Синтез азотсодержащих гетероциклических соединений на основе синтетической последовательности: реакция Шмидта - электрофильное аминирование аренов азидом натрия в полифосфорной кислоте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Редько, Тамара Сергеевна

• Редько, Тамара Сергеевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Редько, Тамара Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Глава 1. Реакция Шмидта в синтезе азотсодержащих соединений (литературный обзор)

1.1. Классические варианты реакции Шмидта

1.1.1. Реакция Шмидта с карбоновыми кислотами

1.1.2. Реакция Шмидта с карбонильными соединениями

1.1.3. Классическая реакция Шмидта в тандеме с другими реакциями

1.2. Реакция Шмидта с органическими азидами

1.2.1. Внутримолекулярная реакция Шмидта

1.2.2. Межмолекулярная реакция Шмидта с азидами

Глава 2. Обсуждение результатов

2.1. ие/?м-Аннелирование пиримидинового ядра к аце-нафтену, дигидрофеналену и их гетероциклическим аналогам

2.1.1. яе/?м-Аннелирование пиримидинового ядра к аценафтену

2.1.2. Установление строения ацеперимидинов

2.1.3. яери-Аннелирование пиримидинового ядра к гетероциклическим аналогам аценафтена

2.1.4. Установление строения гетероциклических аналогов ацеперимидинов

2.1.5. ие/?«-Аннелирование пиримидинового ядра к дигидрофеналену и его азааналогу

2.2. орто-Аннелирование имидазольного фрагмента к производным нафталина и бензола .:

2.2.1. орто-Аннелирование имидазольного фрагмента к

производным нафталина

2.2.2. оргао-Аннелирование имидазольного фрагмента к

производным бензола

2.2.3 Установление строения бензимидазолов и нафти-

мидазолов

2.3. ортио-Аннелирование имидазольного фрагмента к

индолам

2.3.1. Синтез 2-арил-3,4-дигидроимидазо[4,5-Ь]индолов

2.3.2. Установление строения 2-арил-3,4- дигидроими-дазо[4,5-Ь]индолов

Глава 3 Экспериментальная часть

Выводы

Литература

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез азотсодержащих гетероциклических соединений на основе синтетической последовательности: реакция Шмидта - электрофильное аминирование аренов азидом натрия в полифосфорной кислоте»

ВВЕДЕНИЕ

Современная медицинская химия во многом существует благодаря возможности быстрого и эффективного синтеза и скрининга библиотек химических соединений, похожих на биологически активные природные вещества по ряду структурных и физико-химических свойств.

Для быстрого проведения библиотек структур и групп препаратов через различные фазы биологических и клинических испытаний, очень важно иметь в наличии набор надежных и удобных синтетических приемов, в идеале обладающих следующими часто взаимоисключающими характеристиками: (а) эффективность и селективность - возможность получать нужный препарат с высоким выходом в чистом виде при помощи минимального количества синтетических операций (в идеале - с количественным выходом за одну стадию); (б) универсальность и адаптивность - возможность оперировать с различными структурами. Наконец, (в) все это было экологически чистым или хотя бы легко подвергалось утилизации и повторному использованию при минимальных затратах. Реализация условий (а-в) приближает проводимый процесс к критериям идеального синтеза. В последнее время среди таких процессов все большее значение приобретают методы так называемой С-Н - функционализации. Особое место занимают процессы аминирования, так как они важны для создания методов синтеза азотсодержащих гетероциклов - важнейших структур среди биологически активных веществ.

Ранее было разработано значительное количество таких методов, в основе которых лежит использование переходных металлов [1-11]. Учитывая токсичность соединений переходных металлов, в последнее время все большее значение приобретают так называемые методы безметалльной С-Н функционализации. Такие подходы известны. Это в первую очередь, так называемые 8>Д-процессы [1, 12-13]. Однако они эффективны только для тс-акцепторных или тс-амфотерных гетероциклических соединений и аренов, содержащих электроноакцепторные за-

местители. Также развиваются методы функционализации с участием окислительных процессов, например, [14]. Основным недостатком является необходимость использования достаточно сложных и малодоступных катализаторов и реагентов.

Еще одним из возможных подходов являются методы прямого электро-фильного аминирования аренов. Проблема создания эффективных таких методов является актуальной задачей на протяжении более, чем 100 лет [1]. За этот период было найдено несколько систем, позволяющих осуществить подобные превращения. К ним относятся: галогенамины, замещенные гидроксиламины, азидоводо-родная кислота. Общим недостатком этих методов является трудности, связанные с обеспечением нужной селективности, а так же возможности осуществления последующих one pot и «домино» превращений. В последние годы наметился прогресс в этом направлении, связанный с появлением новых реагентов: триметил-силилазид, азидоводородная кислота в среде ионных жидкостей и т.д. Тем не менее, обозначенные выше проблемы, удалось решить только отчасти. Так, до начала наших работ практически отсутствовали сведения о синтетических последовательностях, основанных на методологии прямого электрофильного аминирования.

Предлагаемая работа посвящена развитию этой методологии и основана на недавно найденной в нашей лаборатории реакции прямого электрофильного аминирования аренов азидом натрия в полифосфорной кислоте. В свете вышесказанного, она представляет интерес для химиков - органиков, как с теоретической, так и синтетической точки зрения.

Цель работы:

Исследование синтетической последовательности: реакция Шмидта - элек-трофильное аминирование азидом натрия в полифосфорной кислоте - гетероцик-лизация. Разработка методов синтеза азотсодержащих гетероциклических соединений на ее основе.

Задачи исследования:

1. Выявление возможности аннелирования имидазольного фрагмента к аренам и гетаренам с помощью синтетической последовательности: реакция Шмидта - электрофильное аминирование азидом натрия в полифосфорной кислоте -гетероциклизация.

2. Определение возможности игрм-аннелирования пиримидинового фрагмента на основе исследуемой синтетической последовательности.

3. Установление возможности реализации синтетической последовательности: ацилирование - реакция Шмидта - электрофильное аминирование азидом натрия в полифосфорной кислоте - гетероциклизация.

4. Установление строения полученных соединений.

5. Исследование биологической активности полученных веществ.

Научная новизна, теоретическая и практическая значимость.

На основе найденной в нашей лаборатории системы реагентов: азид натрия в ПФК, используя синтетическую последовательность: реакция Шмидта - электрофильное аминирование азидом натрия в полифосфорной кислоте - гетероциклизация, были разработаны методы аннелирования пиримидинового и имидазольного циклов к нафталинам и индолам, включая 3-бензоилиндолы, дигидро-фенален, ацеперимидины и их некоторые гетероциклические аналоги, 2-ацетил(бензоил)нафталин.

Используя синтетическую последовательность: реакция Шмидта - электрофильное аминирование азидом натрия в полифосфорной кислоте - гетероциклизация, исходя из ацетильных и бензоильных производных аценафтена, разработан метод синтеза ацеперимидинов. Исходя из гетероциклических аналогов этих соединений: 6-ацетил(бензоил)-1,2-дигидробензо[с,й/] индолов и б-ацетил(бензоил)-2#-нафто[ 1,8-6, с]тиофенов разработаны метод синтеза соответственно 1 Я-1,5,7-триазациклопента[с,с!]феналенов и 1-тиа-5,7-диазациклопента[с,с1]феналенов. Исходя из дигидрофеналена и его азааналога был разработан метод синтеза 1,3-диаза-и 1,3,7-триазапиренов.

Применив обсуждаемый подход, удалось осуществить ор/ио-аннелирование имидазольиого цикла к аренам и гетероциклическим соединениям. Таким способом из 3-ацетил(бензоил)индолов удалось получить 2-арил-3,4-дигидроимидазо [4,5-Ь] индолы. Из фенонов, содержащих в мета-положении донорный заместитель, могут быть получены бензимидазолы. Разработан метод синтеза нафтими-дазолов исходя из 2-ацетил(бензоил) нафталинов.

Установлено, что исследуемая синтетическая последовательность легко совмещается с реакцией ацилирования аренов карбоновыми кислотами в ПФК. Это позволило сократить стадию в приведенных выше превращениях.

Методология и ¡методы. В работе использовались методы классической синтетической органической химии в сочетании с современными методами физико-химического анализа. В основе представленной работы лежат синтетические последовательности: (а) реакция Шмидта - электрофильное аминирование - ге-тероциклизация; (Ь) ацилирование аренов - реакция Шмидта - электрофильное аминирование - гетероциклизация. Использование найденного в нашей лаборатории подхода — электрофильное аминирование аренов азидом натрия в ПФК в сочетании с реакцией Шмидта определяет новизну и оригинальность исследования. Применение современных физико-химических методов определяет достоверность исследования.

На защиту выносятся:

1. Методы ие/?и-аннелирования пиримидинового ядра к дигидрофеналену, аценафтену и их гетероциклическим аналогам, используя синтетическую последовательность: реакция Шмидта - электрофильное аминирование азидом натрия в полифосфорной кислоте - гетероциклизация.

2. Методы оршо-аннелирования имидазольного фрагмента к аренам, нафталинам и индолам, используя синтетическую последовательность: реакция Шмидта - электрофильное аминирование азидом натрия в полифосфорной кислоте - гетероциклизация.

