Синтез и свойства новых производных 8-азапурина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат химических наук Адамов, Андрей Владимирович

• Адамов, Андрей Владимирович
• кандидат химических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат химических наук Адамов, Андрей Владимирович

I. ВВЕДЕНИЕ.

II. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

2.1. Номенклатура 8-азапуринов.

2.2. Методы синтеза 8-азапуринов.

2.2.1. Синтез 8-азапуринов с функциональными заместителями в положении 2 (метод Траубе).

2.2.1.1. Получение 2,4,6-замещенных пиримидинов.

2.2.1.2. Введение аминогруппы в положение 5 пиримидина.

2.2.1.3. Замыкание 8-азапуринового цикла.

2.2.2. Другие методы синтеза 8-азапуринов из пиримидинов.

2.2.3. Синтез 8-азапуринов из 5-амино-1,2,3-триазолов.

2.2.3.1. Получение азидов.

2.2.3.2. Азиды в реакциях диполярного 1,3-циклоприсоединения.

2.2.3.3. Синтез 1,4-замещенных 5-амино-1,2,3-триазолов.

2.2.3.4. Реакционная способность азидов и границы их применения в синтезе 5-амино-1,2,3-триазолов.

2.2.3.5. Перегруппировка Димрота в гетероциклических системах.

2.2.3.6. Способы построения 8-азапуринового гетероцикла исходя из замещенных 5-амино-1,2,3-триазолов.

2.3. Способы модификации гетероцикла.

2.3.1. Нуклеофильное замещение в положении 6 8-азапурина.

2.3.2. Построение трициклических аннелированных гетеросистем на основе 8-азапурина.

2.3.3. Изомерия трициклических соединений на основе 8-азапурина.

2.3.4. Получение других аннелированных гетероциклов на основе 8-азапурина.

2.3.5. Изомерия 6-замещенных 8-азапуринов.

2.4. Биологические свойства 8-азапуринов.

2.4.1. Антивирусная активность 8-азапуринов.

2.4.2. Биологическая активность 8-азапуринов по отношению к рецепторам семейства вРСЯ.

2.4.3. Противоаллергическая активность некоторых 8-азапуринов.

III. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

3.1. Синтетический путь получения 8-азапурин-6-онов.

3.1.1. Оптимизация методики получения исходных 8-азапурин-6-онов (8-азагипоксантинов).

3.1.2. Строение и физико-химические свойства 8-азапуринов-6-онов.

3.1.3. Синтез 2-алкилтиозамещенных 8-азапурин-6-онов.

3.1.4. Закономерности масс-спектрального распада 2-метилтио-замещенных 8-азапурин-6-онов.

3.2. Синтез 6-замещенных 8-азапуринов.

3.2.1. Синтез 6-хлор-8-азапуринов.

3.2.2. Синтез 6-аминозамещенных 8-азапуринов.

3.2.3. Проблема изомерии 6-аминозамещенных 8-азапуринов.

3.2.4. Синтез 6-оксипроизводных 8-азапуринов.

3.2.5. Синтез 6-тиопроизводных 8-азапуринов.

3.2.6. ЫН-8Н таутомерия 8-азапурин-6-тиона.

3.2.7. Синтез 6-карбозамещенных 8-азапуринов.

3.2.8. Установление структуры 6-С-замещенных 8-азапуринов.

3.2.9. Изомерия 6-С-замещенных 8-азапуринов илиденового типа.

3.3. Синтез аннелированных трициклических структур на основе 8-азапурина.

3.3.1. Синтез 5-замещенных 1//-тетразолов.

3.3.2. Синтез ЗН-[ 1,2,3]триазоло[4,5-е][ 1,2,4]триазоло[3,4-с]пирими-динов.

3.3.3. Синтез ЗН-[ 1,2,3]триазоло[5,4-е][ 1,2,4]триазоло[ 1,5-с]пирими-динов.

3.3.4. Восстановление производных 8-азапурина.

3.4. Биологические свойства 8-азапуринов.

3.4.1. Этапы биотестирования соединений. Виртуальный скрининг.

3.4.1.1. Применение методов компьютерного моделирования для виртуального скрининга.

3.4.1.2. Создание виртуальной библиотеки соединений с использованием дескрипторов.

3.4.1.3. 8-Азапурины - потенциальные ингибиторы киназ.

