Синдром Шегрена при хроническом гепатите С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Чернецова, Ольга Владиславовна

• Чернецова, Ольга Владиславовна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Чернецова, Ольга Владиславовна

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ, ПРИНЯТЫХ В РАБОТЕ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о хроническом гепатите С.

1.2 Синдром Шегрена как одно из внепеченочных поражений при хроническом гепатите С.

1.3. Роль вирусов гепатита С в этиопатогенезе синрома Шегрена.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Материалы исследования.

2.2. Методы исследования.

2.3. Статистический анализ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Общая характеристика больных.

3.2. Клиническая картина синдрома Шегрена у больных хроническим гепатитом С и В.

3.3. Внепеченочные проявления при хроническом гепатите С и В, протекающими с синдромом Шегрена.

3.4. Лабораторная характеристика хронического гепатита С и В с синдромом Шегрена.

3.5. Вирусологические особенности больных хроническим гепатитом С и В с синдромом Шегрена.

3.6. Морфологическая характеристика малых слюнных желез при синдроме Шегрена, обусловленном хроническим гепатитом С и В.

3.7. Морфологическая картина поражения печени у больных хроническим гепатитом С и В в сочетании с синдромом Шегрена.

3.8. Динамика клинических проявлений синдрома Шегрена на фоне противовирусной терапии при хроническом гепатите СиВ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синдром Шегрена при хроническом гепатите С»

Синдром Шегрена (СШ) - сухой синдром - относится к группе системных проявлений хронического гепатита С (ХГ С), в патогенезе которых ведущее значение придают иммуноклеточным и иммунокомплексным нарушениям. Частота выявления клинических и гистологических признаков СШ при хронической HCV-инфекции колеблется от 11 до 77% (Haddad J. с соавт., 1992, Pawlot-sky J.M. с соавт., 1994, Pirisi М. с соавт., 1994), что зависит от уровня целенаправленного обследования больных ХГ С на наличие сухого синдрома. Морфологические изменения ткани слюнных желез (СЖ) при ХГ С, получившие название «лимфоцитарный сиалоаденит», характеризуются лимфоидной инфильтрацией, напоминающей гистологические признаки болезни Шегрена (БШ). Большинство исследователей рассматривают лимфоцитарный сиалоаденит как следствие иммунопатологической реакции на хроническую вирусную инфекцию (Menelaos N.c соавт., 1999, Jonsson R. с соавт., 2001).

В развитии СШ обсуждается роль вирусов герпесгруппы - вируса Эп-штейна-Барр (EBV), цитомегаловируса (CMV), вируса герпеса VI типа (HHV-VI), ретровирусов - HIV, HTLV-1 и особенно вирусов гепатита С (HCV) и В (HBV) (Лопаткина Т.Н. с соавт., 1980, Васильев В.И. с соавт., 1998, Якимчук К.С. с соавт., 2001). На возможность связи СШ с хронической HCV-инфекции впервые указали J. Haddad с соавт. в 1992 г., описавшие гистологические изменения малых слюнных желез (МСЖ) у 57% больных ХГ С. Тропизм вируса гепатита С к ткани экзокринных желез подтвержден обнаружением положительных (+) и отрицательных (-) цепей HCVRNA в эпителии протоков и ацинарных клетках СЖ, поджелудочной железы, эпителии слизистой ротовой полости, желудка и кишечника у больных ХГ С (De Vita S. с соавт. 1995, Arrieta J.J. с соавт. 2000,2001).

Несмотря на интенсивность проводимых в последнее время исследований, остаются до конца не изученными патогенетические механизмы развития СШ при ХГ С. Обращено внимание на частое сочетание СШ с криоглобулинемией (КГ) при ХГ С - 50-60% (Cosserat J. с соавт, 1996, Jorgensen С. с соавт., 1996,

Romas-Casals М.ссоавт.,2001). Тем не менее, роль смешанной КГ в развитии СШ при HCV-инфекции остается спорной. Отмечен ряд клинических и морфологических особенностей СШ при ХГ С, по сравнению с БШ: слабая выраженность клинических проявлений сухого синдрома, меньшая степень иммунного воспаления в ткани МСЖ, отсутствие или редкое выявление специфических аутоан-тител - анти Ro/SS-Аианти La/SS-B (Игнатова Т.М. с соавт., 1998, Boscali А. с соавт., 1996, Scott С.А. с соавт., 1997). Отсутствуют работы, где проводилось бы сопоставление выраженности гистологических изменений в ткани печени и СЖ у больных ХГ С, клинических проявлений хронического лимфоцитарного сиа-лоаденита при ХГ С и СШ при других хронических заболеваниях печени (ХЗП), прежде всего при хроническом гепатите В (ХГ В).

Изучение клинических и морфологических особенностей СШ при хронической HCV-инфекции представляется актуальным и важным в научно-практическом отношении, что и определило цель исследования.

Цель работы: оценить значение клинических проявлений и морфологических изменений малых слюнных желез при синдроме Шегрена у больных хроническим гепатитом С.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические проявления синдрома Шегрена у больных хроническим гепатитом С в сопоставлении с морфологическими изменениями малых слюнных желез.