3. Методы й£/?м-аннелирования пиримидинового ядра к аценафтену и его гете-

роциклическим аналогам, используя синтетическую последовательность: ацилирование - реакция Шмидта - электрофильное аминирование азидом натрия в полифосфорной кислоте - гетероциклизация.

о

я1

я2" "х я1

Ме

N^3 / РРА

1) ксоон

Я^ X

2) N^3 / РРА

Х = СН=СН,Ш

XX

N

N Н

Я

Я2

•И

V-.

■и н

■Ы

V-»

N Н

•Ы

-ы н

о

N.

Я—(

N Н

О

о.

о о

о

N

У—Я

N Н

-94. Методы о/7/ло-аннелирования имидазольного фрагмента к аренам, нафталинам и индолам, используя синтетическую последовательность: ацилирова-ние - реакция Шмидта — электрофильное аминирование азидом натрия в полифосфорной кислоте - гетероциклизация.

Достоверность полученных результатов. Строение синтезированных со-

1 13

единений подтверждено с помощью Н, С ЯМР-спектроскопии (в том числе COSY и HMQC), ИК-спектроскопии, масс-спектроскопии высокого разрешения, данными элементного анализа, что позволяет говорить о достоверности. Для описанных ранее веществ в некоторых случаях использовался встречный синтез.

Апробация работы. Материалы работы докладывались на П-ой Всероссийской конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексо-образования» (Москва, 2012), XV Молодежной школе - конференции по органической химии (Уфа, 2012), Всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология» (Екатеринбург, 2012), Международной молодежной конференции «Катализ в органическом синтезе» (г. Новочеркасск, 2012), III -й международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь,

2012), XVI молодежной школе-конференции по органической химии (Пятигорск,

2013), III Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Пятигорск, 2013).

Публикации. Основное содержание работы опубликовано в 3 статьях в журналах, рекомендованных ВАК РФ для опубликования основных результатов кандидатских и докторских диссертаций, 9 статьях и тезисах докладов международных и всероссийских конференций.

Автор выражает благодарность своему научному консультанту Ляхов-ненко Александру Сергеевичу за помощь в написании статей и работы.

Работа выполнена в рамках базовой части государственного задания и при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 12-0331646 мол_а).

ГЛАВА 1. Реакция Шмидта в синтезе азотсодержащих соединений

(ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

Азиды в органическом синтезе нашли свое применение в первую очередь для получения аминов и родственных соединений, как в рамках азидных перегруппировок, известных как реакции Курциуса и Шмидта, так при прямом восстановлении. Использование реакции Шмидта в синтетической органической химии существенно расширилось, что связано с большим количеством исследований в этой области в последнее время.

Основные сведения, касающиеся реакции Шмидта, были рассмотрены в работах [15-18]. Данный обзор содержит, помимо рассмотренных ранее работ, последние сообщения по этой тематике.

1.1. Классические варианты реакции Шмидта

Термин «реакция Шмидта» на протяжении продолжительного периода использовался для описания ряда реакций, в ходе которых в результате присоединения азотистоводородной кислоты к карбонильному или другому соединению вследствие перегруппировки происходит встраивание атома азота в углеводородную цепь или кольцо [19]. В последнее время в связи с началом исследований по применению органических азидов для синтезов по реакции Шмидта данное определение невозможно считать полным. Вместе с тем, рассмотрение этой реакции , безусловно, целесообразно начинать с классического представления о реакции Шмидта.

Следует отметить, что одним их направлений многих исследований для реакции Шмидта всех видов является поиск эффективных и безопасных растворителей и катализаторов. Так, 1,2-диметоксиэтан (DME) предлагался в качестве растворителя как более безопасный [20]. При этом выход амидов в реакции Шмидта кетонов с азидом натрия с использованием DME достигает 98%.

1.1.1. Реакция Шмидта с карбоновыми кислотами

Главным образом реакция с карбоновыми кислотами изначально была более изученной и более полезной в синтетическом плане формой реакции Шмидта (схема 1).

Схема 1

О КаКз Н20

Н2804 К ^О -С02

В ходе реакции образуются изоцианаты, которые гидролизуются в амины. В итоге происходит замена карбоксильной группы на аминогруппу и уменьшение длины цепи на один атом углерода.

Перегруппировка Курциуса, как и реакция Шмидта, представляет собой конверсию ацилазида в изоцианат с последующим его гидролизом, однако реакция Шмидта также включает стадию образования ацилазида. Кроме того, несколько различен механизм этих превращений. Так, по Шмидту ацилазид перегруппировывается при кислом катализе (схема 2).

Схема 2

Перегруппировка Курциуса:

Н20

яСм-О -^ к-№=с=о —Я-МН2

^ © 0 "си2

Перегруппировка Шмидта:

я © Н,0

яЛм-в -——Я N1^2

© и' "С°2

Н ® Н

В работе [21] предложен эффективный и селективный метод получения 4-амино-3,5-диметилбензойной кислоты из 2,6-диметилтерефталевой кислоты. Ве-

роятный механизм присоединения азидоводорода, образующегося in situ, представлен на схеме 3.

NaN3 H2S04 CHCI3

но^о

-со,

-Н,0

но^о

Н,0

©

но ^о

но ^о

Схема 3

Однако эта реакция с кислотами не является общей. При наличии в карбо-новой кислоте фенильного фрагмента реакция Шмидт конкурирует с внутримолекулярным электрофильным аминированием и сульфированием [22]. Так, если длина углеродного линкера между арильным фрагментом и карбоксильной группой составляет одну и две единицы, то 70-90% выходами образуются «нормальные» продукты (схема 4).

Схема 4

К^ ОН

NaN3> H2S04 -

CHCI3

ОН NaN3 H2SO4

CHCI3

При увеличении линкера до трех и четырех атомов углерода субстраты в условиях реакции подвергаются циклизации и сульфированию (схема 5). Изме-

нение условий реакции (температуры и времени) не приводит к существенному изменению состава реакционной массы.

Схема 5

О

ОН

№N3, н2804

СНС1,

он №N3, Н2804 СНС13

Наиболее вероятный механизм процесса, предположительно, содержит следующие стадии: (схема 6).

Схема 6

ОН №N3 Н2804

он

Проведение реакции Шмидта в олеуме позволяет получать аминопиридины из пиридинкарбоновых кислот [23] (схема 7).

Схема 7

У

ОН №N3

ГЧ'

-141.1.2. Реакция Шмидта с карбонильными соединениями

В работах [24, 25] детально исследовалась реакция азидоводорода с карбонильными соединениями в присутствии кислого катализа. Механизм реакции был подробно описан в работе [24] (схема 8).

Схема 8

о.

НС1

он

но

нм,

н

®-н2о

(Ч

ы=ы

©

©

N

Н20

О

ОН

-Ы

Появление изомерных форм в случае несимметричных кетонов, очевидно, осложняет механизм реакции Шмидта (схема 9).

Схема 9

НОч N3 н^

V -3

о н+ ^Я2 ^

Лм-'

н

НоО

НОч НГ\|—1Ч=Ы

х ©

е/

N

©

N=N4

-N5

и1

Н.® О

я^2 нм3

14

А

N

д

©

И1 "Р2

-м,

О

Н

НоО

ч©

N.

■ч

В данном случае, как продемонстрировано там же, главным образом обра-

зуется продукт, содержащий в анти-положении мигрирующий углеводородный заместитель по отношению к диазогруппе (схема 10).

Схема 10

®

О

о

я

и н

(Г Т*

н

основной

Ш3 0

n -

Ы

о

н

минорным

Было проведено исследование для установления закономерностей склонности углеводородного заместителя к миграции в реакции Шмидта для пара-замещенных бензофенонов 1 [25]. Оказалось, что заместители в ияра-положении не оказывают решающего значения в реакции Шмидта (схема 11). Так, введение хлора и метоксигруппы увеличивает количество продукта 2 по отношению к 3 (2:3 соответственно 59:41 и 61:39). Другие же заместители не оказали существенного значения на протекание процесса.

Схема 11

№N3 Н2304 сс13с02н 50-60°с

X = Ме, МеО, С1, Ж>2, РЬ Следует отметить, что в случае алкилфенилкетонов 4 зависимость от пространственных препятствий заместителя более выражена. Так, склонность к миграции алкильного заместителя Я возрастает при увеличении его размеров, воз-

растает выход продукта 6 относительно соединения 5 (схема 12). Стоит отметить, что с увеличением занимаемого группой Я объема уменьшается суммарный выход реакции.

Схема 12

р №N3 н2зо4 сс13с02н 50-60°с

я = мс, ей 'рг,'ви

В работе [26] приведено сравнение реакций Шмидта и Бекмана на примере 7 (схема 13).

Схема 13

7

Реакция Шмидта на кетоне 7 протекает с образованием лактама 8, перегруппировка Бекмана в свою очередь приводит к лактаму 9. Однако, соединение 10 в обеих реакциях приводит к 11 (выход для реакции Шмидта составил 50%, для Бекмана 28%) (схема14).

Схема 14

10 11

9

В работе [27] показано, что в условиях реакции Шмидта образование амида

лучше идет, чем в реакции Бекмана (схема15).

