Клинико-морфологическое исследование различных вариантов хронической HCV+HBV-инфекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.25, кандидат медицинских наук Нохрина, Жанна Викторовна

• Нохрина, Жанна Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Нохрина, Жанна Викторовна

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТО-И МОРФОГЕНЕЗЕ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ

ПРИ МИКСТ-ИНФЕКЦИИ HCV+HBV

1.1. Патогенез вирусных гепатитов СиВ.

1.2. Клинические проявления хронической микст-инфекции HCV+HBV.

1.3. Патоморфология печени при хронических вирусных гепатитах СиВ.

1.4.Резюме

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава II. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ

И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика клинических наблюдений.

2.2. Методы серологической и молекулярно-биологической диагностики вирусных гепатитов СиВ.

2.3. Методы патоморфологического исследования биоптатов печени

2.4. Методы статистического анализа

Глава III. КЛИНИЧЕСКОЕ И ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКОЕ

ИССЛЕДОВАНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ МИКСТ-ИНФЕКЦИЕЙ HCV+HBV.

3.1. Клинико-патоморфологическая характеристика типичного варианта хронической микст-инфекции HCV+HBV.

3.2. Клинико-патоморфологическая характеристика холестатического варианта хронической микст-инфекции HCV+HBV.

3.3. Клинико-патоморфологическая характеристика хронической микст-инфекции HCV+HBV с внепеченочными синдромами

3.4. Сравнительная характеристика клинических вариантов хронической микст-инфекции HCV+HBV (резюме).

Глава IV. КЛИНИЧЕСКОЕ И ГЕОМОРФОЛОГИЧЕСКОЕ

ИССЛЕДОВАНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ НСУ-ИНФЕКЦИЕЙ И ЛАТЕНТНОЙ НВУ-ИНФЕКЦИЕЙ

4.1. Клинико-патоморфологическая характеристика типичного варианта.

4.2. Клинико-патоморфологическая характеристика холестатического варианта.

4.3. Клинико-патоморфологическая характеристика клинического варианта с внепеченочными синдромами.

4.4. Сравнительная характеристика вариантов хронического гепатита С в сочетании с латентной HBV-инфекдией (резюме)

Глава V. КЛИНИЧЕСКОЕ И ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКОЕ

ИССЛЕДОВАНИЕ ХРОНИЧЕСКОЙ МИКСТ-ИНФЕКЦИИ HCV+HBV ПРИ ТРАНСФОРМАЦИИ В ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ

5.1. Клиническая характеристика пациентов.

5.2. Серологическое, молекулярно-биологическое и биохимическое исследование пациентов.

5.3. Светооптическое исследование биоптатов печени.

5.4. Резюме

Глава VI. УЛЬТРАСТРУКТУРНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ГЕПАТОЦИТОВ

ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ НСУ+НВУ-ИНФЕКЦИИ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-морфологическое исследование различных вариантов хронической HCV+HBV-инфекции»

Актуальность темы. Хронические заболевания печени являются одной из центральных проблем патологии, это обусловлено значительным ростом заболеваемости острыми и хроническими формами вирусных гепатитов (Ивашкин В.Т., 2002; Белобородова Э.И. и др., 2003; Покровский В.И. и др., 2003; Хазанов А.И., 2004; Lok A.S. et al., 2000). В России многие регионы являются эндемическими очагами инфекционных гепатитов (Шахгильдян Д.И., 2001). Важным явилось открытие в последние годы новых гепатотропных вирусов, наличие же до сих пор неверифицированных форм гепатита позволяет предполагать, что число этих вирусов будет увеличиваться (Colina R. et al., 1999; Zein N.N., 2000).

В последние десятилетие начали активно изучать клинические, иммунологические и серологические аспекты вирусных гепатитов, а также вирусологические особенности возбудителей (Михайлов М.И., 2001). Недостаточно изученными остаются структурные изменения печени, которые в клинической практике используют в качестве критериев диагностики, эффективности терапии и прогноза заболевания (Аруин Л.И., 1998; Непомнящих Г.И. и др., 1999; Серов В.В., 1999; Ishak K.G., 2000). Характер течения патологического процесса в значительной мере определяют межорганные взаимодействия и системность повреждений.

В настоящее время в мире насчитывается 350 миллионов человек с хронической HBV-инфекцией (Kane М.А., 1998; Lok A.S. et al., 2001). В США зарегистрировано 1,25 миллионов носителей вируса гепатита В, являющихся по определению ВОЗ «лицами, у которых на протяжении более чем 6 месяцев в сыворотке крови обнаруживается HBsAg» (Lee W., 1997). Носители вируса гепатита В представляют собой группу высокого риска по развитию тяжелого гепатита, цирроза печени, печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы (Ивашкин В.Т., 2002, 2004; Di Marco V. et al., 1999). Несмотря на то, что у большинства пациентов с

HBV-инфекцией не возникает осложнений, характерных для хронического гепатита В, однако у 15 - 40% из них в определенные периоды жизни развиваются тяжелые поражения печени (McMahon В .J. et al., 2000).