3.4.1.4. Потенциальная биологическая активность 8-азапуринов к рецепторам семейства GPCR.

3.4.2. Биологические испытания in vitro.

IV. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

V. ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и свойства новых производных 8-азапурина»

Актуальность работы. Настоящее исследование связано с поиском и направленным синтезом новых биологически активных веществ, являющихся азааналогами пуринов — важнейшего класса азотистых оснований. Работа посвящена химии 8-азапурина (3#-1,2,3-триазоло[4,5-£/]-пиримидина), поскольку изоструктурные лекарственные препараты на основе пурина обладают широким спектром биологической активности.

Несмотря на то, что первые синтетические работы появились уже в 50х годах XX века, химия 8-азапурина получила свое второе рождение лишь в конце 80х в работах итальянских ученых с открытием принципиально нового подхода к синтезу системы 8-азапурина исходя из 1,2,3-триазолов. Такой подход позволил модифицировать положения 2 и 9, однако периферия описанных в литературе соединений не выходила за рамки тривиальных заместителей. Биологические исследования 8-азапуринов показывают, что наиболее активными являются соединения, содержащие в положении 9 заместитель бензильного типа, что связано с возможностью их ферментативного расщепления в организме с образованием структур, аналогичных по своему химическому строению аденину, гипоксантину и другим азотистым основаниям. Сообщается, однако, что такие соединения достаточно гидрофобны и имеют низкие показатели растворимости в воде. Сведения о 6-функциональнозамещенных 8-азапуринах крайне отрывочны. Интерес представляет введение в положение 6 8-азапурина различных фармакофорных заместителей, а также синтез 6-С-замещенных 8-азапуринов, пуриновые аналоги которых проявляют противоопухолевую и противовирусную активность. Более того, такие соединения интересны как биологические зонды для установления механизма взаимодействия с ферментами. Особый интерес представляет собой синтез аннелированных трициклических структур на основе 8-азапурина, единичные представители которых проявляют чрезвычайно высокую биологическую активность в качестве ингибиторов А) и Аг подтипов аденозиновых рецепторов и обладают противоаллергическими свойствами. Совокупность этих обстоятельств делает актуальной проблему систематического подхода к синтезу разнообразных производных 8-азапурина, содержащих в положении 9 заместитель бензильного типа, в положении 2 - заместитель алкильного типа, в положении 6 - связь С(6)-элемент (С, И, О, 8), как потенциально активных соединений.

Цель работы. Целью диссертационного исследования является:

1. Создание обширной группы соединений, включающей:

- синтез новых производных 8-азапурина, содержащих в положении 9 заместитель бензильного типа, а также имеющих разнообразные фармакофорные заместители в положениях 2 и 6, в том числе повышающие растворимость данного класса веществ,

- синтез новых трицикпических соединений на основе 8-азапурина.

2. Установление детального строения всех новых веществ.

3. Оценка биологической активности новых производных 8-азапурина с помощью виртуального и реального биологического скрининга.

Научная новизна и практическая ценность. Разработан удобный подход к синтезу потенциально биологически активных производных 8-азапурина, содержащих в положении 9 заместитель бензильного типа, в положении 6 — связь С(6)-элемент (С, И, О, Б). В качестве исходных веществ использованы простые и доступные бензилгалогениды, цианацетамид и эфиры карбоновых кислот.

Изучены пути распада молекул 8-азапурин-6-онов под действием электронного удара. Установлены общие закономерности распада, на основе которых предположены наиболее вероятные пути метаболизма соединений такого типа в живом организме.

Предложен новый способ синтеза трициклических структур на основе 8-азапурина, основанный на взаимодействии 5-арил и 5-гетарил 1 //-тетра-золов с 6-хлор-8-азапуринами, и проведено изучение устойчивости таких систем по отношению к различным восстановителям.

Всесторонне изучена структура всех соединений с использованием современных физико-химических методов, установлено их геометрическое строение. Показано, что 6-оксо и 6-тиозамещенные 8-азапурины находятся в амидной (тиоамидной) форме, 6-карбозамещенные 8-азапурины — в илиденовой.

Проведен виртуальный скрининг всех синтезированных соединений по схеме LBD (Ligand-Based Design) и TBD (Target-Based Design) с помощью лицензионной программы SYBIL 6.9, а также биологические испытания in vitro некоторых 6-аминозамещенных 8-азапуринов.