2. Сопоставить выраженность морфологических изменений малых слюнных желез при синдроме Шегрена с признаками морфологической активности хронического гепатита С.

3. Изучить частоту и характер внепеченочных проявлений хронического гепатита С, протекающего с синдромом Шегрена.

4. Определить частоту и клиническое значение выявления HCV RNA в слюне и малых слюнных железах у больных синдромом Шегрена при хроническом гепатите С.

5. Сравнить клинико-морфологические особенности синдрома Шегрена при хроническом гепатите С и В.

Научная новизна. Проведено комплексное изучение СШ при ХГ С в соответствии с критериями Европейской группы по изучению СШ, при котором помимо углубленного клинико-лабораторного обследования больных ХГ С и ХГ В с СШ оценены ряд иммунологических показателей и частота выявления HCV RNA в слюне и ткани МСЖ больных ХГ С.

Описаны клинические и морфологические особенности СШ у больных ХГ С и ХГ В. Установлено, что сухой синдром является одним из первых клинических проявлений ХЗП у значительного числа больных ХГ С. Разработана балльная оценка показателя клинической выраженности СШ (включающая объективные признаки сухого синдрома), позволяющая сравнивать степень выраженности клинических признаков СШ при ХГ С и ХГ В. Разработан оригинальный полуколичественный метод оценки выраженности воспалительных, склеротических и атрофических изменений в ткани МСЖ. Проанализирована динамика клинических проявлений СШ у больных ХГ С на фоне противовирусной терапии (ПВТ).

Практическая значимость. Полученные результаты исследования позволяют проводить комплексную клинико-морфологическую оценку течения СШ у больных ХГ С. Больные ХГ С при наличии минимальных признаков ксе-ростомии, ксероофтальмии нуждаются в целенаправленном обследовании для выявления объективных признаков сухого синдрома и динамическом наблюдении окулиста и стоматолога. Для своевременной диагностики HCV-инфекции целесообразно проводить расширенное вирусологическое исследование всем больным с клиникой сухого синдрома. При высоком уровне виремии высока вероятность наличия HCV RNA в слюне больных ХГ С, что позволяет обсуждать низкий риск непарентерального пути передачи вируса здоровым пациентам, находящимся в тесном контакте с больными ХГ С.

Работа выполнена на кафедре терапии и профессиональных болезней (зав. кафедрой - акад. РАМН Н.А. Мухин), отдельные оригинальные исследования - на кафедрах челюстно-лицевой хирургии (зав. кафедрой - акад. РАМН Н.Н. Бажанов), патологической анатомии (зав. - акад. РАН и РАМН М.А. Пальцев), глазных болезней (зав. - проф. С.Э. Аветисов) ММА им. И.М.Сеченова, а также на базе лаборатории молекулярной диагностики ЦНИИ эпидемиологии МЗ РФ (дир. - акад. РАМН В.И. Покровский).

Работа является фрагментом комплексной темы «Этиологические и патогенетические подходы к оценке активности, прогноза и выбора лечения системных заболеваний обменной и иммунной природы» № 01970007190, выполняемой кафедрой терапии и профессиональных болезней ММА им. И.М.Сеченова.

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 3 в центральной печати (Чернецова О.В. с соавт., 2001, 2002, 2003, 2004).

Материалы диссертации обсуждались (тезисы опубликованы) на VI, VII российских конференциях «Гепатология сегодня» (г. Москва, март 2001 г. и 2002 г.), IX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» МЗ РФ РАМН (апрель 2002 г.)

Методы выявления синдрома Шегрена при ХГ С внедрены в практику работы клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней имени Е.М.Тареева, кафедры патологической анатомии ММА имени И.М. Сеченова.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Чернецова, Ольга Владиславовна

ВЫВОДЫ:

1. При хроническом гепатите С сухой синдром в 83,3% сочетался с другими системными поражениями. Наряду с синдромом Шегрена при хроническом гепатите С отмечалось поражение суставов (45,2%), щитовидной железы (33,3%), миалгии (26,2%) и в отличие от хронического гепатита В, протекающего с синдромом Шегрена, чаще выявлялись синдром Рейно (26,2%) и тубулоинтерстициальный нефрит (21,4%).

2. У 45,2% больных хроническим гепатитом Сиу 63,4% больных хроническим гепатитом В первые признаки сухого синдрома появились за 2,9±3,1 года до выявления хронического заболевания печени. При хроническом гепатите С отмечалась меньшая выраженность клинических проявлений синдрома Шегрена, по сравнению с больными хроническим гепатитом В.

3. Морфологические изменения в ткани малых слюнных желез выявлены у 91,7% больных хроническим гепатитом С, у большинства больных (87,5%) они характеризовались воспалительной лимфо-плазмоцитарной инфильтрацией, соответствующей 1-Й степени поражения, и распространенным фиброзом. При хроническом гепатите В у 47,1% больных выявляли II, III и IV степени поражения слюнных желез, при этом фиброзные изменения были менее выраженными.

4. Выраженность клинических проявлений синдрома Шегрена при хроническом гепатите С не зависела от степени морфологических изменений малых слюнных желез. Не выявлено корреляции между показателями воспалительной инфильтрации в ткани малых слюнных желез и показателем индекса гистологической активности в ткани печени.