У большинства пациентов, у которых произошла сероконверсия HBeAg в анти-НВе, концентрация HBV ДНК в сыворотке крови снижается до уровня, не определяемого неамплификационными методами (~105 копий/мл), возвращается к нормальным значениям уровень аланинами-нотрансферазы (AJIT), и снижается активность патологического процесса в печени (McMahon В.J., Parkinson A.J., 2000). Однако у многих пациентов заболевание принимает персистирующий характер или рецидивирует спустя некоторое время после периода отсутствия активных проявлений. У большинства из этих пациентов определяются мутации в core promoter или ргесоге-участке ДНК вируса (Буеверов А.О., 2003; Papatheodoridis G.V. et al, 2001).

Вирусным гепатитом С (HCV) инфицированы 170 миллионов людей во всем мире, таким образом эта инфекция представляет собой вирусную пандемию. Учреждение мероприятий по скринингу крови в развитых странах снизило риск посттрансфузионных гепатитов до незначительного уровня, но новые случаи продолжают появляться, главным образом, в результате внутривенного употребления наркотиков и, в меньшей степени, других способов воздействия - через кожу или слизистые оболочки. Про-грессирование инфекции с развитием хронического заболевания возникает у большинства HCV-инфицированных, эта вирусная инфекция стала основным показанием к трансплантации печени (Kim W.R. et al., 2001; Lauer G.M, Walker B.D, 2001).

Мишени HCV - гепатоциты и, возможно, B-лимфоциты; репликация вируса чрезвычайно интенсивна, она превышает 10 триллионов вирусных частиц, производимых в день, даже в хроническую фазу инфекции (Yan F. et al., 2000). Репликация вируса осуществляется посредством РНК-зависимой РНК-полимеразы, у которой отсутствует функция «корректуры», что приводит к быстрой эволюции различных, но родственных квазивидов в инфицированном организме и представляет большую проблему в отношении иммуноопосредованного контроля вируса гепатита С (Ьазкш Т. е1 а!., 2000).

В большинстве случаев инфекция становится хронической, и хроническая инфекция обычно характеризуется длительным бессимптомным периодом. От 74 до 86% людей имеют постоянную виремию (Ьок А.Э. е1 а1., 2000), и этот диапазон может оказаться заниженным, когда для выявления виремии станут доступны более чувствительные тесты.

Особенностью вирусов гепатитов В и С является возможность соче-танного поражения печени с развитием микст-гепатита (Жданов К.В. и др., 2002, 2004). Такие ассоциированные заболевания возникают как вследствие одновременного внедрения в организм больного двух гепатотропных вирусов, так и при наслоении одной инфекции на уже существующую другую. Этому способствует, прежде всего, общность эпидемиологической характеристики НВУ и НСУ-инфекции. Следует отметить, что количество регистрируемых случаев сочетанных гепатитов В+С в общей структуре парентеральных гепатитов возрастает год от года. В Санкт-Петербурге за последние 5 лет этот показатель увеличился в 4 раза и составил 14,6%. Данная ситуация связана с безудержным ростом инъекционной наркомании (Лобзин Ю.В. и др., 2003).

Среди больных вирусным гепатитом, практикующих внутривенное введение наркотических препаратов, наиболее часто встречаются гепатит С и гепатит В+С. Кроме того, на частоту выявления сочетанных НВУ+НСУ-поражений печени повлияло и существенное улучшение практических возможностей идентификации вирусов гепатита в лечебных учреждениях. При этом исследование микст-гепатита С+В представляет собой актуальную проблему в связи с полиморфизмом заболевания (Горба-ков В.В. и др., 2001; Абдурахманов Д.Т., 2002).

Гистологическая оценка биоптата печени остается «золотым стандартом» для определения активности НСУ- или НВУ-зависимого заболевания печени, а гистологическая диагностика стадии остается единственным достоверным способом определения прогноза и вероятности прогрессии заболевания в фиброз и цирроз печени (Непомнящих Г.И. и др., 1999, 2003; Серов В.В., Апросина З.Г., 2002). Кроме того, анализ биопсии помогает выявить другие, сопутствующие причины заболевания печени. Поэтому биопсию печени обычно рекомендуют при первичной диагностике лицам с хроническими вирусными гепатитами.

В последние годы накапливаются данные о том, что ДНК вируса гепатита В может сохраняться в печени при отсутствии ее в сыворотке крови как после острого гепатита В, так и у больных с хроническим гепатитом С, негативных в отношении HBsAg и ДНК HBV в сыворотке крови (Mariscal L.E. et al., 2004). По данным С.Н. Бацких и соавт. (2004), пациенты с хроническим гепатитом С в 16% случаев могут иметь латентную HBV-инфекцию, характеризующуюся отсутствием HBsAg и ДНК HBV в сыворотке крови. Это свидетельствует о значительных трудностях клинической диагностики HBsAg-негативного гепатита В и о том, что для оценки влияния ДНК вируса гепатита В на гистологическую картину печени, в том числе в условиях микст-инфекции HCV+HBV, необходимы дальнейшие исследования.

Цель исследования - провести комплексное клиническое и патомор-фологическое изучение микст-инфекции HCV+HBV на основе сопоставления клинических данных, серологических тестов и морфологических маркеров с выделением основных клинических вариантов микст-инфекции.

