Синтез, свойства и биологическая активность продуктов взаимодействия 1,2,4-триазолов с тииранами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, доктор фармацевтических наук Клен, Елена Эдмундовна

• Клен, Елена Эдмундовна
• доктор фармацевтических наук
• 2010

Оглавление диссертации доктор фармацевтических наук Клен, Елена Эдмундовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ Ы,С-ЗАМЕ1ЦЕННЫХ 1,2,4-ТРИАЗОЛОВ (обзор).

1.1. Синтез 1Ч,С-замещенных 1,2,4-триазолов реакциями образования триа-зольного цикла.

1.1.1. Синтезы с образованием одной связи С-И (внутримолекулярная циклизация).

1.1.2. Синтезы с образованием двух и более связей С-Ы (межмолекулярная циклизация).:.

1.2. Синтез 1Ч,С-замещенных 1,2,4-триазолов введением заместителей по атомам азота.

1.3. Синтез 1Ч,С-замещенных 1,2,4-триазолов введением заместителей по атомам углерода.

1.4 Синтез >1,С-замещенных 1,2,4-триазолов из других гетероциклов:.

1.5. Биологическая активность 14,С-замещенных 1,2,4-триазолов.

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ПРОДУКТОВ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ 1,2,4-ТРИАЗОЛОВ С ТИИРАНАМИ.

2.1. Синтез исходных соединений.

2.2. Реакции 1,2,4-триазолов с тииранами. Синтез 2-бром-5,6-дигидротиазо-ло[3,2-6]-1,2,4-триазолов, 1-(тииран-2-ил)метил-1,2,4-триазолов и Ы-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов.

2.2.1. Реакции 1,2,4-триазолов с «модельным» тиираном.

2.2.2. Реакции 1,2,4-триазолов с монофункциональными тииранами. Синтез 2-бром-5,6-дигидротиазоло [3,2-6]-1,2,4-триазолов.

2.2.3. Реакции 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов с 2-хлорметилтиираном.

2.2.3.1. Синтез и свойства 3,5-дизамещенных 1-(тииран-2-ил)метил-1,2,4-триазолов и 2,5-дизамещенных 5,6-дигидротиазоло[3,2-&]-1,2,4-триазолов.

2.2.3.2. Синтез 3,5-дизамещенных ]Ч-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов.141 2.3. Реакции продуктов тииран-тиетановой перегруппировки. Синтез 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый цикл, и 3-замещенных тиетан-1,1 -диоксидов.

2.3.1. Реакции 3,5-дибром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазола с нуклеофильными реагентами. Синтез 5-замещенных 3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов.

2.3.1.1. Реакции 3,5-дибром-К-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов с О-нуклеофилами.

2.3.1.2. Реакции 3,5-дибром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазола с S-нуклеофилами.

2.3.1.3. Реакции 3,5-дибром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазола с N-нуклеофилами.

2.3.2. Синтез и свойства 5-замещенных 3-бром-1-(1-оксотиетан-3~ил)-1,2,4-триазолов.

2.3.2.1. Синтез 5-замещенных 3-бром-1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов.

2.3.2.2. Реакции 3,5-дибром-1-(1 -оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазола с О- и S-нуклеофилами.

2.3.2.3. Реакции 3,5-дибром-1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазола с N-нуклеофилами.

2.3.3. Реакции 5-замещенных 3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триа-золов с нуклеофильными реагентами. Синтез 5-замещенных 3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов, 3,5-дизамещенных NH-1,2,4-триазолов и 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов.

2.3.3.1. Синтез 1-(1Д-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов.

2.3.3.2. Реакции 5-замещенных 3-бром-1-( 1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов с О-нуклеофилами.

2.3.3.3. Реакции 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазола с S-нуклеофилами.

2.3.3.4. Реакции 3,5-дибром-1-(1Д-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазола с N-нуклеофилами.

ГЛАВА 3. ПРЕДПОСЫЛКИ К ДОКЛИНИЧЕСКОМУ ИЗУЧЕНИЮ И ПРАКТИЧЕСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ.

3.1. Прогноз биологической*активности синтезированных производных 1,2,4-триазола.

3.2. Влияние производных 1',2,4-триазола и«бензимидазола на микросомаль-ную активность печени.

3.3. Психотропная активность производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида.

3.3.1. Антидепрессивная активность производных 1,2,4-триазола.

3.3.2. Влияния производных триазола и тиетан-1,1-диоксида на показатели теста «открытое поле».

313.3. Компьютерный анализ зависимости «структура - антидепрессивная активность».

3.4. Влияние производных 1,2,4-триазола, тиетан-1,1-диоксида и бензимида-зола на реологические свойства крови in vitro.

3.4.1. Антиагрегационная активность в отношении эритроцитов

3.4.2. Антиагрегационная активность в отношении тромбоцитов.

3.4.3. Антикоагуляционная активность.

3.5. Противомикробная активность производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида.

3.6. Кардиотоническая активность производных 1,2,4-триазола.

3.7. Антиоксидантная активность производных 1,2,4-триазола.

3.8. Другие пути практического использования новых производных 1,2,4-триазола, тиетан-1,1-диоксида и бензимидазола.

3.9. Нормативная документация.

ГЛАВА 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

4.1. Реакции 1,2,4-триазолов с «модельным» тираном.

4.2. Синтез 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-6]-1,2,4-триазолов.

4.3. Синтез 3,5-дизамещенных 1-(тииран-2-ил)метил-1,2,4-триазолов и 5,6-дигидротиазоло[3,2-Ь]-1,2,4-триазолов.

4.4. Синтез 3,5-дизамещенных >Т-(тиетан-3-ил)-1,2,-4-триазолов.

4.5. Синтез 5-алкокси- и 5-арилокси-3-бром-1-(тиетан-3-ил)

1,2,4-триазолов.

4.6. Синтез 5-алкил(арил)сульфанил-3-бром-1 -(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов и производных 2-[3-бром-1 -(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]-уксусной кислоты.

4.7. Синтез 5-амино- и 5-гидразинозамещенных -3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов.

4.8. Синтез 5-замещенных 3-бром-1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов.

4.9. Синтез Ы-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов.

4.10. Синтез 3-алкокситиетан-1,1 -диоксидов и 5-замещенных 3-бром-1,2,4-триазолов.

4.11. Синтез 3-алкил(арил)сульфанилтиетан-1,1-диоксидов и производных 2-[3-бром-1 -(1,1 -диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты.

4.12. Синтез 5-аминозамещенных 3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов, N-(1,1 -диоксотиетан-3-ил)азолов и 3-аминозамещенных тиетан

1,1 -диоксидов.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, свойства и биологическая активность продуктов взаимодействия 1,2,4-триазолов с тииранами»

Актуальность проблемы. Создание новых лекарственных средств является одной из приоритетных задач государственной политики РФ в области развития фармпромышленности, сформулированной в «Стратегии развития фармацевтической промышленности на период до 2020».

Анализ литературных данных за последние 15 лет показывает, что большие синтетические возможности в получении, новых эффективных лекарственных средств представляют производные 1,2,4-триазола. Ряд производных 1,2,4-триазола используется в медицинской^ практике в качестве лекарственных препаратов-для лечения^ грибковых инфекций (флуконазол, ит-раконазол, терконазол), вирусных инфекций (рибавирин, Магауитю), психических расстройств, (тразодон, нефазодон, альпразолам, триазолам, Вгойгокт), рака груди1 (летрозол, анастрозол), заболеваний, сердечнососудистой системы» (тиотриазолин, кардиотрил, Тгар1сШ). Известны производные 1,2,4-триазола, проявляющие антибактериальную, аналептическую, местноанестезирующую, анальгезирующую, противовоспалительную, жаропонижающую, антигипертензивную, гепатопротекторную, кардиопротектор-ную, антиоксидантную, антиагрегантную и другие виды активности.

Перспективным направлением поиска биологически активных 1,2,4-триазолов является исследование их реакций с новыми реагентами, приводящими к образованию неизвестных рядов соединений. Примером такого типа реагентов являются тиираны, химия которых отличается разнообразием протекающих процессов. При взаимодействии 1,2,4-триазолов с тииранами возможно ^ образование продуктов раскрытия тииранового цикла, производных тиирана и тиетана, а также продуктов их дальнейших превращений. Из-за существования 1,2,4-триазолов в виде трех таутомерных форм исследование их реакций с тииранами представляет интерес, как с точки зрения органической химии, так и с точки зрения синтеза новых рядов биологически активных соединений.

Таким образом, систематическое исследование реакций 1,2,4-триазолов с тииранами, разработка на этой основе оригинальных методов синтеза новых классов потенциально биологически активных соединений, а также изучение их химических и биологических свойств является актуальной проблемой.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО< «Башкирский, государственный медицинский университет Росздрава» по проблеме «Изыскание И' изучение новых лекарственных средств». Номер государственной регистрации© 1200702369:

Цель,и задачи»исследования. Разработка путей'синтеза новых классов биологически» активных соединений на основе- систематических исследований реакций 1,21,4-триазолов с тииранами, установление закономерностей «структура - активность» в ряду синтезированных соединений, а также создание на их основе высокоэффективных биологически активных веществ. Для реализации поставленной цели решались следующие задачи:

1. Исследование реакций производных 1,2,4-триазола с «модельным» тиираном. Определение направлений алкилирования1 триазольного цикла тииранами.

2. Исследование реакций, производных 1,2,4-триазола с монофункциональными тииранами. Разработка методов синтеза производных 5,6-дигидротиазоло [3,2-Ь]-1,2,4-триазола.

3. Исследование реакций производных 1,2,4-триазола с 2-хлор-метилтиираном. Определение направлений алкилирования триазольного цикла и условий протекания тииран-тиетановой перегруппировки.

4. Разработка методов синтеза производных 1Ч-(тииран-2-ил)метил-, № (тиетан-3-ил)-, Ы-(1-оксотиетан-3-ил)- и Т<Г-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов и 5,6-дигидротиазоло[3,2-6]-1,2,4-триазола и исследование их химических свойств.

5. Разработка методов диоксотиетанилирования гетероциклов и синтеза 3 -замещенных тиетан-1,1 -диоксидов.

6. Установление строения, изучение физико-химических свойств и спектральных характеристик впервые синтезированных производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1 -диоксида.

7. Проведение фармакологического скрининга впервые синтезированных соединений и анализ зависимости «структура - активность».

8. Синтез высокоэффективных биологически активных веществ, разработка технологического процесса их производствами соответствующей нормативной документации.

9. Разработка, органических реактивов'для-применения, в синтезе новых биологически активных производных 1,2,4-триазола и» тиетан-1,1-диоксида.

Научная, новизна. Впервые проведеньг систематические" исследования-реакций 1,2,4-триазолов с тииранами. Установлены некоторые закономерности, определяющие направление реакций и, структуру конечных продуктов. Реакции 1,2,4-триазолов с тииранами идут по положениям К7 и 1Ч2 триазоль-ного цикла с образованием региоизомерных продуктов, соотношение которых зависит от характера заместителей в положениях С5 и С5 триазольного цикла. Для 3-алкокси- и З-арилокси-5-бром-1,2,4-триазолов реакция преимущественно протекает по положению-Ы2 триазольного цикла, а для 3-амино-замещенных 5-бром-1,2,4-триазолов - по положению И7 триазольного цикла.

Установлено, что при взаимодействии 3,5-дибром-Г,2,4-триазола с монофункциональными тииранами образуются 5-замещенные 2-бром-5,6-дигидротиазол о [3,2-6]-1,2,4-триазолы.

Впервые исследованы реакции 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов с 2-хлорметилтиираном. Определены закономерности направления реакций, структура полученных соединений. Реакции 1,2,4-триазолов с 2-хлорметилтиираном идут по положениям Ы7, Ы2 и триазольного цикла с образованием региоизомерных продуктов, структура которых зависит от природы применяемого растворителя, соотношения реагентов и характера заместителей в положениях С3 и С5 триазольного цикла. В апротонном растворителе — ацетоне - образуются региоизомерные 3,5-дизамещенные 1-(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазолы и 2,3/5/-тризамещенные 5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-5,6-дигидротиазоло[3,2-/?]-1,2,4-триазолы. В водной среде протекает тииран-тиетановая перегруппировка, в результате которой образуются региоизомерные М-(тиетан-З-ил)-1,2,4-триазолы. В случае 1,2,4-триазола, 3арилокси- и 3-аминозамещенных 5-бром-1,2,4-триазолов алкилирование про/ ? текает по N и№ положениям триазольного цикла, в случае 3,5-дибром-1,2,4

10 Л триазола и 3-алкокси-5-бром-1,2,4-триазолов- по N , N и N положениям.

Показано; что-в результате реакций 3,5-дибром-1 -(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазола с нуклеофильными-реагентами образуются неизвестные ранее-5-замещенные 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-6]-1,2,4-триазолы. Предложен механизм* взаимодействия*тиирана на* основе триазолас нуклеофилами, который включает первоначальное образование тиолят-анионов и последующую гетероциклизацию в дигидротиазолотриазолы.

Исследована реакционная, способность 5-замещенных З-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов в реакциях окисления. Установлено, что в результате окисления Л-(тиетан-3-ил)-1,2^4-триазолов в среде ледяной уксусной кислоты пероксидом водорода в зависимости от избытка реагента и температуры проведения реакции образуются'1-(1-оксотиетан-3-ил)- или 1-(1,1-диок-сотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолы.

Установлено, что направление взаимодействия 5-замещенных 3-бром-1-(тиетан-3-ил)-, 3-бром-1-(1-оксотиетан-3-ил)- и 3-бром-1-( 1,1-диоксотие-тан-3-ил)-1,2,4-триазолов с нуклеофилами зависит от степени окисления атома серы, тиетанового цикла и природы нуклеофила. Показано, что 3,5-ди-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазол реагирует с алкоголятами, фенолятами, тиолятами щелочных металлов, аминами и гидразингидратом по атому брома в положении С5 триазольного цикла с образованием соответствующих производных. Взаимодействие 3,5-дибром-1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазола с аминами, гидразингидратом и тиогликолевой кислотой также приводит к ну-клеофильному замещению атома брома в положении С5 триазольного цикла.