Структура диссертационной работы. Представленная диссертация написана в традиционном ключе и включает следующие разделы: введение, литературный обзор, обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы, список литературы и приложение.

Заключение диссертации по теме «Биоорганическая химия», Адамов, Андрей Владимирович

V. выводы.

1. Разработана методика получения 8-азапурин-6-онов, содержащих в положении 9 заместитель бензильного типа. Предложен метод синтеза новых производных 8-азапурина, содержащих в положении 2 метилтиоацетамидный фрагмент, а также изучены пути их распада под действием электронного удара.

2. Разработан удобный препаративный метод синтеза новых 6-амино, 6-тио, 6-окси и 6-карбозамещенных 8-азапуринов, основанный на нуклеофильном замещении галогена в 6-хлор-8-азапуринах. Проведено детальное изучение структуры полученных соединений методами ЯМР'Н, ЯМР13С, 2D NOESY и HSQC.

3. Впервые предложен способ синтеза новых трициклических систем - 3Н-[ 1,2,3]триазоло[4,5-е][ 1,2,4]-триазоло[3,4-с]пиримидинов и ЗН-[ 1,2,3]-триа-золо[5,4-е][1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидинов, основанный на взаимодействии арил- и гетарил- тетразолов с 6-хлор-8-азапуринами, изучена их устойчивость к действию восстановителей. Показано, что реакция с дибораном приводит к разрушению пиримидинового фрагмента и образованию не известных ранее производных TV-алкил-5-амино-1,2,3-триазола.

4. Впервые синтезирован обширный ряд новых замещенных 8-азапуринов, содержащих в положениях 2, 6 и 9 различные фармакофорные заместители. С помощью компьютерных расчетов показано, что большинство соединений удовлетворяют правилам Липински, являющихся критерием отбора лекарственноподобных веществ.

5. Проведен виртуальный скрининг всех синтезированных соединений по схеме LBD (Ligand-Based Design) и TBD (Target-Based Design). Выявлена потенциальная активность ряда соединений по отношению к различным подтипам аденозиновых, серотониновых и дофаминовых рецепторов, а также по отношению к тирозиновым и серин-треониновым типам киназ.

6. Проведено первичное биологическое тестирование in vitro некоторых 6-аминозамещенных 8-азапуринов и найдены вещества, обладающие сродством к дофаминовым и серотониновым рецепторам.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Адамов, Андрей Владимирович, 2004 год

1. Dille K.L., Sutherland M.L., Christensen B.E. Purines. V. The preparation of certain 2,9-substituted purines and 8-azapurines. // J. Amer. Chem. Soc. -1954. -V.35. -N.4. -p.l 131-1137.

2. Albert A. i;-Triazolo4,5-i/.pyrimidines (8-azapurines). Part 4. Synthesis of 2-amino- and 2-oxo-derivatives from the corresponding 4-amino-5-cyano--1,2,3-triazoles. // Chem. Soc. Perkin Trans.l. -1972. -p.449-454 .

3. Barili P. L., Biagi G., Livi O., Mucci L., Scartoni V. "One pot" synthesis of 2,9-disubstituted 8-azaadenines (3,5-disubstituted 7-amino-3//- 1,2,3-triazolo-4,5-d. pyrimidines). // J. Heterocyclic Chem. -1987. -V.24. -p.997-1001.

4. Титце Jl., Айхер Т. Препаративная органическая химия. M.: Мир. -1999. -393с.

5. Blank H. U., Wempen I., Fox G. G. Pyrimidines. IX. A new synthesis of 8-azapurines and v-triazolo4,5-i/.pyrimidines. // J. Amer. Chem. Soc. -1970. -V.12. -N.2. -p.451-457.

6. London G.M., Jacob J. The nucleophilic substitution in pyrimidines. New routes of 8-azapurine synthesis. // J. Heterocyclic Chem. -1978. -V.31. -p.l 145-1146.

7. Bolhofer W. A., Sheehan J. C. An improved procedure for the 8-azapurine synthesis//J. Am. Chem. Soc. -1995. -V.56. -p.2786-2789.