Задачи исследования:

1) Провести клинико-морфологическое изучение пациентов с серологическими маркерами HCV+HBV-инфекции.

2) Провести клинико-морфологическое исследование пациентов с микст-инфекцией HCV+HBV с серонегативными тестами на HBV-инфек-цию.

3) Провести клинико-морфологическое изучение пациентов с микст-инфекцией HCV+HBV на стадии трансформации в цирроз печени.

4) Провести сопоставление клинических, серологических и патоморфологических данных с выделением основных вариантов клинического течения микст-инфекции.

Научная новизна. Впервые выделены три варианта клинического течения хронической микст-инфекции: типичный, холестатический и микст-инфекция с внепеченочными проявлениями. При типичном варианте хронической микст-инфекции НСУ+НВУ доминируют симптомы преимущественного поражения печени - гепатомегалия, болевой и цитолитический синдромы при отсутствии выраженного холестаза и признаков внепече-ночного поражения. Холестатический вариант хронической микст-инфекции НСУ+НВУ характеризуется выраженным внутрипеченочным холеста-зом (100% наблюдений) при наличии симптомов поражения печени - гепатомегалия, цитолитический синдром, гипербилирубинемия. При внепече-ночном варианте хронической микст-инфекции НСУ+НВУ доминируют симптомы внепеченочного поражения.

Впервые показано, что наиболее выраженные структурные изменения в печени развиваются при холестатическом варианте хронической микст-инфекции НСУ+НВУ - очаги некробиоза, тельца Каунсильмена и постнекротические гранулемы, ассоциирующиеся с прогрессирующим фиброзом печени. Это позволяет рассматривать холестатический вариант хронической микст-инфекции НСУ+НВУ как прогностически наиболее неблагоприятный в аспекте развития фиброза и цирроза печени.

Выявлена высокая частота НВБА§-негативных наблюдений (45%) микст-инфекции НСУ+НВУ; ведущую роль в диагностике НВУ-инфекции в таких случаях играют патоморфологическое исследование биоптатов печени и ПЦР в нативной ткани печени.

Практическая значимость. Выделение трех вариантов клинического течения хронической микст-инфекции НСУ+НВУ с комплексной оценкой каждого из вариантов, дополненное описанием патоморфологической картины, имеет большое практическое значение для выбора тактики терапии. Высокий процент встречаемости HBsAg-нeгaтивныx вариантов микст-инфекции НСУ+НВУ определяет необходимость более широкого спектра выявления серологических тестов, а также патоморфологического исследования- биоптатов печени и ПЦР-диагностики. Чрезвычайно важным для клинической практики является выделение холестатического варианта как прогностически наиболее неблагоприятного в плане развития цирроза печени, что определяет соответствующую тактику терапии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При микст-инфекции НСУ+НВУ выделяются три патоморфогене-тических варианта: типичный, холестатический и вариант с выраженными внепеченочными проявлениями.

2. В клинико-морфологической диагностике патогенетических вариантов' микст-инфекции доминирующее значение имеют клинические синдромы, биохимические тесты и патоморфологическое исследование биопсии.

3. Высокая частота НВбА§- и НВеА§-негативных форм определяет ведущую роль в выявлении микст-ифнекции ПЦР-диагностики и патомрофлогического исследования биопсий печени с обнаружением структурных маркеров HBcAg и ДНК НВУ в нативной ткани печени.

4. Холестатический вариант микст-инфекции характеризуется наиболее значительной альтеративной компонентой (наличие очагов некробиоза и некроза, апоптотических телец Каунсильмена, постнекротических гранулем) и фиброзных изменений печени, что позволяет рассматривать этот вариант микст-инфекции как наиболее неблагоприятный в плане развития цирроза печени.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на 2-й Всероссийской научной конференции «Санкт-Петебург - Гастро-2000», на областных научно-практических конференциях «Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине» (Новосибирск, 2000, 2001), на XIII и XIV научно-практических конференциях врачей «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 2003, 2004), на Российской научно-практической конференции «Современные проблемы гастроэнтерологии» (Томск, 2003, 2004), на юбилейной научно-практической конференции «Инфекционные болезни на современном этапе: Достижения, проблемы, перспективы» (Новосибирск, 2004), на III Российском конгрессе по патофизиологии с международным участием «Дизрегуляци-онная патология органов и систем» (Москва, 2004), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной памяти профессора Ю.Г.Целлариуса «Клинико-морфологические аспекты общепатологических процессов при социально-значимых заболеваниях» (Новосибирск, 2004), на Международном конгрессе «Евромедика -2004» (Ганновер, 2004), на ученом совете ГУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (Новосибирск, 2004).

Публикации. По теме кандидатской диссертации опубликовано 16 научных работ, из них 3 в рецензируемых журналах.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Гистология, цитология, клеточная биология», Нохрина, Жанна Викторовна

ВЫВОДЫ

1. На основании комплексного клинико-морфологического* исследования 138 пациентов с хронической микст-инфекцией НСУ+НВУ (HBsAg-позитивная и HBsAg-нeгaтивнaя формы) выделено три варианта клинического течения: типичный (61%), холестатический (25%) и микст-инфекция с внепеченочными проявлениями (14%).