Схема 15

]МН2ОН*НС1 (С02Н)2

100°с 4-12 и

/а с02н

1яЧ

сд^ 0

реакция Бекмана

или

ноЛ->

реакция Шмидта

со2н I

о

уО

КаЧ

NN—^

60-96%

Замещенные бензальдегиды реагируют с азидоводородом в присутствии серной кислоты с образованием нитрила и форманилида. Увеличение количества кислоты в реакционной смеси приводит к увеличению выхода формамида по отношению к нитрилу (схема17).

Схема 17

к-

и НГУ

Н -р_м_

Н2304 к II

К = 4-Ме, 4-МеО, 4-С1,4-Ш2

Данное явление подробно изучено авторами в работе [28] .В этом же источнике приводится и объяснение полученного результата (схема 18).

н + h2so4

hn—ns

© чч

-H,0

hn,

13 н

hso,

-H2S04

\©

14 H N=N

HSCV, H20

-H2S04

R-

16

N-CH

H Ъ

Реализуется кислотно-катализируемый переход между 13 и 14, изначально образующейся является форма 13. В случае недостатка НгЗС^ преобладает 13, и, следовательно, нитрил 15. В избытке Н28С>4 образуется значительное количество 14, а затем формамида 16. Например, как изображено на схеме 19.

Схема 19

NaN3 H2S04

(2,3 equiv) (5,4 equiv)

benzene, 10-15°C

NaN3 (2,3 equiv) H2S04 (5,4 equiv)

benzene, 10-15°C

H

nv ,H

Cfr

59%

CI

VH

о

48%

Использование трифторметансульфоновой кислоты вместо серной позволяет получить нитрилы из соответствующих альдегидов реакцией Шмидта в каче-

стве единственного продукта (схема 20) [29].

Схема 20

у

тгон, СН3СМ

ТЮН, СНзСЫ

ЫаЫз

№N3

К достоинствам этого протокола можно отнести мягкие условия реакции, высокие выходы и высокую селективность. Более того, выход искомого нитрила незначительно падает при увеличении загрузки в 5 раз.

Кроме того, в роли карбонильных соединений в реакции Шмидта могут выступать такие их производные, как тиокетали [30]. Разработанный авторами метод позволяет получать как лактамы 17, используя трифторуксусную кислоту в качестве активирующего агента, так и иминотиоэфиры 18, используя тетрахлорид олова (схема 21).

Схема 21

МеСМ / СН2С1

6:5

96%

79%

ЭпСЦ МеСЫ

-201.1.3. Классическая реакция Шмидта в тандеме с другими реакциями

Вариант реакции Шмидта с органическими азидами в настоящее время приобретает большое распространение. Несмотря на это, ее классический вариант также применятся в различных синтетических последовательностях. Можно привести отдельные примеры как иллюстрацию таких последовательностей.

Синтез (±)-2-пиперазенкарбоновой кислоты 19 был осуществлен путем последовательной реализации реакций Шмидта и Фаворского [31] (схема 22).

CK,OEt O^OEt Q^OEt

N /N. .N.

Схема 22

"N Х02Н Н 2

19

Целый ряд работ посвящен синтезу полиядерных гетероциклических соединений на основе тандемизации реакции Шмидта с другими реакциями в среде полифосфорной кислоты. В работе [32] показана возможность применения реакции Шмидта для ие/?м-аннелирования пиррольного ядра к азафеналенам (схема 23). Так, было продемонстрированно, что реакцию можно проводить как с 6(7)-ацетилперимидинами 20, так и с самим перимидином, вводя ацетильную группу в one pot процессе. Данный подход может быть реализован и на производных 1Н-нафто[ 1,8-J,e][ 1,2,3]триазина [33].

Схема 23

20

1) NaN3/PPA -»R'

2) fAN r,AnAr,

or R'COOH

1) AcOH/PPA

2) NaN3

3) R'COOH or

R'

N^N

R''

N

R'

Кроме того, циклизация пиррольного кольца может быть осуществлена не только с помощью внешнего реагента, такого как карбоновая кислота или триа-зин, но и в результате внутримолекулярной конденсации образовавшегося амида [34] (схема 24).

Схема 24

II = Ме; Я1 = Ме, РЬ.

Реакция Шмидта в тандеме с нитрозированием была успешно применена в синтезе 1,2,5,7-тетраазациклопента[с,яГ1феналенов 21 [35] (схема 25). Однако реакция осложняется образованием >1-оксидов 22, которые легко могут быть превращены в тетраазапирены 23 при обработке реакционной массы цинком.

Схема 25

22

Я = Н, Ме

Кроме того, при проведении реакции Шмидта в полифосфорной кислоте с кетонами 20 с 4-х кратным избытком азида натрия наблюдается образование тет-раазапиренов 23 [36] (схема 26). Оказалось, что 23 получается в результате последовательно протекающих реакций Шмидта, электрофильного аминирования

азидом натрия, конденсации образовавшегося амида и окисления дигидропроиз-водного 25 в азапирен 23.

Схема 26

Я1 = Ме, РЬ; И2 = Ме, РЬ. 1.2. Реакция Шмидта с органическими азидами

Логично предположить, что проведение реакции Шмидта вполне возможно не только с использованием азотистоводородной кислоты ЕП^з, но и ее органических производных 1Шз. Подобные модификации дают наиболее широкие перспективы для синтеза.

Очевидно, что в данном случае возможны два типа превращений с органическими азидами: межмолекулярные реакции, близкие к классической реакции Шмидта, и внутримолекулярные, в которых реакционный центр связан линкером с азидной группировкой. Что бы сохранить исторический порядок развития представлений о предмете, следует начать рассмотрение именно с внутримолекулярного типа реакции Шмидта. Кроме того, данный тип превращений нашел широкое применение в области синтеза полициклических азотсодержащих гетероси-стем, в том числе природного происхождения.

1.2.1. Внутримолекулярная реакция Шмидта

Основное количество публикаций, посвященных внутримолекулярной реакции Шмидта, рассматривают превращения карбонильных соединений, связан-

ных линкером с азидогруппой. Первыми работами в этой области является [37, 38]. В них описано проведение внутримолекулярной реакции Шмидта при катализе кислотами Лыоиса (ПСЦ, ВР3«Е120) и Бренстеда (ТРА, ТбОН). Не смотря на то, что во многих случаях амиды были получены с выходами более 90%, некоторые субстраты оказались чувствительными к природе катализатора (схема 27).

Схема 27

Таблица 1. Результаты внутримолекулярной циклизации по Шмидту в зависимо-

сти от размера линкера и имеющегося цикла.

X У к1 я2 Аас! Время Выход, % Ссылка

сн2 сн2 н н Т¥А 40 мин. 83 23

сн2 сн2 н н Т1С14 16 ч. 64 24

сн2 сн2 С02Ме н ТБА 16 ч. 66 23

сн2 сн2 С02Ме н ТЮ14 20 мин. 70 23

(СН2)2 сн2 н н ТРА 10 мин. 90 23

(СН2)2 сн2 С02Е1 н ТРА 1 ч. 93 23

(СН2)2 (СН2)2 н н ТРА 24 ч. 0 23

(СН2)2 (СН2)2 н н ВРз-Е^О 16 ч. 29 24

(СН2)2 (СН2)2 н н Т1С14 16 ч. 91 23

(СН2)2 сн2 н Ме ТРА 20 мин. 74 23

(СН2)2 (СН2)з н н леи 16 ч. 0 24

(СН2)з сн2 н н ТРА 2 ч. 80 24

(СН2)з (СН2)2 н н леи 16 ч. 0 24

(СН2)4 сн2 н н ТРА 16 ч. 96 24

(СН2)8 (Н2 н н ТРА 2 ч. 89 24

-24В попытке объяснить, почему из двух теоретически возможных путей реализации реакции Шмидта на примере соединений 26 в основном реализуется 1, а не 2 (схема 28), был проведен ряд исследований [39-42].

N3 -»► N

Схема 28

Оказалось, что большое влияние на течение реакции оказывают электрон-

1

ные и пространственные эффекты заместителей Я иЯ (схема 29). Так, в опыте 1 и 2 (схема 30 и 31а) основным продуктом оказался амид 27. Авторы объясняют это тем, что в данных примерах решающее влияние оказывает стерика заместителя. Однако в опытах 3 и 4 основным продуктом оказывается амид 28 (схема 31Ь). По всей видимости это связанно с я-катионным взаимодействием ароматического ядра с группой N2*. Это подтверждается тем, что введение донорного заместителя увеличивает долю соединения 28 в реакционной смеси.

о

X,

V

26

'N3 МеА1С1

2

Схема 29

27 28

Таблица 2. Влияние пространственных препятствий в реакции Шмидта.

Опыт Я1 Выход 27, % Выход 28, %

1 РЬ Н 96 0

2 н 'Ви 57 17

3 РЬ *Ви 20 51

4 4-МеС6Н4 'Ви 10 65

РИ

о

Кроме того, было обнаружено, что подобное направляющее действие кроме арильного заместителя может осуществлять и тиоэфирная группа [40]. Квантово-химические расчеты для реакции Шмидта применительно к соединениям 26 были осуществлены в работе [42].

Оптимизация условий реакции показала, что наиболее подходящими условиями протекания процесса являются тетрахлорид титана в качестве катализатора и гексафторизопропанол в роли растворителя [43] (схема 32). По всей видимости, гексафторизопропанол увеличивает выход целевого продукта за счет сильной склонности к образованию водородной связи с амидом, что в свою очередь делает комплекс продукта и кислоты Льюиса менее прочным. Высвобождение катализатора из этого комплекса делает его более активным и позволяет использовать в реакции в меньших количествах.