Показано, что при взаимодействии 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазола с алкоголятами, фенолятами, тиолятами щелочных металлов и натриевыми солями*, азолов протекает элиминирование тиетан-1,1-диоксидного цикла и образуются 3-замещенные тиетан-1,1 -диоксиды и 3,5-дибром-1Н-1,2,4-триазол. Предложен механизм данной реакции, включающий элиминирование тиет-1,1-диоксида и последующее присоединение нук-леофила. В случае взаимодействия с 2,4-дихлорфенолом, тиогликолевой, кислотой, аминами и гидразингидратом протекает только нуклеофильное замещение атома брома по положению'С5.

Показана возможность, использования реакций 5-замещенных 3-бром-1 -(1,1 -диоксотиетан-3-ил)- Г,2,4-триазолов. с этилатом натрия- для получения-ИН-незамещенных 5-бром-1,2,4-триазолов,' содержащих в положении С3 различные^ заместители, а реакций 5-аминозамещенных 3-бром-(1,1-диок-сотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов*с треш-бутилатом натрия — для получения 3-аминозамещенных 5-бром-( 1,1 -диоксотиетан-3 -ил)-1,2,4-триазолов.

Показана возможность. использования метода ЯМР 'н -спектроскопии для определения положения заместителей в триазольном цикле региоизомер-ных 3,5-дизамещенных 1\!-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов, и установлена зависимость величины химического сдвига протонов от положения тиетанового цикла.

Выявлены некоторые закономерности взаимосвязи* «структура - активность» в ряду синтезированных соединений. С помощью компьютерного анализа определен решающий набор признаков для антидепрессивной активности.

Новизна исследований подтверждена 2 патентами РФ на изобретение № 2339632, № 2373929.

Практическая значимость. Разработаны методы синтеза новых рядов биологически активных производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида: 3,5-дизамещенных 1-(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазолов; 5-замещенных 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-6]-1,2,4-триазолов; 2,3/5/-тризамещенных 5

1,2,4-триазол-1-илметил)-5,6-дигидротиазоло[3,2-^]-1,2,4-триазолов; 5-заме-щенных 3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов; 3-замещенных 5-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов; 3-замещенных 5-бром-4-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов; 5-замещенных 3-бром-1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов; 5-за-мещенных 3-бром-1 -(1,1 -диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов; 3-замещенных 5-бром-1 -(1,1-диоксотиетан-З-ил)-1,2,4-триазолов; 3-замещенных 5-бром-Ш-1,2,4-триазолов и 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов:

Предложен новый оригинальный; способ аннелирования дигидротиа-зольного цикла, к триазолам, содержащим легко уходящие группы, основанный на взаимодействии поеледних с монофункциональными/тиранами; , , ' -В качестве: реагента для« диоксотиетанилирования гегероциклов и синтеза;: 3-замещенных тиетан-1,1 -диоксидов предложен. 3,5-дибром-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазол. Предложенный реагент апробировал на примере получения; 1Ц1,1 -диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов, 1-(1,1-диоксо-тиетан-3-ил)бензимидазолов, 1 -(1,1-диоксотиетан-З-ил)имидазолов. и 7-( 1,1 -диоксотиетан-3-ил)ксантинов*и др;

Для1\ПН-группы гетероциклов предложена новая защитная группа - тие-тановый цикл, который легко вводитсяфеакциями алкилирования гетероцик-лов 2г хлорметилтиираном: Удаление тиетановой защитной группы проводят после ее окислениям пероксидом водорода- в уксуснокислой^ среде до тиетан-1 Д -диоксидной действием алкоголята; натрия; Предложенный, вариант защиты реализован на примере получения 3-замещенных 5-бром-Ш-1,2,4-триазолов. .

Из 280 неописанных ранее в литературе соединений; фармакологический скрининг прошли: 45 соединений на наличие МОС-модулирующей активности, 57 соединений - антидепрессивной активности, 31 - гемореологи-ческой активности, 28 - антиагрегационной активности, 88 - противомикроб-ной активности, 18 - антиоксидантной активности. Среди них выявлены вещества, обладающие МОС-индуцирующей, антидепрессивной, гемореологической и антиагрегационной активностью, которая находится на уровне или превосходит действие препаратов, применяемых в медицинской практике.

3-Бром-5-(пиперазин-1-ил)-1,2,4-триазол рекомендован к углубленным испытаниям как индуктор микросомальных оксидаз печени. Выраженной ге-мореологической активностью обладают моноэтаноламмониевая и диэтано-ламмониевая соли 2-[3-бром-1 -(1,1 -диоксотиетан-З-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты, которые рекомендованы к углубленным фармакологическим испытаниям. Разработан проект фармакопейной статьи и' лабораторный регламент на производство диэтаноламмониевой соли 2-[3-бром-1 -(1,1 -диоксотиетан-З-ил)-1,2,4'-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты. На калиевую соль 2-[3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2',4-триазолил-5-суль-фанил]уксусной4 кислоты,.проявляющую антиагрегационную и антикоагуля-ционную * активность* и проходящую углубленные: фармакологические испытания, разработан лабораторный регламент на производство.

Производные тиетан-1,1-диоксида - 3-(2-изо-пропил-5-метилфенокси)-тиетан-1,1-диоксид, 3-фенилсульфонилтиетан-1,1-диоксид и 3-метоксити-етан-1,1-диоксид, проявляющие выраженную антидепрессивную-активность, проходят углубленные фармакологические испытания: Разработан лабораторный регламент на производство 3-метокситиетан-1,1'-диоксида-.

Разработаны лабораторные регламенты на производство и технические условия, на 2 новых реактива: 3,5-дибром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазол (ЛР 0196359.7-59.03-10, ТУ-2631-001 -01963597-2010), 3,5-дибром-1 -(1,1 -диоксо-тиетан-3-ил)-1,2,4-триазол (ЛР 01963597-59.04 - 10, ТУ-2631-002-01963597-2010).

Представленные в работе методы синтеза новых производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида, результаты изучения их биологической активности используются при проведении научных исследований на кафедрах микробиологии, фармакологии №1 с курсом клинической фармакологии, биологической и биоорганической химии, фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии Башкирского государственного медицинского университета, на кафедре фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета, лаборатории физической химии ИОХ УНЦ РАН'г. Уфа.

Положения, выносимые на защиту.

1. Основные закономерности взаимодействия 1,2,4-триазолов с монофункциональными тииранами и 2-хлорметилтиираном.

2. Новый способ аннелирования дигидротиазольного цикла к 1,2,4-триазолам, содержащим легко уходящие группы.

3. Новые методы синтеза производных 1-(тииран-2-илметил)-1,2;,4-триазола и 5,6-дигидротиазоло[3,2-/?]-1,2,4-триазола.

4. Новые методы» синтеза производных 1-(тиетан-3-ил)-, 1-(1-оксотиетан-3-ил)-, 1 -(1,1 -диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов, ТчПН-незаме-щенных 1,2,4-триазолов и 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов.

5. Спектральные характеристики и строение региоизомерных 1,2,4-триазолов, а также производных тиетан-1,1 -диоксида.

6. Результаты фармакологических испытаний, установленные закономерности взаимосвязи «структура - активность», а также выбор перспективных соединений для углубленных фармакологических испытаний.

7. Разработанные органические реактивы и их применение в синтезе биологически активных производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида.

Апробация диссертации. Материалы диссертации обсуждены на Первой международной конференции «Химия и биологическая, активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» (Москва, 2001 г.), Третьем международном конгрессе молодых ученых и специалистов,«Науки о человеке» (Томск, 2002 г.), XV, XVII Международных научно-технических конференциях «Реактив» (Уфа, 2002, 2004 гг.), XI Международной конференции и дискуссионном научном клубе 1Т + МЕ7 2003 «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» (Ялта-Гурзуф, 2003 г.), IV, VI, VII, VIII Всероссийском научном семинаре с молодежной научной школой «Химия и медицина» (Уфа, 2003, 2007, 2009, 2010гг.), IV Межрегиональной научно-практической конференции «Фармация XXI века» (Новосибирск, 2004), региональных научных конференциях «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2004, 2005 гг.), на Международной научно-технической конференции «Актуальные проблемы технических, естественных и гуманитарных наук» (Уфа, 2005, 2006), на VI Всероссийской интерактивной конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2007), на Международной конференции по медицинской химии «Drug Discovery and Selection» (Lille, 2007), на XV Российском национальном конгрессе «Человек и* лекарство» (Москва, 2008), V Международной конференции «Chemistry of nitrogen containing heterocycles» (Kharcov, 2009 г.), Научно-практической конференции «Biologically active substances: Fundamental and applied Problems» (Novy Svet, 2009 г.).

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 61 публикации, из них: 2 патента на изобретение, 17 статей в изданиях, рекомендуемых ВАК, 42 статьи и тезиса докладов в журналах, сборниках и материалах конференций различного уровня.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 425 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав экспериментальных исследований, выводов, списка литературы, включающего 432 источника. Работа содержит 141 схему химических реакций, 74 таблицы, 35 рисунков, приложение.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Клен, Елена Эдмундовна

388 ВЫВОДЫ

1. В результате проведенных систематических исследований реакций 1,2,4-триазолов с тииранами определены закономерности, определяющие направление реакций и строение конечных продуктов, разработаны пути синтеза 1 -(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазолов, 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-6]-1,2,4-триазолов, 1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов, 1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов, 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов и 3-замещенных тие-тан-1,1-диоксидов, установлены^ закономерности «структура - активность» в ряду синтезированных соединений, создана теоретическая*^ и экспериментальная. база получения высокоэффективных биологически активных веществ.

2. Реакции 1,2,4-триазолов. с «модельным» тиираном, содержащим легко уходящую труппу, идут неизбирательно по положениям: К7 и триазоль-ного цикла с образованием региоизомерных продуктов, соотношение которых зависит от характера заместителей в положениях С3 и С5 триазольного цикла. При взаимодействии 3,5-дибром-1,2,4-триазола, с монофункциональными тииранами. образуются 5-замещенные 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-6]-1,2,4-триазолы. Реализован, новый способ- аннелирования дигидротиазоль-ного цикла к триазолам, содержащим легко уходящие труппы, основанный на взаимодействии последних с монофункциональными тииранами.

3. Реакции 1,2,4-триазолов с 2-хлорметилтиираном идут по положениям

И7,1чГ2 и N триазольного цикла с образованием региоизомерных продуктов, структура которых зависит от природы применяемого растворителя, ха-, рактера заместителей в положениях С3 и С5 триазольного цикла и соотношения реагентов. Установлено, что в среде ацетона при использовании реагентов в мольном соотношении 1 : 0,5-1 образуются региоизомерные 2,3/5/-тризамещенные 5-(1,2,4-триазол-1 -илметил)-5,6-дигидротиазоло[3,2-6]-1,2,4-триазолы, а при увеличении избытка 2-хлорметилтиирана до 3-5-кратного выделяются также промежуточные 3,5-дизамещенные 1-(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазолы. В'водной среде протекает тииран-тиетановая перегруппировка, в результате которой образуются региоизомерные 14-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолы в различных соотношениях.

4. В результате исследования реакций 3,5-дибром-1-(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазола с аминами, фенолами, тиофенолом и азолами разработан перспективный метод синтеза 5-замещенных 2-бром-5,6-дигидротиа-золо[3,2-Ь]-1,2,4-триазолов. Предложен механизм реакций тиирана на основе триазола с нуклеофилами, включающий первоначальное образование тиолят-аниона и последующую реакцию нуклеофильного замещения легко уходящих групп с образованием 5,6-дигидротиазоло[3,2-&]-1,2,4-триазолов.

5. Установлёно, что в результате окисления 1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триа-золов в среде ледяной уксусной кислоты пероксидом водорода в зависимости от избытка реагента и температуры проведенияреакции образуются 1-(>1-ок-сотиетангЗ -ил)- или 1-(1,1 -диоксотиетан-3 -ил)-1,2,4-триазолы.

6. В результате систематического исследования реакций 5-замещенных 3-бром-1-(тиетан-3-ил)-, 3-бром-1-(1-оксотиетан-3-ил)- и 3-бром-1-( 1,1-диок-сотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов с нуклеофильными реагентами, установлено, что направление взаимодействия зависит от степени окисления-атома серы тиетанового цикла и природы нуклеофила. Показана устойчивость тиетано-вого цикла к действию О-, Б- и >}-нуклеофилов, а тиетан-1-оксидного - к действию Э- и ТЧ-нуклеофилов. Установлено, что в данных реакциях нуклео-фильному замещению подвергается атом брома по положению С5 триазоль-ного цикла. Разработан эффективный метод синтеза.5-замещенных З-бром-1-(тиетан-3-ил)- и 3-бром-1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов. Установлены закономерности взаимодействия 5-замещенных 3-бром-1-( 1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов с нуклеофилами, которое, в основном, протекает с элиминированием тиетан-1,1-диоксидного цикла в случае О- и Б-нуклеофилов и с замещением атома брома по положению С5 триазольного цикла в случае 14-нуклеофилов.

7. Показано, что при взаимодействии 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазола с алкоголятами, фенолятами, тиолятами щелочных металлов и натриевыми солями азолов протекает элиминирование тиетан-1,1-диоксидного цикла с образованием 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов и 3,5-дибром-17/-1,2,<4-триазола. Предложен механизм данной реакции, включающий элиминирование тиет-1,1-диоксида и последующее присоединение нуклеофила. Установлено, что при взаимодействии 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазола с 2,4-дихлорфенолом, тиогликолевой кислотой, аминами и гидразингидратом протекает нуклеофильное замещение атома брома по положению С5 триазольного цикла. Разработаны эффективные методы синтеза 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов и 5-замещенных 3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов. Разработан метод диоксотиетанилирования гетероциклов реакциями 3,5-дибром-(1,1-диоксотиетан-3 ил)-1,2,4-триазола с гетероциклами в присутствии трет-6утилата натрия.

