-оксопиримидина и хиназолинона-4 / И.П. Кодониди и др. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр.— Пятигорск, 2006. -Вып. 61.-С. 333-334.

159. Смирнов, Л.Д. Модуляция иммунного ответа антиоксидантами / Смирнов Л.Д., Сускова B.C. // Хим. фармац. журн. - 1989. - №7. -С. 773-782.

160. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучениюновых фармакологических веществ. — М., 2000. 398 с.

161. Изучение некоторых фармакологических показателей производных 4-оксопиримидина и хиназолинона-4 / А. Дж. Алькаф и др. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. Пятигорск, 2006.-Вып.61 - С.ЗЗЗ - 334.

162. Синтез производных хиназолинона-4 реакцией гетероциклизации о-бензоиламинобензойной кислоты / И.П. Кодониди и др. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. Пятигорск, 2004. — Вып. 59. т С. 178-179.

163. Церебропротекторная активность гамма-аминомасляной кислоты и нового производного 4-оксопиримидина / В.Д. Паршин и др. // Человек и лекарство: тез. док. 8 Рос. нац. конгр., 2-6 апр. 2001г. — М., 2001.- С. 211-212.

164. Логико-структурный^ анализ, синтез и фармакологические , свойства N-ацилариламидов хиназолинона-4 / И.П. Кодониди идр. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб.' науч. тр.- Пятигорск, 2009 Вып. 64.-С. 446-448.

165. Сергеев, П.В. Очерки биохимической фармакологии / Сергеев s П.В., Галенко-Ярошевский П.А., Шимановский Н.Л.- М.: РЦ j Фарммединфо, 1996.- 384 с.

166. Методы биохимических исследований (липидный и энергетический обмен): учеб. Пособие / под ред. М.И. Прохоровой. Л.: Изд-во ЛГУ, - 1982. - 272 с.

167. Антиоксидантная активность некоторых стирилпроизводных 4-оксопиримидина / И.П. Кодониди и др. // Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (55;2000;Пятигорск): материалы. Пятигорск, 2000. — С. 198.

168. Синтез и антиоксидантная активность фенольных производных 4-оксопиримидина / И.П. Кодониди и др. // Науч.- техн. регион, конф. (1;2000;Пятигорск): материалы.- Пятигорск, 2000. С.20.

169. Влияние п- аминобензойной кислоты и её нового производного на параметры системной гемодинамики / М.М. Магонов и др. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. Пятигорск, 2005. - Вып. 60. - С. 302-303.

170. Антиоксидантная активность фенольных производных 4-оксопиримидина / Е.Г. Доркина и др. // Человек и лекарство: тез. док. 8 Рос. нац. конгр. 2-6 апр. 2001 г. -М., 2001.- С. 561.

171. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / Машковский М.Д. -М.,Медицина, 1993. г. С.213-217.

172. Синтез новых Ы-сульфаниламидных производных 4-оксопиримидина, влияющих на артериальное давление и обладающих аналептической активностью / И.П. Кодониди и др.! // Человек и лекарство: тез; док. 13 Рос. нац. конгр., 3-7 апр. 2006 г. -М., 2006.- С. 20. .

173. Оганов, Р.Г. Кардиология / Оганов Р.Г., Фомина И.Г. М: Медицина, 2004. - 847 с.

174. Гидрохлориды 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие гипотензивной^ иммуностимулирующей и антиаллергической активностью Оганесян Э.Т. и др. А. с. 1822149 СССР МКИ А61К 31/505.- № 4893391 заявл. 25.12.91:, опубл. 12.10.92. -8 с.

175. О некоторых закономерностях биологической активности в ряду производных хромона и 4гоксопиримидина. / Оганесян Э.Т.,и др. // Хим.-фармац. журн. 1993. - Т. 27. -№3 - С.10-13.

176. Сернов, JI.H. Элементы экспериментальной фармакологии. / Л.Н.I

177. Сернов, В.В. Гацура. М., 2006.-352 с.

178. Groop, L. Drug treatment of non-insulin dependent diabetes mellitus / L.Groop, G.Williams, J.Pickup // Textbook of Diabetes Blackwell Scientific Publications. Oxford, 1997. - P. 1-38.

179. Beclc-Nielsen, H. Treatment of NIDDM patients with peroral antidiabetic drugs / H. Beck-Nielsen, C.Mogensen, E.Standl // Pharmacology of diabetes: present» practice and future perspectives. — Berlin; New York: de Gruyter, 1991. P. 75-92.

180. Недосугова, JI.В. Препараты сульфонилмочевины в лечении сахарного диабета 2-типа / Л.В. Недосугова // Рус. мед. журн. 2005. -Т.13, №20. - С. 1348.

181. Камышников, B.C. Справочник по клинико-биохимическим исследованиям и лабораторной диагностике. /B.C. Камышников. — М.: МЕДпресс-информ, 2004 920 с.

182. Синтез ТЧ-арилсульфопроизводных 1,3-диазинов, обладающих глипогликемической, глюкозурической и диуретической активностями / И.П. Кодониди и др. // Человек и лекарство: тез. док. 13 Рос. нац. конгр. 3-7 апр. 2006. М., 2006 г.- С. 20.