Схема 31

1_А

о

Ph

Ph

Ph

29

30

Таблица 3. Влияние катализатора во внутримолекулярной реакции Шмидта.

Кат., мол.% Растворитель Темп., °C Время, ч. Выход, % (29:30)

TiCl4, 10 CH2C12 25 18 6 (40:60)

TiCl4, 10 CH3CN 37 18 41 (15:85)

TiCl4, 10 (CF3)2CHOH 37 18 79 (82:18)

TiCl4, 5 (CF3)2CHOH 25 38 89 (99:1)

SiCl4, 5 (CF3)2CHOH 25 38 86 (98:2)

Sc(OTf)3, 5 (CF3)2CHOH 25 38 28 (97:3)

TFA, 10 (CF3)2CHOH 25 38 62 (97:3)

Энантиоселективный катализатор для реакции Шмидта был разработан группой химиков из КНР [44] (схема 33). Не смотря на оптимизацию условий реакции и строения катализатора, ученым не удалось добиться высоких выходов и большого энантиомерного избытка.

Схема 33

'Na cat.

R

О

CCL

'Ar

Ar = 2,6-0Рг)2С6Н3; R = H, Ph, cyclohexyl, Bn, 4-BrC6H4, 3-BrC6H4, 2-BrC6H4,2-FC6H4, 2-MeC6H4,, 2-CF3C6H4, 3,5-(Cl)2C6H3,1-naphthyl

Был разработан метод проточного синтеза азида 26 и in situ введение его в реакцию Шмидта [45] (схема 34). Замещение галогена и превращение азида в амид реализовано в условиях микроволновой активации, и в ряде примеров выход конечного продукта составил более 75%.

Схема 34

о

ШП м\Л/1

26

Х = С1, Вг; Я = Н, РЬ, С(да

Интересно, что кетали 31, полученные из соединений 26, подвергаются превращению в полициклический ортоамид 32 [46] (схема 35).

Схема 35

М BF3*CH3CN

* 31

Я = Н, Ви; БГ = 4-МеОС6Н4, 354,5-(МеО)зС6Н2, 3,5-(МеО)2С6Н3,4-Н02С6Н4, РЬ, МеО, БМе, БРИ

В работе [47] был описан метод синтеза циклических амидов 34 из кеталей 33 и 35. Так, выход амида составил 72% из соединения 33 и 35% из 35. В попытке объяснить экспериментальные данные, авторами был предложен следующий механизм реакции (схема 36). По всей видимости, исходный кеталь в кислой среде подвергается превращению в катион 36 или 38, который в свою очередь конвертируется по реакции Шмидта в 37, и далее в амид 34. Однако переход 35 в 38, в отличие от перехода 33 в 36, является обратимым, что и приводит к уменьшению выхода реакции.

ОМе ОМе

33

N3

TFA CH2CI2

36

1)TFACH2CI2

2) Nal acetone

N'

1) TFA CH2CI2

2) Nal acetone

34

Nal acetone

37

Пирсон с сотрудниками провели детальное исследование по введению в реакцию Шмидта каброкатионов, получаемых in situ из алкенов и спиртов [48] (схема 37). Большую эффективность для данного превращения показал катализ трифлатом ртути [49]. Выходы продуктов и селективность при ртутном катализе оказались выше, чем при использовании ТЮН (схема 38).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Редько, Тамара Сергеевна, 2014 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Аксенов, А. В. Методы аминирования аренов. / А. В. Аксенов, Н. А. Аксенов, О. Н. Надеин, Ю. И. Смушкевич // Обзорный журнал по химии. - 2011. - Т. 1. — №4. —С. 350.

2. Tsang, W. С. P. Combined С~Н Functionalization/C-N Bond Formation Route to Carbazoles / W. C. P. Tsang, N. Zheng, S. L. Buchwald // J. Am. Chem. Soc. -2005.-V. 127.-p. 14560.

3. Li, B. J. Multiple C-H Activations To Construct Biologically Active Molecules in a Process Completely Free of Organohalogen and Organometallic Components / B. J. Li, S. L. Tian, Z. Fang, Z. J. Shi // Angew. Chem. Int. Ed. - 2008. - V. 47. -p. 1115.

4. Tsang, W. C. P. Palladium-catalyzed method for the synthesis of carbazoles via tandem C-H functionalization and C-N bond formation / W. C. P. Tsang, R. H. Munday, G. Brasche , N. Zheng, S. L. Buchwald // J. Org. Chem. - 2008. - V. 73. -p. 7603.

5. Youn, S. W. Pd-Catalyzed Intramolecular Oxidative C-H Animation: Synthesis of Carbazoles / S. W.Youn, J. H. Bihn, B. S. Kim // Org. Lett. - 2011. - V. 13. - p. 3738.

6. Cho, S. H. Intramolecular Oxidative C-N Bond Formation for the Synthesis of Carbazoles: Comparison of Reactivity between the Copper-Catalyzed and MetalFree Conditions / S. H. Cho, J. Yoon, S. Chang // J. Am. Chem. Soc. - 2011. - V. 133.-p. 5996.

7. Inamoto, K. Palladium-Catalyzed Intramolecular Amidation of C(sp2)-H Bonds: Synthesis of 4-Aryl-2-quinolinones / K. Inamoto, T. Saito, K. Hiroya, T. J. Doi // Org. Chem. - 2010. - V. 75. - p. 3900.

8. Wang, G. W. One-Pot Formation of CC and CN Bonds through Palladium-Catalyzed Dual CH Activation: Synthesis of Phenanthridinones / G. W. Wang, T. T. Yuan, D. D. Li II Angew. Chem. Int. Ed. - 2011. - V. 50. - p. 1380.

-969. Yu J. Q. Palladium(II)-catalyzed Selective monofluorination of benzoic acids using

a [ractical auxiliary: a weak-coordination approach / K. S. L. Chan, M. Wasa, X.

Wang, J. Q. Yu, // Angew. Chem. Int. Ed. - 2011. - V. 50. - p. 9081.

10. He, G. Highly Efficient Syntheses of Azetidines, Pyrrolidines, and Indolines via

Palladium Catalyzed Intramolecular Amination of C(sp3)-H and C(sp2)-H Bonds at у and 5 Positions / G. He, Y. Zhao, S. Zhang, C. Lu, G. Chen // J. Am. Chem. Soc.- 2012.-V. 134.-p. 3.

11. Nadres, E. T. Heterocycle Synthesis via Direct C-H/N-H Coupling / E. T. Nadres,

O. Daugulis // J. Am. Chem. Soc. - 2012. - V. 134. - p. 7.

12. Van der Plas, H. С. Перманганат калия в жидком аммиаке - эффективный реа-

гент для аминирования аренов по Чичибабину / Н. С. van der Plas // ХГС, -1987. -V. 23.-no. 8. - p. 1011. (обзор).

13. Chupakhin, О. N. Nucleophilic aromatic substitution of hydrogen / O. N.

Chupakhin, V. N. Charushin, H. C. van der Plas // San Diego: Acad. Press, - 1994.

14. Antonchick, A. P. Organocatalytic, oxidative, intramolecular C-H bond amination

and metal-free cross-amination of unactivated arenes at ambient Temperature / A. P. Antonchick, R. Samanta, K. Kulikov, J. Lategahn // Angew. Chem. Int. Ed. — 2011.-V. 50.-p. 8605.

15. Abramovich, R.A. in The Chemistry of the azido group / R.A. Abramovich, E.P.

Kyba; ed. S. Patai. - London: John Wiley & Sons, 1971. - 221 p.

16. Kyba, P.E. in Azides and Nitrenes: Reactivity and Utility / Kyba, P.E.; ed. E.F.V.

Scriven. - Orlando: Academic, 1984. - 2 p.

17. Lang S., Murphy J.A., Azide rearrangements in electron-deficient systems. / S.

Lang, J.A. Murphy // Chem. Soc. Rev., - 2006, - V. 35. - P. 146.

18. Brase, S. Organic azides: an exploding of a unique class of compounds / S. Brase,

C. Gil, K. Knepper, V. Zimmermann //Angew. Chem. Int. Ed., - 2005. - № 44. - P. 5188.

19. Schmidt, K.F. Uber den Imin-Rest / K.F. Schmidt // Ber. ~ 1924. - Bd. 57. - P. 704.

-9720. Galvez, N. Dimethoxyethane as an alternative solvent for Schmidt reactions. Preparation of Homochiral N-(5-Oxazolyl)oxazolidinones from N-acetoacetyl derivatives of oxazolidinones / N. Galvez, M. Moreno-Manas, R.M. Sebastian, A. Vallribera // Tetrahedron, - 1996. - V. 52. - P. 1609.

21. Newman, M.S. The Mechanism of the Schmidt Reactions and Observations on the

Curtius Rearrangement / M.S. Newman, H.L. Gildenhorn // J. Am. Chem. Soc., -1948,-V. 70.-P. 317.

22. Datta, S.K. An Abnormal Schmidt Reaction: 4,5-Dihydro-lH-l-benzazepin-2(3H)-

one from y-Phenylbutyric Acid. / S.K. Datta, C. Grundmann, N.K. Bhattacharyya II J. Chem. Soc. C, - 1970. - P. 2058.