8. Апробировано применение тиетановой защиты» для синтеза труднодоступных или неизвестных ранее 3-замещенных 5-бром-1#-1,2,4-триазолов; метод основан на введении тиетанового цикла в положение И7 триазола, проведении реакций по положению С° и последующем удалении* тиетановой защиты реакцией с этилатом натрия после ее окисления до тиетан-1,1-диоксидного цикла.

9: Методами ИК-, ЯМР 1Н и 13С-спектроскопии и масс-спектрометрии исследованы спектральные характеристики и доказано строение синтезированных региоизомерных соединений. Обнаружена и изучена цис- и трансизомерия 1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов. Доказано, что гидразиды и илиденгидразиды 2-(триазолил-5-сульфанил)уксусных кислот существуют в виде двух стереоизомеров относительно гидразидной С-14 связи.

10. Проведенный фармакологический скрининг выявил среди синтезированных соединений вещества с выраженной антидепрессивной, гемореоло-гической, антиагрегационной, антиоксидантной активностью, а также вещества, влияющие на микросомальное окисление в печени. Установлены некоторые закономерности зависимости «структура — активность» в ряду синтезированных соединений. Методом компьютерного анализа определен решающий набор признаков, необходимый для антидепрессивной активности.

11. Углубленные фармакологические испытания проходят 3-метокситиетан-1,1 -диоксид, 3-(2-изо-пропил-5-метилфенокси)тиетан-1,1 -диоксид и 3-фенилсульфонилтиетан-1,1-диоксид, проявляющие выраженную антидепрессивную активность и калиевая соль 2-[3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты, проявляющая антиагрегаци-онную и антикоагуляционную активность. Рекомендованы к углубленным фармакологическим исследованиям моноэтаноламмониевая и диэтаноламмо-ниевая соли 2-[3-бром-1 -(1,1 -диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфа-нил]уксусной кислоты, обладающие выраженной гемореологической активностью. 3-Бром-5-(пиперазин-1-ил)-1,2,4-триазол рекомендован к углубленным испытаниям как индуктор микросомальных оксидаз печени.

12. Разработаны лабораторные регламенты на производство 3 биологически активных субстанций и 2 новых органических реактивов, применяемых в синтезе биологически активных соединений. На 2 органических реактива разработаны технические условия. Для диэтаноламмониевой соли 2-[3-бром-1 -(1,1 -диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты разработан проект фармакопейной статьи.

392

Список литературы диссертационного исследования доктор фармацевтических наук Клен, Елена Эдмундовна, 2010 год

1. Адамантилазолы. IX. Кислотно-катализируемое адамантилирование 1,2,4-триазол-З-тион / А.Д. Амандурдыева, В.В. Сараев, И.Н. Полякова и др. // Журн. органич. химии. 2005. -Т. 75, № 1.- С. 142-145.

2. Адамантилазолы. VIII. Кислотно-катализируемое адамантилирование 1,2,4-триазол-5-онов / А.Д. Амандурдыева, В.В. Сараев, Н.Е. Кузьмина и др. // Журн. органич. химии. 2004. -Т. 74, № 8. - С. 1377-1382.

3. Адамантилазолы. Кислотно-катализируемое адамантилирование 1,2,4-триазолов / В.В. Сараев, Т.П. Канакина, М.С. Певзнер и др. // Химия гетероцикл. соедин. 1996. - № 8. - С. 1078-1087.

4. Алексеев, В.В. Синтез производных пиразола, 1,2,4,5-тетразина и 1,2,4-триазола из тиокарбоногидразидов и ß-дикарбонильных соединений / К.Н. Зеленин, С.И. Якимович // Журн. органич. химии. — 1995!. — Т. 31, № 6. С. 937-943.

5. Алкилирование 5-амино-1,2,4-триазола.1,2-дибромэтаном /М. И. Бармин, С. А. Громова, И. И. Андрианова, В. В'. Мельников*//Журн. общей химии.- 2001. Т.71, № 4. - С.669-670.

6. Амбидентные свойства 4-замещенных тиосемикарбазидов в конденсациях с фторуксусными кислотами / Е.Б. Васильева, В.И. Филякова, Л.П. Сидорова // Журн. органич. химии. 2005. - Т. 41, № 10. — С. 1553 -1536.

7. Ацилирование амино-1,2,4-триазолов / М.И. Бармин, В:П. Картавых, Е.А. Королев и др. //Журн. общей химии. 2001. - Т. 71, № 4. - С. 600 -609.

8. Багал, Л. И. Гетероциклические нитросоединения. III Взаимодействие нитропроизводных 1,2,4-триазола с алифатическими аминами /М. С. Певзнер, В. Я. Самаренко //Химия гетероцикл. соедин. 1970. - № 2. -С. 269-274.

9. Вартанян, P.C. Синтез основных лекарственных средств. — М.: Медицинское информационное агентство, 2005. 845с.

10. Ведьмина, Е.А. Многотомное руководство по микробиологии и эпидемиологии инфекционных болезней / И.Ф. Фурер. М.: Медицина, 1964. -Т.4.-322 с.

11. Влияние бемитила, этомерзола и тиетазола на индивидуальное поведение мышей / О.Н. Атрошенко, A.C. Лосев, Р.Ф. Садыков и др. // Здравоохранение Башкортостана. 1999. - № 4. - С. 53 -58.

12. Галогенциклизации и реакции рециклизации: синтез тиирановых, тиетановых и селенитановых производных азолонов /Н. И. Коротких, А.Фг Асланов, Г.Ф. Раенко, О.П. Швайка // Журн. органич. химии. — ■ 1999.'-Т. 35, №5.-С. 752-762.

13. Гланц, С. Медико биологическая-статистика. Практика, М., 1998.-459с.

14. ГОСТ 12.1.007-76 Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. — М. Государственный комитет СССР по стандартам, 1976. — С.6.

15. Государственная фармакопея Российской Федерации XII, 4.1. Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2008. — 704с.

16. Гоцуля, A.C. 5-Метил-4-(метоксифенш)-1,2,4-триазол-З-штю-ацетатна кислота та и сол1 як бюлопчно активш сполуки /О.1. Панасенко, Е.Г. Кныш // Медична х1м1я. 2007. - Т.9, № 3.- С. 91-93.

17. Гринштейн, В.Я. Получение N- и С-галогенпроизводных 1,2,4-триазола / A.A. Страздинь // Химия гетероцикл. соедин. — 1969. № 6. - С. 1114 — 1117.

18. Гринштейн, В.Я. Спектры инфракрасного поглощения некоторых С-галогенпроизводных 1,2,4-триазола / A.A. Страздинь, А.К. Гринвалде // Химия гетероцикл. соедин. 1970. - №2. - С. 248 - 258.

19. Демирбас, Н. Синтез и изучение биологической активности некоторых новых производных 1,2,4-триазол-З-она /А. Демирбас, С.А. Караоглу //Биоорганич. химия. 2005. - Т.31, № 4. - С. 430-440.

20. Добровольский, H.A. Реологические исследования в медицине / Ю.М. Лопухин, A.C. Парфенов // Сб. науч. тр. / НЦХ РАМН. 1998. - С. 45 -51.

21. Измеров, Н.Ф. Параметры токсичности промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник / И.В. Саноцкий, К.К. Сидоров, 1977.

22. Изучение взаимодействия (1-адамантил)бромметилкетона с азолами / A.A. Данилин, П.П. Пурыгин, Н.В. Макарова, И.К. Моисеев //Химия ге-тероцикл. соедин.- 1999. № 6 - С. 760-762.

23. Изучение синтеза 3-метил-4'-фенил-1,2,4-триазол-5-она /Y.-f. Liu, J. Zhang, H. Li et al. // Xibei daxue ban. Ziran kexue ban. 2004. - Vol. 34. -№1. - C. 56 - 59; РЖ 19.Химия. -2005. - № 6. - 301.

24. Интернет-система прогноза спектра биологической активности химических соединений/ A.B. Садым, A.A. Лагунин, Д.А. Филимонов; В.В: По-ройков //Хим.-фарм. журн. 2002. - Т. 36; №10. - С. 21 - 26.

25. Катаев, В.А. Тиетаны на основе бензимидазола и имидазола. Синтез, структура и биологические свойства: дисс.докт. фармац. наук: 15.00.02 Уфа, 2006, 426 с.

26. Кофман, Т.П. Алкилирование 5-амино-3-нитро-1,2,4-триазола а-окисями /Е.А. Пакетина // Журн. органич. химии.- 1995. Т. 31, № 7. — С. 10631070.

27. Кофман, Т.П. 5-Амино-3-нитро-1,2,4-триазол и его производные //Журн. органич. химии. 2002.-Т.38, № 9: - С. 1289-1299.

28. Кофман, Т.П. 1-Винил-3-нитро-5-Я-1,2,4-триазолы /Г.Ю. Карцева // Журн. органич. химии.- 2001.-Т.37. № 5. - С.744-754.

29. Кофман, Т.П. Гетерилирование 3-Ш-5-112-1,2,4-триазолов производными 3,5-динитро-1,2,4-триазола // Журн. органич. химии. 2001,- Т.37, № 8.- С. 1217-1227.

30. Кофман, Т.П. Нетипичный случай взаимодействия некоторых З-нитро-5-К-1,2,4-триазолат-анионов с 3,5-динитро-1-(2-оксопропил)-1,2,4-триазолом // Журн. органич. химии. 1995.- Т.31, № 8. - С. 1223-1126.

31. Кофман, Т.П. 3-Нитро-1-тринитрометил-5К-1,2,4-триазолы /Г.Ю. Карцева, Е.Ю. Глазкова //Журн. органич. химии. 2008: — Т. 44, № 6. - С. 879882.

32. Кофман, Т.П. Реакции 3-азидо-1,2,4-триазола с электрофилами /К.Н. Краснов //Журн. органич. химии.- 2004. Т. 40, № 11. - С. 1699-1704.

33. Кофман, Т.П. Синтез и алкилирование 1,2,4-триазола с нитроаминогруп-пой в положении 4 / М.Б. Щербинин // Журн. органич. химии. 2002. -Т. 38, № 9. - С. 1397 - 1404.

34. Куренков, A.A. Окислительное алкилирование азолов. II. Н,3-дихлор-5-Я-1,2,4-триазол в реакции с иодистым метилом //М.С. Певзнер, А.Е. Трубицин //Журн. органич. химии,-1995.-Т.31, №8. С. 113-120.

35. Куренков, A.A. Окислительное алкилироание азолов. III. N-хлор-1,2,4-триазол в реакции с иодистым метилом // М.С. Певзнер //Журн. органич. химии.-1995. Т.31, №8. - С. 1227-1230.

36. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Издательство Новая волна», 2005. - 1200 с.

37. Мекушкене, Г. Синтез 6-4-(аллил/фенил)-5-тиоксо-1,2,4-триазол-3-ил.пиримидин-2,4-дионов и их взаимодействие с электрофилами /П. Вайнилавичус // Химия гетероцикл. соедин. 2006. - № 6. - С. 906-912.

38. Меку пшене, Г. Синтез 4-амино-5-(4,6-дифенил-2-пиримидинил)-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-триазол-3-тионов и их взаимодействие с С-электрофилами /П. Вайнилавичус // Химия гетероцикл. соедин. 2007.-№7.-С. 1088-1094.

39. Методы синтеза производных 3-аминотиетана / А.Н. Буткевич, В.В. Соколов, A.A. Томашевский, A.A. Потехин // Химия гетероцикл. соедин. -2007.-№5.-С. 655-682.

40. Ниренбург, В.Л. Исследования в ряду 1,2,4-триазола. VI. Гидролиз сульфидов и сульфонов, полученных из 1-арилтетразолинтионов-5 и 4-арил-1,2,4-триазолинтионов-З / И.Л. Шегал, И.Я. Постовский // Химия гетероцикл. соедин. 1966. - Т. 1, № 3. - С. 470-473.

41. Нитрование триазолилзамещенных кетонов /Т.П. Кофман, Г.Ю. Карцева, Е.Ю. Глазкова, К.Н. Краснов //Журн. органич. химии. 2005. - Т. 41, № 5.-С. 767-771.

42. Новожеева, Т.П. Методические подходы к созданию новых ферментин-дуцирующих средств / A.C. Саратиков //Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 1999. - № 8. - С. 55 - 60.

43. Новые методы синтеза трис1,2,4.триазоло[1,3,5]триазинов/ В.А. Тарта-ковский, А.Е. Фремкин, A.M. Чураков, A.A. Стреленко // Изв. Акад. Наук. Сер. Хим. 2005.- № 3. - С.706-712.

44. Новые превращения продукта взаимодействия* 4-дихлорметилен-2-фенил-1,3-оксазол-5(4Н)-она с трифенилфосфином// B.C. Броварец, A.B. Головченко, В.Н. Свирипа и др. // Журн. общей химии. 2004. - Т.74, №9.-С. 1343-1440.

45. Пакен, A.M. Эпоксидные соединения и эпоксидные смолы. Л.: Гос-химиздат, 1962. — 964 с.

46. Потапов, В.М. Стереохимия: Учебн. пособие для ВУЗов. — М.: Химия, 1988.-464 с.

47. Применение перфтор-5-азанон-4-ена в синтезе некоторых гетероциклических соединений, содержащих перфторалкильные группы/ Г.Г. Фурин, В.Г. Кириянко, В.А. Лопырев и- др. // Журн. органич. химии 2000.-Т.36, №1. - С. 120-127.

48. Прозоровский, В.Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности // Фармакол. и токсикол. 1962 - № 1-С. 115-119.

49. Реакции а-аминоазолов с (2Е)-3-фенилакрилоил хлоридом /В.В. Липсон, Т.М-. Карножитская, C.B. Шишкина и др. // Журн. органич. химии.-2008.-Т. 44, № 11.-С. 1717-1728.

50. Реакции 4-арил-1,2,4-триазолидин-3(5)-тионов с электрофильными реагентами / И.М. Базарова, В.Н. Брицун, А.Н. Есипенко и др. // Химия гетероцикл. соедин. 2000.- № 9- С. 1214-1218.

