Синдром поликистозных яичников: клинико-гормональные и молекулярно-генетические сопоставления тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Веснина, Анна Федоровна

• Веснина, Анна Федоровна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Веснина, Анна Федоровна

Список принятых сокращений.

Введение.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1. Изучение наследования СПЯ.

1.1.Теория фенокопии.

1.2.Кариотип. Хромосомные (цитогенетические) исследования СПЯ.

1.3.Поиск генной патологии. Клинико-генетические исследования, определяющие тип наследования СПЯ.

1.3.1. Фенотип женщин. Фенотип мужчин.

1.3.2. Аутосомно-доминантный тип наследования.

1.3.3. Х-сцепленное наследование СПЯ Накопление комплекса эндокринопатий в семье. Опровержение моногенного типа наследования СПЯ.

1.3.4. Близнецовые исследования.

2. Поиск генов-кандидатов, формирующих патогенетические нарушения при СПЯ.

2.1.Изучение полиморфных маркеров генов, ответственных за синтез и действие стероидных гормонов при СПЯ.

2.1.1. Ген СУР 17.'.

2.1.2. Ген СУРНА.

2.1.3. Ген СУР21.

2.1.4. Ген ИБО! 7ВЗ.

2.1.5. Ген Р450агот (ароматазы).

2.1.6. ГеныН8с111В1 и гексозо-6-фосфатдегидрогеназы.

2.1.7. Ген 01 (рецептора глюкокортикоидов).

2.2. Изучение полиморфных маркеров генов, ответственных за синтез и регуляцию действия половых гормонов, гонадотропинов, их рецепторов при СПЯ.

2.2.1. Гены гонадотропинов и их рецепторов.

2.2.2. Ген рецептора допамина.\.

2.2.3. Ген сексстероидсвязывающего глобулина (SHBG).

2.2.4. Ген а-редуктазы (SRD5A).

2.2.5. Рецептор андрогенов (.AR).

2.2.6. Ген альдостеронсинтетазы.

2.3. Изучение полиморфных маркеров генов, ответственных за синтез и действие инсулина, регуляцию массы тела.

2.3.1. Ген рецептора инсулина (INSR).

2.3.2. Гены субстратов инсулинового рецептора (IRS-1, IRS-2).

2.3.3. Ген инсулина (INS).

2.3.4. Гены инсулиноподобных факторов роста и их рецепторов.

2.3.5. Ген гликогенсинтетазы.

2.3.6. Ген рецептора, активируемого пролифератором пероксисому.

2.3.7. Ген параоксоназы {PONI).

2.3.8. Ген лептина и его рецептора (LEP и LEPR).

2.3.9. Ген гомолога сорбина и домена, содержащего ген SORB.

2.3.10. Гены р2 - и Рз-адренорецепторов.

2.3.11. Ген калпаина-10.

2.4.Изучение полиморфных маркеров генов, ответственных за синтез и действие медиаторов воспаления, факторов свертывания крови, генов главного комплекса гистосовместимости.

2.4.1 Ген фактора некроза опухоли-а (TNF-a).

2.4.2 Ген интерлейкина -1 (IL-1A, IL-1B).

2.4.3 Гены интерлейкина -6 и его рецептора (IL-6, IL6R-a, IL6R-p).

2.4.4 Ген интерлейкина -18 (IL-18).

ГЛАВА 2. Материалы и методы

1. Объект исследования и клинические методы исследований.

2. Функциональные методы исследований.

2.1. Ультразвуковое исследование.

2.2. Биохимические исследования.

2.3. Гормональные исследования.

3. Молекулярно-генетический анализ.

4. Клинико-генеалогическое исследование.

5. Статистическая обработка и анализ полученных материалов.

ГЛАВА 3. Результаты исследований и их обсуждение.

1. Клиническая характеристика участниц исследования.

2. Тип наследования СПЯ. Влияние наследственных факторов на течение СПЯ.

3. Влияние носительства полиморфных маркеров в основных генах-кандидатах на течение и особенности СПЯ.

3.1. Исследование полиморфизма (ttttajn в гене CYP11A у больных СПЯ.

3.2. Исследование полиморфизма (CAG)n в гене AR у больных СПЯ.

3.3. Исследование VNTR полиморфизма в гене INS у больных СПЯ.".

3.4. Исследование полиморфных маркеров в гене IRS-1 у больных СПЯ.

3.4.1, Полиморфизм А1а513Рго в гене IRS-1 у больных СПЯ.

3.4.2. Полиморфизм Gly972Arg в гене IRS-1 у больных СПЯ.

3.5. Исследование полиморфизма Glyl057Asp IRS-2 у больных СПЯ.

3.6. Исследование полиморфизма Рго12А1а в гене PPARy у больных СПЯ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синдром поликистозных яичников: клинико-гормональные и молекулярно-генетические сопоставления»

Актуальность темы исследования.

СПЯ - распространенная эндокрино-гинекологическая патология, полиморфная по клиническим характеристикам, поражающая до 10% женщин репродуктивного возраста, до 75% пациенток с эндокринным бесплодием. Поскольку СПЯ приводит к нарушению фертильности, сопровождается психологическими проблемами и снижением качества жизни пациенток, связан с увеличением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, ожирения и сахарного диабета, изучение причинных факторов и поиск эффективных путей профилактики является актуальной медико-социальной задачей.

Согласно Всемирному консенсусу в Нидерландах (2003) под руководством Европейского Общества Репродукции Человека и Эмбриологии и Американского Общества Репродуктивной Медицины, основными признаками заболевания считаются хроническая олиго- ановуляция и гиперандрогения, т.е. характеристики, отражающие патологические изменения в репродуктивной сфере, в то время как СПЯ - это и комплексное нарушение метаболизма: у 40% больных старше 40 лет обнаруживается нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет (СД), у 50% - инсулинорезистентность (ИР), у 44-60% имеются различные формы ожирения и дислипидемии {Ehrmann D.A., Azziz R., 2006; Reaven G.M. 2001; Сметник В. П., 2001; Kovacs G.,2000; Franks S,1995). При длительном течении СПЯ значительно увеличивается риск развития ССЗ (атеросклероз и острый ишемический инфаркт миокарда, OR-8, артериальная гипертония OR-6), а также онкологических заболеваний репродуктивных органов (карцинома эндометрия, OR=5,3) СKoustaE., 2005, TalbottE. 2004; Legro R, 2003; WildR. 2002).

СПЯ изучается более ста лет, за это время исследователями разных стран было отмечено, что заболевание значительно, чаще поражает родственников и передается в ряду поколений, зачастую в комплексе с другими эндокринопатиями (ожирение, ИР, СД 2 типа), что определило понятие СПЯ как наследственной патологии. Было уделено большое внимание изучению генетической этиологии синдрома, поиску общих генетических детерминант с другими дисметаболическими состояниями, но до настоящего момента генетическая этиология СПЯ не определена. Было показано, что СПЯ не имеет моногенного или сцепленного с полом типа наследования, а наиболее вероятно, носит характер многофакторного заболевания со значимым влиянием факторов внешней среды, основными из которых считаются малоподвижный образ жизни и избыток легкоусвояемых углеводов и насыщенных жиров в питании, ожирение во время беременности у матери {Sam S., 2006; Escobar-Morreale Н.,2005; Kovacs G.,2000). •

Основная масса работ по изучению генетической этиологии основывается на исследовании возможных генов-кандидатов, реализующих основные патогенетические' механизмы заболевания, что стало возможным благодаря завершению в 2000г. секвенированию генома человека. Наиболее перспективным направлением стало изучение полиморфных маркеров генов (полиморфизмов) -т.е. личностных особенностей, вариаций генов, которые встречаются- в здоровой популяции, однако при определенных условиях могут формировать предрасположенность, организма к действию внешних факторов, опосредуя развитие заболевания. Перспективными направлениями считаются изучение генов ферментов, вовлеченных в стероидогенез и определяющих чувствительность к андрогенам; генов, участвующих в продукции и метаболизме инсулина, а также генов медиаторов воспаления и факторов, регулирующих массу тела. (Dimaif А. 2006; Escobar-Morreale H.F.,2005; Franks S.200J; WitchelS., 2001; Legro R., J999).