23. Збарский, В.JI. Реакция Шмидта с пиридин карбоновыми кислотами / В.Л.

Збарский, Г.М. Шутов, В.Ф. Жилин, ЕЛО. Орлова // Химия Гетероцикл. Соединений, - 1967. - No. 1, - С. 178.

24. Smith, P.A.S. The Schmidt Reaction: Experimental Conditions and Mechanism /

P.A.S. Smith II J. Am. Chem. Soc., - 1948. - V. 70. - P. 320.

25. Smith, P.A.S. The effect of the Course of the Schmidt Reaction on Unsymmetrical

Ketones / P.A.S. Smith, J.P. Horwitz // J. Am. Chem. Soc., - 1950. -V. 72. - P. 3718.

26. Krow, G.R. Regioselective Functionalization. 7. Unexpected Preferences for

Bridgehead Migration in Schmidt Rearrangement Syntheses of Novel 2,6-Diazabicyclo[3.2.x]alkan-3-ones (x - 1-3)./ G.R. Krow, S.W. Szczepanski, J.Y. Kim, N. Liu, A. Sheikh, Y. Xiao, J. YuanII J. Org. Chem., - 1999. - V. 64. - P. 1254.

27. Chandrasekhar, S. Ketones to amides via a formal Beckmann rearrangement in 'one

pot': a solvent-free reaction promoted by anhydrous oxalic acid. Possible analogy with the Schmidt reaction / S. Chandrasekhar, K. GopalaiahII Tetrahedron Lett., -2003.-V. 44.-P. 7437.

28. McEwen, W.E. The Schmidt Reaction Applied to Aldehydes and Epoxides / W.E.

McEwen, W.E. Conrad, C.A. Vander Werf II J. Am. Chem. Soc., - 1952. -V. 74. -

Р. 1168.

29. Prabhu, K.R. Chemoselective Schmidt Reaction Mediated by Triflic Acid: Selective

Synthesis of Nitriles from Aldehydes / B.V. Rokade, K.R. Prabhu II J. Org. Chem., - 2012. - V. 77.-P. 5364.

30. Trost, B.M. Thionium ions as carbonyl substitutes. Synthesis of cyclic imino

thioethers and lactams / B.M. Trost, M. Vaultier, M.L. Santiago // J. Am. Chem. Soc., - 1980. -V. 102. - P. 7929.

31. Merour, J.Y. New synthesis of (±)-2-piperazinecarboxylic acid / J.Y. Merour, J.Y.

Coadou // Tetrahedron Lett., - 1991. - V. 32. - P. 2469.

32. Aksenov, A.V., A new method for pyrrole pe?7-annulation: synthesis of 1H-1,5,7-

triazacyclopenta[c,d]phenalenes from lH-perimidines / A.V. Aksenov, A.S. Lyakhovnenko, A.V. Andrienko, I.I. Levina // Tetrahedron Lett., - 2010. - V. 51. -P. 2406.

33. Аксенов, A.B. Синтез новой гетероциклической системы 6Н-

пирроло[2',3',4':4,5]нафто[1,8-а?е][1,2,3] триазинов / А.С. Ляховненко, А.В. Аксенов, А.В. Андриенко //Химия Гетероцикл. Соединений, - 2010. - С. 462.

34. Аксенов, А.В. Синтез 1Н-1,5,7-триазациклопента[с,йГ]феналенов, новой гете-

роциклической системы / А.В. Аксенов, А.С. Ляховненко, Н.Ц. Караиванов // Химия Гетерог{икл. Соединений, -2010.-С. 146.

35. Аксенов, А.В. Трехкомпонентная реакция ацетилперимидинов с азидом и

нитритом натрия в полифосфорной кислоте / А.В. Аксенов, А.С. Ляховненко, А.Н. Спицын, И.В. Аксенова // Химия Гетероцикл. Соединений, - 2010. - С. 1429.

36. Аксенов, А.В. Оригинальный подход к синтезу 1,3,6,8-тетраазапиренов / А.В.

Аксенов, А.С. Ляховненко, Н.Ц. Караиванов, И.В. Аксенова // Химия Гетероцикл. Соединений, -2010.— С. 1418.

37. Aube, J. Intramolecular Schmidt Reaction of Alkyl Azides / J. Aube, G.L. Milligan

И J. Am. Chem. Soc., - 1991. -V. 113. - P. 8965.

38. Milligan, G.L. Intramolecular Schmidt Reactions of Alkyl Azides with Ketones:

Scope and Stereochemical Studies / G.L. Milligan, C.J. Mossman, J. Aube // J. Am. Chem. Soc., - 1995. - V. 117. - P. 10449.

39. Aube, J. Cation-7r control of regiochemistry of intramolecular Schmidt reactions en

route to bridged bicyclic lactams / L. Yao, J. Aube // J. Am. Chem. Soc., - 2007. -V. 129.-P. 2766.

40. Aube, J. Cation-Tt control of regiochemistry of intramolecular Schmidt reactions en

route to bridged bicyclic lactams / M. Szostak, L. Yao, J. Aube // Org. Lett., -

2009.-P. 4386.

41. Aube, J. Synthesis of medium-bridged twisted lactams via cation-Tt control of

regiochemistry of intramolecular Schmidt reactions / M. Szostak, L. Yao, J. Aube II J. Org. Chem., - 2010. -V. 75. -P. 1235.

42. Aube, J. Mechanism of the acid-promoted intramolecular Schmidt reaction: theoret-

ical assessment of the importance of lone pair-cation, cation-7t, and steric effects in controlling regioselectivity / O. Gutierrez, J. Aube, D.J. Tantillo II J. Org. Chem., -

2012.-V. 77.-P. 640.

43. Aube, J. Overcoming product inhibition in catalyst of the intramolecular / H.F.

Motiwala, C. Fehl, S.-W. Li, E. Hurt, P. Porubsky, J. Aube // J. Am. Chem. Soc., -

2013.-V. 135.-P. 9000.

44. Yang, M. Chiral Bransted acid-promoted enantioselective desymmetrization in an

intramolecular Schmidt reaction of symmetric azido 1,3-hexanediones: asymmetric synthesis of azaquaternary pyrroloazepine skeletone / Y.-M. Zhao, S.Y. Zhang, Y.-Q. Tu, F.-M. Zhang // Chem. Asian J., - 2011. - V. 6. - P. 1344.

45. Aube, J. In situ generation and intramolecular Schmidt reaction of keto azides in a

microwave-assisted flow format / T.O. Painter, P.D. Thornton, M. Orestano, C. Santini, M.G. Organ, J. Aube // Chem. Eur. J., - 2011. - V. 17. - P. 9595.

46. Aube, J. Synthesis, structural analisis, and reactivity of bridged orthoamides by

intramolecular Schmidt reaction / M. Szotrak, J. Aube // J. Am. Chem. Soc., -

2010.-V. 132.-P. 2530.

47. Mossman, C.J. Intramolecular Schmidt reactions of alkyl azides with ketals and

enol ethers / C.J. Mossman, J. Aube // Tetrahedron, - 1996. - V. 52. - P. 3403.

48. Pearson, W.H. Intramolecular Schmidt Reactions of Azides with Carbocations:

Synthesis of Bridged-Bicyclic and Fused-Bicyclic Tertiary Amines / W.H. Pearson, R. Walavalkar, J.M. Schkeryantz, W. Fang, J.D. Blickensdorf // J. Am. Chem. Soc.- 1993.-V. 115,-P. 10183.

49. Pearson W. H., Hutta D. A., Fang W. Azidomercurations of Alkenes: Mercury-

Promoted Schmidt Reactions. // J. Org. Chem. - 2000. - V. 65. - P. 8326.

50. Pearson, W.H. An intramolecular, Schmidt reaction of an alkyl azide with a carbo-

cation. The generation and rearrangement of a conformationally restricted secondary aminodiazonium ion / W.H., Pearson, J.M. Schkeryantz // Tetrahedron Lett., -1992.-V. 33.-P. 5291.

51. Gu, P. Tandem semipinacol/Schmidt reaction leading to a versatile and efficient

approach to azaquaternary alkaloid skeleton / P. Gu, Y.-M. Zhao, Y.Q. Tu, Y. Ma, F. Zhang // Org. Lett., - 2006. - P. 5271.

52. Chen, Z.-H. Development of the intramolecular Prins cyclization/Schmidt reaction

for the construction of the azaspiro[4,4]nonane: application to the formal synthesis of (i)-Stemonamine / Z.-H. Chen, Y.-Q. Tu, S.-Y. Zhang, F.-M. Zhang // Org Lett.,- 2011.-P. 724.

53. Gorin, D.J. Gold(I)-Catalyzed Intramolecular Acetylenic Schmidt Reaction / D.J.

Gorin, N.R. Davis, T.F. Dean // J. Am. Chem. Soc. - 2005. - V. 127. - P. 11260.

54. Huang, G. Mechanism of the Au- and Pt-catalyzed intramolecular acetylenic

Schmidt reaction: a DFT study / Y. Xia, G. Huang // J. Org. Chem., - 2010. - V. 75.-P. 7843.

