Идентификация генетических маркеров, ассоциированных с предрасположенностью к сахарному диабету 1-го типа в локусах IDDM8, IDDM9, IDDM10, IDD12 и HLA тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Зильберман, Любовь Иосифовна

• Зильберман, Любовь Иосифовна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Зильберман, Любовь Иосифовна

ВВЕДЕНИЕ. 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Основные методические подходы, используемые при изучении молекулярной генетики СД типа

1.1.1 Метод выявления ассоциации между генами-кандидатами и заболеванием.

1.1.2 Метод сцепления областей генома с заболеванием.

1.1.3 Полиморфные участки ДНК - типы и основные методы выявления.

1.1.4 Основные методы выявления полиморфных участков ДНК.

1.2 Сахарный диабет..

1J Сахарный диабет типа 1.. 1.3.1 Этиопатогенез сахарного диабета типа 1.

1.3.2 Модели деструкции бета-клеток.

1.3.3 Лондонская модель деструкции Р-клеток.

1.3.4 Стенфордская модель.

1.4 Анализ генетических факторов предрасположенности к СД 1 типа..

1.5 Характеристика изученных в работе генов и полиморфных маркеров.

1.5.1 Лок>с главного комплекса гистосовместимости.

1.5.2 Локус IDDM8.

1.5.3 Супероксиддисмутаза 2.

1.5.4 Ген PDCD2.

1.5.5 Локус IDDM9.

1.5.6 Локус 1DDM10.

1.5.7 Локус IDDMI2.

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1 Популяционные выборки и пациенты.

2.2 Молекулярно-генетическое исследование...

23 Статистическая обработка результатов...

3 РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1 • Изучение сцеплеиия с сахарным диабетом типа 1 маркеров, расположенных в локусе IDDM

3.1.1 Изучение сцепления однонуклеотндного полиморфизма С1183Тс СД типа 1.

3.1.2 Изучение сцепления однонуклеотндного полиморфизма CI038T с СД типа 1.

3.1.3 Изучение сцепления однонуклеотндного полиморфизма G(-276)Tс СД типа 1.

3.2 Изучение сцепления с сахарным диабетом типа 1 маркеров, расположенных в локусе IDDM

3.2.1 Изучение сцепления полиморфного микросателлита D3S1769 с СД типа 1.

3.2.2 Изучение сцепления полиморфного микросателлнта D3S40I5 с СД типа 1.

33 Изучение сцепления с сахарным диабетом типа 1 маркеров, расположенных в локусе IDDM10.

3.3.1 Изучение сцепления полиморфного микросателлита D10S1243 с СД типа 1.

3.3.2 Изучение сцепления полиморфного микросателлита D10S507 с СД типа 1.

3.3.3 Изучение сцепления полиморфного микросателлита D10S2326 с СД типа 1.

3.3.4 Изучение сцепления полиморфного микросателлита D10S1426 с СД типа 1.

3.4 Изучение сцепления с сахарным диабетом типа 1 маркеров, расположенных в локусе IDDM

3.4.1 Изучение сцепления полиморфного микросателлита (АТ)п с СД типа 1.

3.4.2 Изучение сцепления однонуклеотидного полиморфизма A49G с СД типа 1.

3.5 Определение защитных и предрасполагающих к развитию сахарного диабета типа 1 HLA-гаплотипов в русской популяции....

3.5.1 Методика выделения гаплотипов.

3.5.2 Сравнительное изучение частот предрасполагающих и защитных гаплотипов локуса HLA у больных СД типа 1 и здоровых.

3.6 Поиск ассоциации локусов IDDM8, IDDM9, IDDM10 и IDDM12 с предрасполагающими и защитными генотипами локуса HLA.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Идентификация генетических маркеров, ассоциированных с предрасположенностью к сахарному диабету 1-го типа в локусах IDDM8, IDDM9, IDDM10, IDD12 и HLA»

Значение генетических факторов в патогенезе СД типа 1 общепризнанно, как и то, что одной лишь наследственной отягощенности для его развития недостаточно. Оказывает влияние внешняя среда во всем многообразии ее проявлений, и среди генетических причин не удается найти главную, которая непременно вела бы к возникновению заболевания или, наоборот, полностью исключала его. К настоящему времени наиболее изучены два локуса, связанные с предрасположенностью к развитию СД типа 1: локус МНС или HLA (главный комплекс гистосовместимости), расположенный на хромосоме 6р21.3, и полиморфный тандемный повтор (VNTR) в 5'-нетраскрибируемой области гена инсулина (INS), который расположен на хромосоме 11р15.5. Эти два локуса получили обозначения IDDM1 и IDDM2, соответственно, и в зависимости от популяции они определяют от 20% до 42% семейного риска развития СД типа 1. Поиск маркеров, сцепленных с диабетом, ведется постоянно учеными всего мира. Настоящая диссертационная работа посвящена выявлению ранее неизвестных маркеров, сцепленных с СД типа 1, в локусах IDDM8, IDDM9, IDDM10 и IDDM12 в русской популяции.

Актуальность проблемы. В структуре заболеваемости СД типа 1 занимает третье место среди тяжелых хронических заболеваний у детей, уступая только бронхиальной астме и детскому церебральному параличу.

Заболеваемость СД типа 1 неуклонно растет. Каждые 10-15 лет количество заболевающих в мире удваивается. По оценке Международного института диабета к 2010 г. на планете будет более 220 млн. больных сахарным диабетом.

СД типа 1 в настоящее время неизлечим. Вместе с тем, постоянно ведутся поиски эффективных способов профилактики диабета. Именно профилактика и раннее лечение специфических осложнений этого заболевания ощутимо повышают качество и среднюю продолжительность жизни пациентов.

Очевидно, что проведение профилактики требует формирования групп риска, а значит, необходимы методы, позволяющие выявлять предрасположенность к развитию СД типа 1. Их разработка и совершенствование, наряду с получением эффективных средств профилактики, позволит уберечь миллионы людей от тяжелого заболевания, а также сберечь немалые средства, расходуемые на медицинскую и социальную помощь больным.

Молекулярно-генетические исследования сцепления конкретных маркеров с СД типа 1 очень важны для дальнейшей оценки риска его развития и у отдельных лиц, и в популяции. Обнаруженные маркеры дают возможность на основании комплексного молекулярно-генетического, иммунологического и гормонального обследования очерчивать группы, в которых риск развития заболевания высок. Прогностическая ценность молекулярно-генетического исследования совокупности генов, определяющих развитие СД типа 1, может достигать 70%. Чем больше маркеров будет известно, тем точнее и полнее будет результат.

Цель диссертационной работы. Целью данной работы являлся поиск новых полиморфных маркеров, сцепленных или ассоциированных с развитием СД типа 1 в локусах IDDM8, IDDM9, IDDM10 и IDDM12 в русской популяции, а также выявление предрасполагающих и защитных гаплотипов локуса HLA. Задачи диссертационной работы.

1. Создание базы данных полных семей с конкордантными и дискордантными парами сибсов больных СД типа 1.