8. Henry G.N., Lauren W.A. Some 5-aryldiazo- pyrimidines sulfides. // J. Am. Chem. Soc. -1982. -V.67. -p. 1844-1848.

9. Vita G., Burcher G. A new synthetic route of 4,5-diamino- 2,6-disubstituted pyrimidines cyclization //J. Heterocyclic Chem. -1974. -V.14. -p.585-588.

10. Синтезы гетероциклических соединений. Ереван: Изд-во АН АрмССР. -1979.-T.ll.-c.37.

11. Hutzenlaub W., Pfleiderer W. Liebigs. Ann. Chem. -1979. -p. 1847.

12. Рубцов M.B., Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты. М.: Медицина. -1971. -328 с.

13. Пожарский А.Ф., Анисимова В.А., Цупак Е.Б. Практические работы по химии гетероциклов. Ростов-на-Дону: Изд-во Рост. Ун-та. -1988. -158 с.

14. Parkanyi С., Yuan Н. L. Synthesis of acyclic nucleoside analogs of 6-substituted 2-aminopurines and 2-amino-8-azapurines. // J. Heterocyclic Chem. -1990.-V.27. -p.1409-1413.

15. Marsura A., Chalon C., Merle D., Marzin D. J.Org.Chem. -1991. -V.56. -p.2139-2142.

16. Santana L., Teijeira M., Teran C., Uriarte E., Vina D. Synthesis of 1,2-disubstituted carbocyclic analogs of pyrimidine and purine nucleosides. // Synthesis. -2001. -V.10. -p.1532-1538.

17. Яхонтов JT.H., Глушков Р.Г. Синтетические лекарственные средства. М.: Медицина. -1983. -272 с.

18. Montgomery J. A., Thomas Н. J., Clayton S. J. A convenient synthesis of 8-azaadenosine. // J. Amer. Chem. Soc. -1970. -V.32. -N.l. -p.215-217.

19. Синтезы органических препаратов. M.: Ин. Лит. -1959. -Т.9. -с.74.

20. Baddiley A. et al. J.Chem.Soc. -1944. -р.318-321.

21. Biffin В., Brown М. Tetrahedron Lett. -1968. -p.2503.

22. Christophe D., Promel R., Maek M. Tetrahedron Lett. -1978. -p.4435-4437.

23. Tielemans M., Christophe D., Promel R. Synthesis of 1- and 3-amino-5-/-butil--1H- and 3#-v-triazolo4,5-i/.pyrimidine as hetaryne precursors. // J. Heterocyclic Chem. -1987. -V.24. -p.705-708.

24. Fleet G.W., Fleming J. J. Chem. Soc. (C). -1969. -p.1758-1762.

25. Higashino Т., Katori Т., Yoshida S., Hayashi E. Triazolo4,5-i/.pyrimidines. VI. 3-Phenyl-3#-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidine-7-carbonitrile and related compounds. // Chem. Pharm. Bull. -1980. -V.28. -N.l. -p.255-261.

26. Morinaka Y., Nishi H., Watanabe Т., Yuki S. New 8-azapurine derivatives. / Патент США. -1998. -N.4990619.

27. Jilchrist T.L. Heterocyclic chemistry. Third edition. Лондон: Изд-во Addison Wesley Longman Limited. -1997. -p.97.

28. Noritaka O., Murakawa S., Watanabe K., Tsuchimoto D., J.Chem.Soc.Perkin Trans.2. -2000. -V.9. -p.1851-1856.

29. Santana L., Teijeira M., Teran C., Uriarte E., Vina D. Synthesis of 1,2-disubstituted carbocyclic analogs of pyrimidine and purine nucleosides. // Synthesis. -2001. -V.10. -p.1532-1538.

30. Barili P. L., Biagi G., Giorgi I., Livi O., Scartoni V. A method for the synthesis of racemic and optically active 2-substituted 9-(2,3 -dihydroxypropyl)--8-azahypoxanthines and 8-azaadenines. // J. Heterocyclic Chem. -1991. -V.28. -p.1351-1355.

31. Yokoyama M., Nakao E., Sujino K., Watanabe S., Togo H. Synthesis and antiviral activity of 1,2,3-triazole and 8-azapurine derivatives bearing acyclic sugars. //Heterocycles. -1990. -V.31. -N.9. -p. 1669-1685.