В настоящее время уделяется большое внимание изучению генетической связи гиперандрогении, инсулинорезистентности, ожирения у больных СПЯ. ИР характерна для большого процента больных СПЯ, значительно увеличиваясь у пациенток с нарушениями жирового обмена, роль ее в развитии гиперандрогении и СПЯ находится на стадии изучения. Предполагается как и первичное влияние ИР и гиперинсулинемии на гиперплазию клеток theca interna и увеличение уровня' секреции андрогенных фракций в яичниках (учитывая данные об- общности рецепторов к инсулину и ИФР-1), так и существование единого патологического дефекта (серинового фосфорилирования) цитохрома Р450с17а и инсулинового рецептора, одномоментно приводящего к развитию и ИР, и гиперандрогении.

Dunaif А.2006; San Millan J.L.,2004; Azziz R, 2002; Ehrmann D, 2001; Franks S.2001; Witchel S., 2001; Nestler J.E., 1997)

Зарубежом генетическая этиология СПЯ исследуется пристально. В работах многих независимых исследователей резюмируется, что полиморфные маркеры в CYP17, AR, IGF-1, VNTR INS, PPARy, TNF, IL-6 ассоциированы с развитием СПЯ {Kousta Е., 2005; Escobar-Morreale Н.F.,2005; San Millan J.L.,2004; Xita N,2003; Azziz R, 2002; Ehrmann D, 2001; Franks S.2001; Witchel S, 2001), а гены ароматазы (CYP19), ß-субъединицы JIT (LHß), ß-ФСГ (FSHß), фоллистатина, гликогенсинтетазы, рецептора дофамина (DRD2), лептина (LEP), калпаина (CAPN10) не являются маркерами СПЯ (Escobar-Morreale Н.F.,2005; Kousta Е., 2005; Petry C.J. 2005; Rajkhowa M, 2005; Ehrmann D, 2002). Роль полиморфизмов генов Пагидроксилазы^СУ/3//), фактора некроза опухолей (TNF), субъединиц рецептора инсулина (IRS) и других в настоящий момент до сих пор остается предметом дискуссии. {Petry C.J., 2007; Escobar-Morreale H.F.,2005; Ehrmann D, 2002; Witchel S., 2001; Gharani N., 1996). Существующий подход изучения одного полиморфизма уступает место изучению геномных вариантов, сочетаний полиморфных маркеров.

Исследования по проблеме генетической этиологии и наследованию СПЯ, в основном, выполнены в зарубежных странах. Выполненных работ в России единицы, причем объектом изучения является проблема гиперандрогении в целом, а не конкретно СПЯ {Панфилова Е.В., 2006).

Таким образом, представляет большой интерес изучение генетических аспектов наследования СПЯ и его метаболических компонентов, что позволит прогнозировать возможное развитие заболевания у лиц, имеющих отягощенный семейный анамнез по СПЯ, а учитывая предполагаемые патологические изменения, согласно выявляемым особенностям в определенных генах, оптимизировать тактику ведения пациенток.

Цель работы: Изучение наследования СПЯ и роли полиморфных маркеров генов-кандидатов, кодирующих продукцию и чувствительность тканей к инсулину и глюкозе (IRS-1, IRS-2, INS VNTR, PPARy), и влияющих на активность стероидогенеза и метаболизм андрогенов (CYP11A] AR) в развитии СПЯ и формировании клинико-гормональных характеристик заболевания.

В задачи исследования входило:

1. Оценить тип наследования СПЯ.

2. Оценить частоту наследования СПЯ, СД 2 типа и ожирения в семьях с СПЯ и их влияние на особенности течения СПЯ у пробандов.

3. Оценить роль (tttta)n STR полиморфизма в гене CYPÍ1A в характере стероидной секреции и формировании клинических: признаков гиперандрогении у больных СПЯ:

4. Оценить роль (CAG)n VNTR полиморфизма в гене AR в формировании клинических признаков гиперандрогении у больных СПЯ^

5. Оценить, роль, полиморфных маркеров генов; /RS-1, IRS-2, INS в развитии нарушений углеводного обмена и чувствительности к инсулину, в формировании клинических признаков СПЯ.

6. Оценить, роль полиморфизма Pro 12Ala в гене PPARy в; развитии нарушений углеводного и жирового обменов и формировании клинических признаков СПЯ.

Научная новизна исследования. В представленной работе впервые проведено комплексное гормональное, метаболическое и- молекулярно-генетическое исследование и проанализирована роль полиморфных маркеров генов IRS-1 (snp -513 и -972), IRS-2 (snp -1057), INS- VNTR, PPARy (snp -12), STR CYP11Ä, VNTR AR в развитии заболевания и его признаков у больных СПЯ условно русской популяции. Путем генеалогического анализа установлено, что наследование СПЯ в большинстве случаев не соответствует менделевским типам наследования. Показана высокая частота встречаемости СПЯ и других дисметаболических эндокринопатий (ожирения, СД 2 типа) в семьях.больных СПЯ;

9 '

Проведено сопоставление клинических, гормональных и молекулярно-генетических признаков данного заболевания. Определена частота носительства полиморфизма генов 1RS-1 (snp -513 и -972), IRS-2 (snp -1057), INS VNTR, PPARy (snp -12), STR CYP11A, VNTR AR при СПЯ. Показано отличие в частоте встречаемости полиморфных маркеров генов INS VNTR (III/III), STR CYP11A, VNTR AR при СПЯ от распределения у здоровых женщин. Доказана взаимосвязь полиморфизма INS VNTR с развитием гиперинсулинемии и инсулинорезистентности у больных СПЯ, ассоциация полиморфизма PPARy с ожирением и перераспределением жировой ткани у больных СПЯ, изменением чувствительности к инсулину.

Положения, выносимые на защиту

1. Частота новых случаев СПЯ в семьях больных (семейных случаев) превышает популяционную, у родственников 1 степени родства составляет 61,2%. Родственницы больных СПЯ (потомки) являются группой риска по развитию СПЯ. Биохимические признаки гиперандрогении имеют большую выраженность у больных СПЯ с отягощенной наследственностью по данному заболеванию.

2. Частота развития инсулинорезистентности у больных СПЯ, родители которых имеют СД 2 типа, в 3 раза превышает возникновение нарушений чувствительности к инсулину у больных без отягощенной наследственности по СД 2 типа (ОШ 5,4 [ДИ 95% 1,9-15,5]).

3. Частота ИР у больных СПЯ, по данным показателей НОМА-IR и Саго и орального глюкозотолерантного теста, составляет 52,2%. Полиморфный маркер INS VNTR (генотип III/III) ассоциирован с развитием инсулинорезистентности и гиперинсулинемии при СПЯ.