51. Реакции дибромидов бис(4-амино-1,2,4-триазолио)алканов с серой и азотистой кислотой / С.А. Громова, М.И. Бармин, Е.А. Королев, В.В. Мельников //Журн. органич. химии.- 2000. Т.36, № 8. - С. 1239-1241.

52. Реакции гетероциклизации 1-(бензотиазол-2-ил)-4-фенилтиосемикар-базида /П.В. Савицкий, Р.И. Васькевич, Ю.Л. Зборовский и др. // Журн. органич. химии.-2008. Т.44, №3. - С. 407-410.

53. Реакции гидроксифенилзамещенных 1,2,4-триазолов с электрофильными реагентами / Е.Ю. Шашева, Н.И. Викрищук, Л.Д. Попов и др. // Журн. органич. химии 2009. - Т. 79, № 10. - С. 1739-1748.

54. Рутавичус, А.И. Синтез и строение гидразонов (бензоксазол-2-илтио)ук-сусной кислоты / С.П. Валюлене, В.В. Мозолис // Журн. органич. химии. 1987. - Т. 23, № 8. - С. 1119-1203.

55. Садых—Заде, С.И. Синтез и реакции тииранов / В.А. Джафаров, Ш.К. Кя-зимов // Учен. зап. Азерб. Унив., Сер. хим. наук. — 1971. №-3. — С. 42 -45'.

56. Синтез 1-ацил- и 1-арилсульфонилпроизводных 3,5-диамино-1,2,4-триазола /В; М*. Чернышев, Г. В. Гайдукова,,Н. Д'. Земляков и др. // Журн. прикладной химии. 2005. - Т. 78, №5: - С. 790 - 795.

57. Синтез 3-арил(гетарил)-4-(2-цианофенил)-А2-1,2,4-триазолин-5-онов /А.П. Станкявичус, П.Б. Терентьев, Л.Н. Янушене и др. //Химия» гетероцикл. соедин. -2003. -№ 11.-С. 1731-1732.

58. Синтез замещенных 1,2,4-триазолов и 1,3,4-тиадиазолов / Т.Р. Овсепян, Э.Р. Диланян, А.П. Енгоян, Р:Г. Мелик-Оганджанян // Химия гетероцикл. соедин. 2004. - № 9. - С. 1377-1381.

59. Синтез и биологические свойства арилметилиденгидразидов (бензими-• дазолил-2-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл / Е.Э.

60. Клен, Ф.А. Халиуллин, И.Л. Никитина, Е.К. Алехин, А.К. Булгаков, З.Г. Габидуллин // Хим.-фарм. журн.-2002,- Т.36, № 11. С. 18-20.

61. Синтез и изучение гипогликемической активности производных 2,3-дигидротиазоло2,Зт/.ксантина / Ф.А. Халиуллин, Ж.В. Мироненкова, А.Ж. Гильманов [и др.] // Хим.-фарм. журн. 1994. - № 9. - С. 33 - 34.

62. Синтез и иммуномодулирующая активность 1-(тиетанил-3)бензимидазолов / В.А. Катаев, Р.Ф. Садыков, Ф.А. Халиуллин и др. // Хим.-фарм. журн. 1996. - № 7. - С. 22 - 24.

63. Синтез и иммунотропная активность производных (бензимидазолил-2-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл / Ф.А. Халиуллин, Е.К. Алехин, Е.Э. Клен, Л.А. Рябчинская, В.А. Катаев, А.Ш. Богданова // Хим. -фарм. журн.-2001. -№ 1.-С.12-15.

64. Синтез и противовоспалительные свойства 8-замещенных 7-(тиетанил-3)теофиллинов / Ф.А. Халиуллин, Ю.В. Строкин, Х.М. Насыров, K.M. Фарзтдинов // Хим.-фарм. журн. 1992. - № 9-10. - С. 68 - 70.

65. Синтез и противоопухолевая активность некоторых бензофурилзаме-щенных 1,2,4-триазолов / М.А. Калдрикян, Л.А. Григорян, Р.Г. Мелик

66. Оганджанян, Ф.Г. Арсенян // Хим.-фарм. журн. 2009. —Т. 43, № 5. - С. 11-13.

67. Синтез и свойства 1-динитрометил-3-нитро-5-К-1,2,4-триазолов / Т.П. Кофман, А.Е. Трубицин, И. В. Дмитриенко, Е. Ю. Глазкова // Журн. ор-ганич. химии. 2008.- Т. 44, № 6. - С. 883-889.

68. Синтез и химические превращения производных 1,2,4-триазолин-5-тиона, содержащих фрагменты экранированного фенола и гетерильные заместители / В.И. Келарев, В.А. Снегоцкий, К.И. Кобраков и др. // Изв. Тул. гос. ун-та. Сер. Химия. 2004. - № 4. - С. 56-68.

69. Синтез 3-карбамоил-1,2,4-триазолов/ В.Н. Яровенко, С.А. Косарев, А.В. Широков и др. // Изв. РАН Сер. хим. 2000.- №8.- С. 1487-1488.

70. Синтез производных 1,2,4-оксадиазола, 1,2;4-триазола и 1,3,5-триазина /Н.И. Викрищук, К.Ф. Суздалев, Г.А. Корольченко, Ю.И. Рябухин // Хим.-фарм. журн. 1995.- Т.29, № 7.- С.30-31.

71. Синтез пятичленных азотсодержащих гетероциклических соединений на основе производных арилсульфонил- и арилтиоуксусных и арилтиопро-пионовых кислот // С.М. Головлева, Ю.А. Москвичев, Е.М. Алов и др.// Химия гетероцикл. соедин.- 2001. №9:. — С.1201-120б1

72. Синтез 1,3,5-тризамещенных \Н-1,2,4-триазолов, содержащих гетарильные фрагменты. / В.И. Келарев, МА. Силин, К.И. Кобраков, И.И. Рыбина, В.К. Королев. // Химия гетероцикл. соедин. -2003. №6.- С. 836-871.

73. Синтез трифторалкил- и фторарилзамещенных 4,5-дигидро-1,2,4-триазол-5(1Н)-тионов /Е.Б. Васильева, Д.В. Севенард, О.Г. Хомутов и др:. //Журн. органич. химии. 2004. - Т.40, № в.- С. 912-916.

74. Синтезы органических препаратов. Сборник 12. -М1: Мир, 1964. с. 145 -148.

75. Способ определения кардиотонической активности биологически активных соединений: а.с. 1668921 СССР, МКИ 01 N 21/17 / И.С. Чекман, Н.Ф. Гончакова, В.А. Самарский и др.. № 4689022/14; заявл. 27.03.89; опубл. 07.08.91.

76. Стрелова, О.Ю. Исследование азолов и азинов. СШ. Некоторые реакции 4-гидрокси-3-этокси-1,3-тиазин-6-она с нуклеофилами /В.Н. Куклин, Б. А. Ивин //Журн. общей химии. 1997. -Т.63, № 3.- С.492-498.

77. Суханов, Г.Т. Реакции производных 3-нитро-1,2,4-триазола с алкили-рующими агентами. 1. Алкилирование в присутствии щелочи // А.Ю. Лукин //Химия гетероцикл. соедин. -2005. № 7.- С.1020-1025.

78. Суханов, Г.Т. Реакции производных 3-нитро-1,2,4-триазола с алкили-рующими агентами. 3. Алкилирование диэтилсульфатом нейтральногогетероцикла //AT. Суханова, Ю.В. Ильясова //Химия гетероцикл. со-един. — 2006. № 9.- С. 1378-1381.

79. Суханова, А.Г. Реакции производных 3-нитро-1,2,4-триазола с алкили-рующими агентами. 6. Алкилирование нейтрального гетероцикла спиртами в кислых средах /Г.В. Сакович, Г.Т. Суханов // Химия гетероцикл. соедин. 2008. - № 11. - С. 1680-1687.

80. Тиотриазолин: фармакологические аспекты и клиническое применение / И.А. Мазур, H.A. Волошин, И.С. Чекман и др. Запорожье, 2005. -156с.

81. Толстяков, В. В. Дифенилметильная защитная группа в синтезе 5-замещенных 3-нитро-1Н-1,2,4-триазолов /И. В. Целинский // Журн. общей химии. 2004.-Т.34, № 3. - С. 441-446.

82. Толстяков, В.В. Синтез новых производных 3(5)-алкилсульфонил-1,2,4-триазолов /М.С. Певзнер, И.В. Целинский // Журн. общей химии.- 2000.Т. 70, № 9. — С. 1553- 1559.

83. Томашевский, A.A. Взаимодействие (а-галогеналкил)тииранов. с нук-леофильными реагентами: I. Реакции (а-хлоралкил)тииранов и эпигало-генгидринов с морфолином / В.В. Соколов, A.A. Потехин // Журн. орга-нич. химии. 1994,- Т.ЗО, № 10: - С. 1528 - 1536. 'j

84. ЮЗ.Томашевский, A.A. Взаимодействие (а-галогеналкил)тииранов с нук-леофильными реагентами. III. Реакции (а-хлоралкил)тииранов и эпига-логенгидринов с фенолами / В.В. Соколов, A.A. Потехин // Журн. орга-нич. химии. 2003.- Т.39, № 2. - С. 249 - 257.

85. Усовершенствование процесса синтеза 4,6-бис-(5-амино-3-нитро-1,2,4-триазолил-1)-5-нитропиримидина / Jia Si-yuan, Wang Xi-jie, Wang Bo-zhou et al. // Hanneng cailiao. 2008. - V. 16, № 3. - P. 251-253; РЖ 19:Химия. - 2009. - №5. - 309.

86. Фокин, A.B. Нуклеофильное раскрытие тииранового цикла оксисоеди-нениями /А.Ф: Коломиец, Л.С. Рудницкая //Изв. АН СССР. Сер. хим. -1974. № 12. - С. 2841 -2842.

87. Фокин, A.B. Химия тииранов /О.М. Коломиец. М.: Наука, 1978. - 344 с.

88. Халиуллин, Ф:А. Алкилирование производных ксантина и бензимида-зола эпитиохлогидрином/ В.А. Катаев, Ю.В. Строкин// Химия гетероцикл. соедин. 1991. - №4. - С. 516 - 518.

89. Халиуллин, Ф.А. Синтез 2-аминометильных производных дигидротиа-золо2,3-f.ксантина / Ю.В. Строкин, В.А. Катаев // Химия гетероцикл. соедин. 1991. - № 6. - С. 840 -842.

90. ПО.Халиуллин, Ф.А. Тиираны в синтезе биологически активных производных ксантина и бензимидазола: дисс.докт. фармац. наук: 15.00.02 -Уфа, 1998, 428 с.

91. Цианэтилен и его производные. XX. Нуклеофильное присоединение азолов к 4-гидрокси-2-алкиннитрилам /А.Г. Мельников, В.В. Носырев, Э. И. Косицина, Б. А. Трофимов //Журн. органич. химии.- 1997. Т. 33, № З.-С. 449-452.

92. Циклоконденсация 3-амино-1,2,4-триазола с эфирами замещенных коричных кислот и ароматическими непредельными кетонами / В.В. Липсон, С.М. Десенко, В.Д. Орлов и др. // Химия гетероцикл. соедин. — 2000.- Т. 36; №11.-С. 1542-1549.

93. ПЗ.Цыпин, В.Г. Окислительное алкилирование азолов. VI. Генерирование активных алкилирующих агентов при окислении 1-йод и 1-бромадамантана 3-ниро-1-хлор-1,2,4-триазолом и хлором /М.С. Певзнер //Журн. органич. химии.-2000:- Т.36, №2. С. 291-293.

94. Шурова, Н.А. Реакция замещенных динитроацетонитрила с дифенилнитрилимином /А.Г. Тырков // Журн. органич. химии. — 2006. — Т.42, №10. С. 1592.

95. Эфрос, Л.С. Исследования в области производных имидазола. Конденсация фталевого ангидрида с производными бензимидазола // Журн. органич. химии. 1953. - Т. 23. — О. 1691 - 1696.

96. Пб.Янченко, В.А. Новые производные 4-амино-5-К-4Н-1,2,4-триазол-3-тиола / A.M. Демченко, М.О. Лозинский //Укр. хим. журн. 2002.- Т. 68, №11-12.-С. 76-80.

97. A convenient synthesis of 4,5-disubstituted 1,2,4-triazoles functionalized in position 3 /N.V. Ivanova, S.I. Sviridov, S.V. Shorshnev, A. E. Stepanov //Synthesis. -2006. №1. - P. 156-160.

98. A facile approach to 5-trifluoromethylated 1,2,4-triazole derivatives /Q. Wang, X. Liu, F. Tao, C. Zhang // Synthetic. Commun.- 2000. Vol. 30, №23.-P. 4255-4262.

99. A facile synthesis and the antimicrobal activity of some 4-aryltriazoles / S. Baluja, S. Chanda, R. Chabhadiya et al. // J. Serb. Chem. Soc. 2007. - Vol. 72. - № 6. - P: 539 - 544; РЖ 19.Химия. - 2008. - №1. - 350.

100. A new synthetic method for substituted 2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-ones and 3-thiones via l,4-dialkyl-5-phenylthio-lH-l,2,4-triazolium salts / I. Kawasaki, A. Domen, Sh. Kataoka et al. //Heterocycles. 2003. — Vol. 60, №2. -P. 351-363.

101. A novel approach to C-trimethylsilyl-l,3-azoles / E. V. Zarudnitskii, 1.1. Pervak, A. S. Merkulov et al. //Synthesis. 2006. - №8. - P. 1279-1282.

102. A novel route to 1,2,4-triazoles / M. Kidwai, P. Misra, K. R. Bhushan, B. Dave // Synth. Commun. 2000.- Vol. 30, №16. - P. 3031-3040.

103. A simple one step synthesis of new-3,5-disubstituted 4-amino-1,2,4-triazoles // F. Bentiss, M. Lagrenee, M. Traisnel et al. // J. Heterocycl. Chem.- 1999. -Vol.36, №1.-P. 149-152.