2. При типичном варианте обеих форм хронической микст-инфекции НСУ+НВУ доминировали симптомы преимущественного поражения печени - гепатомегалия (57%), болевой синдром (53%) и минимальный цитолиз при отсутствии выраженного холестаза и признаков внепеченочного поражения. В образцах крови в 77% случаев типичного варианта в целом обнаружена РНК НСУ и в 57% - ДНК НВУ, одновременно РЖ НСУ и ДНК ЕВУ выявлены в 30% случаев.

3. Холестатический вариант микст-инфекции отличался выраженным внутрипеченочным холестазом, сочетающимся с гепатомегалией и желтухой (по 92%), гипербилирубинемией (75%), спленомегалией (67%) и более выраженным цитолитическим синдромом по сравнению с типичным вариантом. Сочетание гипербилирубинемии с повышением показателей холестаза и цитолиза установлено в 58% случаев. По данным ПЦР, в 80% случаев выявлена РНК НСУ, ДНК НВУ - только при HBsAg-пoзитивнoй форме (43%).

4. При обеих формах хронической микст-инфекции НСУ+НВУ с внепеченочными проявлениями присутствовали клинические синдромы, характерные для типичного и холестатического вариантов при ведущей роли синдромов внепеченочной патологии. Репликация вируса гепатита С по данным ПЦР выявлена в 71% наблюдений, вируса гепатита В - в 57%, сочетание РНК НСУ и ДНК НВУ - в 50% наблюдений.

5. Структурные изменения печени при типичном варианте хронической микст-инфекции НСУ+НВУ отличались дистрофией гепатоцитов с минимальной альтеративной компонентой и наименьшей степенью клеточной инфильтрации и фиброза. Патогномоничным признаком холестатического варианта был интрагепатоцеллюлярный холестаз, обусловливающий гибель гепатоцитов, и значительная клеточная инфильтрация. При внепече-ночном варианте доминировали дистрофические изменения гепатоцитов, преимущественно клеточно-инволютивная дистрофия.

6. Электронно-микроскопически типичный вариант характеризовался значительной гетерогенностью популяции паренхиматозных клеток. Холе-статический вариант определяли множественные компоненты желчи, вторичные аутофагосомы с накоплением осмиофильных гранул липофусцина и резидуальных телец. Клинический вариант с внепеченочными проявлениями отличала наибольшая выраженность клеточно-инволютивной дистрофии гепатоцитов, интерпретируемая как защитная реакция клеток.

7. Особенностью морфологических изменений при хронической микст-инфекции (НСУ+НВУ) является сочетание структурных маркеров НСУ- и НВУ-инфекций. Главным маркером наличия ДНК вируса гепатита В является перстневидная трансформация ядер гепатоцитов, характеризующаяся стадийностью формирования и завершающаяся лизисом нуклеолеммы и маргинацией гетерохроматина.

8. Характер структурных изменений печени при холестатическом варианте хронической микст-инфекции НСУ+НВУ позволяет рассматривать этот вариант как прогностически наиболее неблагоприятный в аспекте развития фиброза и цирроза печени.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведено комплексное клинико-патоморфологическое исследование 138 клинических наблюдений с маркерами НСУ- и НВУ-инфекции, разделенных на три группы. Первую группу наблюдений составили 49 пациентов с наличием иммуносерологических маркеров НСУ- и НВУ-инфекции, РНК НСУ и/или ДНК НВУ, а также патоморфологических маркеров хронических гепатитов С и В. Вторая группа включала 63 пациента с положительными тестами НСУ-инфекции и НВбА§- и НВеА§-негативным вариантом НВУ-инфекции. Третью группу составили 26 пациентов с микст-инфекцией НСУ+НВУ на стадии трансформации в цирроз печени.

Выделено три варианта клинического течения хронической микст-инфекции: типичный (61% наблюдений), холестатический (25%) и микст-инфекция с внепеченочными проявлениями (14% случаев).

Типичный вариант хронической микст-инфекции характеризовался гепатомегалией (57%), минимальными проявлениями цитолитического синдрома (40%) в сочетании с астеновегетативными и диспептическими проявлениями (по 53%) при отсутствии симптомов внутрипеченочного хо-лестаза и внепеченочного поражения. Установлена преобладающая реп-ликативная активность вируса гепатита С в большинстве клинических наблюдений (77%) при наличии ДНК НВУ в 57% случаев. Одновременная индикация РНК НСУ и ДНК НВУ отмечена в 30% случаев.

Холестатический вариант микст-инфекции отличался наличием внутрипеченочного холестаза во всех наблюдениях в сочетании с гепатомегалией и желтухой (по 92%), гипербилирубинемией (75%), спленомегалией (67%) и более выраженным цитолитическим синдромом по сравнению с типичным вариантом (41%). Сочетание гипербилирубинемии с повышением показателей холестаза и цитолиза установлено в 58% случаев. Преобладала репликация вируса гепатита С, РНК НСУ установлена у большинства пациентов (57%), репликативная активность вируса гепатита В подтверждена в 43%) наблюдений, одновременная репликация вирусов гепатита С и В отсутствовала.