32. Реутов О.А., Курц А.Л., Бутин К.П. Органическая химия. Т.2. учебник. М.: Изд-во МГУ. -1999. -627 с.

33. Honzl I., Rudinger I. Coll. Czech. Chem. Comm. -1961. -V.26. -p.2333.

34. Hoover J.R, Day A.R. J. Am. Chem. Soc. -1958. -V.78. -p.5832.

35. Hoover F. M, Stevenson H.B, Rotrock H.S. Reactions of azides with carbonyl compounds. // J. Org. Chem. -1988. -N.7. -p. 1825-1830.

36. Sznaidman M., Beauchamp L. Regioselective synthesis of 9-substituted-8-azaguanines (5-amino-3-substituted-3,6-dihydro-7//-l,2,3-triazolo4,5-£/.-pyrimidin--7-one). //J. Heterocyclic Chem. -1996. -V.33. -p.1605-1610.

37. Органикум. T.2. M.: Мир. -1979. -c.275.

38. Giorgi I, Livi O, Scartoni V, Senatore G, Barili P. L. J. Heterocyclic Chem. -1997. -V.38. -p.412-416.

39. Betty L, Biagi G, Giannaccini G, Giorgi I, Livi O, Lucacchini, Manera C, Scartoni V. Novel 3-Aralkyl-7-(amino-substituted)-l,2,3-triazolo4,5-£/.-pyrimidines with high affinity toward Ai adenosine receptors. // J. Med. Chem. -1998. -V.41. -p.668-673.

40. Cottrell I.F, Hands D, Houghton P.G, Humphrey G.R, Wright H.B, An improved procedure for the preparation of 1-benzyl-1H-1,2,3-triazoles from benzyl azides. // J. Heterocyclic Chem. -1991. -V.28. -p.301.

41. Littlebrough P.H, Norden A.H. New 3#-v-triazolo4,5-£/.pyrimidine derivatives. //J. Amer. Chem. Soc. -1982. -V.30. -N.l. -p. 1544-1550.

42. Da Settimo A., Livi O., Ferrarini P. L., Primofiore G. Synthesis and pharmacological activity of some 9-aryl-8-azapurine derivatives. // Farmaco. -1979. -V.35. -N.4. -p.298-307.

43. Albert A. v-Triazolo4,5-£/.pyrimidines (8-azapurines). Part 24. The 3-alkyl derivatives. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. -1979. -p.2344-2351.

44. Brown D.J. J. Chem. Soc. -1963. -p. 1276.

45. Hassner A., Stummer C. Tetrahedron organic chemistry series. Organic synthesis based on named reactions and unnamed reactions. Изд-во Pergamon. -1994. -V.ll.-p.96.

46. Korbonits D. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. -1986. -p.2163.

47. Kaskhediker S.G., Triredi P., Abolare G.T., Gaud R.S. Synthesis and pharmacological activity of some 9-aryl-8-azapurine derivatives. // J. Heterocyclic Chem. -1978. -V.31. -p. 1145-1146.

48. Sznaidman M.L., Beauchamp L.M. Regioselective synthesis of 9-substituted-8-azaguanines. // J. Heterocyclic Chem. -1996. -V.33. -p.1605-1610.

49. Drayer D.E., Slaver B.H., Reidenberg M.M., Bagwell E.E. J.Org.Chem. -1967. -V.32.-p. 1825-1829.

50. Alhede В., Clausen F.P., Juhl-Christensen J., McCluskey K.K., Preikschat H.F. J. Org. Chem. -1991. -V.56. -p.2139.

51. Tailor E.C., Jacobi P.A. J. Am. Chem. Soc. -1976. -V.98. -p.2301.

52. Hedayatullah M., Roger A. Synthèse de pyrimidines et purines adamantylées par alkylation regioselective directe, en catalyse par transfert de phase. // J. Heterocyclic Chem. -1989. -V.26. -p.1093-1096.

53. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений. M.: Мир. -1996. -с.310.

54. Da Settimo A., Livi О., Ferrarini P. L., Biagi G. Synthesis and pharmacological activity of three 9-aryl-8-azaadenine derivatives. // Farmaco. -1979. -V.35. -N.4. -p.308-323.