104. Abdel-Fattah, M. E. Synthesis and antimicrobial activity of some 3-p-chlorophenoxymethyl-4-phenyl-1,2,4-triazol-5-yl-thio-acetyl hydrazine derivatives // E. El-Din Salem, M. A. Mahmoud //Indian J. Heterocycl. Chem. -2000.-Vol. 10, №2.-P. 121-128.

105. Abdelhamid, A.O. Reactions of hydrazonoyl halides 39: Synthesis of some new triazoles and 2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazoles /A.A. Al-Atoom // Phosphorus, Sulfur, and Silicon. 2004. - Vol. 179. - P. 2221 - 2233.

106. Abel S., Back D.J., Vourvahis M., Maraviroc: pharmacokinetics and drug interactions // Antiviral Therapy.- 2009. Vol. 14. - № 5. - P. 607 - 618.

107. Alizadeh, A. Synthesis of some new 1,2,4-triazole derivatives by Mitsunobu chemistry //Helv. chim. acta. 2005. - Vol. 88, №10. - P. 2777 - 2780.

108. Antiinflammatory activity of 3-substituted-4-amino-5-piperidino-4(H)-1,2,4-triazoles / U. V. Laddi, M. B. Talawar, S. R. Desai et al. //Indian Drugs. -1998.-Vol. 35, №8.-P. 509-513.

109. Antimicrobial activities of some 4H-l,2,4-triazoles / A.A. Ikizler, F. Ucar, N.D.- Demirbas et al. //Indian J. Pharm. Sci. 1999. - Vol. 61, №5. P. 271274.

110. Application of Solution-Phase Parallel Synthesis to Preparation of Trisubsti-tuted 1,2,4-Triazoles / S. W. Martin, J.L. Romine, L. Chen et al. //J. Combin. Chem. 2004. - Vol. 6, №1. - P. 35-37.

111. Arora, V.K. Synthesis and anticonvulsant activity of 3-3-[(dimethylamino)-methyl.-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-4-(o-chlorobenzoyl)pyridine /E.E. Knaus // J. Heterocycl. Chem. 1999. - Vol.36, № 1. - P. 201-203.

112. Arylethynyltriazole acyclonucleosides inhibit hepatitis C virus replication / R. Zhu, M. Wang, Y. Xia et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008. - Vol. 18.-P. 3321-3327.

113. Apparent 1,2-Silyl Migrations in Aromatic Carbenes Occur by Intermolecular Silyl Exchanges / S. Sole, H. Gornitzka, O. Guerret, G. Bertrand // J. Am. Chem. Soc. 1998. - Vol. 120, №35. -P. 9100-9101.

114. Bentiss, F. Accelerated synthesis of 3,5-disubstituted 4-amino-l,2,4-triazoles under microwave irradiation /M. Lagrenee, D. Barbry //Tetrahedron Lett. — 2000.-Vol. 41, №10.-P. 1539-1541.

115. Biologically active indolylmethyl-l,3,4-oxadiazoles, 1,3,4,-thiadiazoles, 4H-1,3-4-triazoles and 1,2,4-triazines / U. Misra, A. Hitkari, A. K. Saxena et al. //Eur. J. Med. Chem.- 1996. Vol. 31, №7-8. - P. 629-634.

116. Bis-aryl triazoles as selective inhibitors of 11 (3-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 / S.D. Aster, D.W. Graham, D. Khandra et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008: - Vol. 18.- P. 2799 - 2804.

117. Block, E. Thietanes. Thietes and Fused-ring Derivatives // Comprehensive Heterocyclic Chemistry / eds. A.R. Katritzky, G.W. Rees. — Oxford; N.Y., 1997. Vol. 7. - P. 403 - 448.

118. Born, G.V.R. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal //Nature.- 1962.- Vol. 194, № 4832.- P. 924-929:

119. British Pharmacopoeia 2009. Crown, 2009. - 10952 p.

120. Cacace, F. Azione di acidi minerali su alcune 8-nitroxanthine / R. Marisoni // Ann. chim. (Roma). 1957. - Vol. 47, № 4. - P. 366 - 369.

121. Cacace, F. Derivati della 8-amminoteofillina / R. Marisoni // Ann. chim. (Roma). 1957. - Vol. 47. - № 4. - P: 362 - 365.

122. Cacace, F. Derivati della 8-mercaptoteofillina: Sintesi di una 2/,3/-tiazolidino-7,8-teofillina / R. Marisoni // Ann. chim. (Roma). — 1956. № 10. -P. 806-811.

123. Calvenor, C.C.J. Reactions of ethylene oxides. Part I. Preparation of ethyl-enesulfides and trithiocarbonates /W. Davies, K. H. Pausacker //J. Chem. Soc. 1946.-P. 1050- 1052.

124. Chemical and Pharmacological properties of 3-(Thophen-2-yl)-4-substituted -A2-l,2,4-triazoline-5-thiones / A. Siwek, M. Wujec, M. Dobosz et al. // Phosphorus, Sulfur, and Silicon. 2008.- Vol. 183. - P. 2669-2677.

125. Collins, D. J. Dihydro-l,2,4-triazin-6(lH)-ones. III. Oxidation products of 1-methyl-3-phenyl-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-6(lH)-one /T. C. Hughes, W. M. Johnson //Aust. J. Chem. 1999. - Vol. 52, №10. - P. 971-975.

126. Copper-Mediated Direct Arylation of 1,3,4-Oxadiazoles and 1,2,4-Triazoles with Aryl Iodides /Tsuyoshi Kawano, Tomoki Yoshizumi, Koji Hirano et al. //Org. Lett. 2009. - V. 11, № 14.- P. 3072-3075.

127. Cyclization of semicarbazide derivatives of 3-methyl-5-thioxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazole-4-acetic acid / M. Dobosz, M. Pitucha, I. Dybala, A. E. Koziol //Collect. Czech. Chem. Commun. 2003.- Vol. 68, №4,- P. 792-800.

128. Cyclization of 1,2,4-triazenes to 1,2,4-triazoles using oxidizing reagents-NaClO, Ca(Cl©)2, Dess-Martin periodinane and Ley's TPAP/NMO / K. Paulvannan, R. Hale, D. Sedehi, T. Chen // Tetrahedron: 2001. - Vol. 57, № 48;- P. 9677-9682.

129. Derivatives of arylhydrazonic acids. Pt.2. A. facile approach to novel 4,5-dihydro-lH-1,2,4-triazoles via cyclization of amidrazones /G. Drutkowski, C. Donner, I. Schulze, P. Frohberg // Tetrahedron. 2002.- Vol. 58, №26.-P:5317-5326.

130. Design and optimization of potent,-selective antagonists of Oxytocin / A. Brown, L. Brown, D. Ellis et al.}// Bioorg. Med. Chem: Lett. 2008; - Vol. 18.- P. 4278 -4281. •

131. Design, synthesis, and; biological evaluation of substituted: 3-alkylthio-4,5-diaryl-4H-1,2,4-triazoles as selective COX-2 inhibitors / L. Navidpour, H. Shafaroodi, K. Abdi et al. //Bioorg. Med. Chem. 2006. - Vol. 14, №8. -P. 2507-2517:

132. Design, synthesis and molecular modeling study of acylated l,2,4-triazole-3-acetates with potential anti-inflammatory activity / A. M: Abdel-Megeed, H.M. Abdel-Rahman, G.-E. S. Alkaramany et al. // Europ. J. Med. Chem. -2009.-Vol. 44.-P. 117-123.

133. Discovery of 5-(4-chlorophenyl)-1 -(2,4-dichlorophenyl)-3-hexyl-1H-1,2,4-triazole, a Novel in Vivo Cannabinoid Antagonist Containing a 1,2,4-Triazole

134. Motif / N. Jagerovic, L. Hernandez-Folgado, I. Alkorta et al. //J. Med. Chem. 2004. - Vol. 47, № 11. - P. 2939-2942.

135. Discovery of novel heteroarylazoles that are metabotropic glutamate subtype 5 receptor antagonists with anxiolytic activity / J. Roppe, N.D. Smith, D. Huang et al. // J. Med. Chem. 2004. - Vol. 47. - P. 4645 - 4848.

136. Discovery of Novel Triazole-Based Opioid Receptor Antagonists / Q. Zhang, S.M. Keenan, Y. Peng et al. // J. Med. Chem. 2006. - Vol. 49, №14.-P. 4044-4047.

137. Dittmer, D. S. Thiiranes and Thiirenes // Comprehensive Heterocyclic Chemistry / eds. A.R. Katritzky, C.W. Rees. Oxford; N.Y., 1997. - Vol. 5. -P. 131 - 184.

138. Do, H.-Q. Copper-Catalyzed arylation of heterocycle C-H-bonds / O. Dau-gulis //J. Am. Chem. Soc. 2007. - Vol. 129.- - P. 12404 - 12405.

139. Dobosz, M. The reactions of hydroiodide of 2-amino-1-substituted gua-nidine derivatives with aromatic isothiocyanates /М. Wujec //Heterocycles. -2002.-Vol. 57, № 6.-P: 1135-1141.

140. Dong, X.-r. Синтез 4-(2-феноксиэтил)-5-этил-1,2,4-триазолин-3-она /X.-r. Dong, J.-k Yang // Jingxi huagong zhongjianti. 2003. — Vol. 33. - №3. -P. 23 - 25; РЖ 19гХимия. - 2004. - №9. - 264.

141. Dawson, D.L. Failure of pentoxifylline or cilostazol-to improve blood and plasma viscosity, fibrinogen, and erythrocyte deformability in claudication /Q. Zheg, S.A. Worthy, B. Charles, D.V. Bradly // Angiology. 2002. - No 53. -P. 509-520.

142. Dzygiel, A. Acetylation of 5-Amino-lH-l,2,4.triazole Revisited //E. Ma-siukiewicz, B. Rzeszotarska //J. Agricult. and Food Chem. 2002. - Vol. 50, №6.-P. 1383-1388.

143. Easy access to triazoles, triazolopyrimidines, benzimidazoles from imidates / A. Zarguil, S. Boukhris, M.L. El Efrit et al. // Tetrahedron Lett. 2008. -Vol. 49.- P. 5833 - 5886.

144. Efficient one-step synthesis of a key intermediate for synthesis of azole antifungals using the Mitsunoby protocol / J. A. Sattigery, J. S. Arora, A. K. Verma et al. // Synthetic. Commun. 2005. - Vol. 35. - P. 2939 -2943.

145. El Ashry, El Sayed H. A new approach to the synthesis of nucleosides of 1,2,4-triazole / L.F.Awad, M. Winkler // Perkin 1. 2000. - № 5. - P. 829834.

146. E1-Deen, I.M. Synthesis of some new benzopyranopyrimidin-2-thiol derivatives / H.K. Ibrahim // Phosphorus, Sulfur and Silicon. 2002. - Vol. 177, № 3.-P. 733-740.

147. E1-Emam, Ali A. N- and S-alkylation of 3-(1-adamantyl)-4-methyl-1,2,4-triazole-5-thiol and 2-(l-adamantyl)-l,3,4-oxadiazole-5-thiol / J. Lehmann //Phosphorus, Sulfur and Silicon. 1997. - Vol. 120 & 121. - P. 473-474.

148. Ellis, D. Alternative approach to l,2,4-triazole-3-carboxamides // Synthetic Commun. 2009. - Vol. 39. - P. 2585 - 2595.

149. Facile and convenient synthesis of l-perfluoroalkyl-l,2,4-triazoles / M. Kammoun. A. Chihi, B. Hajjem, M. Bellassoued // Synthetic Commun. -2008.-Vol. 38.-P. 148-153.

150. Flores-Gallardo, H. Epoxy ethers and ethere amino alcohols // J. Org. Chem. 1947. - № 12. - P. 831 - 833.

151. Fluorinated heterocyclic compounds. A photochemical approach to a synthesis of polyfluoroaryl-l,2,4-triazoles / S. Buscemi, A. Pace, A.P. Piccionello et al. // Heterocycles. 2005. - Vol. 65, №2. - P. 387-394.

152. Gucky, T. Polycyclic heterocycles with acidic N-H groups. VIII. The synthesis of some binuclear N-H acids with free rotary 1,2,4-triazole, 6-azauracil and pyrazole ring /1. Frysova, J. Slouka //ARKIVOC — 2006. № 5. -P. 86-91.

153. Guo, Y. Prototropy in the system -C1CH-N=N-. Cycloadditions of l-aza-2-azoniaallene cations derived from aldehydes /Q. Wang, J.C. Jochims //Synthesis. 1996.- №2.- P. 274-280.

154. Gupta, N.M. Synthesis and fungicidal activity of furan containing azoles /Srivastava M.K. //J. Sci. and Ind. Res. 1999. - Vol.58, №12. - P. 10171020.

155. Gyorgydeak, Z. Acylation of guanylhydrazones derived from cyclic ketones: i synthesis of 3-acylamino-l-cycloalkenyl-5-methyl-lH-l,2,4-triazoles /W.

156. Holzer // Heterocycles.- 1998.- V.48, № 7. P. 1395-1406. í 191.Haijian, W. Preparation of 2-Aryl-5-mercapto-l,3,4-triazole derivatives /Zh.

157. Shi, H. Shi //Hecheng Huaxue. 1997. - Vol. 5, №1. - P. 75-78; Chem.

158. Abstr. 1997. - Vol. 127. - 331446.

159. Heterocyclization reactions of azinoizocyanates. Synthesis of 2H-1,2,4-triazol-3(4#)-one derivatives // Lee Kee-Jung, Kim Jin Lyang, Hong Mun Ki, Lee Jung Yong // J. Heterocycl. Chem. 1999. - V. 36. -№ 5.- P.1235-1240.

160. Zhang, Y. Peng, X. I. Wang et al. // J. Med. Chem.- 2007.- Vol. 50.- P. 749754.

161. Jorgensen, K.B. Thermal Rearrangement of Allyl Substituted Unsymmetric 4H-l,2,4-Triazoles to the Corresponding 1H-1,2,4-triazoles /K.B. Jorgensen, R.B. Olsen, Per H.J. Garlsen //Molecules.- 2001.- № 6. P. 481 - 495.

162. Joshi, S. S. Rapid and efficient microwave-assisted synthesis of 4-amino-3-mercapto-5-substituted-1,2,4-triazoles /A. V. Karnik //Indian J. Chem., Sect. B. 2006. - Vol. 45B, № 4. — P. 1057-1059.