При микст-гепатите С+В с внепеченочными проявлениями присутствовали клинические синдромы, характерные для типичного и холестатиче-ского вариантов при ведущей роли синдромов внепеченочной патологии, причем у трети пациентов отмечены симптомы печеночной энцефалопатии. Репликация вируса гепатита С выявлена в 71% наблюдений, вируса гепатита В - в 57%; сочетанное наличие РНК HCV и ДНК HBV установлено в 50% наблюдений.

Во 2-й группе наблюдений (HBsAg- и HBeAg-негативные формы HBV-инфекции, или латентное течение HBV-инфекции) ДНК HBV обнаружена в 14% случаев и только в нативной ткани печени. Сочетанное обнаружение РНК HCV и ДНК HBV имело место в 33% наблюдений. Особенностью типичного варианта хронической микст-инфекции при латентном течении HBV-инфекции было более частое наличие желтухи по сравнению с типичным вариантом 1-й группы наблюдений.

Холестатический вариант хронической микст-инфекции в этой группе наблюдений характеризовался выявлением ДНК HBV в нативной ткани печени (15%) пациентов). Среди характерных клинических особенностей холестатического варианта в сравнении с 1-й группой были более редкие основные симптомы поражения печени (гепатомегалии, желтухи, печеночной энцефалопатии, спленомегалии, гипербилирубинемии), более редким выявлением ДНК HBV в нативной ткани печени при отсутствии репликации вируса гепатита В в образцах крови.

При микст-инфекции с внепеченочными проявлениями (2-я группа наблюдений) существенных различий с аналогичным вариантом пациентов 1-й группы в клинической картине не обнаружено. Отмечены лишь более редко встречающиеся спленомегалия, печеночная энцефалопатия, холестаз и геморрагические проявления. ДНК HBV выявлена в нативной ткани печени в 22% случаев.

В настоящее время не разработано оптимального метода оценки уровня HBV ДНК в сыворотке крови, который мог бы применяться при первичном обследовании пациента с хронической HBV-инфекцией. Произвольное значение, соответствующее > 1 (У копий ДНК в 1 мл, было выбрано в качестве диагностического критерия хронического гепатита В на последнем симпозиуме Ассоциации национальных институтов здоровья США по проблемам гепатита В (Lok A.S. et al., 2000). Тем не менее, до сих пор существует ряд проблем, связанных с использованием этого критерия. Во-первых, существующие методы количественного определения HBV ДНК недостаточно стандартизированы; во-вторых, для некоторых пациентов с хроническим гепатитом В характерны колебания уровня НВУ ДНК в сыворотке крови, который иногда снижается до <105 копий/мл. В-третьих, пороговый уровень НВУ ДНК в сыворотке крови, который служит показателем прогрессирования патологического процесса в печени, до настоящего времени неизвестен.

Количественные амплификационные методы позволяют обнаружи- ^ вать содержание НВУ ДНК, составляющее менее 10" копий/мл, однако результаты, полученные с использованием этих методов, должны интерпретироваться с большой осторожностью в связи с отсутствием четких представлений о клинической значимости обнаружения в крови низких уровней ДНК вируса. С учетом современных знаний и существующих критериев хронического гепатита В подходящими для первичного обследования пациентов с хронической НВУ-инфекцией можно считать количественные неамплификационные методы, имеющие порог чувствительности, составляющий от 105 до 106 копий ДНК вируса в 1 мл.

Остается много нерешенных вопросов патогенеза хронических гепатитов С и В, в частности, корреляция между репликацией вируса и выраженностью структурных изменений печени.

В связи с этим К.В. Жданов и соавт. (2003) отмечают, что к особенностям механизма развития патологических изменений в печени при хроническом гепатите С относятся слабо выраженная зависимость между гистологическими изменениями и клинико-лабораторными проявлениями НСУ-инфекции, обусловленная присутствием постоянной вирусной репликации, нередко внепеченочной, на фоне формирования в печени двух типов патологических процессов. Один из них представлен внутридольковым процессом и обусловлен непосредственным гепатопатическим действием возбудителя, другой - преимущественной локализацией патологических изменений в портальных трактах и связан с иммуноопосредованным компонентом воспаления. При этом РНК НСУ обнаруживается чаще в ткани печени, чем в крови.

По данным патоморфологического исследования 102 пациентов с хронической НСУ-инфекцией, проведенного Г.И. Непомнящих и соавт. (2002), установлено, что одним из ведущих патогномоничных феноменов НСУ-инфекции является диффузная полиморфная липидная инфильтрация цитоплазмы гепатоцитов - в 87% наблюдений. Показано, что фазе репликации вируса гепатита С (по данным ПЦР) соответствует именно мелковезикулярная субплазмолеммальная липидная инфильтрация. По данным биохимического и гистологического исследования выявлено, что в большинстве случаев наличие маркеров репликации HCV (РНК HCV и NS3Ag в ткани печени) не связано со степенью активности инфекционного процесса.

Динамика HCV-инфекции определяется комплексом факторов: уровнем виремии, неоднородностью и изменчивостью индивидуальной популяции вируса, состоянием клеточного и гуморального звеньев иммунного ответа, степенью выраженности антивирусной стратегии гепатоцитов, а также слабыми цитопатическими свойствами HCV и способностью его к длительной персистенции в организме (Непомнящих Г.И. и др., 2002).