5. У 53,7% больных хроническим гепатитом С с синдромом Шегрена HCV RNA выявлена в слюне, у 36,4% - в ткани малых слюнных желез, при этом наличие РНК вируса гепатита С в слюне коррелировало с наличием РНК вируса в ткани малых слюнных желез и, как правило, определялось у больных с высокой вирусной нагрузкой и повышенным уровнем аминотрансфераз в сыворотке крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. При выявлении сухого синдрома в отсутствии очевидных причин к его развитию (гипергликемия, побочные эффекты длительного приема лекарственных препаратов — блокаторы холинергических и гистаминовых рецепторов, диуретики, антидепрессанты), особенно у лиц с факторами риска заражения вирусами гепатита необходимо проводить целенаправленное обследование для выявления маркеров хронической HCV-и HBV-инфекции.

2. Выявление РНК вируса гепатита С в слюне больных хроническим гепатитом С с высокой виремией и повышенным уровнем аминотрансфераз в сыворотке крови позволяют говорить о наличии низкого риска непарентерального пути передачи вируса гепатита С со слюной у лиц с умеренной и выраженной активностью хронического гепатита С.

3. Синдром Шегрена у больных хроническим гепатитом С не является противопоказанием к противовирусной терапии. При лечении бактериальных осложнений сухого синдрома необходимо принимать во внимание склонность больных хроническим гепатитом С и В с синдромом Шегрена к высокой частоте лекарственной непереносимости, проявляющейся эритематозной сыпью, крапивницей.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Чернецова, Ольга Владиславовна, 2004 год

1. Апросина З.Г. Хронический активный гепатит как системное заболевание. Медицина, 1981.

2. Апросина З.Г., Игнатова Т.М., Крель П.Е. Вирусный гепатит С. Архив патологии. 1994, № 6. С. 79-82.

3. Банченко Г.В., Рабинович И.М., Терехова Н.В., Филоненко О.Ф. Анатомо-физиологическая характеристика малых слюнных желез слизистой оболочки полости рта. // Стоматология 1991. №4. С. 90-92.

4. Бржеский В.В., Сомов Е.Е. Синдром «сухого глаза». С.-Петербург, 1998. 98 с.

5. Бржеский В.В., Сомов Е.Е. Синдром «сухого глаза»: болезнь цивилизации. Окулист. 2002,9 (10). С. 8-9.

6. Бржеский В.В., Сомов Е.Е. Современные методы диагностики синдрома «сухого глаза». Синдром сухого глаза. 2002, №2. С. 3-8.

7. Васильев В.И. Болезнь Шегрена. Русский мед. журнал, 1998, том 6, № 18. -С. 19-24

8. Васильев В.И., Кадагидзе З.Г., Симонова М.В. и др. Варианты течения болезни Шегрена //Терапевтический архив. 1982. №6. - С. 41-49.

9. Васильев В.И., Симонова М.В., Сафонова Т.Н. Болезнь Шегрена. — В кн.: Ревматические болезни. М., 1997, с. 196-210.

10. Васильев В.И., Ходарев Н.В., Мач Э.С. и др. Криоглобулинемия при болезни Шегрена //Терапевтический архив. 1990. №5. — С. 66-70.

11. Ершова О.Н., Кирилова И.Л., Розова А.В. и др. Риск перинатального инфицирования вирусом гепатита С. В кн. Тез. докл. III научно-практич. Конференции «Гепатиты В,С, D, G». М., 1999. с.70.

12. Игнатова Т.М. Патогенез хронического гепатита С. Архив патологии.-2001. -№3. С.54-59

13. Игнатова Т.М., Апросина З.Г., Белокриницкая О.А. и др. Миокардит, полимиозит и синдром рейно у больных хроническим гепатитом С. Тер.арх. — 1999.-№2.

14. Игнатова Т.М., Апросина З.Г., Серов В.В. с соавт. Внепеченочные проявления хронического гепатита С. Терапевтический архив, 1998, том 70, №11. -С. 9-16.

15. Карпов В.В. Хронический гепатит С. Иммунопатология. 2000, №2. С. 5575.

16. Кривопустова АВ, Селиванов НА, Афанасьев АЮ, Травина НМ. Сравнительное исследование HCV-PHK в разные фазы гепатита С. Росс. Журн. Гаст., гепат. колопроктол. 1997, т. VII, №5, приложение 4, С. 149.

17. Кузин С.Н., Шахгильдян И.В., Буриев А.Я. и др. Закономерности внутрисемейной передачи вирусов гепатита В, D и С. Эпидемиология и инфекционные болезни, 1998: 6,25-28.

18. Лопаткина Т.Н. Поражение печени, болезнь и синдром Шегрена. Диссертация на соискание ученой степени канд. мед. наук. Москва, 1980. - 172 с.

19. Лопаткина Т.Н., Попова И.В., Апросина З.Г. Сравнительная клинико-морфологическая характеристика болезни Шегрена и хронического активного гепатита //Вестник академии медицинских наук СССР. 1985. №11. — С. 39-44.

20. Мотсопулос Г.М. Перспективы в исследовании синдрома Шегрена //Терапевтический архив. 1988. №4. - С. 11-13.

