Клинические и молекулярно-генетические особенности инсулинорезистентности у женщин репродуктивного возраста при ожирении и метаболическом синдроме тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат медицинских наук Плотников, Николай Валерьевич

• Плотников, Николай Валерьевич
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Плотников, Николай Валерьевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЗНАЧЕНИЕ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ В РАЗВИТИИ ОЖИРЕНИЯ И МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эпидемиология ожирения и метаболического синдрома у женщин репродуктивного возраста

1.2. Современная концепция роли инсулинорезистентности в формировании ожирения и метаболического синдрома

1.3. Влияние молекулярно-генетических факторов на развитие инсулинорезистентности

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Протокол исследования

2.2. Общая характеристика обследованных групп

2.3. Методы исследования

2.4. Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ И ГОРМОНАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ

ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА

3.1. Частота основных компонентов метаболического синдрома у женщин репродуктивного возраста

3.2. Анализ дополнительных маркеров метаболического синдрома у женщин репродуктивного возраста

ГЛАВА 4. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЧАСТОТЫ АЛЛЕЛЕЙ И ГЕНОТИПОВ ПОЛИМОРФНЫХ МАРКЕРОВ ГЕНОВ РРА1Ю2, АО!РОЯ2, АО!РО(), ТС¥712 И KCN.I11 У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА РУССКОЙ ПОПУЛЯЦИИ С ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЫО ПРИ ОЖИРЕНИИ И МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ

4.1. Анализ частоты аллелей и генотипов полиморфного маркера Рго12А1а гена РРА1Ю2 в группах исследования

4.2. Анализ частоты аллелей и генотипов полиморфного маркера

а95А гена рецепторов к адипонектину типа 2 А01Р0Я2

4.3. Характеристика частоты аллелей и генотипов полиморфных маркеров С276Ти Т45С гена белка адипонектина А01РО()

4.4. Анализ частоты аллелей и генотипов полиморфного маркера С53341Т гена транскрипционного фактора 7 ТСР7Ь2 в группах исследования

4.5. Характеристика распределения частоты аллелей и генотипов полиморфного маркера С1и23Ьуз гена КСИЛ1

ГЛАВА 5. АССОЦИАЦИИ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ

МАРКЕРОВ ГЕНОВ PPARG2, ADIPOR2, ADIPOQ, TCF7L2 И KCNJ11 С КОМПОНЕНТАМИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА У

ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА

5.1. Взаимосвязь генотипов полиморфного маркера Рго12А1а гена PPARG2 с компонентами метаболического синдрома в группах исследования

5.2. Анализ ассоциаций генотипов полиморфного маркера G795A гена рецепторов к адипонекгину типа 2 ADIPOR2 с компонентами метаболического синдрома

5.3. Характеристика ассоциаций генотипов полиморфных маркеров G276Tn T45G гена белка адипонектина ADIPOQ с компонентами метаболического синдрома

5.4. Взаимосвязь полиморфного маркера С53341Т гена транскрипционного фактора 7 TCF7L2 с показателями метаболического синдрома в группах исследования

5.5. Ассоциации генотипов полиморфного маркера Glu23Lys гена KCNJ11 с компонентами метаболического синдрома

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ И ПРАКТИЧЕСКИЕ

РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АГ - Артериальная гипертензия

АД - Артериальное давление

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ДАД - Диастолическое артериальное давление

ДНК - Дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖКБ - Желчно-каменная болезнь