К патоморфологическим маркерам репликации вируса гепатита В относят обнаружение в гепатоцитах HBcAg (по перстневидным ядрам и им-муногистохимическим маркерам). Установлена положительная корреляция между обнаружением HBcAg в гепатоцитах в сочетании с наличием HBeAg в сыворотке с высокой степенью активности хронического гепатита В (Chu С.М., Lian Y.F., 1997). Для низкого уровня репликации вируса гепатита В, по данным В.В. Серова и Л.О.Севергиной (1996), характерна меньшая выраженность активности патологического процесса в печени, характеризующегося наличием лимфогистиоцитарной инфильтрации, ограниченной преимущественно портальными трактами.

Принято считать, что вирус гепатита В не оказывает прямого цито-токсического действия, и некроз гепатоцитов и элиминация вируса связаны с иммунным ответом организма. При слабом иммунном ответе происходит репликация вируса гепатита В, в печени обнаруживаются незначительные патологические изменения (Шерлок Ш., Дули Дж., 1999). Гепато-целлюлярный некроз и апоптоз гепатоцитов индуцирован выраженным клеточно-опосредованным иммунным ответом хозяина (Серов В.В., Апро-сина З.Г., 2002).

Частое обнаружение телец Каунсильмена при хронической HBV-инфекции рассматривают как проявление апоптоза гепатоцитов. Подвергающиеся апоптозу гепатоциты в виде эозинофильных округлых тел с конденсированным ядерным хроматином или осколками ядер чаще обнаруживаются около лимфоцитарных инфильтратов или в синусоидах (Аруин

Л.И, 1995; Серов В.В., Апросина З.З., 2002).

Для длительного течения НВУ-инфекции характерны некровоспали-тельные изменения паренхимы с развитием фиброза печени, вплоть до формирования цирроза печени. Установлено, что алкоголь является важным фактором, ускоряющим развитие цирроза печени (Серов В.В., 1999; Танащук Е.Л. и др., 2000). В дольках на месте прежних мелких очагов некроза обнаруживаются участки фиброза стромы. Воспалительная инфильтрация портальных трактов сопровождается фиброзом, после ступенчатых некрозов возникает перипортальный фиброз. На месте мостовидных некрозов образуются прослойки волокнистной соединительной ткани (порто-портальные и портоцентральные фиброзные септы). Фиброзные септы могут окружать формирующиеся регенераторные узлы и ложные дольки, что приводит к нарушению дольчатого строения печени и формирования цирроза (Ивашкин В.Т., 2002).

В большинстве работ микст-инфекция НСУ+НВУ характеризуется более тяжелым прогрессирующим течением по сравнению с моноинфекциями НСУ и НВУ (Сюткин В.Е. и др., 2000; Игнатова Т.М., 2002; Серов В.В. и др., 2002). По мнению В.В. Серова и З.Г. Апросиной (1995), клини-ко-морфологические изменения, связанные с микст-инфекцией НСУ+НВУ, условно подразделяются на две группы: первая - сочетанная патология иммуноклеточного (клеточный цитолиз, гранулематоз) и вторая - иммуно-комплексного (васкулит) генеза.

Патоморфологические изменения печени при сочетанном действии вирусов гепатита С и В и опиатов (Непомнящих Г.И. и др., 1999) выражаются в комплексе структурных изменений, по светооптической картине существенно не отличающихся от тех, которые описаны при микст-гепатите С+В. С другой стороны, выявлены некоторые особенности тканевых и ультраструктурных изменений, связанных с метаболизмом наркотических веществ. Обнаружена специфичность фиброзных изменений печени с преимущественным склерозом центральных вен и центролобулярной зоны даже при минимальном склерозе портальной и перипортальной ткани; гиперплазия агранулярной цитопламатической сети; появление гигантских митохондрий в гепатоцитах и коллагенизация пространств Диссе. Выявлено сочетание распространенных дистрофических изменений с ма-ловыраженным некротическим компонентом в биоптатах печени.

Д.Л. Непомнящих и соавт. (2000) получены данные патоморфологиче-ского анализа печени у пациентов хроническим гепатитом С+В. Результаты показали, что при микст-инфекции НСУ+НВУ наибольшую роль в па-томорфологических изменениях играет ацидофильная дегенерация гепато-цитов (100% случаев). Отмечено обнаружение липидных включений, имеющих полиморфный характер и меньшее количество липидсодержа-щих клеток по сравнению с моноинфекцией НСУ. Клеточно-инволютивная дистрофия гепатоцитов, характеризующаяся редукцией цитоплазматиче-ских органелл и «опустошенностью» цитоплазматического матрикса, выявлена в меньшем числе образцов, чем при моноинфекции НСУ и с меньшим объемом «опустошения» гепатоцеллюлярного компартмента.