21. Насонов Е.Л., Васильев В.И., Александрова Е.Н. и др. Циркулирующие имунные комплексы и клеточные цитотоксические реакции при болезни Шегрена //Тепаревтический архив. 1988. №4. - С. 13-16.

22. Насонова В.А. Синдром Шегрена в клинике внутренних болезней //Терапевтический архив. 1988. №4. - С. 8-11.

23. Насонова В.А., Киртава 3.3., Никитин А.А. и др. Антитела к ДНК и де-зоксинуклеопротеиду при болезни и синдроме Шегрена //Терапевтический архив. 1990. - №1. - С. 46-52.

24. Оленина Л.В., Соболев Б.Н. Тканевой тропизм вируса гепатита. Вирусные гепатиты, 1999, № 1 (5). С.11-17.

25. Полунин Г.С., Куренков В.В., Сафонова Т.Н., Полунина Е.Г. Новая классификация синдрома сухого глаза. Рефракционная хирургия и офтальмология. 2003, том 3 (№3). С. 53-56.

26. Раденска-Лоповок С.Г. Морфологическая характеристика изменений желудочно-кишечного тракта при болезни Шегрена и синдроме Шегрена //Архив патологии. 1990. №5. - С. 40-45.

27. Савельев Г.В., Апросина З.Г., Лопаткина Т.Н. и др. Биопсия слизистой оболочки нижней губы с целью диагностики синдрома Шегрена // Архив патологии. 1973. №1.- С. 44-49.

28. Савельев Г.В. Некоторые особенности клиники и диагностики синдрома Шегрена и неспецифического хронического сиалоаденита. Стоматология. 1990, Т. 69, №6. С.36-38.

29. Семененко Т.А. Клеточный иммунный ответ при гепатите С. Вирусные гепатиты, 2000. №1 (6). - С. 8-14.

30. Тареев Е.М., Апросина З.Г., Попова И.В. и др. Клинико-морфологическая характеристика болезни Шегрена (по данным биопсии и секций) //Архив патологии. 1984. №11. - С. 38-45.

31. Шахгильдян И.В. Характеристика групп высокого риска инфицирования вирусом гепатита С. Вирусные гепатиты, 2000, № 2 (9). С.3-4.

32. Юдина Ю.В. Синдром Шегрена: клиника, диагностика. Диссертация на соискание ученой степени канд. мед. наук. Москва, 1976. — 125 с.

33. Якимчук К. С. Серологическое исследование маркёров инфекции вирусами гепатитов В и С и герпесвирусом 6 типа у пациентов с болезнью Шегрена. Матер. 19 Европейской конференции исследований в области ревматологии: Осло, Норвегия, 1999.

34. Якимчук К.С. Выявление маркеров инфицирования вирусами гепатитов В, С, Е, G, Эпштейна-Барр и герпеса 6-типа у пациентов с болезнью и синдромом Шегрена. Диссертация на соискание ученой степени канд. мед. наук. -Москва, 2001.-91 с.

35. Ackerman Z., Ackerman E., Paltiel O. J. Intrafamilial transmission of hepatitis С virus: a systematic review. Viral Hepatitis 2000, Mar; (2):93-103.

36. Alejandro Berra, Leonor Sterin-Borda, Sandra Bacman et al. Role of Salivary IgA in the Pathogenesis of Sjogren Syndrome //Clinical Immunology. 2002. -Vol. 104(1).-P. 49-57.

37. Antinori S., Esposito R., Aliprandi C.A. et al. Erythema multiforme and hepatitis C. Lancet. -1993. 337:428.

38. Arrieta J.J, E.Rodriguez-Inigo, M.Casqueiro et al. Detection of hepatitis С virus replication by in situ hybridization in epithelial cells of anti-hepatitis С virus-positive patients with and without oral lichen planus. Hepatology, 2000, 32: 97103.

39. Arrieta J.J., E.Rodriguez-Inigo, N. Ortiz-Movilla et al. In situ detection of hepatitis С virus RNA in salivary glands. Am J Pathology, 2001, Jan;. 158(l):259-64.

40. Berreti S., Fern C., La Civita L. et al. Inner ear involvement in mixed cryoglobulinemia patients. Br. J. Rheumatol. 1995. - Vol.34. - p. 370-374.

41. Biasi D., Colombari R., Achille A. et al. HCV RNA detection in parotid glands biopsy in patients with chronic hepatitis С virus liver disease. // Acta Gastroenterol. Belg. 1995. - V.58. — p.465-469.

42. Bolay H., Soylemeroglu F., Nurlu G. et al. PCR detectet hepatitis С virus genome in the brain of a case with progressive encephalomyeitis with rigidity. // Clin. Neurol. Neurosurg. 1996. - V.98. - p.305-308.

43. Boscali A., Hatron P.Y., Canva-Delcambe V. et al. Sicca syndrom and hepatitis С virus infection: a Gougerot-Sjogren pseudo-syndrom? Rev-Med-Interneshinal, 1996, Vol: 17(5), 375-380.

44. Cacoub P., Renou C., Rosenthal E. et al. Extrahepatic manifestations associati-ated with hepatitis С virus infection, a prospective multicenter study of 321 patients. Medicine, 2000, Vol: 79 (1), 47-56.

