Синтез 3,4,5-тризамещённых 1,2,4-триазолов из триазолилтиолов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат химических наук Иванова, Наталья Викторовна

• Иванова, Наталья Викторовна
• кандидат химических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат химических наук Иванова, Наталья Викторовна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Протеинкиназы: строение, классификация, свойства и биологическая роль.

1.1.1. Классификация протеинкиназ.

1.1.2. Основные элементы структуры протеинкиназ.

1.1.3. Трехмерная структура протеинкиназ.

1.1.4. Участие протеинкиназ в передаче и усилении гормонального сигнала

1.1.5. Природные ингибиторы тирозинкиназ.

1Л .6. Синтетические ингибиторы рецепторов тирозинкиназ.

1.1.6.1. Моноклональные антитела.

1.1.6.2. Ингибиторы Brc-Abl-киназы.

1.1.6.3. Ингибиторы киназ семейства EGFR.

1.1.6.4. Ингибиторы анти-ангиогенных и множественных киназ

1.1.6.5. Ингибиторы серин/треонинкиназ.

1.1.6.6. Перспективы разработки ингибиторов киназ.

1 2 Синтез и свойства 1,2,4-триазолов.

1.2.1. Общая характеристика триазолов.

1 2.2. Реакционная способность полностью сопряженного кольца.

1.2.2.1. Термические и фотохимические реакции.

1.2.2.2. Электрофильная атака по атому азота.

1.2.3. Реакционная способность несопряженных циклов.

1.2.3.1. Триазолины (дигидротриазолы).

1.2.3.2. Триазолидины (тетрагидротриазолы).

1.2.4. Реакционная способность заместителей, связанных с триазольным кольцом через атом углерода.

1.2.5. Синтез 1,2,4-триазолов.

1.2.5.1. Методы, основанные на применении гидразиновых производных.

1.2.5.2. Методы, основанные на применении других гетероциклических систем.

1.2.5.3. Примеры методов синтеза биологически активных соединений, содержащих 1,2,4-триазольный фрагмент.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез 3,4,5-тризамещённых 1,2,4-триазолов из триазолилтиолов»

При дизайне новых биологически активных соединений в их структуры часто включают 1,2,4-триазольный фрагмент благодаря его небольшим размерам и положительному влиянию на водорастворимость получаемых соединений. Он присутствует в структурах известных противовирусных (рибавирин), противогрибковых (флуконазол) и снотворных (триазолам) препаратов. Выбор метода синтеза таких соединений определяется не только набором заместителей в 1,2,4-триазольном кольце, но и в значительной степени возможностями реализации жидкофазного параллельного синтеза как метода производства библиотек, состоящих из небольших молекул и предназначенных для быстрого биохимического скрининга.

Именно широкой спектр биологической активности обусловливает особенную привлекательность соединений, содержащих 1,2,4-триазольную систему, для разработки методологии синтеза в жидкой фазе и производства комбинаторных библиотек. В последние годы для поиска новых лекарств в качестве возможных мишеней все больше рассматриваются ингибиторы различных киназ. Известно, что ряд ингибиторов киназ содержит родственный фрагмент, обеспечивающий специфическое расположение доноров-акцепторов протонов:

Большинство известных ингибиторов киназ соединяется с центром связывания АТФ, и наличие доноров и акцепторов протонов очень существенно для их фиксации в активном центре. Заместители же определяют специфичность данного ингибитора. Было высказано предположение, что показанная выше бициклическая система может быть заменена структурой замещенных азолов. Данное предположение открывает новое поле для поиска ингибиторов киназ.

Производные 1,2,4-триазолов являются весьма перспективными системами для использования в качестве базовых темплейтов в синтезе киназно-ориентированных библиотек. Тем самым тематика нашей работы определялась необходимостью и целесообразностью исследований именно в этой области.

Таким образом, цель работы заключалась в разработке общего метода синтеза 3,4,5-тризамещенных 1,2,4-триазолов, содержащих активные функциональные группы в положении 3, с последующим выходом к соединениям с потенциальной биологической активностью и синтезу соответствующих комбинаторных библиотек.

Научная новизна. Разработан удобный подход к 1,2,4-триазолсодержащим синтонам, исходя из легкодоступных 1,2,4-триазолил-З-тиолов. Синтезируемые таким образом соединения открывают путь к многим ранее малодоступным классам производных 1,2,4-триазола. С использованием полученных 1,2,4-триазол-З-карбальдегидов на основе методов комбинаторной химии был выполнен синтез 2-(1,2,4-триазол-3-ил)бензимидазольной библиотеки Это позволило оптимизировать новый подход к этим практически неизвестным соединениям. Аналогично, синтез 3-хлорметил-1,2,4-триазолов открыл новый путь к производным 4-амино-5-(1,2,4-триазол-3-ил)пиримидинов.

Практическая ценность работы. Разработан новый препаративный метод получения 4,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов, содержащих активные функциональные группы в положении 3, исходя из легкодоступных ацилгидразинов и изотиоцианатов. Этим методом синтезированы две комбинаторных библиотеки. Они были протестированы в качестве ингибиторов тирозиновых киназ, в частности, с использованием Alk и IGF1R киназ.

Апробация работы и публикации. Основные результаты работы представлены на II Международной научно-практической конференции «Новые технологии в медицине - 2005» (Санкт-Петербург, 2005), на Международном симпозиуме по методам поиска новых лекарств (ASDD, Москва - Санкт-Петербург, 2005), на I научно-технической конференции молодых ученых «Наукоемкие химические технологии» (Москва, 2005), на III Международной научно-практической конференции «Новые технологии в медицине - 2006» (Санкт-Петербург, 2006). По теме диссертации опубликована одна статья в журнале «Synthesis», вторая статья в журнале «Tetrahedron Letters», и третья находится в печати в журнале «Вестник МИТХТ».