2. Проведение анализа сцепления локусов IDDM8, IDDM9, IDDM10 и

IDDM12 с СД типа 1 с использованием семей с парами сибсов.

3. Выявление предрасполагающих и защитных гаплотипов локуса

HLA.

4. Изучение взаимного влияния локуса IDDM1 и локусов IDDM8, IDDM9, IDDM10 и IDDM12 на патогенез СД типа 1.

На защиту выносятся результаты решения перечисленных выше задач. Методы исследования. При выполнении настоящей диссертационной работы использовались молекулярно-генетические методы исследования. Обработка полученных результатов проводилась с помощью методов популяционной статистики.

Научная новизна. В данной работе впервые изучена ассоциация полиморфных маркеров гена PDCD2 (продукт гена участвует в процессе апоптоза), расположенного в локусе IDDM8, с СД типа 1. Впервые в России исследованы сцепление и ассоциация маркеров, расположенных в локусах 1DDM9, IDDM10 и IDDM12, и выявлены предрасполагающие и защитные аллели данных маркеров. Впервые определены защитные и предрасполагающие к развитию сахарного диабета гаплотипы HLA в российской популяции. Впервые в России определены взаимосвязи между изученными новыми маркерами и гаплотипами HLA.

Практическая значимость. На основании молекулярно-генетических исследований даются практические рекомендации по формированию групп высокого риска развития СД типа 1 с целью дальнейшего проведения в них профилактической терапии.

1 Обзор литературы

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Зильберман, Любовь Иосифовна

Выводы:

1. Изучено сцепление локуса IDDM8 с СД 1 типа в русской популяции. Обнаружено сцепление для маркера Ala(-9)VaL Найдены новые маркеры, впервые в мире, PDCD2-promoter и PDCD2-3*UTR в области гена PDCD, для маркера С1038Т показано сцепление.

2. Выявлено сцепление в русской популяции двух полиморфных микросателлитов D3S1769 и D3S4015 в локусе IDDM9.

3. Обнаружены новые маркеры D10S507, D10S2326 и D10S1426, расположенные в локусе IDDM10. Показано сцепление для двух микросателлитов D10S2326 и D10S1243 в русской популяции.

4. Выявлено сильное сцепление микросателлита (АТ)п и полиморфного маркера Alal7Thr, расположенных в области гена CTLA-4, в русской популяции.

5. Выявлены предрасполагающие и защитные HLA-гаплотипы в русской популяции. В группе больных СД 1 типа по сравнению с контрольной группой достоверно чаще встречались гаплотипы DRB1*4- DQA1*0301-DQB1*0302 и DRB1*17- DQA 1*0501-DQB 1*0201, это свидетельствует о предрасполагающей роли данных гаплотипов. При этом, в контрольной группе достоверно чаще встречались гаплотипы: DRB1*11- DQA1*0501-DQB1*0301, DRB1*15-DQA1 *0102-DQB 1 *0602-8, DRB1*13- DQAl*0103-DQBl*0602-8, DRB1*13

DQA1 *0501 -DQB1 *0301, это свидетельствует о защитной роли указанных гаплотипов.

Практические рекомендации.

Родственники 1-ой степени родства больных СД типа 1 должны быть информированы о повышенном риске развития заболевания и возможности его прогнозирования и профилактики.

Обследование родственников должно строиться на комплексном генетическом, иммунологическом и гормональном исследованиях. В первую очередь обследованию подлежат братья и сестры больных СД типа 1, а также дети от больных родителей.

Генетическое исследование включает выявление высоко предрасполагающих гаплотипов локуса HLA.

Алгоритм диагностики доклинической стадии СД типа 1 включает три этапа:

I этап. Генетическое исследование, включающее определение высоко предрасполагающих HLA-гаплотипов, ассоциированных с диабетом, и гаплоидентичности больных и здоровых сибсов и возможно определение сильных предрасполаг.

II этап. Иммунологическое исследование с определением антител к островковым клеткам (ICA), к глутаматдекарбоксилазе (GADA), к инсулину (IAA). При их выявлении мониторинг иммунологических показателей проводится 4 раза в год. Необходимо помнить, что отсутствие ICA не исключает возможности развития заболевания. Более того, снижение титра этих антител может предшествовать манифестации диабета.

Ш этап. Гормонально-метаболическое исследование у антителположительных лиц. В качестве первичного скрининга инсулиновой секреции достаточно определение базального уровня С-пептида. Проведение внутривенного глюкозотолерантного теста целесообразно при снижении базального уровня С-пептида.

В группу превентивной терапии должны быть включены дети, имеющие ICA в среднем и высоком титре и/или GADA в сочетании с генетическими маркерами и низкой инсулиновой секрецией.

Краткий словарь используемых генетических терминов

Аддитивность — совокупный эффект гена, равный сумме эффектов отдельных составляющих.

- Аллель — одно из возможных структурных состояний гена.

Антигены — белки или комплексы белков с низкомолекулярными соединениями, которые дают специфическую реакцию с соответствующими сыворотками.

Апоптоз — программируемая смерть клетки.

Ассоциация — (здесь) генетического маркера с заболеванием, более частая (положительная ассоциация) или более редкая (отрицательная ассоциация) встречаемость определенных аллелей или генотипов генетического маркера среди больных по сравнению с популяцией.

Гаплоидный набор хромосом — набор хромосом в гаметах, который равен половине диплоидного набора соматических клеток.

Гаплотип — сочетание аллелей одного локуса, расположенных на одной хромосоме.

Ген — элементарная единица наследственности, наименьший неделимый элемент наследственного материала, который может быть передан от родителей потомству как целое и который определяет признаки, свойства или физиологическую функцию организма. На молекулярном уровне — это участок молекулы ДНК, кодирующий первичную структуру белков и РНК.

Геномный импринтит ■— различия в выражении (уровне экспрессии) гена в зависимости от того, от родителя какого пола унаследован данный ген.

Генотип — сочетание аллелей нескольких локусов, расположенных на обеих хромосомах.

Гетерозиготпость — наличие разных аллелей в соответствующих локусах в диплоидном наборе хромосом.

Гомозиготпость — наличие одинаковых аллелей в соответствующих локусах в диплоидном наборе хромосом.

Диплоидный набор — набор хромосом в соматических клетках организма, который содержит два гомологичных набора хромосом, из которых один передается от одного родителя, а второй — от другого.

Дискордантность — несовпадение индивидов по наличию или отсутствию заболевания или любого другого признака, включая генетические.

Интрои — фрагмент гена, разделяющий экзоны, удаляемый в процессе созревания пре-мРНК и, соответственно, отсутствующий в зрелой мРНК.

Конкордантность — совпадение индивидов по наличию или отсутствию заболевания или любого другого признака, включая генетические.

Локус — местоположение определенного гена (его аллелей) или генетического маркера на хромосоме.

Мейоз — основное звено гаметогенеза (формирование половых клеток), в результате которого происходит уменьшение числа хромосом вдвое и клетки переходят из диплоидного состояния в гаплоидное.