55. Pal, M. Tandem C-C coupling - intramolecular acetylenic Schmidt reaction under

Pd/C-Cu catalysis / V.R. Batchu, D.K. Barange, D. Kumar, B.R. Sreekanth, K. Vyas, E.A. Reddy, M. Pal // Chem. Commun., - 2007. - P. 1966.

56. Aube, J. Regiocontrol in an Intramolecular Schmidt Reaction: Total Synthesis of

(+)-Aspidospermidine / R. Iyengar, K. Schildknegt, J. Aube // Org. Lett., - 2000. -V. 2.-P. 1625.

-10157. Aube, J. Revisiting a class approach to the Aspidosperma alkaloids: an

intramolecular Schmidt reaction mediated synthesis of (+)-Aspidospermidine / R.

Iyengar, K. Schildknegt, M. Morton, J. Aube // J.Org .Chem., - 2005. - V. 70. -P.

10645.

58. Stork, G. The total synthesis of dl-aspidospermine and of dl-Quebrachamine / G.

Stork, J.E. Dolfin II J. Am. Chem. Soc., - 1963. - V. 85. - P. 2872.

59. Aube, J. Application of the intramolecular Schmidt reaction to the asymmetric syn-

thesis of (-)-indolizidine 209B from pulegone / J. Aube, P.S. Rafferty, G.L. Milli-gan // Heterocycles, - 1993. - V. 35. - P. 1141.

60. Aube, J. First Asymmetric Total Synthesis of (+)-Sparteine / B.T. Smith, J.A.

Wendt, J. Aube II Org. Lett., - 2002. - V. 4. - P. 2577.

61. Aube, J. Asymmetric Total Synthesis of Dendrobatid Alkaloids: Preparation of

Indolizidine 25 IF and Its 3-Desmethyl Analogue Using an Intramolecular Schmidt Reaction Strategy / A. Wrobleski, K. Sahasrabudhe, J. Aube // J. Am. Chem. Soc., -2004.-V. 126.-P. 5475.

62. Pearson, W.H. Synthesis of Benzo-Fused 1- Azabicyclo [jw.h.O] alkanes via the

Schmidt Reaction: A Formal Synthesis of Gephyrotoxin / W.H. Pearson, W. Fang // J. Org. Chem. - 2000. - V. 65. - P. 7158.

63. Kapat, A. Synthesis of crispine A analogues via an intramolecular Schmidt reaction

/ A. Kapat, P.S. Kumar, S. Baskaran // Beilstein J. Org. Chem., - 2007. - №. 3 - P. 49.

64. Kumara, P.S. An intramolecular Schmidt reaction strategy for the synthesis of a me-

thyl analogue of crispine A / P.S. Kumara, A. Kapata, S.Baskaran // Tetrahedron Lett., -2008. - V. 49.-P. 1241.

65. Pearson, W.H. The intramolecular Schmidt reaction of azides with tertiary alcohols:

Synthesis of 5-(a-naphthyl)- and 5-(P-naphthyl)indolizidines as potential dopamine analogs and non-opiate antinociceptive agents / W.H. Pearson, B.M. Gallagher // Tetrahedron, - 1996. - V. 52. - P. 12039.

66. Renaud, P. Intramolecular Schmidt reaction involving primary azidoalcohols under

nonacidic conditions: synthesis of Indolozine (-)-167B / A. Karat, E. Nyfeler, G.T. Guiffredi, P. Renaud // J. Am. Chem. Soc., - 2009. - V. 131. - P. 17746.

67. Aube, J. Synthesis of the Stemona alkaloids (±)-stenine, (±)-neostenine, and (±)-13-

epineostenine using a stereodivergent Diels-Alder/Azido-Schmidt reaction / K.J. Frankowski, J.E. Golden, Y. Zeng, Y. Lei, J. Aube II J. Am. Chem. Soc., - 2008. -V. 132.-P. 6018.

68. Gu, P. Intramolecular Scmidt reaction of acyl chlorides with alkyl azides: rapid ac-

cess to fused polycyclic nitrogen-containing heterocycles via a multistep one-pot transformation / P. Gu, X.-Y. Kang, J. Sun, B.-J. Wang, M. Yi, X.-Q. Li, P. Xue, R. Li // Org. Lett., - 2012. - P. 5796.

69. Gu, P. Intramolecular Schmidt reaction of acyl chlorides with alkyl azides: capture

of N-acyliminium ion intermediares with aromatic rings / X.-J. Li, J.-B. Qiao, J. Sun, X.-Q. Li, P. Gu // Org. Lett, - 2014. - P. 2865.

70. Wang, Q. An enatioselective strategy for the synthesis of (5)-Tylophorine via one-

pot intramolecular Schmidt/Bischler-Napieralski/Imine-reduction cascade se-quence/B. Su, F. Chen, Q. Wang// J. Org. Chem., - 2013. -V. 78. -P. 2775.

71. Pearson, W.H. Synthesis of Amines by the Intermolecular Schmidt Reaction of Ali-

phatic Azides with Carbocations / W.H. Pearson, W. Fang // J. Org. Chem. -1995.-V. 60.-P. 4960.

72. Pearson, W.H. Aliphatic azides as lewis bases. Application to the synthesis of het-

erocyclic compounds / W.H Pearson. // J. Heterocycl. Chem., - 1996. - V. 33. - P. 1489.

73. Aube, J. Ring expansion by in situ tethering of hydroxyl azides to ketones: the boy-

er reaction / V. Gracias, K.E. Frank, G.L. Milligan, J. Aube // Tetrahedron, -1997.-V. 53.-P. 16241.

74. Aube, J. Efficient Nitrogen Ring-Expansion Process Facilitated by in Situ

Hemiketal Formation. An Asymmetric Schmidt Reaction / V. Gracias, G.L. Milligan, J. Aube // J. Am. Chem. Soc. - 1995. - V. 117. - P. 8047.

75. Aube, J. Ab Initio Approach to Understanding the Stereoselectivity of Reactions

between Hydroxyalkyl Azides and Ketones / N.D. Hewlett, J. Aube, J.L. Radkiewicz-Poutsma // J. Org. Chem., - 2004. - V. 69. - P. 3439.

76. Aube, J. Hydrolysis of Iminium Ethers Derived from the Reaction of Ketones with

Hydroxy Azides: Synthesis of Macrocyclic Lactams and Lactones / J.E. Forsee, J. Aube II J. Org. Chem., - 1999. - V 64. - P. 4381.

77. Smith B. T., Gracias V., Aube J. Regiochemical Studies of the Ring Expansion Re-

actions of Hydroxy Azides with Cyclic Ketones / B.T. Smith, V. Gracias, J. Aube II J. Org. Chem., - 2000. - V. 65. - P. 3771.

78. Aube, J. Unusual tethering effects in the Scmidt reaction of hydroxyalkyl azides

with ketones: cation-7t and stabilization of a pseudoaxial phenyl group / C.E. Katz, J. Aube // J. Am. Chem. Soc., - 2003. - V. 125. - P. 13948.

79. Aube, J. Higly stereoselective ring expansion reaction mediated by attractive cati-

on-rc interactions / T. Ribelin, C.E. Katz, D.G. English, S.Smith, A.K. Manukyan, V.W. Day, B. Neuenswander, J.L. Poutsma, J. Aube // Angew. Chem. Int. Ed., -2008.-V. 47.-P. 6233.

80. Gu, P." A formal metal-free N-arylation via the Schmidt reaction of aromatic alde-

hydes with an azido amine / P. Gu, J. Sun, X.-Y. Kang, M. Yi, X.-Q. Li, P. Xue, R. Li // Org. Lett., - 2013. - P. 1124.

81. Aube, J. A tandem Prins/Schmidt reaction approach to marine alkaloids: formal and

total synthesis of Lepadiformines A and C / A.M. Meyer, C.E. Katz, S.-W. Li, D.V. Velde, J. Aube // Org. Lett., - 2010. - P. 1244.

82. Aube, J. Reactions of Alkyl Azides and Ketones as Mediated by Lewis Acids:

Schmidt and Mannich Reactions Using Azide Precursors / P. Desai, K. Schildknegt, K.A. Agrios, C. Mossman, G.L. Milligan, J. Aube // J. Am. Chem. Soc. - 2000. - V. 122. - P. 7226.

83. Aube, J. Intramolecular and intermolecular Schmidt reactions of alkyl azides with

aldehydes / H.-L. Lee, J. Aube // Tetrahedron, - 2007. - V. 63. - P. 9007.

84. Aube, J. Asymmetric Schmidt Reaction of Hydroxyalkyl Azides with Ketones / K.

Sahasrabudhe, V. Gracias, K. Furness, B.T. Smith, C.E. Katz, B.V. Subba Reddya,

J. Aube. // J. Am. Chem. Soc. - 2003. - V. 125. - P. 7914.

85. Yadav, J.S. Azido-Schmidt reaction for the formation of amides, imides and lac-

tams from ketones in the presence of FeCl3 / J.S. Yadav, B.V. Subba Reddya, U.V. Subba Reddy, K. Praneeth // Tetrahedron Lett., - 2008. - V. 49. - P. 4742.

86. Vidari, G. Desymmetrization of bicyclo[3.3.0]octane-3,7-dione by the Schmidt re-

action: an easy synthesis of tecomanine / G. Vidari, M. Tripolini, P. Novella, P. Allegrucci, L. Garlaschelli // Tetrahedron Asymmetry, - 1997. - V. 8. - P. 2893.