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, а также выводов и списка цитируемой литературы, включающего 152 библиографических ссылки на публикации отечественных и зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Биоорганическая химия», Иванова, Наталья Викторовна

ВЫВОДЫ

1. Разработан удобный метод синтеза 3-гидроксиметил-4,5-алкил(арил)-1,2,4-триазолов из 4,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов со свободным положением 3. Последние были получены из легко доступных ацилгидразинов и изотиционатов. Этот метод основан на гидроксиметилировании 4,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов в нейтральных условиях.

2. Полученные 3-гидроксиметил-4,5-алкил(арил)-1,2,4-триазолы были использованы как базовые интермедиаты для синтеза 3-формил- и 3-хлорметил-4,5-алкил(арил)-1,2,4-триазолов действием Мп02 и SOCb, соответственно. Эти реакции идут в достаточно мягких условиях, что позволяет существенно расширить круг возможных 4,5-заместителей в 1,2,4-триазольном ядре.

3. На основе 3-формил-4,5-алкил(арил)-1,2,4-триазолов в реакциях с 1,2-арилидендиаминами синтезирована серия 3-(бензимидазолил-2)-1,2,4-триазолов, составившая комбинаторную библиотеку. В процессе работы обнаружено нетипичное поведение 1,2,4-триазольных альдегидов при окислительной циклоконденсации, проявившееся в расщеплении соединяющей два гетероциклических фрагмента С-С связи, особенно для 1,2-фенилендиаминов с электроноакцепторными заместителями.

4. Разработан новый подход к 4-амино-5-(1,2,4-триазол-3-ил)пиримидинам, который заключается в формировании пиримидинового цикла на функциональной группе при 1,2,4-триазольной структуре. В качестве исходных соединений использованы 3-хлорметил-4,5-алкил(арил)-1,2,4-триазолы, превращенные последовательно в 3-цианометилпроизводные и затем цианоенаминовые интермедиаты. Реакциями последних с серией амидинов и гуанидинов получен ряд 4-амино-5-(1,2,4-триазол-3-ил)пиримидинов, составивший вторую комбинаторную библиотеку.

5. Обе библиотеки переданы в биологическую лабораторию фирмы Кембридж для проведения биохимических тестов на ингибирование Alk и IGF1R киназ. При проведении биологических испытаний два соединения из библиотеки 3-(бензимидазолил-2)-1,2,4-триазолов проявили ингибирование IGF1R киназы в области низких концентраций.

1.3. Заключение

Выбор метода синтеза триазолов в значительной степени определяется набором заместителей в целевой структуре. Как правило, более предпочтительные субстраты - это нециклические соединения. Так, гидразины - легко доступные и дешевые субстраты. 3-Аминотриазолы и диметил-Ы-цианоизотиомочевина, хотя и более дорогие, но очень ценные предшественники, поскольку заместитель в 5 положении может широко варьироваться. Манипуляция заместителями или введение заместителей через триазол-анионы также очень полезны для преобразования легко доступных триазолов в производные, которые трудно получить непосредственно.

Интерес к 1,2,4-триазолам обусловлен их биологической активностью как в медицине [8088], так и в сельском хозяйстве. Триазолы широко используются как лиганды в металлоорганических соединениях и как функциональные группы в макроциклах для селективного комплексования ионов [89-91]. Они содержатся в слое излучателя в органических электролюминесцентных устройствах [92] и применяются в красителях, фотографических химикатах и в полимерах.

Анализ литературы наглядно демонстрирует, как неуклонно и последовательно развивалась химия 1,2,4-триазолов, как менялись их синтезы от трудоемких до более простых и эффективных. Довольно сложные синтезы с последующими превращениями в комбинаторной химии наиболее характерны для твердофазного синтеза, где есть возможность простого в исполнении удаления побочных продуктов и реагентов. В то же время жидкофазный синтез намного проще и не требует обязательного наличия линкера, и нагрузочная емкость его не столь ограничена. Поэтому выбор метода синтеза в значительной степени определялся возможностями реализации жидкофазного параллельного синтеза как метода производства библиотек, состоящих из небольших молекул и предназначенных для быстрого биохимического скрининга.

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ 3,4,5-ТРИЗАМЕЩЕННЫХ 1,2,4-ТРИАЗОЛОВ ИЗ ТРИАЗОЛИЛТИОЛОВ (обсуящение результатов)

Получение 3,4,5-тризамещённых триазолов обычно основывается на циклизации легкодоступных диацилгидразинов или рециклизации соответствующих 1,3,4-оксадиазолов (Схема 45) [10].

Этот подход требует применения высоких температур и/или сильнокислых реагентов [93, 94], что значительно ограничивает выбор заместителей в конечных продуктах. Однако поставленные в настоящей работе цели предполагали синтез соответствующих 3,4,5-тризамещенных 1,2,4-триазолов с максимально широким набором заместителей, причем многие из последних сами должны были содержать лабильные функциональные группы.

Таким образом, перед нами стояла задача разработать новые подходы к синтезу 3,4,5-тризамещенных 1,2,4-триазолов и исследовать пути их дальнейшей трансформации и функционализации для получения серии соединений с потенциальной биологической активностью

2.1. Синтез 4,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов

В процессе настоящего исследования мы намеревались синтезировать серию 1,2,4-триазолов, которые содержали бы активную функциональную группу в положении 3 [а

Схема 45. Общие подходы к 3,4,5-тризамещенным 1,2,4-триазолам. именно, формильную (-СНО) и хлорметильную (-CH2CI) группу] и набор алкильных и/или арильных заместителей в положениях 4 и 5 (Схема 46, структуры А и Б).

N-N N-N

Л /Н Л /С1

R^N^l r1. r2 = alkyl, aryl, aralkyi

R2 0 R2

А Б

Схема 46. Базовые структуры 4,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов с функциональной группой в положении 3.