Микросателлит — тандемный повтор с изменяющимся числом повторяющихся единиц, каждая из которых имеет длину от 1 до 6 н.п.

Минисателлит —- тандемный повтор с изменяющимся числом повторяющихся единиц, каждая из которых имеет длину равную или больше 7 н.п. Другое название VNTR.

Неравновесие по сцеплению — неслучайное сочетание аллелей разных локусов в гаметах.

Ортологичные области хромосом — в данном обзоре относится к областям хромосом человека и грызунов (мышь и крыса), имеющих сходную структурно-функциональную организацию. В этих областях гомологичные гены расположены в одинаковом или близком порядке.

ПДРФ — полиморфизм длины рестриктазных фрагментов.

Пенетрантность гена — проявляемость гена.

Плейотропный эффект гена — многонаправленность действия гена; наряду с основной функцией ген оказывает дополнительное воздействие на ряд других процессов, проходящих в организме.

П.н., т.п.и. им.п.1и — пары нуклеотидов, тысячи пар нуклеотидов и миллионы пар нуклеотидов.

Полиморфизм -— многообразие нуклеотидных последовательностей, в том числе и аллельных форм гена. Полиморфным считается ген, имеющий два и более аллелей.

Пробанд — лицо, с которого начинается семейное исследование.

Риск абсолютный (R) — эта величина характеризует вероятность развития заболевания у носителей данного маркера, аллеля или комбинации аллелей.

Риск относительный (OR) — эта величина показывает во сколько раз риск развития заболевания выше у лиц, имеющих данный маркер, аллель или комбинацию аллелей, по сравнению с лицами, не имеющими данного генетического маркера аллеля или их комбинации.

Сибсы — общее наименование для братьев и сестер.

Хромосома — составной элемент клеточного ядра, являющаяся носителем генов. В основе хромосомы лежит линейная молекула ДНК.

Экзон — фрагмент гена, кодирующий аминокислотную последовательность и остающийся в зрелой мРНК после транскрипции и удаления нитронов при созревании пре-мРНК.

Экспрессия гена — наличие синтеза РНК (рибосомные и транспортные РНК) или мРНК (информационная РНК), а затем и белкового продукта в определенных типах клеток организма.

Этиологическая мутация (вариант) -— определенный аллель конкретного гена, сцепленного с заболеванием. Часто этот аллель широко распространен в популяции, при этом сам по себе он не приводит к развитию заболевания. Однако наличие определенной комбинации этиологических вариантов в генах, предрасполагающих к заболеванию, может приводить к физиологическим нарушениям, находящим выражение в развитии заболевания.

Ядерные семьи — полные семьи с обоими живыми родителями и двумя или более больными сибсами.

ВАС— бактериальная искусственная хромосома.

S-TDT— расширенный метод TDT. Позволяет анализировать сцепление с заболеванием с помощью не только биаллельных маркеров, но и полиморфных маркеров с большим количеством аллелей.

Lod — логарифм величины, показывающей соотношение шансов (правдоподобия) за и против сцепления (от английского logarithm of odds ratio).

2s — уровень семейной ассоциации с СД типа 1 (от английского degree of familial clustering of type 1 DM). Xs = Ясибса \ 11популяции (6% \ 0,04% = 15).

MLS-—логарифм величины, показывающей во сколько раз выше вероятность того, что данный маркер сцеплен с заболеванием (от английского maximum lod score).

MMLS — многоточечный MLS.

РАС— фаговая искусственная хромосома.

SSCP — одноцепочечный конформационный полиморфизм.

STS — участок ДНК с известной нуклеотидной последовательностью, для которого также установлено положение на хромосоме (от английского sequence tagged site).

TDT— метод анализа сцепления биаллельного маркера с заболеванием. Основан на неравной вероятности передачи аллелей больному ребенку от родителей, гете-розмготных по данному маркеру, в том случае когда используемый локус и гипотетический локус, определяющий развитие заболевания, сцеплены или находятся в неравновесии по сцеплению (от англ, transmission disequilibrium test).

Tsp — метод анализа ассоциации полиморфного маркера с заболеванием при наличии сцепления в этой области.

VNTR — см. минисателлит.

YAC — искусственная хромосома дрожжей.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Зильберман, Любовь Иосифовна, 2005 год

1. Балаболкин М. И. Эндокринология. / М., Медицина, 1984. 384 С.

2. Балаболкин М.И. Диабетология. / М., Медицина. 2000. 672 стр.

3. Бочков Н.П., Гинтер Е.К., Сергеев А.С. Генетика сахарного диабета: итоги л перспективы исследований // Вест. АМН СССР. 1989. N. 5. С. 17-22.

4. Гаврилов Д.К. Изучение частот встречаемости генов HLA-DQA1 и HLA-DQB1 и их комбинация на примере групп больных инсулинзависимым сахарным диабетом и здоровых индивидов: Дис. канд. биолог, наук. М., 1993. -126 с. 7

5. Генетический анализ структуры предрасположенности к сахарному диабету. Сообщение II. Распространенность, заболеваемость и наследуемость сахарного диабета / Керими Н.Б., Сергеев А.С., Мазовецкий А.Г. и др.// Генетика.- 1984.- Т.20, № 1.-е. 166-175 8

6. Губанов Н. В. Заболеваемость, распространенность и смертность у детей с инсулинозависимым диабетом в городе Москве: Автореферат дисканд. мед. наук. / М., 1994.

7. Давиденкова Е.Ф., Либерман И.С. Генетика сахарного диабета / Л., Медицина. 1988. 159 с.

8. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. / М., Универсум Паблишинг, 2003,454 с.

9. Зарецкая Ю.М., Абрамов В.Ю. Новые антигены тканевой совместимости человека. — М., 1986.-114, с.17

10. Кондратьев Я.Ю., Садовникова Н.В., Кураева T.JI. Иммуноферментное выявление аутоантител к поверхности островковых клеток поджелудочной железы при сахарном диабете и при повышенном риске его развития // Пробл. эндокринол. 1987. т.ЗЗ. N. 2. С.3-6.

11. Кураева T.JI. Популяционно-генетические и иммуногенетические аспекты риска развития инсулинзависимого сахарного диабета. Дисс. докт. мед. наук, Москва, 1997, 208 стр

12. Носиков В.В. Геномика сахарного диабета типа 1 и его поздних осложнений. // Мол. Биология. 2004. Т.38. №1. с. 150-64.

13. Носиков В.В., Петеркова В.А., Чистяков Д.А., Кураева T.JI., Савостьянов К.В., Серегин Ю.А. Использование генетических маркеров для прогнозирования сахарного диабета типа 1. // М. Медицина. 2002. 59 с.

14. Панков 10. А. Чехранова М. К., Кеда Ю.М. и др. Молекулярно-генетические аспекты инсулинзависимого сахарного диабета // Вестник АМН СССР, 1989. №5. С. 5-17.

15. Савостьянов Д.А., Чистяков К.В., Щербачева Л.Н., Мамаева М.Ш., Балаболкин М.И., Носиков В.В. Ассоциация расположенного рядом с геном

16. Aanstoot II. Identification, characterization and application of autoantigens in typel diabetes mellitus // Alblasserdam. 1993. P. 249.