55. Albert A., Taguchi H. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. -1979. -N.19. -p.2037.

56. Higashino Т., Katori Т., Yoshida S. Chem. Pharm. Bull. -1979. -V.27. -N.12. -p.3176.

57. Scheiner P., Arwin S., Eliacin M., Tu J. J.Heterocycl.Chem. -1985. -V.22. -p.1435-1440.

58. Luu-Dac C., Marsura A., Chalon C., Merle D., Marzin D. Farmaco Ed. Sc. -1985. -V.40. -N.4. -p.253-258.

59. Ортоэфиры в органичесом синтезе. Под ред. Гарновского А.Д. // Изд-во Рост, ун-та. -1976. -с.72-76.

60. Reisher D.B., Cordasco M.G. J. Org. Chem.-1958. -V23. -p. 1403.

61. T.L. Chan, J. Miller. Austr. J. Chem. -1967. -V.20. -p.1595.

62. A. Albert. Adv. Heterocycl. Chem. -1986. -V.39. -p.l 17-180.

63. Европейский патент 215759. Chem. Abstr. -1987. -V.107. -N.233661h.

64. D. Sen, A. Dasgupta, P. Sengupta, Indian J. Chem. -1985. -V.24(B). -N.9. -p.952-958.

65. Higashino Т., Katori Т., Kawaraya H., Hayashi E. Triazolo4,5-d.pyrimidines. V. The nucleophilic substitution of 7-chloro- and 7-(p-Tolylsulfonyl)-3-phenyl-3tf-l,2,3-triazolo[4,5-<]pyrimidines. // Chem. Pharm. Bull. -1980. -V.28. -N.l. -p.33 7-343.

66. Gatta F., Del Giudice M., Borioni A., Borea P., Dionisotti S., Ongini E. Eur. J. Med. Chem. -1993. -V.28. -p.569.

67. Gatta F., Del Giudice M., Borioni A., Mustazza C., Fazio C. Synthesis of 2,8-substituted l,2,4-triazolo5,l-i.purines. // J. Heterocyclic Chem. -1994. -V.31. -p.1171-1176.

68. Baraldi P., Cacciari B., Spalluto G., Pineda M., Zocchi C., Ferrara S., Dionisotti S. l,2,3-Triazolo4,5-<^l,2,4-triazolo[l,5-c.pyrimidine derivatives: a new class of A2a adenosine receptor antagonists. // Farmaco. -1996. -V.51. -N.4. -p.297-300.

69. J.E. Francis, D.A. Bennett, J.L. Hyun, S.L. Rovinski, C.A. Amrick, P.S. Loo, D. Murthy, R.F. Neale, D.E. Wilson. J. Med. Chem. -1991. -V.34. -p.2899.

70. Biagi G., Giorgi I., Livi O., Manera C., Scartoni V. New l,2,3-triazolo4,5-e.--l,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidines. // J. Heterocyclic Chem. -1999. -V.36. -p.1195-1198.

71. Ried H., Laoutidis J. Synthese neuartiger triazoloanellierter 8-Azapurine. // Leibigs Ann. Chem. -1988. -p. 1107-1109.

72. Biagi G., Giorgi I., Livi O., Pacchini F., Scartoni V. New l,2,3-triazolo4,5-e.--l,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidine derivatives II. // J. Heterocyclic Chem. -2002. -V.39. -p.885-888.

73. Asano S., Itano K., Yamagata Y., Kohda K. Nucleosides Nucleotides. -1994. -V.13.-N.6. -p.1453-1466.

74. Sambaiah T., Reddy K. K. Synthesis of 2-aryll,2,4.triazolo[l,5-a]pyrazines. // Indian Journal of Chemistry. -1992. -V.31(B). -p.444-445.

75. Shishoo C., Devani M., Ullas G., Ananthan S., Bhadti V. Studies in the synthesis and interconversion of isomeric triazolothienopyrimidines. // J. Heterocyclic Chem. -1980. -V.18. -p.43-46.

76. Kamala K., Rao P. J., Reddy K. K. Synthesis of 2-aryll,2,4.triazolo[l,5-a]-pyrimidines. // Bull. Chem. Soc. Jpn. -1988. -V.61. -p.3791-3793.

77. Konnecke D., Dorre H., Lipman R. Tetrahedron Lett. -1978. -p.2071-2075.

78. Jayaprasad R.P., Kondal R.K. Indian J.Chem.Sect.B; EN; 22; 1983; 117-120.

79. Гапоник П.Н. N-замещенные тетразолы, синтез, свойства, строение и применение. Автореферат на соискание ученой степени доктора химических наук. СПб.: Синтез. -2000. -с.40.