87. Ляховненко, А. С. Новый синтез ацеперимидинов / А.С. Ляховненко, Т.С.

Редько, И.В. Аксенова, А.В. Аксенов // Химия Гетероцикл. Соединений,, — 2013.-№4.-С. 698.

88. Аксенов, А.В. Азид натрия в ПФК - новый реагент для прямого электрофиль-

ного аминирования ароматических соединений и методы аннелирования пи-рольного, перимидинового, пиридинового колец на его основе. / А.В. Аксенов, А.С. Ляховненко, Т.С. Редько, А.Б. Кумшаева // Успехи синтеза и ком-плексообразования: Тезисы докладов Всероссийской научной конференции с международным участием, посвященной всемирному году химии: Ч. 1. Секция «Органическая химия - Москва, РУДН — 2012. — С. 30.

89. Ляховненко, А. С. Азид натрия в ПФК - новый реагент для прямого электро-

фильного аминирования ароматических соединений и методы аннелирования на его основе / А.С. Ляховненко, Т.С. Редько, И.В. Аксенова, А.В. Аксенов // Сборник статей III -й международной конференции «Техническая химия. От теории к практике», Т. 1, «Органическая химия и гетерогенные процессы», Пермь: ПС «Гармония», - 2012. - С. 190.

90. Ляховненко, А. С. Синтезы на основе электрофильного аминирова-ния азидом

натрия в ПФК / А.С. Ляховненко, Т.С. Редько, Т. В. Сонина, В. И. Гончаров, А. В. Аксенов // Сборник статей XVI молодежной школы-конференции по органической химии, Ставрополь: СКФУ, - 2013. - С. 52.

91. Редько, Т. С. Новый метод синтеза ацеперимидинов. / Т.С. Редько, А.С. Ля-

ховненко, А.В. Аксенов, И.В. Аксенова // Успехи синтеза и комплексообра-

зования: Тезисы докладов Всероссийской научной конференции с международным участием, посвященной всемирному году химии: Ч. 1. Секция «Органическая химия - Москва, РУДН - 2012. - С. 156.

92. Редько, Т. С. Новый метод пери- аннелирования пиримидинового ядра к аце-

нафтену. / Т.С. Редько, А.С. Ляховненко, А.В. Аксенов, И.В. Аксенова // Тезисы докладов XV Молодежной школы - конференции по органической химии - Уфа, - 2012. - С. 224.

93. Аксенов, А.В. Синтез Ш-1,5,7-триазациклопента[с,й?]феналенов на основе

электрофильного аминирования перимидинов азидом натрия в ПФК / А.В. Аксенов, А.С. Ляховненко, А.В. Андриенко // Химия Гетероцикл. Соединений, -2010.-С. 1563.

94. Аксенов, А. В. Методы яе^-аннелирования пяти- и шестичленных карбоцик-

лических и азотсодержащих гетероцикличеких фрагментов. / А. В. Аксенов, А. С. Ляховненко, Н. А. Аксенов, И. В. Аксенова // Обзорный журнал по химии. - 2012. - Т. 2. — № 2. — С. 242.

95. Соколов, В. И. Синтез гетероциклические аналоги плеадиена. X. Реакция 2-

замещенных кватернизованных перимидиньевых солей со щелочью. / В. И. Соколов, Б. И. Ардашев, И. С. Кашпаров, А. Ф. Пожарский // Химия Гетероцикл. Соединений, - 1973.-С. 849.

96. Sierra, М. A. Unexpected Reaction Pathways in the Reaction of

Alkoxyalkynylchromium(O) Carbenes with Aromatic Dinucleophiles. / M. A. Sierra, M. J. Mancheno, J. C. del Amo, I. Fernandes, M. Gomes-Gallego // Chem. Eur. J., - 2003. - C. 4943.

97. Аксенов, А.В. Азид натрия в ПФК - новая система реагентов для электро-

фильного аминирования: синтез 6(7)-аминоперимидинов / А. В. Аксенов, А. С. Ляховненко, Н. С. Караиванов II Химия Гетерог^икл. Соединений, - 2009. -С. 1091.

98. Аксенов, А.В. Синтез и особенности строения производных 6(7)-

аминоперимидинов / А. В. Аксенов, А. С. Ляховненко, Н. С. Караиванов, И.

И. Левина // Химия Гетероцикл. Соединений, - 2010. - С. 591.

99. Sachs, F. Zur Kenntnis des Acenaphthens. / F. Sachs, G. Mosebaek II Ber. — 1911.—

Bd. 44. - S. 2852.

100. Аксенов, A.B. Синтез 1-тиа-5,7- диазациклопента[с,£/]феналенов из 6(7)-производных перимидина. / А. В. Аксенов, C.B. Щербаков, Д.А. Лобач, H. Н. Летичевская, Е. А. Васильева // Химия Гетероцикл. Соединений, - 2014. — С. 737.

101. Щербаков, C.B. Новый метод пери- аннелирования тиофенового кольца к производным 1//-перимидина и 1,2,3-триазафеналена. / C.B. Щербаков, Д.А. Лобач, А. В. Аксенов //Химия Гетероцикл. Соединений, — 2014. — С. 327.

102. Edel, A. Unexpected synthesis of 2-methyl 1,3-diazapyrene from 1,8-diaminonaphthalene / A. Edel, P.A. Marnot, J.P. Sauvage // Tetr. Lett. -1985. -V. 26. - № 6. -P. 727.

103. Боровлев, И.В. Синтез производных 1,3-диазапирена / И.В. Боровлев, A.B. Аксёнов, А.Ф. Пожарский II Химия Гетероцикл. Соединений. -1997. - № 11. -С. 1579.

104. Боровлев, И. В. Синтез 1,3-диазапиренов / И. В. Боровлев, О. П. Демидов, А. Ф. Пожарский //Химия Гетероцикл. Соединений.- 2002. -№ 8. - С. 1109.

105. Боровлев, И.В. Неожиданный результат алкилирования перимидина хал-коном в условиях реакции Михаэля / И.В. Боровлев, О.П. Демидов, А.Ф. Пожарский ПХимия Гетероцикл. Соединений. -2002. -№ 2. - С. 278.

106. Боровлев, И. В. Синтез и окислительное гидроксилирование солей 1-алкил-1,3-диазапирения / И. В. Боровлев, О. П. Демидов, А. В. Чернышев, А. Ф. Пожарский II Изв. АН, сер. химич. - 2002. - № 1, - С. 132.

107. Аксенова, И.В. Синтез 1,3-диазапиренов винилформилированием пери-мидинов / И.В. Аксенова, A.C. Ляховненко, A.B. Аксенов, И.В. Боровлев // ЖОХ. - 2007. - Т. 77. - No 9. - С. 1579.

-107108. Аксенов, A.B. Синтез 1,3-диазпиренов реакцией 1#-перимидинов с 1,3-

дикарбонильными соединениями / A.B. Аксенов, И.В. Аксенова, A.C. Ляховненко, Д.А. Лобач // Изв. Акад. Наук. Серия хим. — 2009. — Т. 9. — № 4. — С. 841.

109. Боровлев, И.В. Неожиданный результат реакции 1,8-нафтилендиамина с 1,3- дикарбонильными соединениями в полифосфорной кислоте / И.В. Боровлев, A.B. Аксенов, И.В Аксенова, Д.А. Лобач // ЖОХ. - 2008. - Т. 78. -Вып. 11.-С. 1933.

110. Аксенов, A.B. Новые подходы к синтезу 1,3-диазапиренов / A.B. Аксенов, И.В. Боровлев, И.В. Аксенова, Д.А. Лобач, A.C. Ляховненко // Химия Гете-роцикл. Соединений. — 2009. - С. 79.

111. Аксенов, A.B. Синтез производных 1,3-диазапирена и 1,3,7- триазапирена реакцией 1,8- нафтилендиамина с триазином в присутствии карбонильных соединений или бензонитрила в полифосфорной кислоте / A.B. Аксенов, И.В.Аксенова, A.C. Ляховненко, H.A. Аксенов // Химия Гетероцикл. Соединений. -2008. -С. 1694.

112. Аксенов, A.B. Взаимодействие 6(7)-ацил(формил)перимидинов с 1,3,5-триазинами в полифосфорной кислоте / A.B. Аксенов, И.В. Боровлев, C.B. Писаренко, И.В. Аксенова // Химия Гетероцикл. Соединений. - 2008. - С. 1080.

113. Демидов, О.П. Неожиданный результат циннамоилирования перимидина в условиях реакции Фриделя-Крафтса / О.П. Демидов, И.В. Боровлев, А.Ф. Пожарский И Химия Гетероцикл. Соединений. — 2001. — С. 1136.

114. Боровлев, И.В. Синтез 6-гидрокси-1,3-диазапиренов / И.В. Боровлев, О.П. Демидов, А.Ф. Пожарский // Изв. АН, сер. хим. - 2002. - С. 794.

115. Демидов, О.П. Изменение региоселективности реакции перимидина с коричной кислотой в зависимости от концентрации ПФК / О.П. Демидов, И.В.

Боровлев, А.Ф. Пожарский // Химия Гетероцикл. Соединений. - 2001. - № 1. -С. 133.