Кратчайшим путем к таким исходным соединениям был известный синтез 3-меркапто-1,2,4-триазолов 119 из легкодоступных ацилгидразинов 116 и изотиоцианатов 117 [10]. На этом пути предполагалось провести замещение меркаптогруппы соответствующими С-нуклеофилами по аналогии с реакцией, известной в ряду 4-нитроимидазол-2-тиолов. Однако оказалось, что полученные 3-меркапто-1,2,4-триазолы 119 не вступали в реакции нуклеофильного замещения даже в очень жестких условиях. Превращение меркаптогруппы в более подвижную метилсульфонильную (МеБОг) также не привело к успеху. Неудачными оказались и все попытки заместить SH-группу атомом галогена (действием SO2CI2, Вгг, Вгг-РРЬз и др.), в результате которых были получены очень сложные реакционные смеси, содержащие множество побочных продуктов.

Поэтому было принято решение провести такое замещение в две стадии, то есть сначала удалить меркаптогруппу, а затем функционализировать свободное положение 3 подходящим заместителем (Схема 47).

R2-NCS 1 Н N—N CHCI N-N УI J- rUnKh — «лпу

Й СН3ОН °HN^S этаН0Л '2 нА-АСОН k

R2

116 118а-ж 119а-ж 120а-ж

Схема 47. Синтез 4,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов со свободным положением 3.

Общий метод синтеза был разработан на примере 1,2,4-триазолов 120а-г, где представлены четыре простейших комбинации ароматических и алифатических заместителей в положениях 4 и 5. Найденные условия были затем использованы для получения всех остальных соединений (120е-ж). Часть интермедиатов (гидразинкарботиоамиды 118а-д и 3-меркапто-1,2,4-триазолы 119а-д) была получена по литературным методикам [95-113].

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Иванова, Наталья Викторовна, 2006 год

1. Гусев, Н.В. Протеинкиназы: строение, классификация, свойства, и биологическая роль. // Соросовский образовательный журнал, 2000, 6, 4-12.

2. Крутецкая, З.И.; Лебедев,О.Е.; Кирилова, JI.C. Механизмы внутриклеточной сигнализации. // Издательство Санкт-Петербургского Университета, 2003.

3. Williams, J.C.; Wierenga, R.K.; Saraste, М. Insight into Scr Kinase Functions: Structural Comparisons. // Trends Biochem Sci., 1998,23, 179-184.

4. Болдырев, A.A. Регуляция активности мембранных ферментов. // Соросовский образовательный журнал, 1997, 6,21-28.

5. Филиппов, П.П. Как внешние сигналы передаются внутрь клетки. // Соросовский образовательный журнал, 1998,3, 28-34.

6. Ткачук, В.А. Молекулярные механизмы нейроэндокринной регуляции. // Соросовский образовательный журнал, 1998,6,16-20.

7. Manash, К.Р.; Anup, К.М. Tyrosine kinase Role and significance in Cancer. // Int J. Med. Sci., 2004, /, 101-115.

8. Krause, D.S.; Van Etten, R.A. Tyrosine Kinases as Targets for Cancer Therapy. // N. Engl. J. Med., 2005,353,172-187.

9. Shen, W. Protein Kinase Inhibitors for Treatment of Cancer. // Trends in Bio / Pharmaceutical Industry, 2005,3,15-19.

10. Garratt, P.J. 1,2,4-Triazoles. // Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katntzky, A.R.; Rees, C.W.; Scriven, E.F. Eds. Pergamon: Oxford, 1995,4,127-163.

11. Pirotte, В.; Dive, G.; Delarge, J.; Masereel, В.; Dupont, L. Synthese, etude theorique et evaluation biologique de derives du 4-amino-4tf-l,2,4-triazole analogues des antibiotiques P-lactamiques. // Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 1992,27,193-205.

12. B'Shary, I.; Guimon, C.; Gnmaud, M.; Pfister-Guillouzo, G.; Liotard, D. Gas phase flash pyrolysis of 3-azido-l,2,4-triazole: generation and ultraviolet photoelectron spectrum of N-cyanomethanimine. // Can. J. Chem., 1988, 66,2123-2129.

13. Takimoto, H.H.; Denault, G.C. 3-Amino-s-tetrazmes from the termal decomposition of 4-amino-3-azido-s-tnazoles. // Tetrahedron Lett., 1966, 7,5369-5372.

14. Atkinson, M.R.; Pol>a, J.B. Triazoles. Part III. Mono- and di-methyl(phenyl)-l:2:4-triazoles. // J Chem Soc, 1954,3319-3322.

15. Takahashi, K.; Shimizu, S.; Ogata, M. A convenient synthesis of l//-l,2,4-triazol-l-yl-propan3.one derivatives by modified mannich reaction. // Synth. Commun., 1987, /7,809-816.

16. Smith, K.; Small, A.; Hutchings, M.G. Regiospecific synthesis of 1-substituted 1,2,4-triazoles involving isomenzation of the corresponding 4-substituted compounds. // Chem. Lett, 1990, 347-350.

17. Gautun, O.R.; Carlsen, H.J. Thermolysis of Triazoles as Melts — Is the 3,5-Diphenyl-l,2,4-tnazole Group a Good Leaving Group? // Eur. J. Org. Chem., 2000, 3749-3753.

18. Gautun, O.R.; Carlsen, H.J. Thermal Rearrangement of 4-Alkyl-4H-l,2,4-tnazoles to 1-Alkyl-lH-l,2,4-tnazoles A Study of the Mechanism by Cross-over Experiments // Eur. J. Org. Chem., 2000, 3745-3748.

19. Jurgensen, K.B.; Olsen, R.B. Thermal Rearrangement of Allyl Substituted Unsymmetnc 4H-1,2,4-Triazoles to the Corresponding lH-l,2,4-triazoles// Molecules, 2001, 6, 481-495.