163. Kamble, R.R. Synthesis, spectral characterization and antihaemostatic activity of 1,2,4-triazoles incorporating 1,2,4-triazole rings / B.S. Sudha // J. Chem. Sci.-2006.-Vol. 118, №2.-P. 191-195.

164. Katritzky, Alan R. Chiral 1,2,4-triazole derivatives as potential synthetic intermediates / J. Wang, P. Leeming //Tetrahedron: Asymmetry. — 1996. Vol. 7, №6.-P. 1631-1640.

165. Khanum, S. A. Synthesis and biological evaluation of 3-(2-aroylaryloxy)methyl-5-mercapto-4H-1,2,4-triazole analogues / S. Shashi-kanth, B. S. Sudha // Indian J. Pharm. Sci. 2004.- Vol. 66, №3.- P. 293-299.

166. Kidwazi, M. Novel 1,2,4-triazole, 1,3,4-thiadiazole and 1,3,4-oxadiazole derivatives and their pharmacological screening / N. Negi, S. R. Chowdhury // Acta Pharm. (Zagreb).-1995.- Vol. 45. -№ 4. P. 511-516.

167. Kim, M.J. Synthesis and biological evaluation of novel isonucleosides with l,2,4-triazole-3-carboxamide / S.Y. Chang, M.W. Chun // Synthetic Commun.- 2005. Vol. 32. - P. 2653 -2663.

168. Kossakowski, J. Synthesis of 5-(3-amino-2-hydroxypropoxy)-2,3-diphenyl-1,2,4-triazol derivatives / J. Kossakowski, M. Struga // Annales Universitatis

169. Mariae Curie-Sklodowska, Sect. AA. 2004. - №59. - P. 89 - 97; Chem-. Abstr. -2006. - V. 144. - 350601.

170. Kudari, S.M. Synthesis of bis-l,3,4-oxadiazoles, bis-l,3,4-thiadiazoles, bis-1,2,4-triazoles, bis-N-amino-l,2,4-triazoles and their biological activity /V.V. Mathapati, K.H. Lagali // Indian J. Heterocycl. Chem. 1996. - Vol. 5, № 3.- P. 203-206.

171. Kudari, S.M. Synthesis of new series of l,8-bis(5-aryloxy substituted-1,3,4-oxadiazol-2-yl)octanes, l,8-bis(5-aryloxy substituted 4-amino/aniline 1,2,4-triazol-2-yl)octanes /S.E. Badiger //Oriental J. Chem. 1997. - Vol. 13, № 3. -P. 245-248.

172. Kumar, P.A. Studies on the synthesis and bioactivity of some thiadiazoles derivatives /V.L. Nag, C.S. Panda // Indian J. Chem. B. 1999;- Vol.38, № 8.-P. 998-1001.

173. Langdell, R.D. Effect of antihemophilic factor on one-stage clotting tests /R.H. Wagner, K.M. Brinkhous //J. Lab. Clin. Med. 1953. - Vol.41. - P. 637-647.

174. Legouine, B. Isolation and structural data of the opened ring derivate of a l,2,4-triazolothieno-l,4-diazepine /J.-L. Burgot // J. Heterocycl. Chem.- 2000.- V.37,№ l.-P. 127-129.

175. Li, D. Microwave-assisted and efficient one-pot synthesis of substituted 1,2,4-triazoles /H. Bao, T. You // Heterocycles. 2005. - Vol. 65, №8. - P. 1957-1962.

176. Liquid-phase traceless synthesis of 3,5-disubstituted 1,2,4-triazoles / X.-C. Wang, J.-K. Wang, D.-Q. Wu et al. // Synlett. 2005. - №17. - P. 2595 -2598.

177. Lyga, J. W. N-Difluoromethylation of phenylazoles /R.M. Patera //J. Fluorine Chem. 1998. - Vol. 92, № 2. - P. 141-145.

178. Maes, W. Synthesis of 1,2,4-triazole dendrimers by nucleophilic aromatic substitution / B. Verstappen, W. Dehaen //Tetrahedron. 2006. - Vol.62, №11.-P. 2677-2683.

179. Maliszewska-Guz, A. Derivatives of hydroxy-1,2,4-triazole. Part III. Reaction of hydroxy-1,2,4-triazoles with ethylene chlorohydrin /M. Dobosz //Ann. Univ. Mariae Curie-Sklodowska, Sect. AA: Chem. 1995. - Vol. Date 19911992. - Vol. 46-47. - P. 35-40.

180. Mallakpour, S. A novel one-pot synthesis of 4-substituted 1,2,4-triazolidine-3,5-diones /Z. Rafiee II Synlett. 2007. - №8. - C. 1255 - 1256.

181. Manipulation of N,0-nucleophilicity: efficient formation of 4-N-substituted 2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazolin-3-ones / X. Huang, A. Palani, D. Xiao et al. // Org. Lett. 2004. - Vol. 6, №25. - P. 4795 - 4798.

182. Mannich bases derived from 3-substituted-4-(5-nitro-2-furfurylidenamino)-l,2,4-triazole-5-thiones / B. S. Holla, M. T. Padmaja, M. K. Shivananda, P:M. Akberali //Indian J. Heterocycl. Chem. 1997. - Vol. 6, №3. - P. 185-188.

183. Metri, R. M. Synthesis of biologically active p-bis(4-amino-5-mercapto-l,2,4-triazol-3-yl)benzene and its Schiff bases: a new class of bis-triazole / M. Si Yadawe, S.A. Patil // Orient. J. Chem. 1996. - Vol. 12, №1. - P.4101-102.

184. Milczarska, B: New method of 4,5-disubstituted 1,2,4-triazole-3-thiones synthesis /H. Foks // Phosph., Sulfur and Silicon and Relat. Elem. 2005.-Vol. 180, №1.-P. 197-204.

185. Miyamoto, Y. Synthesis of Nitrogen-Containing Heterocycles 11. 1,2,4-Triazole Formation through Disproportionation of Polyazapolyenes // Heterocycles. 2008. - Vol. 75, № 4. - P. 847-857.

186. Moderhack, D. Improved synthesis of 5-unsubstituted. 4H-l,2,4-triazole-3-carbaldehydes /T. Hoppe-Tichy III. Prakt. Chem./Chem.-Ztg. 1996. - Vol. 338,№2.-P. 169-171.

187. Moderhack, D: Unexpected pyrazole —> 1,2,4-triazole ring transformation //Liebigs Ann. 1996. - № 5. - P. 777-779:

188. Modzelewska, B. Cyclization reaction of thiosemicarbazone-4-picolinamide derivatives // Acta Pol. Pharm. 1995. - Vol. 52, № 5. - P. 425-427.

189. Modzelewska-Banachiewicz, B. Antiviral activity of the products of cyclization of dimethyl 2-(l-arylamino-l-arylmethylidene)hydrazono.-succinate IT. Kaminska // Eur. J. Med. Chem. 2001. - Vol. 36, № 1. - P. 93-99.

190. Modzelewska-Banachiewicz, B. Synthesis and biological activity of bis-1,2,4-triazole and bis-l,3,4-thiadiazole derivatives IE. Jagiello-Wojtowicz, E. Tokarzewska-Wielosz //Acta Poloniae Pharmaceutica. — 2000. — Vol.57, №3.-P. 199-204.

191. Mohamed, S. R. Synthesis of some thiazolidinone and triazole derivatives of expected antimicrobial activity //Bull. Fac. Pharm. 1999. — Vol. 37, № 2. -P. 33-40.

192. Mohd, A. Synthesis and antiinflammatory activity of naphthylmethyl oxadiazoles, thiadiazoles and triazoles / S. Shahani //Indian J. Heterocycl. Chem. -1998. Vol. 8, №2. - P. 107-110.

193. Molteny G. Nitrilimine cycloaddition to the cyano group in aqueous media

194. P. Del Buttero // Heterocycles. 2005. - V.65., № 5. - P. 1183-1188.

195. Monocyclic L-Nucleosides with Type 1 Cytokine-Inducing Activity / K. S. Ramasamy, R. C. Tam, J. Bard, D. R. Averett //J. Med. Chern. 2000. - Vol. 43, №5. - P. 1019-1028.

196. Navidpour, L. Synthetic approaches towards the sulfonamide-substituted1-4,5-diaiyl-4H-l,2,4-triazole-3-thiones / M. Amini, A. Shafiee // J. Heterocyclic. Chem. -2007. Vol. 44. - P. 1323 -1331.

197. Negwer, M. Organic-Chemical Drugs and Their Synonyms Extensively Enlarged 9th ed. /H.-G. Scharnow. Berlin: Wiley-VCH Verlag GmbH and Co, 2007. - Vol. 1-7 - 5656 p.

198. New fused benzazepine as selective D3 receptor antagonists. Synthesis and biological evaluation. Part one: h.-fused tricyclic systems / F. Micheli, G. Bonanomi, S: Braggio [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008.- Vol. 18 -P. 901-907.

199. New potent and selective Al adenosine receptor agonists / S. A. Hutchinson, S. P.Baker, J. Linden, P. J. Scammells // Bioorg. Med. Chem. 2004. -V. 18.-№ 12.-P. 4877-4884.

200. New route to synthesis and QSAR study of 1,2,4-aryl-substituted triazoles /M. B. Deshmukh, A. W. Suryawanshi, A. R. Mali, S: R. Dhongade Desai //Synthetic Commun. 2004.- Vol. 34, №14. - P. 2655-2658.

201. New Trisubstituted 1,2,4-Triazole Derivatives as Potent Ghrelin Peceptor Antagonists. 3. Synthesis and Pharmacological in Vitro and in Vivo Evaluation / A. Moulin, L. Demange, J. Ryan et al. // J. Med. Chem. 2008. - Vol. 51.-P. 689-693.

202. Novel and potent 3-(2,3-dichlorophenyl)-4-(benzyl)-4H-l,2,4-triazole P2X7 antagonists / W.A. Carroll, D.M. Kalvin, A.P. Medrano et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007. - Vol. 17. - P. 4044-4048.

203. Novel delta opioid receptor agonists exhibit differential stimulation of signaling pathways / Y. Peng, Q. Zhang, S. Arora et al. // Bioorg. Med. Chem.- 2009. Vol. 17.- P. 6442 - 6450.

204. Novel method for the synthesis of 1,2,4-triazoles and l,2,4-triazol-3-ones /H. Chouaieb, M. M. Ben; M. Kossentini, M. Salem // Synthetic Commun.-2003. Vol. 33, № 22.- P. 3861-3868.

205. Novel orally bioavailable y-secretase inhibitor with excellent in vivo activity / L. E. Keown, I. Collins, L.C. Cooper et al. // J. Med. Chem. 2009. -Vol. 52.-P. 3441-3444.

206. H. Liu, Y.-M. Zhang // Phosphorus, Sulfur, and Silicon. 2007. - Vol. 182. -P. 1581-1587.

207. Organic sulfur compounds. Part VT. 5-(2-Thienylmethyl)-l,2,4-triazole derivatives / G. Roman, I. Manciulea, R. Ardeleanu, L. Dumitrescu // Hetero-cycl. Commun. 2005.-Vol. 11, № 3-4.-P. 311-316.

208. Park, Kyung-Ho. Solid-phase synthesis of l,2,4-triazolidine-3,5-diones /L.J. Cox // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol. 43, № 21. - P. 3899-3901.

209. Pat. DE 19844497 Al Germany, CLASS: ICM: C07D249-10. Preparation of sulfonyltriazoles as microbicides / L. Assmann, S. Hillebrand, K. Stenzel,

210. U. Wachendorff-Neumann (Bayer A.-G., Germany). DE 1998-19844497, Appl. 29.09.1998.; Publ. 30.03.2000; Chem. Abstr. - 2000 - Vol. 132 -222539.

211. Pat. EP 1099695 Al Eur., CLASS: ICM: C07D249-08. Preparation of 5-aryl-lH-l,2,4-triazoles as inhibitors of cyclooxygenase-2 /J. Pascal, D. Carniato, (Monaco). EP 1999-402784; APPL. 09.11.1999; Publ.1605.2001, Chem. Abstr.-2001 Vol. 134 -353312.

212. Pat. US 2005154024 Al USA, CLASS: ICM: A61K031-454. Preparation of triazole derivatives as vasopressin antagonists / J.S. Bryans, P.S. Johnson,

213. R. Roberts et al. (USA).- US 2004-9768; Appl. 10.12.2004; U.S. Pat. Appl. Publ. 14.07.2005; Chem. Abstr. 2005. - V. 143. - 133377.

214. Pat. US 2005209287 Al USA, CLASS: ICM: A61K031-4439. Preparation of triazole derivatives for treating HIV infections /М. Olson, M. Di Grandi, (USA ). US 2005-76960; APPL. 11.03. 2005; Publ. 22.09.2005, Chem. Abstr. - 2005. - V. 143. - 326369.

215. Pat. US 7459475 B2 USA, CODEN: USXXAM. Preparation of substituted triazoles as sodium channel blockers / M. K. Park, P. K. Chakravarty, B. Zhou et al. (USA). US 2004-985592; appl. 10.11.2004.; publ. 2.12.2008, Chem. Abstr. -2009. - Vol. 150. - 20125.

216. Pat. WO 2006046910 Al Swed. Preparation of triazole derivatives as myeloperoxidase inhibitors / A.-K. Tiden, D.f Turek, J. Viklund (Swed.). WO 2005-SE1593; Appl. 25.10.2004; PCT Int. Appl. 04.05.2006; Chem. Abstr. -2006.-V. 144.-450711.

217. Pat. WO 2006046910 Al Swed. Preparation of triazole derivatives as myeloperoxidase inhibitors / A.-K. Tiden, D. Turek, J. Viklund (Swed.). WO 2005-SE1593; 24.10. 2005; Publ. 04.05. 2006; Chem. Abstr. - 2006. -Vol. 144.-450711.