17. Abid Kamoun H., Hmida S., Kaabi H., Abid A., Slimane Houissa H., Maamar M., Mojaat N., Ben Hamed L., Dridi A., Kamoun Zribi M., Nagati K., Haddad A., Boukef K. HLA polymorphism in type 1 diabetes Tunisians. // Ann Genet. 2002. V.45(l) P.45-50.

18. Amirzargar A., Mytilineos J., Faijadian S., Doroudchi M., Scherer S., Opelz G., Ghaderi A. Human leukocyte antigen class II allele frequencies and haplotype association in Iranian normal population. // Hum Immunol. 2001 Nov; 62(11):1234-8.

19. Anjos S., Polychronakos C. Mechanisms of genetic susceptibility to type I diabetes: beyond HLA. // Mol Genet Metab. 2004 Mar;81(3) P.l87-95.

20. Arreaza G.A., Sharif S., Cameron M.J., Chen W., Delovitch T.L. Role of regulatory T cells in the pathogenesis of. autoimmune diabetes. // Curr. Dir. Autoimmun. 2001;4 P.308-32.

21. Atalay M., Laaksonen D.E., Niskanen L., Uusitupa M., Hanninen O., Seu

22. C.K. Altered antioxidant enzyme defences in insulin-dependent diabetic men with increased resting of exercise-induced oxidative stress //Acta Physiol. Scand. 1997. V. 161. P. 195-201.

23. Atkinson M.A., Eisenbarth G.S. Type 1 diabetes: new perspectives on disease pathogenesis and treatment. // Lancet. 2001. 358(9277) P.221-9.

24. Awata Т., Kuzuya Т., Matsuda A., Iwamoto Y., IAanazawa Y., Okuyama M., Juji T. High frequency of aspartic acid at position 57 of the HLA-DQ beta-chain in Japanese IDDM patients and nondiabetic subjects // Diabetes. 1990. V.39. P.266-269.

25. Baisch J., Stastny P., Capra J. Analysis of HLA-DQ genotypes and susceptibility in IDDM // TheNewEngl. J. Med.1990. V.332. P.1836-1841.

26. Baron B.W., Anastasi J., Thirman M.J., Furukawa Y., Fears S., Kim

27. Bertrams J., Baur M. Histocompatibility testing // N.Y. 1984. P. 348-358.

28. Bertrams J., Baur M. Insulin-dependent diabetes mellitus // In Histocompatibility Testing. 1984. Heidelberg, Springer Verlag.- P.348.

29. Bjorkman P.J., Saper M.A., Samraoui В., Bennett W.S., Strominger J.L., Wiley D.C. The foreign antigen binding site and T cell recognition regions of class I histocompatibility antigens // Nature. 1987. Vol.329. P.512- 518.

30. Boan F., Blanco M.G., Quinteiro J., Mourino S., Gomez-Marquez J. BirtK and evolutionary history of a human minisatellite. // Mol Biol Evol. 2004 21(2) P.228-35.

31. Bottazzo G.F., Florin-Christensen A., Doniach D. Islet cell antibodies in diabetes mellitus with autoimmune polyendocrine deficiences // Lancet. 1974. N 2. P.1279-1283.

32. Broberg P. Statistical methods for ranking differentially expressed genes// Genome Biol. 2003 V.4(6) :R41.

33. Buus S., Sette H. The interactions between protein-derived immunogenetic peptides and la// Immunological Reviews. 1987. V.98. I 15-141.

34. Caillat-Zucman S., Bach J.F. Genetic predisposition to IDDM. // Clin Rev Allergy Immunol. 2000 V.19(3) P.227-246.

35. Ceriello A.,, dello Rosso P., Amstad P., Cerutti P. High glucose induces antioxidant enzymedin human endothelial cells in culture. Evidence linking hyperglycemia and oxidative stress // Diabetes. 1996. V. 45. P. 471-477.

36. Charlesworth В., Sniegowski P., Stephan W. The evolutionary dynamics of repetitive DNA in eukaiyotes // Nature. 1994. Vol. 371(6494). P. 215-220

37. Chentoufi A.A., Polychronakos C. Insulin expression levels in the thymus modulate insulin-specific autoreactive T-cell tolerance: the mechanism by which the IDDM2 locus may predispose to diabetes. // Diabetes. 2002 May;51(5): 1383-90.

38. Cudworth A.C., Wolf E. The genetic susceptibility to type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus//Clin. Endocrinol. Metab.l982.V.l 1, N2. P.389-408.

39. Dariavach P., Mattei M.-G., Golstein P., Lefranc M.-P. Human Ig superfamily CTLA-4 gene localization and organization // Cytogenet. Cell Genet. 1989. V. 51 P. P. 983.

40. Davies J.L., Kawaguchi Y., Bennett S.T., Copeman J.B., Cordell H.J., Pritchard L.E., Reed P.W., Gough S.C.L., Jenkins S.C., Palmer S.M., Balfour K.M.,

41. Rowe B.R., Farrall M., Barnett A.H., Bain S.C., Todd J.A. A genome-wide search for human type 1 diabetes susceptibility genes//Nature. 1994. V. 371. P. 130-136.

42. Davies J.L., Cucca F., Goy J.V., Alfa Z.A., Merriman M.E., Wilson A., Bamett A.H., Bain S.C., Todd J.A. Saturation multipoint linkage mapping of chromosome 6q in type 1 diabetes. Hum Mol Genet. 1996. 5(7) P. 1071-1074.

43. Deschamps I., Goderel I., Lestradet et al. Segregation of HLA-DR2 among affected and non-affected off- spring of 66 families with type I (insulin-dependent) dia betes//Diabetologia. 1984. V.27 Suppl. P.80-82.

44. Djoulah S., Khalil I., Beressi J.P., Benhamamouch S., Bessaoud K., Deschamps I., Degos L., Hors J. The HLA DRB 1*0405 Haplotype Is Most Strongly Associated with IDDM in Algerians// Eur. J. Immunogenet 1992. Vol.19. P. 381-389.

45. Donner H., Rau H., Walfish P.G., Braun J., Siegmund Т., Finke R., Herwig J., Usadel K.H., Badenhoop K. CTLA4 alanine-17 confers genetic susceptiblity to Graves' disease and type 1 diabetes mellitus. // J Clio Endocrinol Metab. 1997. V.82 P.143-146

46. Edwards A., Hammond H.A., Jin L., Caskey C.T., Chakraborty R. Genetic variation at five trimeric and tetrameric tandem repeat loci in four human population groups // Genomics. 1992. V. 12. P. 241-253.

47. Eizirik D.L. Beta-cell defence and repair mechanisms in human pancreatic islets // Horm. Metab. Res. 1996. V. 28. P. 302-305.

48. Elgawish A., Glomb M., Friedlander M., Monnier V.M. Involvment of hydrogen peroxide in collagen cross-linking by high glucose in vitro and in vivo // J. Biol. Chem. 1996. V. 271. P. 12964-12971.