20. Gautun, O.R.; Carlsen, H.J. Regioselectivity in the Thermal Rearrangement of Unsymmetncal

21. Methyl-4H-l,2,4-tnazoles to l-Methyl-lH-l,2,4-triazoles//M?/ecM/e?, 2001, 6, 969-978.

22. Smith, K.; Hammond, M.E.; James, D. M.; Ellison, I. J.; Hutchings, M.G. Regiospecific synthesis of 1-substituted 1,2,4-triazoles by reaction of 1,2,4-triazole with aldehydes. // Chem Lett, 1990,351-354.

23. Абрамов, И.Г.; Плахтинский, В.В. Синтез гетерилфталонитрилов // Химия гетероциклических соединений II1999, 11, 1537-1539.

24. Zelenin, K.N.; Alekseyev, V.V. Ring-chain tautomerism of thiocarbohydrazones. // Tetrahedron Lett., 1990,31,3927-3930.

25. Sanghvi, Y.S.; Hanna, N.V. Synthesis and evaluation of 5-amino-l-P-D-nbofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamidine and certain related nucleosides as inhibitors of purine nucleoside phosphorylase. II J. Med. Chem., 1988,31,330-335.

26. Trzhtsinskaya, В. V.; Kositsyna, E.I.; Pertsikov, B.Z.; Rudakova, E.V.; Voronov, V.K., Skvortsova, G.G. Reaction of l,2,4-triazole-3thiones with l-chloro-2,3-epoxypropane. // Chem. Heterocycl Compd., 1987,228-231.

27. Kolos, N.N.; Orlov, V.D.; Slobodina, E.K.; Yur'eva, E.Yu.; Korshunov, S.P. Condensed systems based on 4-amino-3-mercapto-l,2,4-triazole. // Chem Heterocycl. Compd., 1992, 28, 222-227.

28. Perez, M.A.; Dorado, C.A.; Soto, J.L. Regioselective synthesis of 1,2,4-trizole and 1,2,4-oxadiazole derivatives. II Synthesis, 1983,483-486.

29. Bradshaw, J. S.; Nielsen, R. В.; Tse, P.K.; Arena, G.; Wilson, B.E. Proton-ionizable crown compounds. 4. New macrocyclic polyether ligands containing a triazole subcyclic unit (1). II J. Heterocycl Chem, 1986,23,361-368.

30. Sung, K.; Lee, A.R. Synthesis of ((4,5-disubstituted-4tf-l,2,4-triazoI-3-yl)thio)alkanoic acids and their analogues as possible antiinflammatory agents. // J. Heterocycl. Chem., 1992, 29, 1101-1109.

31. El-Khawass, S. M.; Habib, N. S. Synthesis of 1,2,4-triazole, l,2,4-triazolo(3,4-b)(l,3,4)thiadiazole and l,2,4-triazoIo(3,4-b)(l,3,4)thiadiazine derivatives ofbenzotriazole. // J. Heterocycl. Chem., 1989,26, 177-181.

32. Tarrago, G.; Marzin, C. New tetraheterocyclic macrocycles containing triazole, pyrazole, pyridine and/or furan subunits. Synthesis and cation binding properties. //J. Org. Chem., 1990, 55,420-425.

33. Mendoza, J.; Ontona, J.M.; Ortega, M.C. Synthesis of 3,5-biscarbonyl-ltf- 1,2,4-triazole derivatives. // Synthesis, 1992,398-403.

34. Alekseeva, N.V.; Yakhontov, L.N. Sym-tnazine derivatives. Conversion of 2,4,6-triethoxycarbonyl-l,3,5-triazine with acylhydrazines into 3,5-diethoxycarbonyl-l,2,4-triazole. // Chem. Heterocycl. Compd., 1985, 593-597.

35. Kompan, O.E.; Gerr, R.G.; Struchkov, Yu.T.; Faleeva, L.N. Molecular and crystal structure of l-phenyl-3-methyl-5-(o-hydroxyphenyl)- 1,2,4-triazole. // Chem. Heterocycl. Compel., 1989, 94-96.

36. Reiter, J.; Somorai, Т.; Jerkovich, Gy.; Dvortsak, P. On Tnazoles. I. The reaction of N-cyanocarbonimidodithioic acid diesters with hydrazines. // J. Heterocycl. Chem., 1982, 19, 1157-1164.

37. Ried, W.; Broft, G. W.; Bats, J. W. Synthesis and reactions of new thiazole and triazole derivatives. // Chem. Ber., 1983,116,1547-1563.

38. Kleschick, W.A.; Dunbar, J.E. Regiospecific synthesis of arenesulfonamide derivatives of 3,5-diamino-1,2,4-triazole. II J. Org. Chem., 1988,53,3120-3124.

39. Webb, R.L.; Labaw, C.S. Diphenyl cyanocarbonimidate. A versatile synthon for the construction of heterocyclic systems. // J. Heterocycl. Chem., 1982,19, 1205-1206.

40. Webb, R.L.; Eggleston, D.S.; Labaw, C.S.; Lewis, J.J.; Wert, K. Diphenyl cyancarbonimidate and dichlorodiphenoxymethane as synthons for the construction of heterocyclic systems of medicinal interest. II J. Heterocycl. Chem., 1987, 24,275-278.

41. Hirai, Y.; Egawa, H.; Yamada, S.; Yamazaki, T. The reactions of 4-pynmidinone derivatives with sodium amide and with hydrazine: synthesis of triazole. // Heterocycles, 1983, 20, 12431246.

42. Alonso, J.M.; Martin, M.R.; Mendoza, J.D.; Torres, Т.; Elguero, J. Proton-ionizable macrocycles containing 1,2,4-tnazole and 4-amino-l,2,4-triazole subunits. // Heterocycles, 1987,26,989-1000.