218. Pat. WO 2006059759 Al Japan. Process for producing epoxy triazole derivative / T. Ishibashi, H. Muraoka, T. Mizuno (Japan). WO 2005-JP22258; Appl. 29.11.2005; PCT Int. Appl. 08.06.2006; Chem. Abstr. - 2006. - V. 145.- 27995.

219. Pat. WO 2008157131 Al Bermuda, CODEN: PIXXD2. Preparation of as protein kinase inhibitors / S. Huang, Z. Liu, P. A. Albaugh et al. (Bermuda).- WO 2008-US66426; APPL. 10.06.2008.; Publ. 24.12.2008, Chem. Abstr. -2009.-Vol. 150.-77701.

220. Pat. WO 9711075 Al Japan, CLASS: ICM: C07D471-04. Preparation of lH-l,2,4-triazole-l-carboxamides as herbicides / T. Fusaka, O. Ujikawa, T.

221. Kajiwara et al. (Japan). WO 96-JP2705; 19.09.1996; Publ; 27.03.1997; Chem. Abstr. - 1997 - Vol. 126 -293354.

222. Pat. WO 9812193 Al German, CLASS: ICM: C07D401-12. Preparation of carbamoyl triazoles as herbicides / E. Baumann, C. Zagar, U. Kardorff et al. (Germany). WO 97-EP4902, Appl. 09.09.1997; Publ. 26.03.1998; Chem. Abstr. - 1998. - Vol. 128. -244052.

223. Polya, J.B. 1,2,4-Triazoles//Comprehensive Heterocyclic Chemistry/eds. A.R. Katritzky, C.W. Rees. Oxford; N.-Y., 1997:- Vol. 4.-P. 733 - 790.

224. Porsolt, R.Dl Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments / M.L Pichon, M: Jalfre // Nature. 1977. - Vol. 266; - P. 730 -732.

225. Potts K.T., The Chemistry of 1,2,4-Triazoles // Chem. Rev. 1961. - Vol. 61, № 2.-P. 87-127.

226. Radical alkylation of N-alkyl-1,2,4-triazoles / K. B. Hansen, S. A. Springfield; R. Desmond, et al. //Tetrahedron Lett, 2001. - Vol; 42, №42. - P. 7353-7355.

227. Reactions of l-glucosyl-5-nitro-l,2,4-triazoles with nucleophiles /M.J.F. Camarasa, G. De Las Heras et al.-// J. Heterocyclic.Chem.- 1983. — Vol. 20.-P. 1307-1309.

228. Regioselective preparation ofN-methylpyrazole derivatives / R. Profeto, M. Mattioli, F. Micheli et al. // Synlett. 2008. - № 15. - P. 2283-2286.

229. Regiospecific cleavage of a triazole or pyrimidine ring in nitrotriazolol,5-a.pyrimidones /V. V. Voronin, E. N. Ulomsky, V. L. Rusinov, O. N. Chupakhin //Mendeleev. Commun. 1999.- № 5.- P.200-201.

230. Regiospecific reaction. Synthesis and biological assay of some sydnone and triazole-containing Mannich derivatives / B. Kalluraya, G. Rai, S. Rai, S. Shenoy //Indian J. Heterocycl. Chem. 2004. - Vol. 14, №2. - P: 127-130.

231. Rostamizadeh, S. A one-pot synthesis of 4,5-disubstituted-l,2,4-triazole-3-thiones /К. Mollahoseini, S. Moghadasi // Phosphorus, Sulfur and Silicon. -2006.-Vol. 181, №8.-P. 1839- 1845.

232. Rudnicka, V. 4H-l,2,4-Triazole-3-thiol derivatives. I. Synthesis ofthioethers which are 4H-l,2,4-triazole-3-thiole derivatives / J. Sawlewicz // Gdansk. Tow. Nauk., Rozpr. Wydz. 3. 1967. - № 4. - P. 327-333 ; Chem. Abstr. -1969.-V. 71.-124344a.

233. Saad, H. A. Studies of biologically active sulfur compounds. Part I. Reactions of bis(mercaptothioformylhydrazido)phthalate with some different a,(3-bifunctional compounds // Phosphorus, Sulfur and Silicon. 2001. — Vol. 175. - P. 65-78.

234. Sauleau, A. Selective alkylation of aminomercapto-l,2,4-triazoles: Synthesis of aminonitriles and mercaptonitriles /J. Sauleau // Phosphorus, Sulfur and Silicon. 2000. - V.167. - P: 219-237.

235. Schuetz, P.D.' Preparation and desulfurization of some unsymmetrically substituted thiirans / R. L. Jacobs // J. Org. Chem. 1961. - Vol. 26. - P. 3467 -3471.

236. Selective Reactivity of sp3 and sp2 Carbanions of 1-Substituted 1,2,4-Triazoles. A.Comparative Approach / A. R. Katritzky, M; Darabantu, D. C. Asian, D. C. Oniciu //J. Org. Chem. 1998. - Vol. 63, №13: - Pi 4323-4331.

237. Sen, S. Synthesis of some new 4,4l,4"-(l,3,5-triazinane)-tris(5-aryl-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazole-3-thiones) /В. B. L. Srivastava //Indian J. Heterocycl. Chem. 2005. - Vol.14, №3. - P. 269-270.

238. Shaker, R. M. Synthesis and biological activities of novel 1,4-bridged bis-1,2,4-triazoles, bis-l,3,4-thiadiazoles and bis-l,3,4-oxadiazoles / A. F. Mahmoud, F. F. Abdel-Latif // Phosphorus, Sulfur and Silicon— 2005.-Vol. 180, №2.-P. 397-406.

239. Shi, T.-h. Синтез 1,2,4-триазола, содержащего 2-трифторметил-бензимидазол / T.-h. Shi, C.-j. Liu, Y.-p. Li // Jingxi huagong. — 2006. — Vol. 23. №4. - P. 411 - 413; РЖ 19.Химия. -2008. - №1. - 351.

240. Siegl, W. O. Chemistry of sulfoxides and related compounds. XXIII. 3-Substituted thietanes. Synthesis and oxidation to sulfoxides /С. R. Johnson // J. Org. Chem. 1970.-Vol. 35, № 11.-P. 3657-3663.

241. Snyder, H.R. Synthesis of 2-iminothiophanes from cyanoacetate and alkene sulfides /W. Alexander //J. Am. Chem. Soc. 1948. - Vol. 70. - P. 217 - 218.

242. Solid-phase synthesis of 5-amino-l-(substituted thiocarbamoyl)pyrazole and 1,2,4-triazole derivatives via dithiocarbazate linker /J. Y. Hwang, H.-S. Choi, D.-H. Lee et al. // J. Comb. Chem. 2005. -Vol. 7. - P. 136-141.

243. Solution and solid-supported synthesis of 3,4,5-trisubstituted 1,2,4-triazole-based pepetidomimetics / D. Boeglin, S. Cantel, A, Heitz et al. // Org. Lett. — 2003. Vol. 5. - № 23.- P. 4465 - 4468.

244. Some 3-Thioxo/alkylthio-l,2,4-triazoles with a substituted thiourea moiety as possible antimycobacterials / I. Kucukguzel, S. G. Kucukguzel, S. Rollas, M. Kiraz //Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001. - Vol. 11, №13. - P. 17031707.

245. Stewart, J. M. Reactions of l-chloro-2,3-epithiopropane // J. Org. Chem. -1964.-Vol. 29.-P. 1655.

246. Stocks, M. J. Efficient and Regiospecific One-Pot Synthesis of Substituted 1,2,4-Triazoles /D. R. Cheshire, R. Reynolds // Organic Lett. 2004. - Vol. 6, №17. -P. 2969-2971.

247. Studies on 1,2,4-triazole derivatives as potential anti-inflammatory agents / G. Turan-Zitouni, Z. A. Kaplancikli, A. Ozdemir et al. //Arch. Pharm. Chem. Life Sci. 2007. - Vol. 340. -№ 11. P. 586-590.

248. Suni, M.M. Synthesis of substituted-A2-1,2,4-triazolin-5-ones and isothiobi-ureas from l-aryl/alkyl-6-phenyl-2-thiobiureas /A. N. Vipin, C. P. Joshua // Synthetic. Commun. 2001. - Vol-.31, № 10. - P. 1599-1605.

249. Synthesis and antibacterial activities of 1,3,4-thiadiazole derivatives of 5-methylisoxazole / Hui Xin-Ping, Zhang Lin-Mei, Zhang Zi-Yi, Wang Qin, Wang Fang // Indian J. Chem., Sect. B- 1999.- Vol.38B, № 9. -P. 1066-1069.

250. Synthesis and antibacterial activity of 6-aryl-3-(2'-methyl-r,8l-naphthyridin-3'-yl)-l,2,4-triazolo3,4-6.[l,3,4]thiadiazoles /H. S. Rani, K. Mogilaiah, J. Si Rao, B. Sreenivasulu //Indian J. Chem., Sect. B. 1996.- Vol. 35B^ №7.- P: 745-747.

251. Synthesis and antifungal activity of 3-methyl-4-amino-5-mercapto-1,2,4-triazole derivatives / Shi-chong Yu, Yong-bing Cao, Qing-yan Sun, et al. //Huaxue Shiji. 2005. - Vol. 27, №9. - P. 522-524; Chem. Abstr. - 2006. -Vol. 145.-249147.

252. Synthesis and antimycobacterial activity of 1,2,4-triazole 3-benzylsulfanyl derivatives / V. Klimesova, L. Zahajska, K. Waisser et al. //Farmaco. — 2004.-Vol. 59, №4.-P. 279-288.

253. Synthesis and antimicrobial activities of some new l-(5-phenylamino-l,3,4.thiadiazol-2-yl)methyl-5-oxo-[l,2,4]triazole and l-(4-phenyl-5-thioxo-[l,2,4]triazol-3-yl)methyl-5-oxo-[l,2,4]triazole derivatives IN. Demirbas, S.

254. A. Karaoglu, A. Demirbas et al. //Europ. J. Med. Chem. 2004. - Vol. 39, № 9. - P. 793-804.

255. Synthesis and.antimicrobial activity of new triazole and thiadiazole derivatives of 4(3H)-quinazolinones / N. Terzioglu, N. Karali, A. Gursoy et al. //Acta Pharm. Turc. - 1998. - Vol. 40, № 2: - P. 77-82.

256. Synthesis and antimicrobial study of novel heterocyclic compounds from hydroxybenzophenones / S. A. Khanum, S. Shashikanth, S: Umesha, R. Kavitha II Eur. J. Med. Chem. 2005. - Vol. 40, №11.- P. 1156-1162.

257. Synthesis and antiviral activity of azolo-adamantanes against influenza A virus / V.V. Zarubaev, E.L. Golod, P.M. Anfimov et al. // Bioorg. Med. Chem. -2010.-Vol. 18, №2. -P; 839 -848.

258. Synthesis- and antioxidant properties of some novel benzimidazole derivatives on lipid peroxidation in the rat liver / C. Kus, G. Ayhan-Kilcigil, B. C. Eke, M. Iscan //Archives of Pharmacal Research. 2004. - Vol. 27, №2. - P. 156-163.

259. Synthesis and-biological activity of new derivatives of 3-(3,4-diaryl-l,2,4-triazole-5-yl)propenoic acid / B. Modzelewska-Banachiewicz, J. Ba-nachiewicz, A. Chodkowska et al. // Eur. J. Med. Chem. 2004. - Vol. 39, №10.-P. 873-877.

260. Synthesis and biologycaj évaluations of sulfanyltriazoles as novel non-nucleoside inhibitors of the HIV-1 reverse transcriptase inhibitors / Z. Wang,

261. B. Wu, K.L. Kuhen et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett.- 2006. V. 16.-P.4174-4177.

262. Synthesis and biological evaluation of some 4-amino-3-4'-isobutyl-phenyl.-ethyl-5-mercapto-l,2,4-triazoles/ R. H. Udupi, B. Rajeeva, N. Srinivasulu, [et al.] //Indian J. Heterocycl. Chem. 2004. - Vol. 13, №3. - P. 233-236.

263. Synthesis and biological activity of some new 1,3,4-thiadiazole and 1,2,4-triazole compounds containing a phenylalanine moiety / M. Moise, V. Sunel, L. Profire et al. // Molecules. 2009. - V. 14, № 7. - P.2621-2631.

264. Synthesis and characterization of 3-benzyl-4-amino-5-arylamino-1,2,4-triazoles /Lixue Zhang, Anjiang Zhang, Xiong, Jing; Miaochang Liu, Ziyi Zhang //Huaxue Yanjiu Yu Yingyong.- 2003.- Vol. 15, № 1.- P. 103-105 ; Chem. Abstr. 2004. - V. 140. - 235648.

265. Synthesis and evaluation of N-acyl sulfonamides as potential prodrugs of cyclin-dependent kinase inhibitor JNJ-7706621 / S. Huang, P.J. Connolly, R. Lin et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006. - Vol. 16, №14. - P. 3639 -3641.

266. Synthesis and non-aqueous medium titration of some new derivatives 4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-5-one / S. Bahceci, H. Yuksek, Z. Ocak et al. // Acta. chim. sloven.- 2002.-V.49, № 4.- P.* 783-794.

267. Synthesis and Pharmacological in Vitro and in Vivo Evaluation of Novel Trisubstituted 1,2,4-Triazole Derivatives as Ligands of Ghrelin Receptor. 1 / L. Demange, D. Boeglin, A. Moulin et al. // J. Med. Chem. 2007. - Vol. 50.-P. 1939-1957.

268. Synthesis and.pharmacological study of thiazolidinones and mannich bases of 4-amino-3-mercapto-5-pyridin-3-yl-l,2,4.triazole / T. K. Dave, D. H. Purohit, J. D. Akbari, H. S. Joshi // J. Indian. Chem. B. 2007. -V. 46, №2.-P. 352-356.

269. Synthesis and potential antimycotic activity of 4-substityted-3-(thiophene-2-ylmethyl)-A2-l,2,4-triazoIine-5-thiones / M. Wujec, M. Pitucha, M. Dobosz et al. // Acta pharm. 2004. - Vol. 54, №3. - P. 251 - 260.