49. Ellegren II. Microsatellites: simple sequences with complex evolution. // Nat Rev Genet. 2004 Jun;5(6) P.435-45.

50. Ettinger R.A., Nepom G.T. Molecular aspects of HLA class II alphabeta heterodimers associated with IDDM susceptibility and protection. // Rev Immunogenet. 2000;2(1) P.88-94.

51. European Consortium for IDDM Genome Studies. A Genomewide Scan for Type 1 Diabetes Susceptibility in Scandinavian Families: Identification of New Loci with Evidence of Interactions//Am. J. Hum. Genet. 2001. V. 69. P. 1301-1313

52. Farid N.R., Thompson С HLA and autoimmune endocrine disease // Mol. Biol. Med. 1986. vol.3, N 1. p.85-97.

53. Farjadian S., Naruse Т., Kawata H., Ghaderi A., Bahram S., Inoko H. Molecular analysis of HLA allele frequencies and haplotypes in Baloch of Iran compared with related populations of Pakistan. // Tissue Antigens. 2004 Nov;64(5):581-7.

54. Field L.L. Genes predisposing to insulin-dependent diabetes in multiplex families // Genet. Epidemiol. 1989. Vol.6. P. 101-106.

55. Field L. Genetic linkage and association studies of Type I diabetes: challenges and rewards // Diabetologia. 2002. Vol. 45. P. 21-35.

56. Fletcher J., Mijovic C, Odugbesan O., Jenkins D., Bradwell A.R., Barnett A.H. Transracial studies implicate HLA-DQ as a component of genetic susceptibility to Type I (insulin-dependent) diabetes // Diabetologia. 1988. V.31. P.864- 870.

57. Formby B. Mechanisms of autoimmunity in the non-obese diabetic mouse //Diabetologia. 1989. V.32. P.488.

58. Foulis A.K., Farquharison M.A. Aberrant expression of HLA-DR antigens by insulin-containing beta cells in recentonset type I diabetes mellitus // Diabetes. 1986. Vol.35.P.1215-1224.

59. Gavrilov D., Kuraeva, Т., Dedov, I., Sergeev, A., Nosikov V. Frequency analysis of HLA-DQA1 and DQB1 gene alleles and susceptibility to type 1 diabetes mellitus in Russian patients //Acta Diabetologica. 1994. Vol. 31(2). P. 81-86.

60. Gefel D., Shpirer I., Hillel J. DNA microsatellites and various human diseases. // Harefuah. 2001 May; 140(5) P.417-20

61. Glidden D.V., Liang K.Y., Chiu Y.F., Pulver A.E. Multipoint affected sibpair linkage methods for localizing susceptibility genes of complex diseases. // Genet Epidemiol. 2003 Feb;24(2) P.107-17

62. Gonzalez-Escribano M.F., Rodriguez R., Valenzuela A., Garcia A., Garcia-Lozano J.R., Nunez-Roldan A. CTLA4 polymorphisms in Spanish patients with rheumatoid arthritis // Tissue Antigens. 1999. V. 53. P. 296-300,

63. Hamada H., Petrino M., Kakunaga Т., Seidman M., Stollar B. Characterization of genomic Poly(dT-dG) Poly(dC-dA) sequences: structure, organization and conformation // Mol. Cell. Biol. 1984. V. 4. P. 2610-2621.

64. Hamada H., Seidman M., Howard В., Gorman C. Enchanced gene expression by Poly(dT-dG) Poly(dC-dA) sequence // Mol. Cell. Biol. 1984. V. 4. P. 2622-2630.

65. Harbo H.F., Celius E.G., Vartdal F., Spurkland A. CTLA4 promoter and exon 1 dimorphisms in multiple sclerosis//Tissue Antigens. 1999. V. 53. P. 106-110.

66. Haung H., Huang M., Huang C, Huang B.Y., Wang P.W., Lin J.D. A strong association of HLA-DR3/4 heterozygotes with insulin-dependent diabetes among Chinese in Taiwan// J. Formosan. Med. Asooc. 1988. Vol.87. P.I-6.

67. Herrath von M.G. Pathogenesis of type 1 diabetes: a viewpoint. // Adv Exp Med Biol. 2004;552 P.317-21.

68. Hill N.J., Lyons P.A., Armitage N., Todd J.A., Wicker L.S., Peterson L.B. NOD idd5 locus controls insulitis and diabetes and overlaps the orthologous CTLA4/IDDM12 and NRAMP1 loci in humans // Diabetes 2000, 49(10) P. 17441747.

69. Jeffreys A.J., Wilson V., Thein S.L. Hypervariable 'minisatellite' regions in human DNA // Nature. 1985. V. 316. P. 67-73.

70. Jenkins D., Mijovic C., Fletcher J., Jacobs K., Bradwell A.R., Barnett A.H. Identifucation of suspectibility loci for Type 1 (insulin-dependent) diabetes by trans-racial gene mapping // Diabetologia. 1990, V. 33. P. 387-395.

71. Jenkins D., Fletcher J., Penny M.A. DRB genotyping supports recessive inheritance of DR3-associated susceptibility to insulin-dependent diabetes mellitus //Am. J. Hum. Genet 1991. Vol.49. P. 49- 53.

72. Johannesen J., Vejijela R., Hansen P.M. Analysis of polymorphism in the interferon-gamma gene in Dannish and Finnish IDDM patients and control subjects // Diabetologia. 1997. V. 40, P. 29.

73. Jorde L.B., Watkins W.S., Bamshad M.J. Population genomics: a bridge from evolutionary history to genetic medicine. // Hum Mol Genet. 2001 Oct 1; 10(20) P.2199-207.

74. Joslin S. Diabetes Mellitus / Ed. Kahn C.R., Weir G.C. Waverly Company: Lea, Febiger, 1994. 1068 P.

75. June L.D., Cucca F., Goy J.V., Atta Z.A.A., Merriman M.E., Wilson A., Barnett A.H., Bain S.C., Todd J.A. Saturation multipoint linkage mapping of chromosome 6q in type 1 diabetes // Human Molecular Genetics. 1996. V. 5. No. 7 1071-1074

76. Kajanachumpol S., Komindr S., Mahaisiriyodom A. Plasma lipid peroxide and antioxidant levels in diabetic patients // J. Med. Assoc. Thai. 1997. V. 80. P. 372-377.

77. Kamata K., Kobayashi T. Changes in superoxide dismutase mRNA expression by streptozonin-induced diabetes//Br. J. Pharmacol. 1996. V.l 19.P.583-589

78. Kanga U., Vaidyanathan В., Jaini R., Menon P.S., Mehra N.K. HLA haplotypes associated with type 1 diabetes mellitus in North Indian children. Hum Immunol. //2004 Jan;65(l):47-53.

79. Karvonen M., Tuomilehto J., Libman I., LaPorte R. A review of recent epidemiological data on the worldwide incidence of Type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus // Diabetologia. 1993. V. 36. P. 883-892.