4. По данным биометрии в 24% случаев СПЯ сочетается с абдоминальной формой ожирения. Полиморфизм Pro 12Ala PPARy (генотип Pro/Aid) ассоциирован с развитием ожирения и перераспределением жировой ткани по абдоминальному типу у больных СПЯ.

Практическая значимость. Полученные данные показали высокую частоту наследственной передачи СПЯ. Это позволяет рекомендовать девочкам-подросткам и девушкам с отягощенным семейным анамнезом проведение медицинского контроля и профилактики факторов, способствующих развитию заболевания, таких как гиподинамия, избыточный вес, гиперкалорийная диета в пре- и пубертатный период.

Для лиц с повышенным риском СПЯ представляется целесообразным проведение ранних профилактических мероприятий, индивидуализированных с учетом факторов риска, а в дальнейшем, возможно, и с учётом данных генотипирования по полиморфизму генов, предрасполагающих к нарушениям углеводного (/ЛФ ¥N111) и жирового (РРАЯу) обменов.

Реализация работы и ее апробация. Основные результаты исследования, изложенные в диссертации, были доложены на ежегодной конференции молодых ученых (Москва, ЭНЦ РАМН, 2005г, 2007г). Результаты работы были представлены на У-м съезде Российского общества медицинских генетиков (Уфа, 2005), V Всероссийском конгрессе эндокринологов и межотделенческой научной конференции ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (16 ноября 2007года, Москва, РФ).

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, 1 принята в печать.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 151 странице машинописного текста, иллюстрирована 32 таблицами и 14 рисунками. Работа состоит из следующих разделов: оглавление, введение, обзор литературных данных, материалы и методы исследования, результаты исследования и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Библиография содержит 21 отечественный источник и 177 зарубежных источника.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Веснина, Анна Федоровна

выводы

1. Частота наследования СПЯ у родственников 1-й степени родства составляет 61,2%, что значительно превышает среднюю частоту заболевания в популяции (5 -15%). СПЯ не является моногенно наследуемым заболеванием и не имеет четкого аутосомного или сцепленного с полом типом наследования. У больных, имеющих отягощенную наследственность по СПЯ, клинические и гормональные показатели гиперандрогении более выражены, чем при спорадически развившемся заболевании.

2. Частота ожирения у близких родственников больных СПЯ составила 62,7%, встречаясь значимо чаще, чем в семьях пациенток группы контроля (24%)). Частота встречаемости СД 2 типа у родственников больных СПЯ составила 41,8%) и была достоверно выше, чем в семьях пациенток контрольной группы (16%).

3. У больных СПЯ встречаемость генотипа III/III INS VNTR составила 17%, аллелей III класса - 32%, что было достоверно выше, чем в группе контроля, у которых генотип III/III был выявлен в 2%>, аллели III класса - у 10% пациенток. У пациенток с СПЯ и генотипом III/III определялось значительное повышение базального и стимулированного уровней инсулина, увеличение показателей HOMA-IR и снижение показателей Саго.

4. У больных СПЯ выявлено значимое повышение частоты предрасполагающего генотипа полиморфизма AR VNTR (CAG)n п<22/п<22 - (54%) в сравнении с группой контроля (32%о). У пациенток с гомозиготным вариантом AR VNTR fCAGJn п<22/п<22 гирсутизм III был выявлен в 19,5% и андрогензависимой дермопатии III степени в 47%о наблюдений, что значимо отличалось от частоты выявления аналогичных признаков в группе носителей гомозиготного генотипа п>22/п>22 (0% и 16%) соответственно). Однако пациентки с п<22/п<22 генотипом характеризовались также более высокими показателями фракций андрогенов в крови, что не позволяет нам сделать вывод о влиянии полиморфизма AR VNTR fCAGJn п<22/п<22 на повышение чувствительности к андрогенам в исследуемой группе пациентов.

5. Отличий в частоте встречаемости предрасполагающего гомозиготного генотипа ri>16/ri>16 полиморфизма (tttta)n гена CYP11A у больных СПЯ и здоровых женщин выявлено не было. Однако имелось достоверное увеличение доли генотипа п<16/п<16 у пациенток группы контроля в сравнении с пациентками с СПЯ (76% и 50,7% соответственно). Отмечено достоверное увеличение уровня ДГЭА-С у носителей предрасполагающего генотипа п>16/п>16.

6. Не выявлено различий в частоте встречаемости полиморфных маркеров в генах IRS-1, IRS-2, PPAR-y у пациенток с СПЯ и контрольной группы. Однако носители полиморфизма генов IRS1 Gly/Gly и PPARy Pro/Pro имели значимые повышения уровня ИРИ, показателей HOMA-IR и снижение показателей Саго.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Девочкам и девушкам из семей больных СПЯ показано проведение динамического наблюдения с целью раннего выявления функциональной гиперандрогении и СПЯ. Периодическое обследование с оценкой функции яичников (динамическое УЗИ), проведением орального глюкозотолерантного теста (с определением уровня инсулина натощак, HOMA-IR и Саго) девушкам с нормальной массой тела желательно проводить не реже 1 раза в 3 года, при избытке массы или ожиреиии - 1 раз в 12 мес.

2. У больных СПЯ с отягощенным семейным анамнезом по СД 2 типа необходимо динамическое исследование углеводного обмена (ОГТТ, определение уровня инсулина 0' и 120', HbAlc) с целью ранней диагностики и коррекции метаболических нарушений и профилактики факторов, способствующих развитию ИР. Исследование желательно проводить не реже 1 раза в 3 года девушкам с нормальной массой тела, при избытке массы или ожирении - 1 раз в 12 мес.

3. Девушкам, больным СПЯ, из семей с отягощенным семейным анамнезом по данному заболеванию, с целью разработки индивидуального плана профилактики и лечения метаболических нарушений может быть рекомендовано проведение молекулярно-генетического тестирования для выявления полиморфного маркера INS VNTR. Выявление генотипа III/III позволит экономически обосновать целесообразность частых контрольных исследований состояния углеводного обмена. В дальнейшем наличие полиморфизма III/III или его отсутствие может быть использовано в оценке эффективности терапии сенситайзерами инсулина.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Веснина, Анна Федоровна, 2008 год

1. Андреева Е. Н., Карпова Е. А., Шмелёва О. О., А. Ф. Веснина. Влияние инсулина на функцию яичников.// Пробл. репродукции.-2005.-. №4 с. 27-34.

2. Бурлев В.А., Гаспаров A.C., Аванесян Н.С., Стыгар Д.А. Факторы роста и их роль в регуляции репродуктивной функции у больных с синдромом поликистозных яичников. // Пробл. репрод.-1998.-№3-с. 17-25

3. Балаболкин М.И. Диабетология.//М.: Медицина 2000.-672 с.

4. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Инсулинорезистентность и ее значение в патогенезе нарушений углеводного обмена и сахарного диабета типа 2.// Сахарный диабет-2002.-1.-е.28-36

5. Балаболкин М.И. Эндокринология.// М.:Универсум паблишинг, 1998 -416 с.

6. Балаболкин М.И., Дедов И.И. Генетические аспекты сахарного диабета // Сахарный диабет-2000.-№ 1.-е 12-28

7. Бочков Н.П. Асанов А.Ю. Медицинская генетика. Уч. для студ. мед. вузов / М: Академия, 2003, 192 стр.

8. Гринвальд Д. В. ИФР-1 в патогенезе СПЯ // Автореферат дис. . канд. мед. наук Санкт-Петербург, 2007.- 25с.

9. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология Уч. для студ. мед. вузов.//М.: Медицина, 2000.- 432с.

10. Дедов И.И, Семичева Т.В., Петеркова В.А. Половое развитие детей: норма и патология// М.: «Колор ит Студио», 2002. -232 с.

11. Йен C.C.K. Репродуктивная эндокринология.: Пер. с англ./ Йен С.С.К., Джаффе Р.Б.-М.: Медицина, 1998.-Т.2 -1136 с.

12. Карпова Е.А. Сравнительное изучение методов лечения нарушений репродуктивной функции женщин с овариальной гиперандрогенией.// Автореф. дис. . канд. мед. наук Москва, 2002- 24 с.

13. Кутлубаева Э.Р., Безменова В.И. Особенности метаболических нарушений у больных с СПЯ// Мат. конф. «Современные вопросы акушерства и гинекологии» Москва, 2007г, http://akig.pedfak.ru/Materials2007.pdf

14. Манухин И.Б. Геворкян М.А. Синдром поликистозных яичников.// М.: ООО "Медицинское информационное агентство".- 2004.- 192ст.

15. Овсянникова Т.В., Демидова И.Ю., Глазкова О.И. Гонадотропная функция инсулина. Гиперандрогения и гиперинсулинемия. // Проблемы репродукции, 1998.- 6.-е. 5-8.

16. Панфилова Е.В. Гормональные, метаболические и молекулярно-генетические аспекты синдрома пубертатной гиперандрогении у девочек//Автореферат дис. . канд. мед. наук-Москва, 2006.-24 с.

17. Пищулин А.А., Бутов А.В., Удовиченко О.В. Синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза//Пробл. репродукции.-1999.-№3.-с.6-16

18. Пищулин А.А. Синдром поликистозных яичников: патогенез, диагностика, лечение.// Автореф дис. . докт. мед. наук — Москва, 2003

19. Пшеничникова Т. Я. Бесплодие в браке.- М.: Медицина, 1991.- 318 с.

20. Сметник В. П. Синдром поликистозных яичников // «Shering news».— 2001.-№ 1-е. 67

21. Чистяков Д.А., Дедов И.И. Локус генетической предрасположенности к диабету 1 типа IDDM2 // Сахарный диабет -1999.-№4-с.34-36

22. Шаргородская А. В., Пищулин А. А., Мельниченко Г. А. Синдром поликистозных яичников в возрастном аспекте (обзор литературы) // Пробл. репродукции.-2003.- № 1.- С. 28

23. The pathophysiologic roles of interleukin-6 in human disease (An edited summary of a Clinical Staff Conference held on 13 March 1996 at the National Institutes of Health, Bethesda, MD). // Ann. Intern. Med.-1998.-128.-p.127—37

24. The Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group 2004 Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). //Hum Reprod -2004.-19.-p.41-47

25. Achard C., Thiers J. Le virilisme pilaire et son association a l'insuffisance glycolytigue (diabete das femmes a barb).//Bull. Acad. Nat. Med. -1921-86.-p. 51-64

26. Araki E., Lipes M.A., Patti M.E., et al. Alternative pathway of insulin signalling in mice with targeted disruption of the IRS-1 gene.// Nature.-1994 Nov 10;372(6502).-p. 186-90.

27. Araki E., Motoshima H., Shichiri M. Insulin receptor substrate-1 (IRS-1) gene// Nippon Rinsho. -1997.- Oct; 55 Suppl.-p.23-8.

28. Azziz R., Bradley E.J., Potter H.D., Boots L.R. 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency in hyperandrogenism.// Am. J. Obstet. Gynecol. -1993.-168.-p.889-895

29. Azziz R., Kashar-Miller M. Family history as a risk factor for the polycystic ovary syndrome.// J. Pediatr. Endocrinol. Metab.-2000.- 5.-p. 1303-1306

30. Babadjanova G., Allolio B., Beuschlein F., et al. Polymorphism of the glycogen synthase gene and non-insulin-dependent diabetes mellitus in the Russian population.//Metabolism.- 1997.- Feb;46(2).-p.l21-2.

31. Balen A. Polycystic ovary syndrome and cancer. // Hum. Reprod. Update.-2001.- No v-Dec;7(6).-p.522-5.

32. Barbieri R.L., Makris A., Randall R.W., et al. Insulin stimulates androgen accumulation in incubations of ovarian stroma obtained from women with hyperandrogenism.//J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1986.-p.904-910

33. Barker D.J., Bull A.R., Osmond C., Simmonds S.J. Fetal and placental size and risk of hypertension in adult life.// B.M.J. -1990.-301.-p.259-262

34. Barria A., Leyton V., Ojeda S.R., Lara H.E. Ovarian steroidal response to gonadotropins and beta-adrenergic stimulation is enhanced in polycystic ovary syndrome: role of sympathetic innervation.// Endocrinology.-1993.-Dec; 133(6).-p.2696-703.

35. Barroso I., Gurnell M., Crowley V.E., et al. Dominant negative mutations in human PPARi associated with severe insulin resistance, diabetes mellitus and hypertension.// Nature-1999.- 402.-p.880-883

36. Beamer B.A., Yen C-J., Andersen R.E., et al. Association of the Prol2Ala variant in the peroxisome proliferators-activated receptor-",-2 gene with obesity in two Caucasian populations.// Diabetes, -1998.-47.-p. 1806-1808

37. Bennett S.T, Lucassen A.M., Gough S.C., et al. Susceptibility to human type 1 diabetes at IDDM2 is determined by tandem repeat variation at the insulin gene minisatellite locus.//Nat. Genet.-1995.- 9.-p.284-292

38. Bennett S., Todd J., Waterworth D., et al. Association of insulin gene VNTR polymorphism with polycystic ovary syndrome.// Lancet.-1997.-349.-p. 1771-1772

39. Calvo RM, Asuncion M, Sancho J, et al. The role of the CAG repeat polymorphism in the androgen receptor gene and of skewed X-chromosome inactivation, in the pathogenesis of hirsutism.// J. Clin. Endocrinol. Metab.-2000.-85,-p.1735-1740

40. Carmina E., Koyama T., Chang L., et al. Does ethnicity influence the prevalence of adrenal hyperandrogenism and insulin resistance in polycystic ovary syndrome?//Am. J. Obstet. Gynecol.-1992.- 167.-p.l807-1812

41. Chamberlain N., Driver E., Miesfeld R. The length and location of CAG trinucleotide repeats in the androgen receptor N-terminal domain affect transactivation function.//Nucleic. Acids. Res.-1994.-22.-p.3181-3186

42. Colhoun H., McKeigue P., Davey Smith G. Problems of reporting genetic associations with complex outcomes.// Lancet.-2003.-361.-p.865-872

43. Colilla S., Cox N.J., Ehrmann D.A. Heritability of insulin secretion and insulin action in women with polycystic ovary syndrome and their first degree relatives.// J.Clin. Endocrinol. Metab.-2000.-86.-p.2027-2031

44. Cooper H.E., Spellacy W.N., Prem K.A., Cohen W.D. Hereditary factors in the Stein-Leventhal syndrome.//Am. J. Obstet. Gynecol.-1968.-100.-p.371-387

45. Cousin P., Calemard-Michel L., Lejeune H., et al. Influence of SHBG Gene Pentanucleotide TAAAA Repeat and D327N Polymorphism on Serum Sex Hormone-Binding Globulin Concentration in Hirsute Women// J. Clin. Endocrinol. Metab.-2004.- Feb;89(2).-p.917-24.