43. Maybhate, S.P.; Rajamohanan, P.P. Regiospecific synthesis of N-sulfonyl derivatives of 3,5-diamino-1#-1,2,4-tnazole and 2,5-diamino-l,3,4-thiadiazole. II Synthesis, 1991,220-224.

44. Malbec, F.; Milcent, R. Derives de la dihydro-2,4-triazole-l,2,4-thyon-3 et de ramino-2-thiadiazole-1,3,4 a partir de nouvelles thiasemicarbazones d'esters. // J.Heterocycl. Chem., 1984,2/, 1689-1698.

45. Rigo, В.; Couturier, D. Studies on pyrrolidmones. synthesis of 5-(5-oxo-2-pyrrolidinyl)-1,2,4-triazole-3-thione derivatives. II J. Heterocycl. Chem., 1989,26,1723-1727.

46. Jones, B.G.; Branch, S.K. Synthesis of a series of tnfluoromethylazoles and determination of pKa of acidic and basic tnfluoromethyl heterocycles by 19F NMR spectroscopy // J. Chem. Soc., Perkin Trans, 1996, 2685-2691.

47. Яровенко, B.H.; Косарев, C.A. Синтез 3-карбамоил- 1,2,4-триазолов // Известия Акад Наук, 2000, 8, 1487-1488.

48. Целинский, И.В.; Мельникова, С.Ф. О синтезе и свойствах иминоэфира 3-аминофуразан-4-кабоновой кислоты II Журнал орг. химии, 1999, 35, 315-319.

49. Browne, Е. J.; Nunn, И. Е.; Polya, J. В. 2-Oxazolin-4-ones and their conversion into 3-hydroxymethyl-l,2,4-triazoles. // J. Chem Soc. (C), 1970,1515-1518.

50. Артамонова, T.B; Колдобский, Г.И. Тетразолы. Получение 3,4,5-тризамещенных 1,2,4-триазолов из 5-арилтетразолов //Журнал орг. химии, 1998, 34, 1091-1093.

51. Clercq, E.D. Antiviral drugs in current clinical use. II J. Clin. Virol., 2004,30,115-133.

52. Hester, J.B.; Voigtlander, P.V. 6-Aryl-4H-s-triazolo4,3-a.[l,4]benzodiazepines. Influence of 1-substitution on pharmacological activity. //J. Med. Chem., 1979,22,1390-1398.

53. Hester, J.B.; Rudzik, A.D.; Kamdar, B.V. 6-Phenyl-4H-S-triazolo4,3,-a.[l,4]benzodiazepines, which have central nervous system depressant activity. II J. Med. Chem., 1971,14,1078-1081.

54. Ashton, W.T.; Cantone, C.L. Nonpeptide Angiotensin II Antagonists Derived from 4H-1,2,4-Triazoles and 3#-Imidazol,2-6.[l,2,4]triazoles. II J. Med. Chem., 1993,36,591-609.

55. Darias, V.; Abdala, S; Martyn-Herrera, D. CNS effects of a series of 1,2,4- tryazolyl Chem. Letters, 2001, 77,3165-3168.

56. A. Walser, A.; Flynn, Т.; Mason, C. Pentacyclic tnazolodiazepines as PAF-antagonists // J. Heterocycl. Chem., 1991,28,1121-1125.

57. Darias, V.; Abdala, S.; Tello, M.L. Nonsteroidal anty-inflammatory activity of 1,2,4-heterocarboxylic derivatives. // Pharmazie, 1998,53,477-481.

58. El-Emam, A.A.;Moustafa, M.A.; El-Kerdawy, M.M. Synthesis of certain 1,3,4-oxadiazoles, 1,2,4-triazoles and 1,3,4-thiadiazoIes as potential chemotherapeutic agents. // Pakistan J. of Scien. Andlndust. Res., 1988,31,477-480.

59. Chemence, F.; Joliveau-Maushart, C. Synthesis and analgesic activity in the 1,2,4-tnazole series. // European J. Med. Chem., 1985, 20,257-266.

60. Karanov, E.; Demirov, C. Auxin activity of certain unsaturated 4,5-diphenyl-l,2,4-tnazol-3-ylalkylcarboxylic acids. // Doklady Bolgarskoi Akademii Nauk, 1981,34,233-235.

61. Vasilev, G.; Demirov, G.; Popov, M. Synthesis and biological activity of 4,5-diphenyl-l,2,4-triazolyl-3-proponoic acids and its derivatives. //Doklady Bolgarskoi Akademii Nauk, 1980,33, 265-268.

62. Головлева, C.M.; Москвичев, Ю.А. Синтез новых пятичленных азотсодержащих гетероциклических соединений на основе производных арилсульфонил- иарилтиоуксусных и пропионовых кислот. // Химия гетероциклических соединений. 2001, 9,1201-1206.

63. Bhat, A.R.; Bhat, G.V.; Shenoy, G.G. Synthesis and m-vitro antimicrobial activity of new 1,2,4-triazoles. II J. Pharm. Pharmacol., 2001,53,267-272.

64. Eweiss, N.F.; Bahajaj, A.A.; Elsherbini, E.A. Synthesis of heterocycles. Synthesis and antimicrobial activity of some 4-amino-5-aryl-l,2,4-triazole-3-thiones and their derivatives. // J. Heterocycl. Chem., 1986,23, 1451-1458.

65. Smith, P.W.; Whittington, A.R.; Sollis, S.L.; Howes, P.D.; Taylor, N.R. Novel Inhibitors of Influenza Sialidases related to Zajvamivir // Bioorg. Med. Chem., 1997, 7, 2239-2242.

66. Arora, V.K.; Knaus, E.E. Synthesis and Anticonvulsant Activity of 3-3-[(Dimethylamino)-methyl.-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-4-(o-chlorobenzoyl)pyridine // J. Heterocyclic Chem., 1999, 36, 201-203.