80. Kelly M.A., Alvi N.S., Croft N.J., Mijovic C.H., Bottazzo G.F., Barnett A.H. Genetic and immunological characteristics of Type I diabetes mellitus in an Indo-Aryan population. // Diabetologia. 2000 Apr;43(4):450-6.

81. Khanna P., Wang L., Perez-Polo R.J., Ansari N.H. Oxidative defence enzyme activity and mRNA levels in lenses of diabetic rats // J. Toxicol. Health. 1997. V.51.P. 541-555.

82. Kockum I., Lernmark A., Dahlquist G. Genetic and immunological findings in patients with newly diagnosed insulin-dependent diabetes mellitus. The

83. Swedish Childhood Diabetes Study Group and The Diabetes Incidence in Sweden Study (DISS) Group. // Horm Metab Res. 1996 28:344 -347.

84. Kohonen-Corish M.R.J., Serjeantson S.W., Lee U.K., Zimmet P. Insulin-dependent diabetes mellitus: HLA-DR arid -DQ genotyping in three ethnic groups // Disease Markers. 1987. V.5. P. 153- 164.

85. Kreuwel H.T., Sherman L.A. The role of Fas-FasL in CD8+ T-cell-mediated insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM). // J Clin Immunol. 2001 Jan;21(l) P.15-8.

86. Kumar J.S., Menon V.P. Peroxidative changes in experimental diabetes mellitus//Indian J. Med. Res. 1992. V. 96. P. 176-181.

87. Lampasona V., Ferrari M., Bonifacio E., Pastore M.R., Carrera P., Sergi A., Genovese S., Trucco M., Dorman J., Bosi E. HLA-DQ screening for risk assessment of insulin dependent diabetes in northern Italy // Acta Diabetol. 1995 Oct;32(3): 137-42.

88. Lars P., Ryder R., Svejgaard A. The association between HLA- and IDDM. Genes and gene products in the development of diabetes mellitus//Elsevier Sci. Publ.- 1989.-P. 7-21.

89. Larsen Z.M., Kristiansen O.P., Mato E., Johannesen J., Puig-Dorningo M., de Leiva A., Nerup J., Pociot F. IDDM12 (CTLA4) on 2q33 and IDDM13 on 2q34 in genetic susceptibility to type 1 diabetes (insulin-dependent). // Autoimmunity. 1999, 31(1) P.35-42.

90. Lebcdev N., Kuraeva Т., Sergeev A., Gubanov N., Dedov I. Epidemiology of type 1 and type 2 diabetes in the young population of Moscow // Diabetologia. 1992. V. 35. P. A130,

91. Lee Y.J., Lo F.S., Shu S.G., Wang C.H., Huang C.Y., Liu H.F., Wu C.C., Yang T.Y., Chang J.G. The promoter region of the CTLA4 gene is associated with type 1 diabetes mellitus. J Pediatr Endocrinol Metab. 2001, 14(4) P.383-388.

92. Leech N.J., Kitabchi A.E., Gaur L.K., Hagopian W.A., Hansen J., Burghen G.A., Palmer J.P., Nepom G.T. Genetic and immunological markers of insulin dependent diabetes in Black Americans. Autoimmunity. 1995; 22(l):27-32.

93. Li C., Scott L.J., Boehnke M. Assessing whether an allele can account in part for a linkage signal: the Genotype-IBD Sharing Test (GIST). // Am J Hum Genet. 2004 Mar; 74(3) P.418-31.

94. Li Y.C., Korol A.B., Fahima Т., Beiles A., Nevo E. Microsatellites: genomic distribution, putative functions and mutational mechanisms: a review. // Mol Ecol. 2002 Dec; 11(12) P.2453-65.

95. Li Y.C., Korol A.B., Fahima Т., Nevo E. Microsatellites within genes: structure, function, and evolution. // Mol Biol Evol. 2004 Jun;21(6) P.991-1007.

96. Luo D.F., Bui M.M., Maclaren N.K., Thomson G., She J.X. Affected-sib-pair mapped of a novel suspectibility gene to insulin-dependent diabetes meliitus

97. DM8) on chromosome 6q25-q27. // Am. J. Hum. Genet. 1995. Vol. 57. P. 911919.

98. Maeda M., Murayama N., Ishii H., Uryu N., Ota M., Tsuji K., Inoko H. A simple and rapid method for HLA-DQA1 genotyping by digestion of PCR-amplified DNA with allele specific restriction endonuclease // Tissue Antigens. 1990. Vol. 34. P.290-298.

99. Mandrup-Poulsen Т., Nerup J. New concepts in the pathogenesis of insulin-dependent diabetes mellitus // Contrib. Nephrol. 1989. Vol. 73. P. 1-14.

100. Marron M. P., Raffel L. J., Garchon H.-J., Jacob С. O., Serrano-Rios, M., Martinez M. T. Insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) is associated with CTLA4 polymorphisms in multiple ethnic groups // Hum. Mol. Genet. 1997. V. 6. P. 1275-1282.

101. McDevitt H. The role of MHC class II molecules in the pathogenesis and prevention of Type I diabetes. // Adv Exp Med Biol. 2001 ;490 P.59-66.

102. Merriman T.R., Todd J.A. Genetics of autoimmune disease // Curr. Opin. Immunol. 1995. V. 7. P. 786-792.

103. Miesfield R., Krystal M., Arnheim N. A member of new repeated sequence family which is conserved eucaryotic evolution is found between the human delta- and beta-globin genes // Nicleic Acids Res. 1981. V. 9. P. 5931-5947.

104. Mihael H. Polymeropoulos, Hong Xiao, Denise S.Rath and Carl R. Merril Dinucleotide repeat polymorphism at the human CTLA4 gene // Nucleic Acids Research, Vol. 19, No. 14, P. 4018

105. Morel P., Dorman J., Todd J. et al. Aspartic acid et position 57 of the HLA-DQ b chain protects against type 1 diabetes: f family study // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988.-V.85.-P.8111-8115.

106. Nagata K., Isotani H., Hanafusa T. General aspects on etiology, classification and pathogenesis of type 1 diabetes // Nippon Rinsho. 2002 Jul;60 Suppl 7 P.372-6.

107. Nakajima S., Hamada H., Reddy P., Kakunaga T. Molecular structure of the human cytoplasmic beta-actin gene: interspecies homology of sequences in the introns // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985. V. 82. P. 6133-6137.

108. Nakamura Y., Leppert M., O'Connell P., Wolff R., Holm Т., Culver M., Martin C., Fujimoto E., Hoff M., Kumlin E., White R. Variable number of tandem repeats (VNTR) markers for human genome mapping // Science. 1987. V. 235. P. 1616-1622.

109. Nakanishi K., Kobayashi Т., Murase T. et al. Association of HLA-A24 with complete b-cell destruction in IDDM. Diabetes. // 1993, 42:1086 -1093.

110. Naslund К., Saetre P., von Salome J., Bergstrom T.F., Jareborg N., Jazin E. Genome-wide prediction of human VNTRs. // Genomics. 2005 Jan;85(l) P.24-35.