46. Cousin P., Déchaud H., Grenot C., et al. Human variant sex hormone-binding globulin (SHBG) with an additional carbohydrate chain has a reduced clearance rate in rabbit.// J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1998.- 83.-p.235-240

47. Conway G.S., Avey C., Rumsby G. The tyrosine kinase domain of the insulin receptor gene is normal in women with hyperinsulinaemia and polycystic ovary syndrome.//Hum. Reprod.-1994.-9.-p.l681-1683

48. Cresswell J.L., Barker D.J., Osmond C. et al. Fetal growth, length of gestation, and polycystic ovaries in adult life.// Lancet. -1997.-35O.-p.l 131-1135

49. Deeb S., Fajas L., Nemoto M., et al. A Pro12Ala substitution in PPAR-12 associated with decreased receptor activity, lower body mass index and improved insulin sensitivity.//Nat. Genet.-1998.- 20.-p.284-287

50. Diamanti-Kandarakis E., Bartzis M.I., Bergiele A.T., et al. Microsatellite polymorphism (tttta) at -528 base pairs of gene CYPlla influences hyperandrogenemia in patients with polycystic ovary syndrome. // Fertil. Steril. 2004.-73.-p.735-741

51. Dilelc S., Ertunc D., Tok E.C., et al. Association of Gly972Arg variant of insulin receptor substrate-1 with metabolic features in women with polycystic ovary syndrome. //Fertil Steril. 2005 Aug;84(2):407-12

52. Dowsing A., Yong E., Clark Met al. Linkage between male infertility and trinucleotide repeat expansion in the androgen-receptor gene.// Lancet.-1999.-3 54.-p.640-643

53. Draper N., Walker E.A., Bujalska I.J., et al. Mutations in the genes encoding 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 and hexose-6-phosphate dehydrogenase interact to cause cortisone reductase deficiency.//Nat. Genet.-2003.- 34.-p.434-439

54. Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for pathogenesis. //Endocrin. Rev.- 1997.-12: 18(6).-p. 774-800.

55. Dunaif A. Insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome. // Fertil. Steril.-2006.- Jul;86 Suppl l.-p. 13-4.

56. Dunger D., Ong K., Huxtable S., et al. Association of the INS VNTR with size at birth. ALSPAC Study Team. Avon Longitudinal Study of Pregnancy and Childhood. Nat Genet -1998.-19.-p.98-100

57. Dursun P., Demirta§ E., Bayrak A., Yarali H. Decreased serum paraoxonase 1 (PON1) activity: an additional risk factor for atherosclerotic heart disease in patients with PCOS?// Hum Reprod.- 2006- Jan;21(l).-p.l04-8.

58. Edozien L. Length of gestation and polycystic ovaries in adulthood.// Lancet. -1998.-35 l.-p.295-296

59. El Mlcadem S.A., Lautier C., Macari F., et al. Role of allelic variants Gly972Arg of IRS-1 and Glyl057Asp of IRS-2 in moderate-to-severe insulin resistance of women with polycystic ovary syndrome.// Diabetes.-2001.- Sep;50(9).-p.2164-8.

60. Elter K., Erel C.T., Cine N., et al. Role of the mutations Trp8 => Arg and lie 15 => Thr of the human luteinizing hormone betasubunit in women with polycystic ovary syndrome.// Fertil. Steril. 1999.-7l.-p.425-430

61. Ehrmann D.A., Tang X., Yoshiuchi I., et al. Relationship of insulin receptor substrate-1 and -2 genotypes to phenotypic features of polycystic ovary syndrome.// J Clin Endocrinol Metab.- 2002.- Sep;87(9).-p.4297-300.

62. Ek I., Arner P., Bergqvist A., et al. Impaired adipocyte lipolysis in nonobese women with the polycystic ovary syndrome: a possible link to insulin resistance?// J. Clin. Endocrinol. Metab.-1997- Apr;82(4).-p.l 147-53

63. Ertunc D., Tok E.C., Aktas A., et al. The importance of IRS-1 Gly972Arg polymorphism in evaluating the response to metformin treatment in polycystic ovary syndrome. // Hum Reprod.- 2005.-May;20(5).-p.l207-12.

64. Escobar-Morreale H.F., Calvo R.M., Villuendas G. Association of polymorphisms in the interleukin 6 receptor complex with obesity and hyperandrogenism. // Obes. Res. -2003.-11 .-p.987-996

65. Escobar-morreale H.F., Luque-ramirez M., San Millan J. The molecular-genetic basis of functional hyperandrogenism and the polycystic ovary syndrome.// Endocrine Reviews.- 2005.-Apr;26(2).-p.251-82.

66. Ferriman D., Purdie A. The inheritance of polycystic ovarian disease and a possible relationship to premature balding.// Clin. Endocrinol.-1979.-1 l.-p.291-300

67. Franks S. Polycystic ovary syndrome.// N.Engl. J. Med.-1995.-333.-p.853-61

68. Franks S. The 17 alpha-hydroxylase/17,20 lyase gene (CYP17) and polycysticovary syndrome.// Clin. Endocrinol. (Oxf.)-1997.- 46.-p. 135-136

69. Franks S., Gharani N., Waterworth D. et al. The genetic basis of polycystic ovary syndrome.// Hum. Reprod. -1997.- 12.-p.2641-2648

70. Gaasenbeek M., Powell B.L., Sovio U., et al. Large-scale analysis of the relationship between CYP11A promoter variation, polycystic ovarian syndrome, and serum testosterone.//J. Clin. Endocrinol. Metab.-2004.- 89.-p.2408-2413

71. Gambineri A., Pelusi C., Vicennati V., et al. Obesity and the polycystic ovary syndrome.//Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord.-2002.-26.-p.883-896

72. Gharani N., Waterworth D.M., Batty S., et al. Association of the steroid synthesis gene CYPlla with polycystic ovary syndrome and hyperandrogenism.// Hum. Mol. Genet.- 1997,- 6.-p.397-402

73. Givens J.R. Familial polycystic ovarian disease.// Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. -1988.- 17.-p.771-783

74. Greenwald G., Roy SK. et al. Follicular Development and its control.// In: Knobil E, Neill JD (eds.), The Physiology of Reproduction, 2nd edition. New York: Raven Press; 1994.-p.629-724.

75. Haap M., Machicao F., Stefan N., et al. Genetic determinants of insulin action in polycystic ovary syndrome. // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes.- 2005.-May;l 13(5).-p.275-81)

76. Hague W.M., Adams J., Reeders S.T., et al. Familial polycystic ovaries: a genetic disease? // Clin. Endocrinol. (Oxf.)-1988.- 29.-p.593-605

77. Hague W.M., Adams J., Rodda C., et al. The prevalence of polycystic ovaries in patients with congenital adrenal hyperplasia and their close relatives.// Clin. Endocrinol. (Oxf.)- 1990.- 33.-p.501-510

78. Hansen S.K., Gjesing A.P., Rasmussen S.K., et al. Large-scale studies of the HphI insulin gene variable-number-of-tandem-repeats polymorphism in relation to type 2 diabetes mellitus and insulin release.// Diabetologia 2004.-47.-p. 1079-1087

79. Hara M., Alcoser S.Y., Qaadir A., et al. Insulin resistance is attenuated in• » • 1 "7women with polycystic ovary syndrome with the Pro "Ala polymorphism in the PPARi gene. // J. Clin. Endocrinol. Metab.-2002.- 87.-p.772-775

80. Hickey T., Chandy A., Norman R.J. The androgen receptor CAG repeat polymorphism and X-chromosome inactivation in Australian Caucasian women with infertility related to polycystic ovary syndrome.// J. Clin. Endocrinol. Metab.-2002.-87.-p.161-165

81. Hogeveen K.N., Cousin P., Pugeat M., et al. Human sex hormone-binding globulin variants associated with hyperandrogenism and ovarian dysfunction.// J. Clin. Invest.-2002.- Apr;109(7).-p.973-81

82. Hogeveen K.N., Talikka M., Hammond G.L. Human sex hormone-binding globulin promoter activity is influenced by a (TAAAA)n repeat element within an Alu sequence. //J. Biol. Chem.-2001.- Sep 28;276(39).-p.36383-90.