67. Legouin, В.; Burgot, J-L. Isolation and Structural Data of the Opened Ring Derivative of a 1,2,4-Triazolothieno-1,4-Diazepine // J. Heterocyclic Chem, 2000, 37, 127-129.

68. Robert, J-M; Rideau, O. Synthesis and Anti-inflammatory Activity of Polyazaheterocyclic Derivatives of 6-Amino-2,4-lutidine and Their Precursors // Arzneim.-Forsch./Drug Res., 1997, 47, 635-642.

69. Ohsumi, K.; Hatanaka, T. Syntheses and antitumor activity of cis-restricted combretastatins: 5-membered heterocyclic analogues II Bioorg. Med. Chem. Letters, 1998, 8, 3153-3158.

70. Kakefiida, A.; Suzuki, T. Synthesis and Pharmacological Evaluation of 5-(4-Biphenyl)-3-methyl-4-phenyl-l,2,4-tnazole Derivatives as a Novel Class of Selective Antagonists for the Human Vasopressin Via Receptor // J. Med. Chem., 2002, 45, 2589-2598.

71. Tanaka, A.; Terasawa, T. Inhibitors of Acyl-CoA:Cholesterol O-Acyltransferase. 2. Identification and Structure-Activity Relationships of a Novel Series of N-Alkyl-N-(heteroaryl-substituted benzyl)-N-arylureas II, J. Med. Chem., 1998, 41, 2390-2410.

72. Modzelewska-Banachiewicz, В.; Kaminska, Т. Antiviral activity of the products of cyclization of dimethyl 2-(l-arylamino-l-arylmethylidene)hydrazono.succinate // Eur. J. Med. Chem, 2001, 36, 93-99.

73. Kakefuda, A.; Suzuki, Т.; Tobe, Т., Discovery of 4,5-diphenyl-l,2,4-tnazole derivatives as a novel class of selective antagonists for the Human Via Receptor. // Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 1905-1912.

74. Kurup, A.; Garg, R.; Carirni, D.J. Comparative QSAR: Angiotensin II antagonists. // Chemical Reviews (Washington), 2001,101,2727-2750.

75. Meanwell, N.A.; Rosenfeld, M.J.; Trehan, A.K. Nonprostanoid prostacyclin mimetics. Structural vatiations of the diphenyl heterocycle moiety. // J. Med. Chem., 1992, 35, 24983512.

76. Naito, Y.; Akahoshi, F.; Takeda, S. Synthesis and pharmacological activity of triazole derivatives inhibiting Eosinophilia. II J. Med. Chem., 1996,39,3019-3029.

77. Collin, X.; Sauleau, A. 1,2,4-Triazolo mercapto and aminonitrils as potent antifungal agents. // Bioorg. Med. Chem. Letters, 2003,13,2601-2605.

78. Papakonstantinou-Garoufalias, S.; Pouli, N.; Marakos, P. Synthesis antimicrobial and antifungal activity of some new 3-substituted derivatives of 4-(2,4-dichlorophenyl)-5-adamantyl-lH-l ,2,4-triazoIe. II Farmaco, 2002,57,973-977.

79. Burrel, G.; Evans, J.M.; Hadley, M.S. Benzopyran potassium channel activators related to cromakalim-heterocyclic amide replacements at position 4. //Bioorg. Med Chem. Lett., 1994, 4, 1285-1290.

80. Thompson, S.K.; Eppley, A.M.; Frazer, J.S. Synthess and antiviral activity of a novel class of HIV-1 protease inhibitors containing a heterocyclic P1-P2' amide bond isostere. II Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4,2441-2446.

81. Duncia, J.V.; Santella, J.B.; Higley, C.A.; VanAtten, M.K. Pyrazoles, 1,2,4-tnazoles, and tetrazoles as surrogates for cis-amide bonds in boronate ester thrombin inhibitor. // Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998,8,775-780.

82. Zhu, D.-R.; Xu, Y. 4-Phenyl-3,5-bis(2-pyridyl)-4H-l,2,4-triazole // Acta Cryst. Section C, 2000, 56, 895-896.

83. Fun, H-K.; Chinnakali, K. 4-(p-Methoxyphenyl)-3,5-bis(2-pyridyI)-4H-l,2,4-triazole // Acta Cryst. Section C, 1999, 55, 770-772.

84. Wang, Z.; Bai, Z. 3,5-Bis(2-pyridyl)-4-p-chlorophenyl-4H-l,2,4-triazole II Acta Cryst. Section ., 1999, 54, 438-439.

85. Kido, J.; Kimura, M. Blue Electroluminescent 1,2,4-Triazole Derivative // Chem. Letters, 1996, 47-48.

86. Gall, M.; Hester, J.B.; Rudzik, A.D. Synthesis and pharmacology of novel anxiolytic agents derived from 2-(dialkyl-amino)methyl-4H-triazol-4-yl.bezophenones and related heterocyclic benzophenones. //J. Med. Chem., 1976,19,1057-1064.

87. Humburg, G.; Mildenberger H. 1,5-Disubstituierte 1,2,4-Tnazolverbindungen. // Liebigs Ann Chem., 1982,1387-1393.

88. Satter, W.; Beyer, H. Die Umsetzung von methylsubstituierter Thiosemicarbazide mit aliphatischen Carbonsauren. // Liebigs Ann. Chem. 1961, 643, 128-135.

89. Kothari, P.J.; Stenberg, V.I. Carbon-13 nuclear magnetic resonance spectra of substituted s-tnazolyl tetrazoles. II J. Heterocycl. Chem. 1980,17,637-640.

90. Baxendale, I.R.; Steven, V.L. The rapid preparation of 2-aminosulfonamide-l,3,4-oxadiazoles using polymer-supported reagents and microwave heating. // Tetrahedron, 2005, 61, 53235349.

91. Young, G.; Oates, W.H. Contribution to the Chemistry of the triazoles. l-Methyl-5-hydroxytriazoles. II J. Chem. Soc., 1901, 79,659-668.