270. Synthesis and preliminary biological evaluation of the 99mTc labeled nitro-benzoimidazole and nitrotriazole as tumor hypoxia markers / Y. Zhang, T. Chu, X. Gao et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006. - Vol. 16. - P. 18311833.

271. Synthesis and reactions of some l,2,4-triazolo-4,3-b.-l,2,4-triazoles / A.-B. A. G. Ghattas, H. M. Moustafa, O. A. Abd Allah, A. A. Amer // Synthetic Commun. -2001. Vol. 31, №16. -P. 2447-2456.

272. Synthesis and reactivity of halogenated 1,2,4-triazole nucleoside analogues with high potential for chemical modification / S. Libnow, S. Wille, A. Christiansen et al. // Synthesis. 2006. - № 3. - P. 496-508.

273. Synthesis and reactivity of tosylamidrazones: obtainment of tosyltriazoles /M. Kossentini, F. Chabchoub, Y. Le Bigot, M. Salem // Journal de la Societe Chimique de Tunisie. 2001. - Vol. 4, № 10.- P. 1233-1237; Chem. Abstr. -2006.-Vol. 144.-369989.

274. Synthesis and SAR of amino acid-derived heterocyclic progesterone receptor full and partial agonists / M. Hammond, J.R. Patterson, S. Manns et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009.- Vol. 19. - P: 2637 - 2641.

275. Synthesis and tuberculostatic activity of some piperazinylmethyl derivatives of l,2,4-triazole-3-thiones / H. Foks, M. Janowiec, Z. Zwolska, E. Au-gustynowicz-Kopec //Phosphorus, Sulfur and Silicon. — 2005: Vol. 180, №2.-P. 537-543.

276. Synthesis, antibacterial, antifungal and anti-HIV evaluation of Schiff and Mannich bases of isatin and its derivatives with triazole / S. N. Pandeya, D Sriram, G. Nath, E. de Clercq //Arzneim.-Forsch. 2000. - Vol. 50, №1. - P. 55-59.

277. Synthesis, characterization and anticonvulsant activity of new 4-thiazolidine and l,2,4-triazole-3-thione derivatives /N. Ulusoy. G. Capan, N. Ergenc et al. // Acta Pharmaceutica Turcica.- 1998. V.40. - № 1.- P. 5-8.

278. Syntheses of 5-alkylthio-l,3-diaryl-l,2,4-triazoles /L. Navidpour, L. Karimi, M. Amini et al. //J. Heterocycl. Chem. 2004. - Vol. 41, № 2. - P. 201-204.

279. Synthesis of 3-(l-arylaminocarbonyl-5-amino)-l,2,4-triazolyl benzyl sulfide, sulfoxide and sulfone /R. Lu, H. Yang, G. Zhao et al. //Phosphorus, Sulfur Silicon. 1996-Vol. 108, №1-4. - P. 221-230.

280. Synthesis of Cyclopentenyl Carbocyclic Nucleosides as Potential Antiviral Agents Against Orthopoxviruses and SARS / J. H. Cho, D. L. Bernard, R. W. Sidwell et al. // J. Med. Chem. 2006. - Vol. 49. - P. 1140-1148.

281. Synthesis of N,N-disubstituted 3-amino-l,2,4-triazoles / A.R. Katritzky, B.V. Rogovoy, V.Y. Vvedensky et al. // Synthesis. 2001. - № 6. - P: 897903.

282. Synthesis of 3-5-methyl-l-(4-methylphenyl)-l,2,3-triazol-4-yl.-6-aryl/heteroaryl-substituted -s-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-thiadiazoles /Dong HengShan, Wei Kun, Wang Qing-Lian, Quan Bin //Synthetic Gommun. 2001. Vol.31, № 1. —P: 81-88;

283. Synthesis of new S-derivatives of clubbed triazolyl thiazole as antiMycobacterium tuberculosis agents / M. R. Shiradkar, K.K. Murahari, H.R. Gangadasu et al. //Biiorg. Med. Chem. 2007. - V. 15. - P. 3997-4008.

284. Synthesis of new substituted 3-mercapto-l,2,4-triazoles possessing 5H-dibenzoa,d.cycloheptene moieties /1. Saramet, A. Banciu, L. Socea [et al.] // Heterocyclic Commun.- 2003.- Vol. 9, № 6.- P. 653-658.

285. Synthesis of new surfactants mono and bipolar derived from 1,2,4-triazol-5-thione / D. Chebabe, A. Dermaj, Z. El Abidine et al. // Synthetic Commun. -2004.- Vol. 34, № 22.- P. 4189 4198.

286. Synthesis of new lH-l,2,4-triazolylcoumarins and their antitumor and anti-HIV activities / Y. A. Al-Soud, A. Al-Masoudi, B. Saed et al. // Химия re-тероцикл. соедин. 2006.- № 5. - С. 669-676.

287. Synthesis of novel derivatives of 4-amino-3-(2-furyl)-5-mercapto-l,2,4-triazole as potential HIV-1 NNRTIs / J. Wu, X. Liu, X. Cheng et al. // Molecules 2007. - № 12. -P. 2003-2016.

288. Synthesis of novel thienyl hydrazones, oxadiazolines, thiosemicarbazides, oxadiazoles, thiazolines, triazolines and alkylthiotriazoles as potential antimicrobial agents / A.-Mohsen M. E. Omar, О. M. Aboulwafa, Ali A. B. Hazzaa,

289. Sherine A. E. El-Samahy //Alexandria J. Pharmaceut. Sci. 2004. — Vol. 18, №2.-P. 141-150.

290. Synthesis of 5-phenyl-l-(3-pyridyl)-lH-l,2,4-triazole-3-carboxylic acid derivatives of potential anti-inflammatory activity / S. M. Rabea, N. A. El-Koussi, H. Y. Hassan, T. Aboul-Fadl //Arch. Pharm. (Weinheim). 2006: -Vol. 339, №1.-P. 32-40.

291. Synthesis of 5-selenoxo-l,2,4-triazole-l-carboxylates from isoseleno-cyanates and azodicarboxylates / F. Favero, G. L.Sommen, A. Linden, H. Heimgartner// Heterocycles.- 2006.- Vol. 67, №2.- P. 749-762.

292. Synthesis of some heterocyclic azomethine derivatives of antimicrobial interest / N. S. El-Din, H. M. El-Fatatry, M. Shohayeb, M. El-Hamamsy //Alexandria J. Pharm. Sci. 1998. — Vol. 12, №1. - P. 15-20.

293. Synthesis of some new 4-amino-l,2,4-triazole derivatives as potential anti-HIV and anti-HBV / A. A. El-Barbary, A. Z. Abou-El-Ezz, A. A. AbdelKader et al. //Phosphorus, Sulfur and Silicon. 2004. - Vol. 179, №8. -P.1497-1508.

294. Synthesis of some new 1,2,4-triazoles, their Mannich and Schiff bases and evaluation of their antimicrobial activities / H. Bayarak, A. Demirbas, S: A. Karaoglu, N. Demirbas // Eur. J. Med.,Chem.- 2009:- V. 44. P: 1057-1056.

295. Synthesis of some 1,2,4-triazoles as potential antifungal agents /A. A. Sid-diqui, A. Arora, N. Siddiqui, A.Misra // Indian J. Chem., Sect. B.- 2005.-Vol. 44B, №4,- P. 838-841.

296. Synthesis of 1,2,4-triazole -functionalized solid support and its use in the solid-phase synthesis of trisubstituted 1,2,4-triazoles / A.R. Katritzky, M. Qi, D. Feng et al. // Org. Lett. 1999. - Vol. 1 .-№ 8. - P: 1189 - 1191.

297. Synthesis of triazole nucleoside derivatives / Z. Li, Sh. Chen, N. Jiang, G. Cui //Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids. 2003. - Vol. 22, №4. - P. 419-435.

298. Synthesis, structure and properties of N-acetylated derivatives of methyl 5-amino-lH-l,2,4.triazole-3-carboxylate / A. Dzygiel, B. Rzeszotarska, E. Ma-siukiewicz [et al.] //Chem. Pharm. Bull. 2004. -Vol. 52, №2. -P. 192-198.

299. Taha, M. A. M. Synthesis and in-vitro antimicrobial activity of some heterocyclic compounds via 7H-l,2,4-friazoIol,5-<iJtetrazol-6-yIsylfanylacetic acid hydrazide /S.M. El-Badry // Phosphorus, Sulfur, and Silicon. 2007.- Vol. 182. — P. 1011-1021.

300. The reaction of ester ethoxycarbonylhydrazones with carboxylic acid hy-drazides /A. Ikizler, N. Demirbas, A. Demirbas, A. A. Ikizler //Pol. J. Chem.-1996.- Vol. 70, № 9. P. 1114-1120.

301. The tail suspension test: a new method for screening antidepressants in mice / L. Steru, R. Chermat, B. Thierry et al. // Psychopharmacology (Berl.). -1985. Vol. 85, №3. - P. 367 - 370.

302. The tautumerism of heterocycles: five-membered rings with two or more heteroatoms / V.I. Minkin, A.D. Garnovskii, J. Elguero, A.R. Katritzky, O: V. Denisenko // Advances in heterocyclic chemistry.- Vol. 76. — P. 186- 188.

303. Thermal ring-opening reaction of N-polynitromethyl tetrazoles facile generation of nitrilimines and theur reactivity TV. V. Semenov, M. E

304. Trinka, P: Triazoles. XXXVI. The arylalion of 5-amino-3-(methylthio)-IH-1,2,4-triazole with activated aryl chlorides / J. Reiter J/J: Heterocycl. Chem. -1995.-Vol. 32, №4.-P. 1359-1371.

305. Tri-substituted triazoles as potent non-nucleoside inhibitors of the HIV-1 reverse transcriptase / M. De La Rosa, H.W. Kim, E. Gunic et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett.- 2006. V. 16.- p.4444-4449.

306. Udupi, R. H. Synthesis and biological activity of 3-pyridyl-4-N-(phenylcarboxamido).-5-mercapto-l,2,4-triazoles /P. Purushottamachar // Indian J. Heterocycl. Chem.- 2000.- Vol. 9, №3.- P. 189-192.

307. Udupi, R. H. Synthesis of 4-(N-pyridylcarboxamido)-5-mercapto-3-substituted 1,2,4-triazoles for possible antitubercular activity /A. R. Bhat 11 Indian J. Heterocycl. Chem. 1996. - Vol. 6, № 1. - P. 41 -44.

308. Udupi, R.H. Synthesis and biological evaluation of some substituted 1,2,4-triazoles /A. Kushnoor, A. R. Bhat //J. Indian. Chem: Soc. 1999. -V. 76, №9.-P. 461-462.

309. Unsalan, S. Synthesis and primary cytotoxicity evaluation of newdiarytriazenrs /S. Rollas // Indian J. Chem. 2007. -V.46B, №1.- P. 185-191.

310. Vanden Evnde, J. J. A simple route to novel 3-(5-amino-lH-pyrazol-4-yI)-5-methyl-4H-1,2,4-triazoles /L. Estievenart, Y. Van Haverbeke // Heterocycl. Commun. 2000.- Vol. 6, №5. - P. 415-420.

311. Walczak, K. Synthesis and antituberculosis activity ofN-aryl-C-nitroazoles / A. Gondela, J. Suwinski //Eur. J. Med. Chem. 2004. - Vol. 39, №10. - P. 849-853.

312. Wang, Y.-G. Selenium-based safety-catch linker: solid-phase synthesis of vinyl-substituted oxadiazoles and triazoles / W.-M. Xu, X. Huang // J. comb. Chem. 2007. - № 9. - P: 513-519.

313. Wardakhan, W.W. New approaches for synthesis of 1,3,4-thiadiazole and 1,2,4-triazole derivatives with antimicrobial activity / N. N. E. El-Sayed // Phosphorus, Sulfur and Silicon. 2009: - Vol. 184. - P: 790-804.

314. Wille, S. First cross-coupling reactions on halogenated 1H-1,2,4-triazole nucleosides / M. Hein, R. Miethchen //Tetrahedron. 2006. - Vol. 62, №14. - P. 3301-3308.

315. Wyrzykievicz, E. New isomeric N-substituted hydrazones of 2-, 3- and 4-pyridinecarboxaldegides / D. Prucala // J. Heterocycl. Chem. . 1998. - Vol. 35.-P. 381-387.

316. Yadav, L.D.S. A facile synthesis of new l,2,4.triazolo[3,4-d]-[l,3,5]dithiazines involving acidlabile methanesulphinyl leaving group /A. Vaish, S. Sharma// Indian J. Chem. B. 1997.-V.36; № 5. - P. 442-444.

317. Young, D. J. Reactivity in eliminative cleavage of activated four-membered rings. The behavior of 3-hydroxythietane derivatives / Ch.J.M. Stirling //J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1997. - № 3 - P.' 425-429:

318. Zamani, K. Synthesis of some new l-2,4-dihydro-4-benzyl-3'-(pyridyl)-3H-l,2,4-triazol-5-thioacetyl.-4-benzyl thiosemicarbazides and its 1,2,4-triazole derivatives /R. Iqbal, K. Faghihi //Oriental J. Chem. 2001.-Vol. 17, № 1.- P. 31-36.

319. Zamani, K. The microwave dehydrative cyclization of thiosemicarbazides forming substituted 1,2,4-triazoles /S. Bagheri // Phosphorus, Sulfur and Silicon. 2006. - Vol. 181.-№8.-P. 1913-1918.

320. Zielinsky, W. Synthesis of 5,3-diary 1-4-benzylideneamino-1,2,4-triazoles and 4-amino-3,5-diaryl-1,2,4-triazoles /W. Czardybon //Xhmhji reTepoijHKJi. coeflHH. — 2001. № 9. -C. 1207-1210.

321. Zou, X. Synthesis of pyridazinone-substituted 1,3,4-thiadiazoles, 1,3,4-oxadiazoles and 1,2,4-triazoles / G. Jin //J. Heterocycl. Chem. 2001. - V. 38, №4.-P. 993-996.

322. Zumbrunn, A. The first versatile synthesis of 1-alky 1-3-fluoro-1//-l,2,4.triazoles //Synthesis. 1998. - № 9. - P. 1357-1361.