83. Holly J.M., Smith C.P., Dunger D., et al. Relationship between the pubertal fall in sex hormone binding globulin and insulin-like growth factor binding protein-I. // Clin. Endocrinol. (Oxf).- 1989,- Sep 31(3).-p.277-84.

84. Ibanez L., Vails C., Potau N., et al. Polycystic ovary syndrome after precocious pubarche: ontogeny of the low-birthweight effect.// Clin. Endocrinol. (0xf)-2001.- 55.-p.667-672

85. Ibanez L., Marcos M.V., Potau N., et al. Increased frequency of the G972R variant of the insulin receptor substrate-1 (IRS-1) gene among girls with a history of precocious pubarche.//Fertil. Steril.-2002.- 78.-p.l288-1293

86. Ibanez L., Ong K., Potau N., et al. Insulin gene variable number of tandem repeat genotype and the low birth weight, precocious pubarche, and hyperinsulinism sequence. //J. Clin. Endocrinol. Metab.-2001.- 86.-p.5788-5793

87. Jacob S., Stumvoll M., Becker R., et al. The PPAR-12 polymorphism Pro12Ala is associated with better insulin sensitivity' in the offspring of type 2 diabetic patients.// Horm. Metab. Res.-2000.- 32.-p.413-416

88. Jahanfar S.5 Eden J.A. Genetic and non-genetic theories on the etiology of polycystic ovary syndrome. // Gynecol. Endocrinol. -1996.- 10.-p.357-364

89. Jahanfar S., Eden J.A., Nguyen T., et al. A twin study of polycystic ovary syndrome and lipids.// Gynecol. Endocrinol. -1997.- 11.- p.l 11-117

90. Jaaskelainen J., Korhonen S., Voutilainen R., et al. Androgen receptor gene CAG length polymorphism in women with polycystic ovary syndrome.// Fertil Steril.-2005.-Jun;83(6).-p. 1724-8

91. Jeanmonod P., von Kanel R., Maly F.E. Elevated Plasma C-reactive protein in chronically distressed subjects who carry the A allele of the TNF-alpha -308 G/A polymorphism. // Psychosom. Med.-2004.- Jul-Aug;66(4).-p.501-6.

92. Jellema A., Zeegers M.P., Feskens E.J., et al. Gly972Arg variant in the insulin receptor substrate-1 gene and association with Type 2 diabetes: a metaanalysis of 27 studies.//Diabetologia. -2003.-46.-p. 990-995

93. Jin L., Huang H.F., Jin F., Qian Y.L. Polymorphism in insulin receptor gene exon 17 in women with polycystic ovary syndrome // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi.-2005. -May;40(5).-p.323-6.

94. Kim J., Choung S., Choi Y., et al. Androgen receptor gene CAG repeat polymorphism in women with polycystic ovary syndrome.// Fertil. Steril.- 2008.- Jan 11.- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18191848

95. Kishimoto T., Akira S., Narazaki M., Taga T. Interleukin-6 family of cytokines and gpl30. // Blood.- 1995- 86: p 1243—54

96. Kolbus A., Walch K., Nagele F., et al. Interleukin-1 alpha but not interleukin-1 beta gene polymorphism is associated with polycystic ovary syndrome.// J. Reprod. Immunol.-2007 -Apr;73(2)-p. 188-93.

97. Kristensen V., A.Tsalenko, J. Geisler Multilocus analysis of SNP and metabolic data within a given pathway // BMC Genomics.- 2006- 7.- p.5.

98. Kulik G., Klippel A., Weber M.J. Antiapoptotic signalling by the insulin-like growth factor I receptor, phosphatidylinositol 3-kinase, and Akt // Mol. Cell Biol. -1997.-V. 17,-P. 1595- 1606.

99. Kurabayashi T., Yahata T., Quan J., Tanaka K. Association of polymorphisms in the beta2 and beta3 adrenoceptor gene with polycystic ovary syndrome.// J. Reprod. Med.-2006- May;51(5)- p.389-93.

100. Le Stunff C., Fallin D., Bougneres P. Paternal transmission of the very common class I INS VNTR alleles predisposes to childhood obesity. // Nat. Genet.-2001-29-p.96-99

101. Lee E., Oh B., Lee J.Y., et al. A novel single nucleotide polymorphism of INSR gene for polycystic ovary syndrome. // Fertil. Steril.-2008- May;89(5)- p. 1213-20

102. Legro R.S. Polycystic ovary syndrome. Phenotype to genotype.//Endocrinol. Metab. Clin. North. Am.-1999- 28-p.379-396

103. Legro R. S. Hyperandrogenism and hyperinsulinemia. // In ed. by J.J.Sciarra 1997- 5: 29-p. 1-12

104. Legro R.S. Is there a male phenotype in polycystic ovary syndrome families?// J. Pediatr. Endocrinol. Metab. -2000 -13 Suppl -p. 1307-1309

105. Legro R.S., Kunselman A.R., Demers L., et al. Elevated dehydroepiandrosterone sulfate levels as the reproductive phenotype in the brothers of women with polycystic ovary syndrome.// J. Clin. Endocrinol. Metab.-2002-87- p. 2134-2138

106. Legro R.S., Muhleman D., Comings D.,et al. A dopamine D3 receptor genotype is associated with hyperandrogenic chronic anovulation and resistant to ovulation induction with clomiphene citrate in female Hispanics.// Fertil. Steril. -1995.-63-p.779-784

107. Liovic M., Prezelj J., Kocijancic A., et al. CYP17 gene analysis in hyperandrogenised women with and without exaggerated 17-hydroxyprogesterone response to ovarian stimulation.// J. Endocrinol. Invest.-1997- 20-p.l89-193

108. Lunde O., Magnus P., Sandvik L., Hoglo S. Familial clustering in the polycystic ovarian syndrome.// Gynecol. Obstet. Invest.-1989- 28-p.23-30

109. Mammes O., Aubert R., Betoulle D., et al. LEPR gene polymorphisms: associations with overweight, fat mass and response to diet in women.// Eur. J. Clin. Invest.-2001 May;31(5)-p.398-404

110. Manni L., Holmang A., Lundeberg T., et al. Ovarian expression of al- and p2-adrenoceptors and p75 neurotrophin receptors in rats with steroid-induced polycystic ovaries. // Auton. Neurosci.-2005 Mar 31-118(1 -2)-p.79-87.

111. McKeigue P., Wild S. Association of insulin gene VNTR polymorphism with polycystic ovary syndrome.// Lancet.-1997 -349(9067)-p.l771-2.