92. Kane, J.M.; Staeger, M.A. 5-Aryl-3-(alkylthio)-4H-l,2,4-tnazoles as selective antagonists of strychnine-induced convulsions and potential antispastic agents. // J. Med. Chem., 1994, 37, 125-132.

93. Kane, J.M.; Dudley, M.W. 2,4-Dihydro-3H-l,2,4-triazole-3-thiones as potential anti-depressant agents. 1П. Med. Chem., 1988,31,1253-1258.

94. Tutoveanu, M. Noi semi-sitiosemicarbazide si produsi de ciclizare. // Rev. Chem (Bucharest), 1973,24,155-158.

95. Barascut, J.L.; Daunis, J. Recherches dans la serie des azoles. Effets de solvent lors de la methylation de methyl-3 triazole-1,2,4 tgiones-5. II Bull. Soc. Chim. Fr., 1973,323-324.

96. Svanholm, U. A proton magnetic resonance study of 2-amino-l,3,4-thiadiazoles, 2-amino-1,3,4-selenadiazoles, 4,5-dihydro-l,2,4-tnazole-5-selones, and 4,5-dihydro-l,2,4-triazole-5-selones. II Acta Chem Scand., 1972,26,459-467.

97. Eldeen, Z.M.; Nadir, M. Synthesis and anti-microbial evaluation of 3-/4-tert-amino-2-butynyl)thio and alkyl/alkenylthio-4,5-disubstituted-4H-l,2,4-tnazoles. // European J Med. Chem. Chim. Ther., 1991,26,237-241.

98. Herbst, R.M.; Klingbeil, J.E., Acetylation of aryl aminotetrazoles. II J. Org. Chem., 1958, 23, 1912-1916.

99. Pesson, M.; Dupin, M.S. Recherches sur les derives du triazole-1,2,4. Mercapto-3 tnazoles-1,2,4. I/Bull. Soc. Chem. Fr., 1961, 1581-1585.

100. Bekheit, M.M.; Elewady, Y.A. Synthesis and characterization of palladium (II) complexes derived from aromatic thiosemicarbazide derivatives. //Bull. Soc. Chem. Fr., 1991, 128, 178183.

101. Pesson, M.; Polmanss, G. Sur la preparation des mercapto-3-tnazole-l,2,4. // C. R Hebd. Seances Acad. Sci., 1959,248,1677-1680.

102. Coppo, F.T.; Evans, K.A. Efficient one-pot preparation of 5-substituted-2-amino-1,3,4-oxadiazoles using resin bound reagents. // Tetrahedron Letters, 2004, 45,3257-3260.

103. Duffin, G.F.; Kendall, J.D. The structure and reactivity of pyridazine quaternary salts. // J. Chem. Soc., 1959,3789-3799.

104. Robert-Piessard, S.C.; Leger, J.M.; Kumar, P. 2-Arylindane-l,3-diones. // J. Chem. Res. Mimprint, 1989,3,511-521.

105. Ismaiel, A.M.; Yousif, M.Y.; Metwally, M.A. Syntheses of substituted 3-mercapto-l,2,4-triazoles as potential antimicrobial agents. II Indian J. Chem Sect. В., 1984,23,489-491.

106. Haggarth, E. Compounds related to thiosemicarbazide. I-Benzoylthiosemicarbazides. //J. Chem. Soc., 1949,1163-1167.

107. Haggarth, E. Compounds related to thiosemicarbazide. Further routes to 4,5-diamino-3-phenyl-4,1,2-triazole and related to thiosemicarbazide. //J. Chem. Soc., 1950,1579-1581.

108. Kubota, S.; Uda, M.; Nakagawa, T. 1,2,4-Triazoles. Nuclear Magnetic Resonance study of N-methyl derivatives of 1,2,4-triazoles. //J. Heterocycl. Chem., 1975,12, 855-860.

109. Metz, H.J. Neunhoeffer, H. Synthese von Cyclopentae.-l,2,4-triazinen. // Chem. Ber., 1982, 115,2807-2818.

110. Horvath, A. Catalysis and Regioselectivity in the Michael Addition of Azoles. // Tetrahedron Lett., 1996,37,4423-4426.

111. Pellizzan, N.G. Triazolo e suoi derivati. // Gazz. Chim. Ital.t 1911,41,24-42.

112. Ried, W.; Lohwasser, H. Die Addition von Trifluorchlorathylen an Imidazol, Benzimidazol und Naphthimidazol. // Justus Liebigs Ann. Chem., 1966,699, 88-97.

113. Bany, T. Oreakcji chlorowodorkow amidrazonow z izocyjanianami iz izotiocyjanianami alifatycznymi i aromatycznymi. // Rocz. Chem., 1968,42,247-253

114. Rao, K.M.; Srinivasan, V.R. Electron impact studies: novel features in the mass-spectra of some 1,2,4-triazoles. // Indian J. Chem. Sect. B. 1976,14,292-295.

115. Nath, T.G.; Husain, S.; Snnivasan, V.R. Synthesis and reactivity of 4,5-disubstituted 3-chloro-1,2,4-triazoles and their methylsulphonyl analogues. II Indian J. Chem. Sect. B. 1977,15, 341 -347.

116. Stocks, M.J.; Cheshire, D.R.; Reynolds, R. Efficient and regiospecific one-pot synthesis of substituted 1,2,4-triazoles. // Org. Lett., 2004, 6,2969-2971.

117. Marckwald, W. Ueber das l-Benzoyl-4-phenylthiosemicarbazid. // Chem Ber., 1896,29, 29142919.

118. Checchi, R.; Ridi, M. Ricerche sopra derivati del 5-amino-pirazolo. Sintesi di eterociclici nella sene aminopirazolica. // Gass. Chim. Ital., 1597,87,597-614.