В целом, при микст-инфекции НСУ+НВУ обнаруживается большая глубина и распространенность дистрофических изменений гепатоцитов по сравнению с моногепатитом С, значительно более часто наблюдаются аль-теративные изменения в паренхиме печени в виде моноцеллюлярных и более крупных очагов некробиоза с сопутствующей клеточной инфильтрацией, а также постнекротические гранулемы. При хроническом гепатите С+В в большинстве биоптатов выявляются характерные изменения ядер пери-портальных гепатоцитов в виде центральных просветлений нуклеоплазмы (перстневидные ядра), вариабельность количества двуядерных клеток, менее характерным является формирование лимфоидных фолликулов с герминативными центрами в строме и цепочек лимфоцитов в просветах сину-соидов.

Одним из важных разделов гепатологии в настоящее время является цирроз печени. Микст-инфекция НСУ+НВУ рассматривается многими исследователями как один из важнейших триггеров развития фиброза и цирроза печени. Особенностью наших наблюдений хронической микст-инфекции НСУ+НВУ в стадии развивающегося цирроза печени являлись следующие. Проявления печеночно-клеточной недостаточности носили преимущественно компенсированный и субкомпенсированный характер у большинства пациентов. Среди изменений биохимических и клинических лабораторных показателей у большинства пациентов отмечено повышение уровня маркеров цитолиза и холестаза, диспротеинемия, удлинение про-тромбинового времени, снижение уровня протромбинового индекса, тром-боцитопения, моноцитоз, лимфопения и ускорение СОЭ, в трети наблюдений - гипербилирубинемия, преимущественно за счет повышения прямой фракции. Изменения белкового, жирового и углеводного обмена были незначительными и регистрировались редко.

Основными маркерами прогрессии фиброза печени были повышение коэффициента де Ритиса (АЛТ/АСТ) более 1, тромбоцитопения и изменение альбумин-глобулинового отношения в пользу глобулинов. В качестве триггеров развития цирроза печени кроме фактора сочетанной инфекции чаще всего были этанол (65%), прием лекарственных препаратов (в том числе преднизолон - 19%, холестаз - 19%). Длительность прогрессирова-ния от предполагаемого инфицирования была различной - от 2 до 30 лет, из них до 10 лет у 15 человек, более 10 лет - у 11 пациентов.

Таким образом, при серонегативных вариантах хронической НВУ-инфекции после саморазрешившегося острого гепатита В ДНК НВУ может сохраняться в печени. Это явление отмечено нами у больных с маркерами хронической НСУ-инфекции, однако его распространенность и воздействие на структурные изменения печени мало известны.

Теория интеграции ДНК НВУ академика В.М. Жданова чрезвычайно важна для понимания патологического процесса, вызванного вирусом гепатита В. ДНК вируса гепатита В может встраиваться в геном нормального гепатоцита и сохраняться на протяжении многих лет, вызывая, наиболее вероятно, латентные формы НВУ-инфекции.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Нохрина, Жанна Викторовна, 2005 год

1. Абдурахманов Д.Т. Латентная НВУ-инфекция в патогенезе хронических заболеваний печени // Рос. журн. гастроэнтерол. 2002. - № 6. - С. 31 - 37.

2. Аммосов А.Д. Гепатит В. Новосибирск, 2003. - 128 с.

3. Апросина З.Г., Серов В.В. Хронические вирусные заболевания печени: пато- и морфогенез, клиническая характеристика // Тер. арх. 1995. - № 5. - С. 77 - 80.

4. Апросина З.Г., Серов В.В., Крель П.Е., Игнатова Т.М. Внепеченочные проявления хронических вирусных заболеваний печени // Арх. патол. -1999.-№ 5.-С. 51-55.

5. Аруин Л.И. Морфологическая классификация хронического гепатита // Арх. патол. 1995. - Т. 57. - № 3. - С. 3 - 6.

6. Аруин Л.И. Апоптоз и патология печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998. - Т. 8. - № 2. - С. 6 - 11.

7. Бацких С.Н., Хвостункова И.Н., Исаков В.А., Павлова Т.В. Латентная НВУ-инфекция у молодых мужчин, больных хроническим гепатитом С // Клин, персп. гастроэнтерол. 2004. - № 4. - С. 13-16.

8. Белобородова Э.И., Тарасова Н.С., Бурковская В.А., Белобородова Е.В. Алкогольная болезнь. Интегральные аспекты патогенеза, клиники и диагностики. Томск, 2003. - 220 с.

9. Буеверов А.О. Мутации вируса гепатита В и их клиническое значение // Клин, персп. гастроэнтерол. 2003. - № 4. - С. 7 - 12.

10. Горбаков В.В. Вирусные гепатиты: Диагностика, профилактика, лечение. -Метод, реком. М., 1997. - 32 с.

11. Горбаков В.В., Хазанов А.И., Блохина Н.П. и др. Естественное течение сочетанных вирусных гепатитов В и С // Клин, микробиол. 2001. - Т. 3. -№ 3. - С. 209-214.

12. Горбаков В.В., Хазанов А.И., Блохина Н.П. и др. Естественное течение сочетанных гепатитов В и С // Экспер. клин, гастроэнтерол. Прилож.

13. Гепатология». 2003. - № 1. - С. 12 - 15.

14. Губергриц Н.В. Хронические гепатиты и циррозы печени. Современные классификации, диагностика и лечение. Донецк, 2002. - 166 с.