80. Лесникович А.И., Свиридов В.В., Гапоник П.Н., Каравай В.П., Целовальникова Г.М., Дегтярик М.М. Способность соединений с высоким содержанием азота к самораспространяющемуся термолизу. // ДАН БССР. -1986. -Т.29. -N.9. -с.824-827.

81. Suzuki N., Miwa Т., Aibara К., Kanno Н., Takamori Н. Chem. Pharm. Bull. -1992. -V.40. -N.2. -p.357-363.

82. Selected Methods for Synthesis and modification of Heterocycles. ed. by Kartsev V.G. -2003. -V.l. -p.40-41 in press.

83. Engoyan A.P., Peresleni E.M., Sheinker Y.N. Khim. Geterotsikl. Soedin. -1976. -V.8. -p. 1047.

84. LeMay H. E., Hodgson D. J. Antiaalergic 8-azapurines. Structural characterization of 9-diethylcarbamoyl-2-(2-propoxyphenyl)-8-azahypoxanthine. // J.Am.Chem.Soc. -1975. -V.100. -p.6474-6479.

85. Петренко О.П., Лапачев B.B., Коробейничева И.К., Мамаев В.П. Таутомерия производных азинов. //ХГС. -1987. -Т.12. -с.1668-1672.

86. N. Hamamichi, Т. Miyasaka. Synthesis of of-(aminomethylene)--9-(methoxymethyl)-9// -purine-6-acetic acid derivatives. J. Heterocyclic Chem. -1990. -V.27. -p.2011.

87. N. Hamamichi, T. Miyasaka. 6-C-substituted 9-methoxymethylpurine derivatives. // J. Heterocyclic Chem. -1990. -V.27. -p.835.

88. M.L. Stein, F. Manna, C.C. Lombardi. The reaction of 3-hydroxypyridine N-oxide with active hydrogen compounds. // J. Heterocyclic Chem. -1978. -V.15. -p.1411-1414.

89. Maruoka H., Yamagata K., Yamazaki M. Synthesis of 5,6-dihydrothieno (and furo) pyrimidines bearing an active methane group at the 4-position. // J. Heterocyclic Chem. -2001. -V.38. -p.269-274.

90. Петренко О.П., Лапачев B.B., Мамаев В.П. Таутомерия производных азинов. //ЖОХ. -1988. -Т.24. -с.1793-1799.

91. Bozoova A., Rybar A., Basnakova G. Collect. Czech. Chem. Commun. -1992. -V.57. -p. 1314-1352.

92. Tono-oka S., Azuma I. Enzymathic ADP-ribosylation of benzotriazoles and related triazoles. Difference of glycosidation site between triazoles and indazoles. // J. Heterocyclic Chem. -1989. -V.26. -p.339-343.

93. Montgomery J. A., Thomas H. J. Nucleosides of 8-azapurines (u-triazolo-4,5-d.pyrimidines). // J. Med. Chem. -1972. -V.15. -N.3. -p.305-309.

94. Kawana M., Ivanovich G. A., Rousseau R. J., Robins R. K. Azapurine nucleosides. 3. Synthesis of 7-(/?-D-riboforanosyl)imidazo4,5-6d-f-triazin-4-one (2-azainosine) and related derivatives. // J. Med. Chem. -1972. -V.15. -N.8. -p.841-843.

95. Shealy Y., О Dell C., Shannon W., Arnett G. Synthesis and antiviral activityof carbocyclic analogues of 2 -deoxyribofuranosides of 2-amino-6-substituted purines and of 2-amino-6-substituted 8-azapurines. // J. Med. Chem. -1984. -V.27. -p.1416-1421.

96. Kokel M. J., Vince R. Palladium-catalyzed allylic coupling of 1,2,3-triazolo-4,5-d.pyrimidines (8-azapurines). // J. Org. Chem. -1996. -V. -61. -p.6199-6204.

97. Hutzenlaub W., Tolman R. L., Robins R. K. Azapurine nucleosides.

98. Synthesis and antitumor activity of certain 3-P-ribofuranosyl- and 2-deoxy-D--ribofuranosyl-v-triazolo4,5-i/.pyrimidines. // J. Med. Chem. -1978. -V.8. -N.l. -p.204-212.