119. Fusco, R.; Rossi, S. Sintesi di eterociclidai clorocian-2,3-diaza butadiene. // Ann Chim (Rome), 1960,50,277-287.

120. Nagui, S.; Srinivasan, V.R. Replacement of the hydroxyl function in 3,4-diaryl-5-hydroxy-1,2,4-triazoles. II J. Sci. Ind. Res. Sect. В., 1962,21,195-196.

121. Spassov, A.; Golovinsky, E.; Demirov, G. Umsetzung von Amidrazonen mit Ameisensaure-athylester. Darstellung von 3,4-diarylsubstituierten 1,2,4-triazolen., // Chem. Ber., 1966, 99, 3734-3736.

122. Spassov, A.; Demirov, G. Umsetzung von Amidrazonen mit Chloridestern, Anhydriden, Mono-und Diestern der Dicarbonsauren. Darstellung von w-4,5-Di-phenyl-l,2,4-tnazolyl-3(3).-carbonsauren. // Chem. Ber., 1969,102,2530-2535.

123. Kevill, D.N.; Park, M.A.; Synthesis of 3,4-diaryl-l,2,4-tnazoles from diarylimidoyl chlorides and diazomethyllithium. // Trtrahedron Lett., 1978,47,4629-4632.

124. Ito, S.; Tanaka, Y.; Kakehi, A. Base-induces dehydrosulfinatocyclization to N-alkyl-N-phenylsulfonyl-N"-arylbenzamidrazones to 3,4-diaryl-4H-l,2,4-triazoles. // Bull Chem Soc. Jpn., 1984,57, 544-547

125. Hester, J.B.; Evenson, G.N.; Von Voigtlander, P.F., 6-(Substituted-amino)-4H-S-triazolo4,3-a.[l,4]benzodiazepines with potential antianxiety activity. // J. Med. Chem., 1980,23,873-877.

126. Martin, A.; Diaz, J.A.; Vega, Y.S. Synthesis de 4-oxo-tieno3,2-f.[l,2,4]triazolo[4,3-<x][l,4]diazepines. II An. Quim., 1995,91,290-295

127. Larsen, S.D.; DiPaolo, B.A. Traceless solid-phase synthesis of 1,2,4-triazoles using a novel amine resin. II J. Org. Lett., 2001,3,3341-3344.

128. Hester, J.B.; Rudzik, A.D.; Von Voigtlander, P.F. 8-Chloro-l-methyl-6-phenyl-4H-S-tnazolo4,3-a.[l,4]benzodiazepines with substituents at C-4. II J. Med. Chem., 1980, 23, 643647.

129. Gall, M.; Kamdar, B.V.; Collins, R.J. Pharmacology of some metabolites of triazolam, alprazolam, and diazepam prepared by a simple, one-step oxidation of benzodiazepines. // J. Med. Chem., 1978,21,1290-1294.

130. Hester, J.B. Novel synthesis of the pharmacologically important l-substituted-6-phenyl-4H-S-triazolo4,3- a.[l,4]benzodiazepines. II J. Heterocycl. Chem., 1980,17,575-581.

131. Walse, A.; Flynn, T. Quinazolinas and 1,4-benzodiazepines. Reactions of 2-(Tnazol-4-yl)benzophenones.//J. Heterocycl. Chem., 1975,12,717-720.

132. Bernardind, A.; Viallefont, P.; Syntheses d'halogeno-triazoIes-l,2,4-substitues en position 1 ou 4. II Bull. Soc. Chem Fr., 1975, 647-653.

133. Bos Van Den B.G. Investigations on pesticidal phosphorus compounds III. The structure of the reaction product of 3-amino-5-phenyl-l,2,4-triazole and bis(dimethylamido)phosphoryl chloride. // Recueil, 1960, 79,1129-1136.

134. Верещагина, H.H.; Мелкозерова, Г.С.; Фролова, H.H Синтез и туберкулостатическая активность некоторых новых 2-бензимидазолилпроизводных. // Khun. Farm. Zh., 1973, 7, 18-20.

135. Ranift, D.; Lehwark-Yvetot, G.; Schaper K.J. N'-Hetarylcarbonyl substitulerte amidrazone und 3,5-disubstitulerte 1,2,4-triazole als potentielle antimycobakterielle wirkstoffe. // Pharmazie, 2001, 56,226.

136. Thiel, W. Eine einfache Synthese von 3-Chlormethyl-4-aryI-l,2,4-triazolen. // Z Chem., 1990, 30,365-367.

137. Thiel, W.; Mayer, R. Dithiocarboxylic acids, dithio-carboxylic esters or thiocarboxylic amides by reaction of methylene-active chloromethyl compounds with sulfur. // J. Prakt. Chem., 1989, 331,243-262.

138. Foloppe, N.; Fisher, L.M.; Francis, G. Identification of a buried pocket for potent and selective inhibition of Chkl: Prediction and verification. // Bioorg. Med. Chem., 2006,14,1792-1804.

139. Beaulieu, P.L.; Hache, B. A practical oxone-mediated, high-throughput, solution-phase sybnthesys of benzimidazoles from 1,2-phenyIenediamines and aldehydes and its application to preparative scale synthesis. // Synthesis, 2003,1683-1692.

140. Robev, S.K.; Synthesis of 3-(2-aryl-4-arylamino-5-pyrimidyl)-l,2,4-triazoles. // Доклады Болгарской Академии Наук, 1983,36,353-356.

141. Goodyer Claire, L.M.; Chinje, E.C. Synthesis of N-Benzyl- and N-Phenyl-2-amino-4,5-dihydrothiazoles and thioureas and evaluation as modulatorsof the isoform of nitric oxide synthase. II Bioorg. Med. Chem., 2003,11,4189-4206.

142. Sato, M.; Stammer, C.H. Synthesis of N-Hydroxythiourea. //J. Med. Chem., 1976, 19, 336337.