112. Michelmore K., Ong K., Mason S., et al. Clinical features in women with polycystic ovaries: relationships to insulin sensitivity, insulin gene VNTR and birth weight.// Clin. Endocrinol. (Oxf) -200l.-55-p.439-446

113. Mifsud A., Ramirez S., Yong E. Androgen receptor gene CAG trinucleotide repeats in anovulatory infertility and polycystic ovaries.// J. Clin. Endocrinol. Metab.-2000.- 85-p.3484-3488

114. Milner C., Craig J.E., Iiussey N. No association between the -308 polymorphism in the tumour necrosis factor alpha (TNFalpha) promoter region and polycystic ovaries.// Mol. Hum. Reprod.-1999 Jan;5(l)-p.5-9.

115. Mohlig M., Jiirgens A., Spranger J., et al. The androgen receptor CAG repeat modifies the impact of testosterone on insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome. // Eur. J. Endocrinol.- 2006- Jul; 155(l)-p. 127-30.

116. Mohlig M., Spranger J., Osterhoff M., et al. The polycystic ovary syndrome per se is not associated with increased chronic inflammation. //Eur. J. Endocrinol.-2004 Apr; 150(4)-p.525-32.

117. Motoyama K, Emoto M, Tahara H, et al. Association of muscle glycogen synthase polymorphism with insulin resistance in type 2 diabetic patients. // Metabolism.-2003 Jul;52(7)-p.895-9.

118. Mullis P.E., Yoshimura N., Kuhlmann B., et al. Aromatase deficiency in a female who is compound heterozygote for two new point mutations in the P450arom gene. //J. Clin. Endocrinol. Metab.-1997.-82- p. 1739-1745

119. Nelson V.L., Qin Kn., Rosenfield R.L., et al. The biochemical basis for increased testosterone production in theca cells propagated from patients with PCOS.// J. Clin. Endocrinol. Metab.-2001.- 86-p.5925-5933

120. Nestler J. Inositolphosphoglycans (IPGs) as mediators of insulin's steroidogenic actions.// J Basic Clin. Phys Pharmacol.-1998-9(2-4)p. 197-204.

121. Nestler J., Singh R., Matt D., et al. Suppression of serum insulin level by diazoxide does not alter serum testosterone or sex hormone-binding globulin levels in healthy, nonobese women.// Am. J. Obstet. Gynecol.-1990 -Oct; 163(4 Pt l)-p. 1243-6

122. Nilsson C., Pettersson K., Millar R.P., et al. Worldwide frequency of a common genetic variant of luteinizing hormone: an international collaborative research. International Collaborative Research Group. // Fértil. Steril.-l997,- 67-p.998-1004

123. Oksanen L., Tiitinen A., Kaprio J., et al. No evidence for mutations of the leptin or leptin receptor genes in women with polycystic ovary syndrome. // Mol. Hum. Reprod.-2000 -Oct;6(10)-p.873-6.

124. Ong K., Phillips D., Fall C., et al. The insulin gene VNTR, type 2 diabetes and birth weight.//Nat. Genet-1999.- 21-p.262-263

125. Orio F., Matarese G., Di Biase S., et al. Exon 6 and 2 peroxisome proliferator-activated receptor-gamma polymorphisms in polycystic ovary syndrome.// J. Clin. Endocrinol. Metab.-2003.- Dec;88(12)-p.5887-92.

126. Ovalle F., Azziz R. Insulin resistance, polycystic ovary syndrome, and type 2 didetes mellitus. // Fértil. Steril. 2002-77-p. 1095-1105

127. Patti M. Virkamaki A. Activation of the hexosamine pathway by glucosamine in vivo induces insulin resistance of early postreceptor insulin signaling events in skeletal muscle.// Diabetes.- 1999-Vol 48, 8-p. 1562-1571

128. Pang S., Lerner A.J., Stoner E., et al. Late-onset adrenal steroid 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency. A cause of hirsutism in pubertal and postpubertal women.// J. Clin. Endocrinol. Metab. -1985-60-p.428-439

129. Pérez-Bravo F., Echiburú B., Maliqueo M., et al. Tryptophan 64 --> arginine polymorphism of beta-3-adrenergic receptor in Chilean women with polycystic ovary syndrome.// Clin. Endocrinol. (0xf).-2005 Feb;62(2)-p. 126-31.

130. Petry C., Ong K.K., Wingate D., et al. Lack of association between common polymorphisms in the 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type V gene (HSD17B5) and precocious pubarche.// J. Steroid. Biochem. Mol. Biol.-2007 Jun-Jul; 105(1 -5)-p. 176-80.

131. Petry C.J., Ong K.K., Michelmore K., et al. Association of aromatase (CYP 19) gene variation with features of hyperandrogenism in two populations of young women.// Hum. Reprod.- 2005 Jul;20(7)-p. 183 7-43.

132. Polderman K.H., Gooren L.J., Asscheman H., et al. Induction of insulin resistance by androgens and estrogens.//J Clin Endocrinol Metab.- 1994 -Jul;79(l)-p.265-71.

133. Puder J.J., Varga S., Kraenzlin M., et al. Central fat excess in polycystic ovary syndrome: relation to low-grade inflammation and insulin resistance. // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 2005-Nov;90(l l)-p.6014-21.

134. Rajkhowa M., Neary R.H., Kumpatla P., et al. Altered composition of high density lipoproteins in women with the polycystic ovary syndrome.//J. Clin. Endocrinol. Metab.-1997- Oct;82(10)-p.3389-94.

135. Rajkhowa M., Talbot J.A., Jones P.W., Clayton RN. Polymorphism of glycogen synthetase gene in polycystic ovary syndrome. // Clin. Endocrinol. (Oxf).-1996- Jan;44(l)-p.85-90.

136. Ramanujam L.N., Liao W.X., Roy A.C., et al. Association of molecular variants of luteinizing hormone with menstrual disorders. // Clin. Endocrinol. (Oxf)-1999.- 51-p.243-246

137. Reaven G.M., Laws A. Insulin Resistance. The Metabolic Syndrome X // Humana Press-1999.-p 373

138. Rodriguez S., Gaunt T.R., O'Dell S.D., et al. Haplotypic analyses of the IGF2-INS-TH gene cluster in relation to cardiovascular risk traits.// Hum. Mol. Genet -2004.-13-p.715-725

139. Rosenfield R.L. Ovarian and adrenal function in polycystic ovary syndrome.//Endocrinol. Metab. Clin. North. Am.-1999-28-p.265-293.

140. Romero G., Larner J. Insulin mediators and the mechanism of insulin action.// Adv. Pharmacol. -1993.-24.-p.21-50.

141. Saltamavros A.D., Adonakis G., Kritikou S., et al. alpha(2beta) adrenoreceptor 301-303 deletion polymorphism in polycystic ovary syndrome. // Clin. Auton. Res.-2007.-Apr; 17(2).-p. 112-4.

142. San Millán J.L., Cortón M., Villuendas G., et al. Association of the polycystic ovary syndrome with genomic variants related to insulin resistance, type 2 diabetes mellitus, and obesity.// J. Clin. Endocrinol. Metab. -2004.- Jun;89(6).-p.2640-6.

143. San Millan J.L., Sancho J., Calvo R.M., et al. Role of the pentanucleotide (tttta)(n) polymorphism in the promoter of the CYPlla gene in the pathogenesis of hirsutism.//Fértil. Steril. -2001.-75.-p.797-802

144. Shah N.A., Antoine H.J., Pall M., et al. Association of androgen receptor CAG repeat polymorphism and polycystic ovary syndrome.// J. Clin. Endocrinol. Metab.-2008.- 93(5).-p. 1939-45

145. Schildkraut J.M., Schwingl P.J., Bastos E. et al. Epithelial ovarian cancer risk among women with polycystic ovary syndrome.// Obstet Gynecol.-1996.- Oct.-88(4 Pt 1).-p.554-9.