ИМТ - Индекс массы тела

ИР - Инсулинорезистентность

ИРИ - Иммунореактивный инсулин

ИФА - Иммуноферментный анализ

МС - Метаболический синдром

НТГ - Нарушение толерантности к глюкозе

ОБ - Окружность бедер

ОТ - Окружность талии

ОТ/ОБ - Индекс отношения окружности талии к окружности бедер

ГТГТТ - Пероральный глюкозо-толерантный тест

ПЦР - Полимеразная цепная реакция

САД - Систолическое артериальное давление

СД2 - Сахарный диабет типа

СЖК - Свободные жирные кислоты

ССЗ - Сердечно-сосудистые заболевания

тг - Триглицериды

хс - Холестерин

ЛПВГ1 - Липопрогеиды высокой плотности

лпнп - Липопротеиды низкой плотности

А01Р0Ш - Рецепторы к адипонектину типа

А01Р0Я2 - Рецепторы к адипонектину типа

Аошод - Адипонектин

АТР III - Образовательная программа взрослых по холестерину

С1 - Доверительный интервал

НОМА-Р - Индекс функциональной активности р-клеток

поджелудочной железы

НОМА-Ж - Индекс инсулинорезистентности

ГОБ - Международная Диабетическая Федерация

кем И - Субъединица Л 1 белка Клг6.2 канала транспорта ионов

калия

Ме - Медиана

ОЯ - Отношение шансов

РРА1Ю2 - Рецептор у2, активируемый пролифератором пероксисом

ТСР7Ь2 - Транскрипционный фактор

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические и молекулярно-генетические особенности инсулинорезистентности у женщин репродуктивного возраста при ожирении и метаболическом синдроме»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

В последние десятилетия повсеместно регистрируется значительное повышение распространенности ожирения среди населения. В 2008 году по данным ВОЗ от избыточного веса страдали более 1,4 миллиарда взрослых, среди которых преобладали лица женского пола. В России частота ожирения составляет 10-20% у мужчин и 30-40% у женщин трудоспособного возраста. Повышение массы тела для женщин чаще характерно именно в репродуктивном возрасте [30, 32, 38, 40, 46, 47, 62, 75].

Женщины подвержены более высокому риску осложнений ожирения. Бесплодие чаще регистрируется среди лиц с ожирением, чем при нормальном весе. С увеличением индекса массы тела (ИМТ) происходит повышение частоты осложнений беременности и неблагоприятных исходов, включая гестационный диабет, преэклампсию, кесарево сечение и мертворождение. Дети от матерей с ожирением имеют высокий риск развития врожденных аномалий и хронических заболеваний, связанных с обменом веществ [73, 74, 88, 107, 113, 165, 175].

Ожирение является важным клиническим признаком метаболического синдрома (МС), представляющего комплекс факторов риска, приводящих к развитию сахарного диабета 2 типа (СД2) и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) атеросклеротического генеза. Причины и механизмы развития МС, клинические проявления, подходы к диагностике и лечению являются предметом многочисленных исследований и дискуссий в медицинском научном мире [1, 2, 4, 13, 14, 25, 42, 48, 61, 144].

В настоящее время инсулинорезистентность (ИР) рассматривается в качестве единого патофизиологического механизма, объединяющего совокупность клинических и гормонально-метаболических нарушений при МС. ИР - это состояние, при котором нарушен биологический ответ периферических тканей организма на воздействие экзогенного или эндогенного инсулина. Этиопатогенетические механизмы развития

патологической ИР закладываются задолго до клинической манифестации метаболических нарушений [12, 15, 16, 22, 31, 33, 120]. Следует подчеркнуть, что ИР - это не болезнь, но связанные с ИР изменения существенно повышают риск ряда заболеваний. Состояние PIP является определяющим фактором развития ССЗ независимо от других факторов риска, таких как уровень глюкозы и липидов [26, 28, 67, 96, 99, 134, 152, 154, 155, 158, 169].

В последние годы в исследованиях, посвященных МС, выявлен ряд генетических полиморфизмов, связанных с развитием ИР, нарушением функции (3-клеток поджелудочной железы, жировых клеток, развитием ожирения, атеросклероза и СД2. В настоящее время МС определяют как «клинический комплекс дисрегулированной экспрессии генов». Более того, различные варианты аллелей и генотипов в сочетании с резистентностью к инсулину неодинаково проявляют себя в различных популяциях в зависимости от пола, возраста и этнической принадлежности их носителей [2, 3, 5, 6, 34, 43, 51, 78, 81, 133, 171].

Изучение механизмов, влияющих на развитие осложнений ИР, крайне важно для разработки персонифицированных методов их профилактики, своевременной диагностики и терапии, что может способствовать уменьшению сердечно-сосудистого риска, увеличению продолжительности жизни женщин, а также улучшению здоровья потомства и демографических показателей. Настоящее исследование входит в проект, посвященный изучению молекулярно-генетических аспектов в развитии СД2, поддержанный Грантом Фонда Фундаментальных Исследований Российской' Федерации (проект № 10-04-01496).

Цель исследования Провести комплексное изучение клинико-метаболических и молекулярно-генетических ассоциаций у женщин репродуктивного возраста при ожирении для оценки рисков развития инсулинорезистентности и метаболического синдрома.