45. Caidweii SH, Sue M, Bowden JH, Dickson RC, Driscoll CJ, Yeaton P, Stevenson WC, Ishitani MB, McCullough CS, Pruett TL, Lovell MA. Hepatitis С virus in body fluids after liver transplantation. Liver Transpl Surg. 996 Mar; 2(2):124-129.

46. Carrozzo M., Gandolfo S., Carbone M et al. Hepatitis С virus infection in Italian patients with oral lichen planus: a prospective case-control study. J. Oral Pathol Med. 1996; 25: 527-533.

47. Cerny A., Chisari F.V. Patogenesis of chonic hepatitis C: immunological features of hepatic injury and viral persistence. Hepatology. 1999; Vol. 30, No. 3: 595-601.

48. Chang T.T., Young K.C., Yang Y.J. et al. Hepatitis С viral RNA in peripheral blood mononuclear cells: comparing acute and chronic hepatitis С virus infection. // Hepatology. -1996. V.23. -p. 977-981.

49. Choo Q-L., Kuo G., Weiner A.J. et al. Isolation of cDNA clone derived from blood-borne non A, njn В viral hepatitis genome.// Science. 1989. - V.244. - p. 359-362.

50. Christensen E. Prognostic models in chronic liver disease: validity, usefulness and future role. J.Hepatol., 1997, V.26№6, P.1414-1424.

51. Coll J., Gambus G., Corominas J. et al. Immunohistochemistry of minor salivary gland biopsy specimens from patients with Sjogren's syndrome with and without hepatitis С virus infection. Annals of the rheumatic diseases, 1997, Vol: 56,390-392.

52. Congaia M., Clemente M.G., Dessi C. et al. HLA class II genes in chronic hepatitis С infection and associated immunological disorders. Hepatology 1996, 24:1338-1341.

53. Couzigou P, Richard L, Dumas F, Schouler L, Fleury H. Detection of HCV-RNA in saliva of patients with hepatitis C. Gut 1993,34(2 Suppl): S59-60.

54. Czaja A.J., Carpenter H.A., Santrach p.J. et al. Immunologic Features and HLA associations in viral hepatitis. Gastroenterology 1995,108: 157-164

55. Daoud M.S., el-Azhary R.A., Gibson L.E. et al. Chronic hepatitis C, cryoglobulinemia and cutaneous necrotizing vasculitis: Clinical, pathologic and immunologic study in 12 patients. J.Am.Acad.Dermatol. 1996. - 34: 219-223.

56. Davada R., Peterson J., Weiner R. et al. Membranous glomerulonephritis in assosiation with hepatitis С infection // Am.J.Kidney Dis. 1993. - 22:452-455.

57. De Francesco R. J. Hepatology 1999; Vol. 31.- Suppl. 1.: 31-38.

58. De Vita S., Damato R., De Marchi G. et al. True primary Sjogren's syndrome in a subset of patients with hepatitis С infection: a model linking chronic infection to chronic sialadenitis // Isr.Med. Assoc.J. 2002. - Vol. 4(12). - P. 1101-1105.

59. De Vita S., Sansonno D., Dolcetti R. et al. Hepatitis С virus within a malignant lymphoma lesion in the course of type II mixed cryoglobulinemia. Blood, 1995, № 86,18-39.

60. Domingo P., Ris J., Martinez E. et al. Erythema nodosum and hepatitis C. Lancet. 1990.-336:1377.

61. Duclos-Vallee J.C., Johanet C., Trinchet J.C. et al. High prevalence of serum antibodies to hepatitis С vims in patients with Hashimotos thyroiditis. Br.MedJ. -1994.-309:846-847.

62. Esteban J.I. Diagnostic tests in HCV infection. HCV infection: epidemiology, diagnosis and treatment. Supplement Monograph 1995, Medical Communication Resources Inc., Southwestern Medical Center, Dallas, Texas, p. 12.

63. Fargion S., Piperno A., Cappelini M.D., Sampietro M. et al. Hepatitic С virus and porphyria cutanea tarda: Evidense of a strong association. Hepatology. — 1992.-16: 1322-1326.

64. Ferri C., La Civita L., Fazzi P. et al. Interstitial lung fibrosis and rheumatic disorders in patient with hepatitis С virus infection. // Br.J. Rheumatology. — 1997. V.36. - p.360-365.

65. Feucht Н.Н., Zollner В., Schooter M et al. Tear fluid of hepatitis С virus carriers could be infectious. // J. Clin. Microbiol. 1995. - v.33. - p.2202-2203.

66. Fried MW, Shindo M, Fong TL, Fox PC, Hoofiiagle JH, Di Bisceglie AM. Absent of hepatitis С viral RNA From saliva and semen of patients with chronic hepatitis C. Gastroenterologe. 1992 Apr; 102 (4 Pt 1):1306-1308.

67. Greenspan J.S., Daniele Т.Е., Talal H., Sylvester R.A. The histolopathology of Sjogrens syndrome in labial salivary gland biopsies. Oral. Surg. 1974, Vol. 37: 217-229.