116. Боровлев, И.В. Реакции перициклизации в ряду 1,3-диалкилзамещенных перимидонов, тиоперимидонов и 2,3-дигидроперимидинов. Новый тип фе-налеиоиов с конденсированными гетероциклическими ядрами / И.В. Боровлев, А.Ф. Пожарский // Химия Гетероцикл. Соединений. -1978. - № 6. -С. 833.

117. Neidlein, R.l,9-Diethoxyphenaleniumtetrafluoroborat und seine Reaktivität / R. Neidlein, Z. Behzadi II Chem. Ztg. -1978. -V. 102. - № 5. -P. 199.

118. Боровлев, И.В. 1,3,7-Триазапирены: неожиданные продукты реакции 1,8-диаминонафталина с 1,3,5-триазинами в полифосфорной кислоте / И.В. Боровлев, A.B. Аксенов, И.В. Аксенова, C.B. Писаренко // Изв. АН. Сер. хим. - 2007. - № 11.-С. 2275.

119. Писаренко, C.B. Синтез и гидроксилирование солей 1-алкил- и 7-алкил-1,3,7-триазапирения / C.B. Писаренко, О.П. Демидов, A.B. Аксенов, И.В. Боровлев // Химия Гетероцикл. Соединений. - 2009. — С. 735.

120. Аксенова, И.В. Неожиданный результат взаимодействия 1,8-диаминонафталина с ароматическими нитрилами в полифосфорной кислоте / И.В. Аксенова, И.В. Боровлев, A.C. Ляховненко, C.B. Писаренко, A.B. Аксенов //Химия Гетероцикл. Соединений. — 2007. — С. 788.

121. Аксенова, И.В. Неожиданная реакция 1,8-нафтилендиамина и перимидинов с 1,3,5-триазином в присутствии бензонитрила в полифосфорной кислоте / И.В. Аксенова, A.B. Аксенов, A.C. Ляховненко, И.В. Боровлев // Химия Ге-тероцикл. Соединений. -2008. — С. 1106.

122. Aksenov, A.V. Novel three-component /?er/-annelation reactions of carbocyclic and pyridine rings with perimidines - synthesis of 1,3- diazapyrenes and 1,3,7-triazapyrenes / A.V. Aksenov, A.S. Lyahovnenko, I.V. Aksenova, O.N. Nadein,

-109// Tetrahedron Lett. -2008. -Vol. 49. - № 11. -P. 1808.

123. Aksenov, A. A new method for [c,d]pyridine /?eW-annelation: synthesis of azapyrenes from phenalenes and their dihydro derivatives / A. Aksenov, I. Borovlev, I. Aksenova, S. Pisarenko, D. Kovalev // Tetrahedron Lett. - 2008. -V. 49.-P. 707.

124. Edel, A. Unexpected synthesis of 2-methyl 1,3-diazapyrtne from 1,8-diaminonaphthalene. / A. Edel, P.A. Marnot, J.P. Sauvage // Tetrahedron Lett. -1985.-Vol. 26.-P. 727.

125. Neidlein, R. 1,9-Diethoxyphenaleniumtetrafluoroborat und seine Reaktivitat. / R. Neidlein, Z. Behzadi // Chem. Ztg. -1978. -Vol. 102. -P. 199.

126. Ляховненко, А. С. Новый метод синтеза 2-арилиндолов и нафто[1,2-d]имидaзoлoв. / А.С. Ляховненко, Т.С. Редько, И.В. Аксенова, Н.А. Аксенов, А.В. Аксенов, ИЖОрХ. — 2013. — Т. 49. — № 8. — С. 1257.

127. Ляховненко, А. С. Метод аннелирования имидазольных фрагментов к ди-бензо[18]краун-6 эфиру / А.С. Ляховненко, Т.С. Редько, Т. В. Сонина, В. И. Гончаров, А. В. Аксенов // Материалы Третьей Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений», Ставрополь: СКФУ, - 2013. - С. 229.

128. Редько, Т. С. Новый метод синтеза 2-арил-3,4-дигидроимидазо [4,5-Ь]индолов / Т.С. Редько, А. С. Ляховненко, Н.А. Аксенов, А.В. Аксенов // Химия Гетероцикл. Соединений. - 2013. -№ 4. - С. 696.

129. Редько, Т. С. Новый метод синтеза индоло[2,3]имидазолов. / Т.С. Редько, А.В. Аксенов, А.С. Ляховненко, И.В. Аксенова // Тезисы докладов Всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология» — Екатеринбург: УрФУ, - 2012. - С.У 91.

130. Редько, Т. С. Новый метод синтеза индоло[2,3]имидазолов, используя каталитическую систему азид натрия в полифосфорной кислоте. / Т.С. Редько,

А.В. Аксенов, А.С. Ляховненко, И.В. Аксенова // Катализ в органическом синтезе: Сборник тезисов и статей международной молодежной конференции, г. Новочеркасск 4-6 июля 2012 г./ Юж.-Рос. техн. ун-т (НПИ). - Новочеркасск: ЛИК, - 2012. - С. 145-146.

131. Редько, Т. С. Новый метод аннелирования имидазольного фрагмента к индолам / Т.С. Редько, А.С. Ляховненко, А.В. Аксенов, И.В. Аксенова // Сборник статей III -й международной конференции «Техническая химия. От теории к практике», Т. 1, «Органическая химия и гетерогенные процессы», Пермь: ПС «Гармония», - 2012. - С. 194.

132. Исагулянц, В. И. Сб. 5, «Каталитический синтез и превращения гетероциклических соединений. Гетерогенный катализ» / В. И. Исагулянц, Н. М. Ануфриева, В. И. Фролова // Рига: «Зинатне», - 1976. - С. 206.

133. Morita, N. Syntheses with Ethynylphosphonium Salts; Nucleophilic Additions to Phenylethyltryphenylphosphonium Bromide /N. Morita, J.I Dickstein, S.I. Miller II J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. — 1979. — p. 2103.

134. Chaudhuray, S. Syntheses of condensed imidazoles by lead tetraacetate oxidation of amidines / S. Chaudhuray, A. Debroy, M.P. Mahajan // Can. J. Chem., - 1982. Vol 60,- P. 1122.

135. Weinberger, L. Syntheses of dimethoxybenzimidazoles, dihydroxybenzimidazoles, and imidazo-p-benzoquinones. / L. Weinberger, A. R. Day II J. Org. Chem. -1959. - Vol. 24.-P.1451.

136. Jones, T. G. H. Experiments on the orientation of substituted catechol ethers / T. G. H. Jones, R. Robinson// J. Chem. Soc., Trans. -1917. -Vol. 111. - P. 903.

137. Иванов, Э. И. Синтез и противосудорожная активность новых производных дибензо-18-краун-6. / Э. И. Иванов, А. А. Полищук, Т. Л. Карасева, Р. Ю. Иванова // Хши-фарм. Журнал, -1987. - Т. 21. - № 4. - С. 425.

138. Drabu, S. Discovery of inotropic activity of 2-[2-methoxy-4-

(methylsulfinyl)phenyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridine / S^Drabu, N. Kumar, and S. Munirajan //Indian J. Heterocycl. Chem., - 2005. - Vol 15. - P. 195.

139. Robertson, D. W. Structure-activity relationships of aryldiazopyridine cardiotonics: discovery and inotropic activity of 2-[2-methoxy-4-(methylsulfinyl)phenyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridine / D.W. Robertson, E.E. Beedle, J.H. Krushi, G.D. Pollock, H. Wilson, V.L. Wyss, and J.S. Hayes, // J. Med. Chem. — 1985. — №28. — P. 717.

140. Kumar, N. Pharmacological Evaluation of Some Indoloimidazoles / N. Kumar, S. Munirajan, and S. Drabu И Asian J. Chem. — 2007. — №19. — P. 4124.

141. Kumar, N. Synthesis and Anticonvulsant Activity of Novel Substituted Phenyl Indoloiomidazole / N. Kumar, P. K. Sharma, V. K. Garg, P. Singh // Curr. Res. Chem.— 2011. —№3. —p. 114.

142. Шарп, Дж Практикум no органической химии: Пер. с англ./ Дж. Шарп, И. Госни, А. Роули. - М.: Мир, - 1993. - С. 188.

143. Uhlig, F. Polyphosphoric acid, cyclizacion agent in preparative organic chemistry / F. Uhlig // Angev. Chem. - 1954. - Bd. 66. - s. 435.

144. Nightingale, D The Preparation of a-(Dialkylaminoalkyl)-acenaphthene-methanols / D. Nightingale, H.E. Ungande, H.E. French // J. Am. Chem. Soc. -1945.-Vol.67.-p. 1262.

145. Fleischer, K. Zur Kenntnis des 4-Amino-acenaphthens / K. Fleischer, K. Schranz // Ber. — 1922. - p. 3253.

146. Spiteller, G. Reduktionsprodukte des 8-Nitronaphthaldehydes-(l) / G. Spiteller. ИМ.- 1959. - Vol.90. - p. 721.

147. Lewis, L.K. The preparation and stability of perinaphthane / L.K. Lewis, R.D. Topson // Aust. J. Chem., - 1965. - Vol.18. - p. 923.

148. Rees, C.W. Reactive Intermediates. Part IV. The Amination of Naphtho[l,8-afe]triazine. / C.W. Rees, R.C. Storr И J. Chem. Soc. C, - 1969, - P. 756.