Задачи исследования

1. Изучить клинические и гормонально-метаболические проявления инсулинорезистентности у женщин репродуктивного возраста при ожирении и метаболическом синдроме.

2. Установить ассоциации аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов PPARG2, ADIPOR2, ADIPOQ, TCF7L2 и KCNJ11 с инсулинорезистентностью у женщин репродуктивного возраста при ожирении и метаболическом синдроме.

3. Оценить риски развития инсулинорезистентности у носителей различных аллелей и генотипов генов PPARG2, ADIPOR2, ADIPOQ, TCF7L2 и KCNJ11.

4. Исследовать ассоциации полиморфных маркеров генов PPARG2, ADIPOR2, ADIPOQ, TCF7L2 и KCNJ11 с основными и дополнительными компонентами метаболического синдрома.

Научная новизна исследования Проведено комплексное изучение клинических, гормонально-метаболических и молекулярно-генетических ассоциаций с ИР у женщин репродуктивного возраста при ожирении и МС.

Исследованы ассоциации между основными и дополнительными компонентами МС и носительством определенных генотипов полиморфных маркеров Рго12А1а гена PPARG2, G795A гена ADIPOR2, G276T и T45G гена ADIPOQ, С53341Т гена TCF7L2, Glu23Lys гена KCNJ11 у женщин репродуктивного возраста.

Впервые получены данные, свидетельствующие о повышенном риске развития ИР у женщин репродуктивного возраста при носительстве аллеля G полиморфного маркера G276T гена ADIPOQ (OR=2,79), аллеля Т и генотипа ТТ полиморфного маркера T45G гена ADIPOQ (OR=3,21; OR=6,39), аллеля Т и генотипа ТТ (OR=2,87;OR=81,l) полиморфного маркера С53341Т гена TCF7L2, а также генотипа Lys/Lys (OR=3,64) полиморфного маркера Glu23Lys гена KCNJ11.

Впервые обнаружено, что для женщин репродуктивного возраста характерен сниженный риск развития ИР при носительстве аллеля Т (OR=0,36) и генотипа ТТ (OR=0,05) полиморфного маркера G276T гена ADIPOQ, аллеля С (OR=0,35) и генотипа СТ (OR=0,05) полиморфного маркера С53341Т гена TCF7L2, аллеля G (OR=0,31) и генотипа GT(OR=0,04) полиморфного маркера T45G гена ADIPOQ, генотипов Glu/Glu и Glu/Lys (OR=0,28) полиморфного маркера Glu23Lys гена KCNJ11.

Выявлены ассоциации между абдоминальным ожирением и носительством генотипа GA полиморфного маркера G795A гена ADIPOR2, генотипа GT полиморфного маркера G276T и генотипа ТТ полиморфного маркера T45G гена ADIPOQ, генотипа ТТ полиморфного маркера С53341Т гена TCF7L2 и генотипа Lys/Lys полиморфного маркера Glu23Lys гена KCNJ11 у женщин репродуктивного возраста.

Обнаружены ассоциации между показателями АД и носительством генотипа G А полиморфного маркера G795A гена ADIPOR2, генотипа ТТ полиморфного маркера T45G гена ADIPOQ, генотипа ТТ полиморфного маркера C5334IT гена TCF7L2 и генотипа Lys/Lys полиморфного маркера Glu23Lys гена KCNJ11 у женщин репродуктивного возраста.

Получены данные, свидетельствующие об ассоциациях между базальными уровнями глюкозы, инсулина, С-пептида и наличием генотипа GA полиморфного маркера G795A гена ADIPOR2, генотипа GT полиморфного маркера G276T гена ADIPOQ, а также между стимулированными уровнями глюкозы и С-пептида и генотипом ТТ полиморфного маркера T45G гена ADIPOQ. Со стимулированными значениями инсулина и С-пептида связано носительство генотипа GA полиморфного маркера G795A гена ADIPOR2.

В ходе исслелования были также выявлены ассоциации гипертриглицеридемии и снижения липопротеидов высокой плотности с носительством генотипов Ala/Ala маркера Pro 12 Ala гена PPARG2, G А

полиморфного маркера G795A гена ADIPOR2, Lys/Lys полиморфного маркера Glu23Lys гена KCNJ11 у женщин репродуктивного возраста.