68. Haddad J., Deny P., Muhz-Gotheil C. et al. Lymphocytic sialadenitis of Sjogrens syndrome assosiated with chronic hepatitis С virus liver disease. Lancet. -1992.-339: 321-323.

69. Harold Merle, Philippe Cabre, Stephane Olindo et al. Ocular Lesions in 200 patients infected by the Human T-cell lymphotropic Virus Type 1 in Martinique (French West Indies). American Journal of Ophthalmology. 2002. - Vol. 134 (2). -P. 190-195.

70. Haruna Y., Kanda Т., Honda M. et al. Detection of hepatitis С virus in the bile and bile duct epithelial cells of hepatitis С virus-infected patients. Hepatology. — 2001.-33:977-980.

71. Hay E.M., Thomas E., Pal B. et al. Weak association between subjective symptoms or and objective testing for dry eyes and dry mouth: results from a population based study. Annals of the Rheumat. Diseases. 1998. V.57. p. 20-24.

72. Herrero C., Vicente A., Bruguera M. et al. Is hepatitis С virus infection a trigger of porphyria cutanea tarda?. Lancet. 1993. - 341: 788-789.

73. Jackson J.M. Hepatitis С and the skin //Dermatol. Clin. 2002. - Vol. 20 (3). -p. 449-458.

74. Johnson R.J., Gretch D.R., Yamabe H. et al. Membranoproliferative glomerulonephritis associated with chonic hepatitis С virus infection. N. Engl. Med. 1993; 328: 465-470.

75. Jonsson R., Skarstein K. Experimental models of Sjogren's syndrom. The molecular patology of Autoimmune Diseases, eds. Theofilopoulos, Bona. Harwood AcadPubl, Chur, 2001.

76. Jorgensen C., Legouffe M.C., Perney P. et al. Sicca syndrom associated with hepatitis С virus infection. Arthritis-Rheumatology, 1996 Jul.,Vol: 39(7), 11661171.

77. Kage M, Ogasawara S, Kosai K, et al.Hepatitis С virus RNA present in saliva but absent in breast-milk of hepatitis С carrier mother. J Gastroenterol Hepatol. 1997 Jul; 12(7):518-521.

78. King P.D., McMarray R.W., Becherer P.R. Sjogrens syndrome without mixed cryoglobulinemia is not associated with hepatitis С virus infection. Am J.Gastroenterol. 1994. - 89:1047-1050.

79. Klippel N., Hautekeete M., Ebinger G. et al. Guillian-Barre syndrome as the presenting manifestation of hepatitis С infection. Neurology. 1993. - 329: 6162.

80. Koike K., Moriya K., Ishibashi K. et al. Sialadenitis histologically resembling Sjogren syndrome in mice transgenic for hepatitis С virus envelope genes. Proc. Natl Acad Sci USA, 1997 Jan 7,94(1), 233-236.

81. Krueger G.R.F., Wassermann K., De Clerck L.S. et al. Latent herpesvirus-6 in salivary and bronchial glands. Lancet, 1990,336:1255-1256.

82. Lerat H., berby F., Trabaud M.A. et al. Specific detection of hepatitis Cvirus minus strand RNA in hematopoietic cells. // J. Clin. Invest. 1996. - V.97. - p. 845-851.

83. Liou TC, Chang TT, Young КС, Lin CY, Wu HL. Detection of HCV RNA in saliva, urine, seminal Fluid and ascites. J Med Virol. 1992 Jul; 37(3): 197-202.

84. Liu F.H., Tian G.S., Fu X.X. Detection of plus and minus strand hepatitis С virus RNA in peripheral blood mononuclear cells and spermatid. // Chang. Hua. I. Hsuen. Tsa. Chin. 1994. - V.74. -p.284-286.

85. Loustaud-Ratti V., Riche A., Liozon E. et al. Prevalence and characteristics of Sjogren's syndrome or Sicca syndrome in chronic hepatitis С virus infection: a prospective study //J. Rheumatol. 2001. - Vol.28 (10). - P. 2245-2251.

86. Marrone A., DiBisceglie A.M., Fox P. Absence of hepatitis С viral infection among patients with primary Sjogrens syndrome. J.Hepatology. 1995. - 22: 599.

87. Martin A. Shearn. Sjogren's syndrom. W.B.Saunders company, Philadelphia, London, Toronto, 1971.262 c.

88. Matsumori A. Molecular and immune mechanisms in the pathogenesis of cardiomyopathy. Role of viruses, cytokines and nitric oxide. // jpn. Circ. J. — 1997. -V.61.-p.275-291.

89. Menelaos N., Manoussakis MD. Salivary gland diseases. Otolaryngologic Clinics of North America, 1999, Vol: 32, № 5, 843-860.

90. Milano Eliseo, Rizzo G., Colucci A. et al. Pregnancy and HCV chronic infection: mother-to-child transmission. Final Program Abstract Book VII International

91. Conference on Current Trends in Chronically Evolving Viral Hepatitis 2001, Sep.; 15-16

92. Monti C., Galli M., Invernizzi F. et al. Cryoglobulinemia: A multi-center study of the early clinical and laboratory manifestations of primary end secondary disease . Q.J.Med. 1995. - 88: 115-126.