183. Синтез и фармакология производных 4-оксо-1,4-дигидропиримидина / И.П. Кодониди и др. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. Пятигорск, 2007 - Вып. 62. - С. 491-492.

184. Противовоспалительная активность производных 4-оксопиримидина и амидов о-бензоиламинобензойной кислоты / И.П. Кодониди и др. // Бюл. федерального центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова. — 2010. №2. - С.101.

185. Синтез, нестероидных противовоспалительных средств? и изучение антиэксудативной; активности Ы-ари л производных; 4-оксопиримидина / И:П; Кодониди и др. // Экология и здоровье: Сб.науч^тр:.-Ессентуки:, 2009;-Выт №13. С.73-78;

186. Изучение некоторых . фармакологических показателей . производных 4-оксопиримидина и хиназолинона-4 / Д. Дж. Алькафи др. 7/ Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: ■ сб. науч. тр: — Пятигорск, 2006.-Вып.61 С.333 — 334. ;

187. Исследование противовоспалительной активности производных; хиназолинона-4 и их ациклических предшественников / Э.Т. Оганесян и др. //Биомедицина;-2010. №5. - 105 - 107.

188. Прогноз противовоспалительной активности синтезированных производных хиназолинона-4 с остатками дипептидов и аминокислот методом молекулярного докинга / Д.С. Золотых и др. // Вопросы биологии, мед. и фармац. химии. — 2010. №9. — С.55 — 61.

189. Производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие иммуностимулирующей и антиаллергической активностью: а.с. 1814290 СССР: МКИ А61К 31/505 /Оганесян Э.Т. и др. (СССР).- № 4877670; заявл. 07.08.90; опубл.11.10.92-6 с.

190. Производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие иммунностимулирующей активностью: пат. 2037491 Рос. Федерация: МПК 6 С 07 D 403/04 / Оганесян Э.Т. и др. (Россия). -№ 92015635/04; заявл. 30.12.92; опубл. 19.06.95 8 с.

191. Производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие иммуностимулирующей активностью: пат. 2049091 Рос. Федерация: МПК 6 С 07 D 403/04 / Оганесян Э.Т. и др. (Россия). № 5027488/04; заявл. 14.02.92; опубл. 27.11.95 - 7 с.

192. Kodonidi, I.P. Antiallergic and immunomodulating activity of Nheteryl-substituted. of 4-oxopyrimidine] / P.P. Kodonidi, E.T.

193. Oganesyan, D.S. Zolotih //Meeting Europ. Histamine Research Society.-(38; 2009; Fulda): abstr. P3, 2009. P. 59.

194. Производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие иммунностимулирующей активностью: пат. 2015975 Рос. Федерация: МПК 5 С 07 D 401/04/ Оганесян Э.Т. и др. (Россия). -№5026746/04; заявл. 13.02.92; опубл. 15.07.94- 10 с.

195. Kodonidi, LP. Purposeful search of antiallergenic agents with antihistamine activity among 4-oxopyrimidin derivatives / LP. Kodonidi, E.T. Oganesyan // Meeting Europ. Histamine Research Society.-(40; 2011;Sochi): abstr. P4, 2011.-P. 69.

196. Gardiner, P.J. Evidence for two leycotriene receptor types in the guimeapig isolated ileum / P.J. Gardiner, T.S. Abram, N.J. Cuthbert // Europ. J.Pharmacol-1990.-Vol. 182 P. 291-299.

197. Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических средств // Ведомости фармакол. ком. -1998.-№ 1.-С. 27-32.

198. Государственная фармакопея СССР: в 2 вып. / МЗ СССР. 11-е изд. - М.: Медицина, 1990. - Вып. 1, 2.

199. Сидоров, К.К. О гармонизации отечественных и международных классификаций острой токсичности химических соединений / К.К. Сидоров // Токсикол. вестн. 2004.- №6.- С. 2-3.

200. Али Джамал Ахмед Алькаф, Изучение острой токсичности нового производного 4-оксопиримидина, полученного на основе препарата «стрептоцид» PDMS / Али Джамал Ахмед Алькаф. — Пятигорск, 2006. 14 с; табл. 5. - Деп. в ВИНИТИ 03.02.2006. - № 117-В2006.

201. Али Джамал Ахмед Алькаф, Изучение острой токсичности нового производного 4-оксопиримидина, синтезированного на основе препарата «Дапсон», BisPDMD / Али Джамал Ахмед Алькаф.- Пятигорск, 2006. 14с; - табл. 5.- Деп. в ВИНИТИ 03.02.2006. -№118-В 2006.

202. Изучение некоторых фармакологических показателей производных 4-оксопиримидина и хиназолинона-4 / А. Дж. Алькаф и др. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр.— Пятигорск, 2006,-Вып.61 -С.333-334.

203. Березовская, И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения / И.В. Березовская // Хим-фармац. журн.-2003.-Т.37, №3.-С. 32-34.

204. A Hierfrchial Clustering Methodology for the Estimation of Toxicology / T.M. Martin et al. // Toxicology Mechanisms and Methods. 2008. - N18. - P. 251 -266.