111. Nepom B.S., Schwartz D:, Nepom G.T. HLA-DQ-alpha and beta-chains produce hybrid molecules in DR3/4 heterozygotes // Diabetes. 1987. Vol.36. P.I 14-117.

112. Nepom G.T. A unified hypothesis for the complex genetics of HLA . associations with IDDM // Diabetes. 1990, V. 39. P. 1153-1157.

113. Nepom В., Palmer J., Nepom G. Specific genomic markers for HLA-DQ subregion discriminate between DR4+ IDDM and DR4+ seropositive juvenile rheumatoid arthritis // J. Exp. Med. 1986. Vol.164. P.345.

114. Nerup J., Andersen O.O., Bendixen G. et al. Antipancreatic cellular hypersensitivity in diabetes mellitus // Diabetes.- 1971.- Vol.20.-H.424-429.

115. Nerup J., Platz P., Andersen O.O., Christy M., Lyngsoe J., Poulsen J.E.,Ryder L.P., Nielsen L.P., Thomsen M., Svejgaard A. HL-A antigens in diabetes mellitus // Lancet 1974. Vol.IL P.864-866.

116. Nossal G.J.V., Herold K.C., Goodnow C.C. Autoimmune Tolerance and Type-1 (Insulin-Dependent) Diabetes-Mellitus // Diabetogia. 1992. Vol.35. P. 49- 59.

117. Ostrov D., Shi W., Schwartz J., Almo S., and Nathenson S. Structure of Murine CTLA-4 and Its Role in Modulating T Cell Responsiveness // Science. 2000, Vol. 290, P. 816-819.

118. Owerbach D. Physical and genetic mapping of IDDM8 on chromosome 6q27. Diabetes. 2000, 49(3) P.508-512.

119. Owerbach D., Pina L., Gabbay KH. Association of a CAG/CAA repeat sequence in the TBP gene with type I diabetes. // Biochem Biophys Res CommuiL 2004 Oct 22;323(3) P.865-9.

120. Paterson A.D., Rahman P., Petronis A. IDDM9 and a locus for rheumatoid arthritis on chromosome 3q appear to be distinct. // Hum Immunol. 1999, 60(9) P.883-885.

121. Pieper G.M., Langenstroer P., Siebeneich W. Diabetic-induced endothelial dysfunction in rat aorta: role of hydroxyl radicals // Cardiovasc. Res. 1997. V. 34. P. 145-156.

122. Pietropaolo M., Hutton J.C., Eisenbarth G.S. Protein tyrosine phospatase-like proteins: link with IDDM // Diabet. Care. 1996. V. 20, P. 208-214.

123. Pociot F., Norgaard K., Nobolth N., Andersen O., Nerup J. A nationwide population-based study of the familial aggregation of Type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus in Denmark // Diabetologia. 1993. V. 36. P. 870-875.

124. Polymeropoulos M.H., Xiao H., Rath D.S., Merril C.R. Dinucleotide repeat polymorphism at the human CTLA4 gene // Nucleic Acids Res. 1991. V.25. P. 4018.

125. Pugliese A., Miceli D. The insulin gene in diabetes. // Diabetes Metab Res Rev. 2002 Jan-Feb;18(l) P. 13-25.

126. Pujol-Borrell R., Todd I., Doshi M. Differential expression and regulation of MHC products in the endocrine and exocrine cells of the human pancreas // Clin. Exp. Immunol. 1986. Vol. 65. P. 128- 132.

127. Pulst S.M. Genetic linkage analysis. // Arch Neurol. 1999 Jun;56(6) P.667-72.

128. Rabinovitch A., Suarez-Pinzon W.L. Role of cytokines in the pathogenesis of autoimmune diabetes mellitus. // Rev Endocr Metab Disord. 2003 Sep;4(3) P.291-9.

129. Reddy A.S., Bollineni J.S. Renal cortical expression of mRNAs for antioxidant enzymes in normal and diabetic rats // Biochem. Biophys. Res. Coomun. 1997. V. 235. P. 598-601.

130. Redondo M.J., Fain P.R., Eisenbarth G.S. Genetics of type 1A diabetes. // Recent Prog Horm Res. 2001;56:69-89.

131. Reed E., Ho E., Lupu F., McManus P., Vasilescu R., Foca-Rodi A., Suciu-Foca N. Polymorphism of HLA in the Romanian population // Tissue Antigens. 1992 Jan;39(l):8-13.

132. Reed P.W., Davies J.L., Copeman J.B. Chromosome-specific microsatellite sets for fluorescence based, semi-automated genome mapping // Nature Genet. 1994. V. 7. P. 390-395.

133. Rejonen H., Ilonen J., Akerblom H. HLA-DQB1 alleles and absence of Asp57 as susceptibility factors of IDDM in Finland // Diabetes. 1991. Vol.40. P. 1640-1644.

134. Rewers M., LaPorte R.E., King H., Tuomilehto J. Trends in the prevalence and incidence of diabetes: insulin-dependent diabetes mellitus in childhood // World Health Stat. 1988. V. 41. P. 179.

135. Roep B.O., Arden S.D., deVries R.R.P., Hutton J.C. T-cell clones from a type-1 diabetes patient respond to insulin secretory granule proteins // Nature. 1990. Vol.345. P.632 634.

136. Ronningen K.S. Genetics in the prediction of insulin-dependent diabetes mellitus: from theory to practice //Ann Med. 1997 Oct;29(5):3 87-92.

137. Sabbah E, Savola K, Ebeling T, Kulmala P, Vahasalo P, Ilonen J, Salmela PI, Knip M. Genetic, autoimmune, and clinical characteristics of childhood-and adult-onset type 1 diabetes. // Diabetes Care, Vol 23, Issue 9 1326-1332.

138. Sajithal G.B., Chithra P., Chandrakasan G. The role of metal-catalyzed oxidation in the formation of advanced glycation end products: an in vitro study of collagen // Free Radic. Biol. Med. 1998. V. 25. P. 265-269.

139. Sang Y., Yan C., Zhu C., Ni G. Relationship between HLA-DRB1 and DQ alleles and the genetic susceptibility to type 1 diabetes. Chin Med J (Engl). 2001 Apr;l 14(4):407-9.

140. Sanjeevi C.B., DeWeese C., Landin-Olsson M., Kockum I., Dahlquist G., Lernmark A., Lybrand T.P. Analysis of critical residues of HLA-DQ6 molecules in insulin-dependent diabetes mellitus. // Tissue Antigens. 1997 Jul;50(l):61-5.

141. Sanjeevi C.B. HLA-DQ6-mediated protection in IDDM. // Hum Immunol. 2000 Feb;61(2) P. 148-53.

142. Saruhan-Direskeneli G., Uyar F.A., Bakar S., Eraksoy M. Molecular analysis of HLA-DRB 1, -DQA1 and -DQB1 polymorphism in Turkey. // Tissue Antigens. 2000 Feb;55(2): 171-4.

143. Saruhan-Direskeneli G., Uyar F.A., Bas F., Gunoz H., Bundak R., Saka N., Darendeliler F. HLA-DR and -DQ associations with insulin-dependent diabetes mellitus in a population of Turkey. //Hum Immunol. 2000 Mar;61(3):296-302.