93. Nagao Y., Hanada S., Shishido S. et al. Incidence of Sjogren's syndrome in Japanese patients with hepatitis С infection //J.Gastroenterol.Hepatol. 2003. -Vol. 18(3).- P. 258-266.

94. Nagao Y., Sata M., Tanikawa K., et al. Lichen planus and hepatitis С virus in Northern Kyushu region of Japan. Eur J. Clin. Invest. 1995; 25: 910-914.

95. Nelson D.R., Lau J.Y.N. Pathogenesis of hepatocellular damage in chonic hepatitis С virus infection. Clinics in Liver Disease, 1997; Vol. 1, No. 3: 515-528.

96. Nelson J.D. Dry eye. Brit. J. Ophthalmol. 1997. Vol. 81, № 6. P.426.

97. Nocente R., Ceccanti M., Bertazzoni G. et al. HCV infection and extra-hepatic manifestations //Hepatogastroenterology. 2003. - Vol. 50 (52). - P. 11491154.

98. Numata N, Kanno A, OhoriH. Demonstration of hepatitis С virus genome in saliva and urina of patients with type С hepatitis. Nippon Rinsho. 1995 Sep;53 Suppl:477-482.

99. Ohoka S., Tanaka Y., Amako Y. et al. Sialadenitis in patients with chronic hepatitis С is not directly related to hepatitis С virus //Hepatol. Res. 2003. - Vol. 27(1).- P. 23-29.

100. Okabe M., Fukuda K., Arakawa K., Kikuchi M. Chronic variant of myocarditis associated with hepatitis С virus infection. // Circulation. 1997. - V.96. - p.22-24.

101. Okuda M., Hino K., Korenaga M. Et al. Differences in hypervariable region 1 duasispecies of hepatitis С irus in human serum, peripheral blood mononuclear cells and liver. // Hepatology. 1999. -V.29. - p. 217-222.

102. Ortiz-Movilla N., Lasaro P., Rodrigues-Inigo E. et al. Hepatitis С virus replicates in sweat glands and is released into sweat in patients with chronic hepatitis C. J. Med. Virol. 2002. - 68:529-536.

103. Pape G. R., Gerlach T.J., Diepoldier H. M. et al.J. Viral Hepatitis 1999; Vol. 6. Suppl. 1.: 36-40

104. Pascual M., Perrin L., Giostra E., et al. Hepatitis С virus in patients with cryoglobulinemia type II. J. Infect. Disease. 1990,162: 569-570.

105. Pawlotsky J.M., Voisin M.C., Krawczynski K. et al. Salivary gland lesions in patients with chronic hepatitis C. Hepatology. -1994. 10:24-28.

106. Pawlotsky J.M., Yahia M.B., Andre C. et al. Immunological disorders in С virus chronic active hepatitis: A prospective case-control study. Hepatology. — 1994. -19: 841-848.

107. Petty G.W., Duffy J., Huston J. Cerebral ischemia in patients with hepatits С virus infection and mixed cryoglobulinemia: a case report. Clin.Neuropathol. -1991.-10: 177-180.

108. Pirisi M., Scott C., Fabris C. et al. Mild sialadenitis: a common findings in patients with hepatitis С virus infection. Scand. J. Gastroenterol. 1994. Vol.29.-940-942.

109. Prince A.M., Huima-Byron Т., Parker T.S., Levine DM. Visualization of hepatitis С virionand putative defective interfering particles isolated from low-density lipoproteins. J. Viral Hepatitis, 1996 jan; 3(1): 11-17/

110. Ramos-Casals M., Cervera R., Yague J. et al. Cryoglobulinemia in primary Sjogren's syndrome: prevalence and clinical characteristics in a series of 115 patients //Semin Arthritis Rheum. 2002. - Vol. 32 (1). - P. 56-63.

111. Ramos-Casals M., Garsia-Carrasco M., Cervera R. et al. Hepatitis С virus infection mimicking primary Sjogren syndrome. A clinical and immunologic description of 35 cases //J. Medicine. 2001. - Vol. 80 (1). - P. 1-8.

112. Ramos-Casals M., Garsia-Carrasco M., Cervera R. et al. Thl/Th2 cytokine imbalance in patients with Sjogren syndrome secondary to hepatitis С virus infection //Semin Arthritis Rheum. 2002. - Vol. 32 (1). - P. 56-63.

113. Ramos-Casals M., Garcia-Carrasco M., Cervera R., Font J. Sjogren's syndrom and hepatitis С virus. Clin Rheumatology, 1999,18 (2): 93-100.

114. Reichel M., Mauro T.M. Urticaria and hepatitis C. Lancet. 1990. - 336: 822823.

115. Richard A.Willson Extrahepatic Manifestation of Chronic Viral Hepatitis. AmJ. of Gastroenterology. 1997. - 92: 4-17.

116. Rollino C., Roccatello J., Giachino O. et al. Hepatitis С virus infection and membranous glomerulonephritis. Nephron. -1991.-59:319-320.

117. Roy KM, Bagg J, Bird GL, Spence E. Serological and salivary markers compared with biochemical markers for monitoring interferon treatment for hepatitis С virus infection. J Med Virol. 1995 Dec;47 (4):429-434.