15. Гурьянова Н.С., Коза Н.М., Асратян A.A. Естественные пути передачи возбудителей гепатитов В и С в семейных очагах // Журн. эпидемиол. и инфекц. бол. 1999. - № 6. - С. 48 - 50.

16. Жданов К.В., Гусев Д.А., Лобзин Ю.В. Урсодезоксихолевая кислота новые возможности патогенетической терапии вирусных гепатитов // Рос. журн. гастроэнтерол. - 2004. - Т. 14, № 1. - С. 86 - 91.

17. Жданов К.В., Гусев Д.А., Лобзин Ю.В. и др. Клинико-патогенетические аспекты сочетанных HBV/HCV-поражений печени // Материалы VII Российской конф. «Гепатология сегодня». М., 2002. - С. 1 - 5.

18. Жданов К.В., Лобзин Ю.В., Гусев Д.А., Чирский B.C. Значение морфологических исследований в диагностике и лечении парентеральных вирусных гепатитов // Вирусные гепатиты. 2003. - № 2. - С. 11-16.

19. Заика Г.Е., Гилева P.A., Захарова P.A. и др. Клинико-биохимические различия гепатитов С и С+В в острой и хронической стадии // Рос. журн. гастроэнтерол. 2001. - № 1.-Прилож. 12.-С. 11.

20. Змыгова A.B. Интерферонотерапия вирусных гепатитов. Пособие для врачей. -Новосибирск, 2002. 109 с.

21. Ибрагимова М.М., Крель П.Е., Абдурахманов Д.Т., Некрасова Т.П. Особенности течения HBeAg-негативного хронического гепатита В // Рос. журн. гастроэнтерол. 2004. - Т. 14, № 2. - С. 34 - 39.

22. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей. Руководство для врачей. М.: «М-Вести», 2002. - 416 с.

23. Ивашкин В.Т. О состоянии организации медицинской помощи больным с заболеваниями органов пищеварения в Российской Федерации // Рос. журн. гастроэнтерол. 2004. - Т. 14, № 3. - С. 4 - 9.

24. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Клиническая гепатология сегодня и завтра // Рос. журн. гастроэнтерол. 2002. - № 1. - С. 4 - 10.

25. Ивашкин В.Т., Мамаева С.Н., Буеверов А.О., Шульпекова Ю.О. Механизмы иммунного «ускользания» при вирусных гепатитах // Рос. журн. гастроэнтерол. 2000. - № 5. - С. 7 - 13.

26. Игнатова Т.М. Хронические вирусные гепатиты В и С // Врач. 1998. - № 7.-С. 16-18.

27. Игнатова Т.М. Естественное течение хронической HCV-инфекции // Рос. журн. гастроэнтерол. 2002. - Т. 12. - № 2. - С. 20 - 30.

28. Игнатова Т.М., Серов В.В. Патогенез хронического гепатита С // Арх. па-тол. 2001. -№ 3. - С. 54-59.

29. Игнатова Т.М., Апросина З.Г., Белокриницкая O.A. и др. Миокардит, полимиозит и синдром Рейно у больной хроническим гепатитом С // Тер. арх. 1999. - № 12. - С. 56 - 58.

30. Игнатова Т.М., Апросина З.Г., Крель П.Е. Основные показатели тиреоид-ного статуса у больных хроническим гепатитом С и их изменения при лечении интерфероном-альфа // Рос. журн. гастроэнтерол. 1999.-№1.-С.17.

31. Игнатова Т.М., Апросина З.Г., Серов В.В. и др. Внепеченочные проявления хронической HCV-инфекции // Рос. мед. журн. 2001. - № 2.-С. 13-18.

32. Игнатова Т.М., Милованова С.Ю., Мозолевский Ю.В., Апросина З.Г. Успешное лечение интерфероном а и рибавирином криоглобулинемического васкулита, обусловленного HCV-инфекцией // Рос. журн. гастроэнтерол. -2004.- Т. 14, № 1.- С. 64-67.

33. Ильянкова A.A., Крель П.Е. Клинико-морфологическая характеристика внепеченочных проявлений HBV-инфекции // Рос. журн. гастроэнтерол. — 2001. -№3.- С. 11-18.

34. Калинина О.В., Мукомолов C.J1. Молекулярная эпидемиология гепатита С // Вирусные гепатиты. 2000. - № 3. - С. 9 - 15.

35. Козловская JI.B., Мухин H.A., Гордовская Н.Б. и др. Факторы риска про-грессирования криоглобулинемического гломерулонефрита, связанного с вирусом гепатита С // Клин. мед. 2001. - № 4. - С. 32 - 35.

36. Круглов И.В., Знойко О.О., Огиенко O.JI. и др. Спектры антител к различным антигенам HCV при разных вариантах течения хронической HCV-инфекции // Вопр. вирусол. 2002. - № 2. - С. 11-15.

37. Лакина Е.И., Кущ A.A. РНК вируса гепатита С в организме больных хроническим гепатитом С // Вопр. вирусол. 2002. - № 2. - С. 4 - 11.

38. Лобзин Ю.В., Жданов К.В., Волжанин В.М., Гусев Д.А. Вирусные гепатиты: Клиника, диагностика, лечение. СПб: Фолиант, 2003. - 192 с.40