146. Siegel S.F., Finegold D.N., Lanes R., Lee P.A ACTH stimulation tests and plasma dehydroepiandrosterone sulfate levels in women with hirsutism.// N. Engl. J. Med.-1990.-323.-p.849-854

147. Siegel S., Futterweit W., Davies T.F., et al. A C/T single nucleotide polymorphism at the tyrosine kinase domain of the insulin receptor gene is associated with polycystic ovary syndrome.//Fértil. Steril.-2002.-78.-p.l240-1243

148. Sookoian S.C., González C, Piróla CJ. Meta-analysis on the G-308A tumor necrosis factor alpha gene variant and phenotypes associated with the metabolic syndrome.// Obes Res.- 2005.- Dec;13(12).-p.2122-31

149. Speroff L., Glass R.H., Kase N.G. Clinical gynecologic Endocrinology and Infertility // 5th ed., Baltimore, Williams & Wilkins.- 1994. 423 P.

150. Takakura K., Takebayashi K., Wang H.Q., et al. Follicle-stimulating hormone receptor gene mutations are rare in Japanese women with premature ovarian failure and polycystic ovary syndrome. // Fértil. Steril.-2001.- 75.-p.207- 209

151. Takayama K., Fukaya T., Sasano FI., et al. Immunohistochemical study of steroidogenesis and cell proliferation in polycystic ovarian syndrome.// Hum. Reprod. -1996-1 l.-p.l387-1392

152. Talbot J.A., Bicknell E.J., Rajkhowa M., et al. Molecular scanning of the insulin receptor gene in women with polycystic ovarian syndrome. // J. Clin. Endocrinol. Metab.-1996.- May;81(5).-p.l979-83

153. Tong Y., Liao W., Roy A., Ng S. Absence of mutations in the coding regions of follicle-stimulating hormone receptor gene in Singapore Chinese women with premature ovarian failure and polycystic ovary syndrome. // Horm. Metab. Res.-2001.-33.-p.221-226

154. Urbanek M., Legro R.S., Driscoll D.A. Thirty-seven candidate genes for polycystic ovary syndrome: strongest evidence for linkage is with follistatin. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1999.- 96.-p.8573-8578

155. Vaessen N., Heutink P., Janssen J.A., et al. A polymorphism in the gene for IGF-I: functional properties and risk for type 2 diabetes and myocardial infarction.// Diabetologia.- 2001.-Mar;50(3).-p.637-42.

156. Valve R., Sivenius K., Miettinen R., et al. Two polymorphisms in the PPAR-7 gene are associated with severe overweight among obese women.// J. Clin. Endocrinol. Metab.-1999.- 84.-p.3708-3712

157. Vankova M., Vrbikova J., Hill M., et al. Association of insulin gene VNTR polymorphism with polycystic ovary syndrome.//Ann.Acad.Sci-2002-967 p.558—565

158. Vink J.M., Sadrzadeh S., Lambalk C.B., Boomsma D.I. Heritability of polycystic ovary syndrome in a Dutch twin-family study.// J. Clin. Endocrinol. Metab.-2006- Jun;91(6).-p.2100-4.

159. Vottero A., Stratakis C.A., Ghizzoni L., et al. Androgen receptor-mediated hypersensitivity to androgens in women with nonhyperandrogenic hirsutism: skewing of X-chromosome inactivation.//J. Clin. Endocrinol. Metab.-1997.-84.-p.l091-1095

160. Walch K., Grimm C., Zeillinger R., et al. A common interleukin-6 gene promoter polymorphism influences the clinical characteristics of women with polycystic ovary syndrome. //Fertil. Steril.-2004.-Jun;81(6).-p.1638-41.

161. Wang G., Li Q., Niu T., et al. Association of GYSI and beta(3)-AR gene with postprandial hyperglycemia and serum uric acid in type 2 diabetes mellitus.// Chin. Med. J. (Engl).-2002.-Sep;l 15(9).-p. 1308-11

162. Waterworth D.M., Bennett S.T., Gharani N., et al. Linkage and association of insulin gene VNTR regulatory polymorphism with polycystic ovary syndrome. // Lancet.-1997.- 349.-p.986-990

163. Widen E., Lehto M., Kanninen T., et al. Association of a polymorphism in the beta 3-adrenergic-receptor gene with features of the insulin resistance syndrome in Finns.//N. Engl. J. Med.-1995.-Aug 10.333(6).-p.348-51

164. Williamson K., Gunn A.J., Johnson N., et al. The impact of ethnicity on the presentation of polycystic ovarian syndrome.// Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol.-2001.-41.-p.202- 206

165. Withers D.J., Gutierrez J.S., Towery H., et al. Disruption of IRS-2 causes type 2 diabetes in mice.//Nature. -1998.- Feb 26.-391(6670).-p.900-4.

166. Witchel S., Aston C. The role of heterozygosity for CYP21 in the polycystic ovary syndrome.//J.Pediatr.Endocrinol. Metab.-2000-13 Suppl 5.-p.l315-1317

167. Witchel S.F., Lee P.A., Suda-Hartman M., et al. 17 alphahydroxylase/17,20-lyase dysregulation is not caused by mutations in the coding regions of CYP17. // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol.-l998.-1 l.-p.l33-137

168. Witchel S., Smith R., Tomboc M. Candidate gene analysis in premature pubarche and adolescent hyperandrogenism.// Fertil.Steril.-2001.-75.-p.724-730

169. Xita N., Georgiou I., Lazaros L., et al. The role of sex hormone-binding globulin and androgen receptor gene variants in the development of polycystic ovary syndrome // Hum. Reprod.-2008.-23(3).-p.693-8.

170. Xita N., Georgiou I., Tsatsoulis A. The genetic basis of polycystic ovary syndrome.// Eur. J. Endocrinol.-2002.- Dec; 147(6).-p.717-25

171. Xita N., Tsatsoulis A., Stavrou I., Georgiou I. Association of SHBG gene polymorphism with menarche. // Mol. Hum. Reprod.-2005.-Jun;l l(6).-p.459-62.

172. Yildiz B.O., Yarali H., Oguz H., et al. Glucose intolerance, insulin resistance, and hyperandrogenemia in first degree relatives of women with PCOS.// J. Clin. Endocrinol. Metab.-2003- 88.-p.2031-2036

173. Yilmaz M., Ergun M.A., Karakoc A., et al. Pro 12Ala polymorphism of the peroxisome proliferator-activated receptor-gamma gene in women with polycystic ovary syndrome.// Gynecol. Endocrinol.-2006.- Jun;22(6).-p.336-42.

174. Zhang L.H., Rodriguez H., Ohno S., Miller W.L. Serine phosphorylation of human P450cl7 increases 17,20-lyase activity: implications for adrenarche and the polycystic ovary syndrome.//Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1995.- 92.-p.l0619-10623

175. Zhang Y.F., Yang Y.S., Hong J., et al. Elevated serum levels of interleukin-18 are associated with insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome. // Endocrine.- 2006.-Jun;29(3).-p.419-23.

176. Zhao S.P., Tang X.M., Shao D.H., et al. Association study between a polymorphism of aldosterone synthetase gene and the pathogenesis of polycystic ovary syndrome.// Zhonghua Fu Chan Ke -2003.-38.-p.94-97