118. Roy KM, Bagg J, Follet EA et. al. Hepatitis С virus in saliva of haemophiliac patients attending an oral surgery unit. Br J Oral Maxillofac Surg. 1996 Apr;34(2): 162-165.

119. Sansonno D., Cornacchiulo V., Lacobelli A.R. et al. Localisation of hepatitis С virus antigens in liver and skin tissues of chronic hepatitic С virus infected patients with mixed cryoglobulinemia. Hepatology. 1995. - 21: 305-312.

120. Sansonno D., lacobelli A.R., Cornacchiulo V. et al. Immunochemical and bio-molecular studies of circulating immune complexes isolated from patients with acute and chronic hepatitis С virus infection. // Eur. J. Clin. Invest. 1996. - V.26. -p.465-475.

121. Scott C.A., Avellini C., Desinan L. et al. Chronic lymphocytic sialodenitis in HCV-related chronic disease: comparison of Sjogren's syndrom. Histopatology, 1997 Jan., Vol. 30(1), 41-48.

122. Siagris D, Pharmakakis N, Christofidou M. et al. Keratoconjunctivitis sicca and chronic HCV infection. Infection.- 2002.- 30(4).- p.229-33.

123. Silva M., Li X., Cheinquer H. et al. HCV assosiated idiopathic thrombocytopenia purpura (ITP). Gastroenterology. 1992. - 104: 889.

124. Stehman-Breen C., Alpers C.E., Couser W.G. et al. Hepatitis С virus assosiated membrano glomerulonephritis. Clin.Nephrol. 1995. - 44: 141-147.

125. Stuart C.Gordon Extrahepatic Manifestation of Hepatitis C. Digestive Diseases. 1996. - 14: 157-168.

126. Taliani G, Celestino D, Badolato MC et. al. Hepatitis С virus infection of salivary gland epithelial cells. Lack of evidence. J Hepatol 1997 Jun; 26(6): 12001206.

127. Tang Z, Yang D, Hao L et. al. Detection and significance of HCV RNA in saliva, seminal fluid and vaginal discharge in patients with hepatitis C. J Tongji Med Univ. 1996; 16(1):11-3,24.

128. Toussirot E., Le Huede G., Mougin C. et al. Presence of hepatitis С virus RNA in the salivary glands of patients with Sjogren's syndrome and hepatitis С virus infection //J. Rheumatol. 2002. - Vol. 29 (11). - P. 2382-2385.

129. Trott M.S., Hughes G.B., Calabrese LH. et al. Hearing and Sjogren's syndrome. Ear Nose Throat J., 1996,75: 666,301-324.

130. Tsai S. L., Liaw Y.F., Chen M N. et al. Detection of 2-like T-helper cells in hepatitis С virus infection: implications for hepatitis С chronicity. Hepatology -1997; Vol. 25.: 449-458.

131. Tumiati В., Casoli P., Parmeggiani A. Hearing loss in Sjogrens syndrome.

132. Ann. Intern. Med. 1997; 126:450.

133. Udea Т., Ohta K., Suzuki N. et al. Idiopathic pulmonary fibrosis and high prevalence of serum antibodies to hepatitis С virus. Am.Rev.Respir.Dis. — 1992. -146: 266-268.

134. Ueno Y., Kinoshita R., Kishimoto I., Okaamoto S. Polyarthritis associated with hepatitis С virus infection.// Br.J. Rheumatology. 1994. - V.33. - p.289-291.

135. Ueno Y., Kondo K., Kidokoro N. et al. Hepatitis С virus infection and polymyositis. Lancet. 1995. - V.346. - p.319-320.

136. Vance J. Bray. Синдром Шегрена. — В кн.: Секреты ревматологии. М., 1999, с. 219-226.

137. Verbaan Н., Carison J., Eriksson S. et al. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis С infection and interrelationship between Sjogren's syndrome and hepatitis С in Swedish patients. J Intern Med, 1999, Feb;245(2): 127-132.

138. Weidensaul D., Imam Т., Holyst M.M. et al. Polymyositis, pulmonary fibrosis and hepatitis C. Arthritis Rheum. 1995. - 38: 437-439.

139. Wen S., Shimizu N., Yoshiyama H. Association of Epstein-Barr virus with Sjogren's syndrom.-Am. J.Patilogy, 1996,149,116-121.

140. Willoughby C.E., Baker K., Kaye S.B. et al. Epstein-Barr Virus (Types 1 and 2) in the Tear Film in Sjogren's Syndrome and HIV Infection //Journal of Medical Virology. 2002. - Vol.68. - P. 378-383

141. Yan F., Hao F., Zhao L. Chung Hua Kan Tsang Ping Tsa Chin, 2000; Vol. 28: 40-42.

142. Young КС, Chang TT, Liou TC, Wu HL. Detection of hepatitis С virus RNA in peripheral blood mononuclear cells and in saliva. J Med Virol. 1993 Sep; 41(1): 55-60.

143. Yuasa Т., Ishikawa G., Manade S., et al. The particle size of hepatitis С virus estimated by fil-tration though microporous regrnerated cellulose fibre. J. Gen Virol, 1991 Aug; 72 (8): 2021-2024.