99. Vince R., Hua M. Synthesis and anti-HIV activity of carbocyclic * * • «2 ,3 -didehydro-2 ,3 -dideoxy 2,6-substituted purine nucleosides. // J. Med. Chem. -1990. -V.33. -p. 17-21.

100. Peterson M. L., Vince R. Synthesis and biological evaluation of carbocyclic analogues of xylofuranosides of 2-amino-6-substituted-purines and 2-amino-6-sub-stituted-8-azapurines. //J. Med. Chem. -1990. -V.33. -p. 1214-1219.

101. Klabunde Т., Hessler G. Drug Design Strategies for targeting G-protein-coupled receptors. // ChemBioChem. -2002. -V.3. -p.928-944.

102. Степанов B.M. Молекулярная биология. Структура и функция белков. М.: Высш. шк. -1996. -с.283-290.

103. Broughton В. J., Chaplen P., Knowles P., Lunt Е., Marshall S. М., Pain D. L., Wooldridge R. Н. Antiallergic activity of 2-phenyl-8-azapurin-6-ones. // J. Med. Chem. -1975. -V. 18. -N. 11. -p. 1117-1120.

104. Cline S., Hodgson D. Antiallergenic 8-azapurines. 2. Structural Characterization of 2-phenyl-7-methyl-8-azahypoxanthine and 2-phenyl-8-methyl-8-azahypoxanthine. //J.Am.Chem.Soc. -1980. -V.102. -p.6285-6288.

105. Дероум Э. Современные методы ЯМР для химических исследований. // М.: Мир.-1992.-с.161.

106. Казицына JI.A., Куплецкая Н.Б. Применение УФ-, ИК- и ЯМР-спектроскопии в органической химии. //М.: Высш. шк. -1971. -с.246.

107. Terashima К., Shimamura H., Kawase A., Tanaka Y., Uenishi K. Chem.Pharm.Bull. -1995. -V.43. -N.l. -p.166-168.

108. Monaghan S.M., Mantell S.J. Adenine derivatives. / Патент США. 0023457. Chem. Abstr. -1997. -N.20000427.

109. Репинская И.Б., Шварцберг M.C. Избранные методы синтеза органических соединений. Новосибирск: Изд-во Новосиб. Ун-та. -2000. -с.284.

110. Агрономов А.Е., Шабаров Ю.С. Лабораторные работы в органическом практикуме. М.: Химия. -1974.

111. Терентьев П.Б. Масс-спектрометрия в органической химии. М.: Высш. шк.-1979.

112. Заикин В.Г., Варламов A.B., Микая А.И., Простаков Н.С. Основы масс--спектрометрии органических соединений. // М.: МАИК. Наука/Интерпериодика. -2001.

113. Карасек Ф. Клемент Р. Введение в хромато-масс-спектрометрию. М.: Мир.-1993.

114. Реутов O.A., Курц А.Л., Бутин К.П. Органическая химия. Т.З. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний. -2004. -с.240.

115. Schmitt J., Panouse J.J., Hallot A., Plukket H., Comoy P., Cornu P.J., Bull. Soc. Chim. Fr. -1962. -p. 1846.

116. Zweifel G., Brown H.C. J. Am. Chem. Soc. -1964. -V.86. -p.393.

117. Balakin K.V., Tkachenko S.E., Lang S.A., Okun I., Ivashchenko A.A., Savchuk N.P. Property-based design of GPCR-targeted library. // J. Chem. Inf. Comput. Sei. -2002. -V.42. -p.1332-1342.

118. Balakin K.V., Lang S.A., Skorenko A.V., Tkachenko S.E., Ivashchenko A.A., Savchuk N.P. Structure-based versus property-based approaches in the design of GPCR-targeted libraries. //J. Chem. Inf. Comput. Sei. -2003. -V.43. -p.1553-1562.

119. Schuffenhauer A., Floersheim P., Acklin P., Jacoby E. Similarity metrics for ligands reflecting the similarity of the target proteins. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. -2003. -V.43. -p.391-405.

120. Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. // Adv. Drug. Delivery Rev. -1997. -V.23. -p.3-25.

121. Органикум. T.l. M.: Мир. -1979. -c.453.