144. Schleicher E.D., Wagner E., Nerlich A.G. Increased accumulation of the glycoxidation product N(epsilon)-(carboxymethyl)lysine in human tissued in diabetes and aging //J. Clin. Invest. 1997. V. 99. P. 457-468.

145. Scholz S., Albert E. HLA and diseases involvement of more than one HLA-linked determinant of disease susceptibility//Immunol. Rev. 1983. Vol.70. P.77-88.

146. Schulz В., Michaelis D., Hildmann W. II Exp. clin. Endocr. 1987. Vol.90. P.62-70.

147. Schwartz J., Zhang X., Federov A., Nathenson S., Almo S. Structural Basis for Costimulation by the Human CTLA-4/B7-2 Complex II Nature. 2001. Vol. 410, P. 604-608.

148. Seidl C., Donner H., Fischer В., Usadel K.H., Seifried E., Kaltwasser J.P., Badenhoop K. CTLA4 codon 17 dimorphism in patients with rheumatoid arthritis // Tissue Antigens. 1998. V. 51. 62-66.

149. Skyler J.S. Diabetes mellitus: pathogenesis and treatment strategies. // J Med Chem. 2004 Aug 12;47(17) P.4113-7.

150. Spielman R., McGinnis R., Ewens W. Transmission test for linkage disequilibrium: the insulin gene region and insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) //Am. J. Hum. Genet. 1993. Vol. 52(3). P. 506-516.

151. Spielman R.S., Ewens W.J. The TDT and other family-based tests for linkage disequilibrium and association. // Am J Hum Genet. 1996 Nov;59(5) P.983-9

152. Spielman R.S., Ewens W.J. A sibship test for linkage in the presence of association: the sib transmission disequilibrium test // Am. J. Hum. Genet. 1998. Vol. 62. P. 450-558.

153. Steiner D.F., Bell G.I., Hammer R.F. Cellular and molecular biology of the b cell: an overview // Perspectives on the Molecular Biology and Immunology of the Pancreatic beta cell. 1986.P. 19-35.

154. Tautz D., Renz M. Simple sequences are ubiquitous repeatitive components of eucaryotic genomes // Nucleic Acids Res. 1984. V. 12. P. 4127-4138.

155. Thomson G. HLA DR antigens and susceptibility to insulin-dependent diabetes mellitus //Am. J. Hum. Genet. 1984. Vol. 36. P.1309- 1317.

156. Thomson G., Robinson W.P., Kuhner M.K. et al. Genetic heterogeneity, modes of inheritance, and risk estimates for a joint study Caucasians with IDDM //Amer. J. Hum. Genet. 1988. Vol.43, N 6. P.799-816.

157. Todd J. A. Genetic control of autoimmunity in type 1 diabetes // Immunol. Today. 1990, V. 11. P. 122-129.

158. Todd J., Bell J., McDevitt H.HLA-DQ beta gene contributes to susceptibility and resistance to insulin-dependent diabetes mellitus // Nature. 1987. Vol. 329(6140). P. 599-604.

159. Todd J.A., Bell J.I., McDevitt H.O. A molecular basis for genetic susceptibility to insulin-dependent diabetes mellitus. // Trends Genet. 1988 May;4(5) P. 129-34.

160. Todd J.A., Fukui Y., Kitagawa Т., Sasazuki T. The A3 allele of the HLA DQA1 locus is associated with susceptibility to type I diabetes in Japanese. // Proc Natl Acad Sci USA. 1991, 87:1094 -1098.

161. Tuomilehto J., Podar Т., Brigis G. Comparison of the incidence of insulin-dependent diabetes mellitus in childhood among five Baltic populations during 1983-1988 //Int. J. Epidemiol. 1992. V. 21. P. 518-527.

162. Vafiadis P., Bennett S.T., Todd J.A., Nadeau J., Grabs R.,Goodyer C.G., Wickramasinghe S., Golle E., Polychronakos C. Insilin expression in human thymus is modulated by INS VNTR alleles at the IDDM2 locus //Nature Genet. 1997. V. 15. P. 289-292.

163. Vallet-Colom I., Leve-Marchal C, Elion J. HLA-DQB1 codon 57 and genetic susceptibility to type I (insulin-dependent) diabetes mellitus in French children //Diabetologia. 1990. Vol.33. P. 174-176.

164. Van Landeghem G.F., Tabatabaie P., Beckman G., Beckman L., Andersen P.M. Manganese-containing superoxide dismutase signal sequence polymorphism associated with sporadic motor neuron disease. // Eur J Neurol. 1999 Nov;6(6) P.639-44.

165. Vergnaud G., Denoeud F. Minisatellites: mutability and genome architecture. // Genome Res. 2000 Jul; 10(7) P.899-907.

166. Vink J.M., Boomsma D.I. Gene finding strategies. // Biol Psychol. 2002 Oct;61(l-2) P.53-71.

167. Walker R., Cooke A., Bone A.J.,et.al. Induction of class II MIIC antigens in vitro on pancreatic beta cells isolated from BB/E rats // Diabetologia. 1986. Vol. 29. P.749 -751.

168. Wolf E., Spencer K.M., Cudworth A.G. The genetic susceptibility to Type I (insulin-dependent) diabetes : analysis of the HLA-DR association // Diabetologia. 1983. Vol.24. P.224- 230.

169. Wonaeib S.A., Godin D.V. Alterations in free radical tissue-defence mechanisms in sterptozonin-induced diabetes in rat. Effects of insulin treatment // Diabetes. 1987. V. 36. P. 1014-1018.

170. Wyman A.R., White R. A highly polymorphic locus in human DNA // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1980, V. 77. P. 6754-4758.

171. Yamagata K., Hanafusa Т., Nakajima H. et al. HLA-DOA1 * 1 contributes to resistance and A 1*3 confers susceptibility to type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus in Japanese subjects. // Diabetologia. 1991, 34:133-136.

172. Yanagawa Т., Taniyama M., Enomoto S., Gomi K., Maruyama H., Ban Y., Saruta T. CTLA4 gene polymorphism confers susceptibility to Graves' disease in Japanese // Thyroid. 1997. V. 7. P. 843-846.

173. Yanagawa Т., Maruyama Т., Gomi K., Taniyama M., Kasuga A., Ozawa Y., Terauchi M., Hirose H., Maruyama H., Saruta T. Lack of association between CTLA-4 gene polymorphism and IDDM in Japanese subjects. // Autoimmunity. 1999, 29(1) P.53-56.

174. Zelko I.N., Mariani T.J., Folz R.J. Superoxide dismutase multigene family: a comparison of the CuZn-SOD (SOD1), Mn-SOD (SOD2), and EC-SOD (SOD3) gene structures, evolution, and expression. // Free Radic Biol Med. 2002 Aug 1;33(3) P.337-49.

175. Zhao H., Pfeiffer R., Gail M.H. Haplotype analysis in population genetics and association studies. // Pharmacogenomics. 2003 Mar;4(2) P. 171-8.