Установлено, что с гипоадипонектинемией ассоциировано носительство генотипа ТТ полиморфного маркера T45G гена ADIPOQ и генотипа ТТ полиморфного маркера С53341Т гена TCF7L2, а

гиперлептинемия ассоциирована с генотипом ТТ полиморфного маркера С53341Т гена TCF7L2 в группе женщин репродуктивного возраста.

С повышением индекса HOMA-IR ассоциировано носительство генотипов GA полиморфного маркера G795A гена ADIPOR2, GT полиморфного маркера G276T гена ADIPOQ, ТТ полиморфного маркера С53341Т гена TCF7L2. Со снижением показателя функциональной активности (3-клеток индекса НОМА-(3 связано носительство генотипов GA полиморфного маркера G795A гена ADIPOR2, GT полиморфного маркера G276Tw ТТ полиморфного маркера T45G гена ADIPOQ.

Практическая значимость исследования

Полученные результаты исследования позволяют расширить существующие на сегодняшний день данные о причинах развития инсулинорезистентности и её роли в формировании гормонально-метаболических нарушений при ожирении и метаболическом синдроме у женщин репродуктивного возраста.

Сведения о предикторах инсулинорезистентности и метаболического синдрома у женщин репродуктивного возраста могут использоваться в практическом здравоохранении для формирования группы высокого риска их развития.

Определение полиморфных маркеров Рго12А1а гена PPARG2, G795A гена ADIPOR2, G276T и T45G гена ADIPOQ, С53341Т гена TCF7L2, Glu23Lys гена KCNJI1 и организация молекулярно-генетического консультирования женщин, находящихся в возрасте от 18 до 45 лет, из группы высокого риска позволят врачам в практическом здравоохранении

проводить индивидуальную раннюю профилактику развития компонентов метаболического синдрома и его осложнений.

Положения диссертации, выносимые иа защиту

1. Предикторами развития ИР у молодых женщин являются отягощенная наследственность по ожирению и СД2 преимущественно по материнской линии, рождение с массой тела более 4000 гр., наличие ожирения с детского и/или подросткового возраста. Табакокурение у женщин относится к одному из модифицируемых факторов риска развития резистентности к инсулину и нарушений углеводного обмена.

2. Развитие сниженной чувствительности к инсулину у женщин репродуктивного возраста русской популяции ассоциировано с полиморфными маркерами 0276Т и Т450 гена АВ1РО(), С53341Т гена ТСР7Ы и С1и23Ьуя гена КСЮ11.

3. С компонентами МС у женщин репродуктивного возраста русской популяции ассоциировано носительство следующих полиморфных маркеров: Рго12А1а гена РРА1Ю2, 0795А гена А01РОЯ2, 0276Ти Т450 гена АВ1РО(), С53341Т гена ТСР7Ь2, Ы^ЗЬуя гена КСШ11.

Внедрения результатов исследования Результаты исследования внедрены в работу ГБУ «Курганская областная клиническая больница», ГБУ «Курганский областной перинатальный центр», Многопрофильной клиники ГБОУ ВПО ТюмГМА, ГБУЗ ТО «Областная клиническая больница №1». Полученные данные используются в учебно-педагогической работе кафедры терапии с курсами эндокринологии, функциональной и ультразвуковой диагностики ФПК и ППС ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России.

Связь работы с научными программами Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России, номер государственной регистрации № 01201065769.

Личный вклад автора в исследование

Автором проведен анализ литературы по теме диссертационной работы, разработан протокол исследования и комплекс диагностических методов для реализации поставленных задач, проведен набор исследуемых согласно критериям включения и исключения, их клиническое обследование. Автором выполнена статистическая обработка и анализ полученных данных, обобщены результаты и оформлена работа.

Апробация результатов исследования Материалы диссертационной работы обсуждались на V Терапевтическом форуме (Тюмень, 2008); на V Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2010); на областной научно-практической конференции «Актуальные проблемы репродуктивного здоровья и неврологии подросткового возраста» (Тюмень, 2010); на IV Региональном Форуме «Мать и Дитя» (Екатеринбург, 2010); на VI Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2012); на областной научно-практической конференции эндокринологов (Курган, 2012); на Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство. Урал - 2012» (Тюмень, 2012), на VI Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2013). Официальная апробация диссертации состоялась на заседании проблемной комиссии «Современные технологии диагностики, лечения и профилактики внутренних заболеваний (эндокринология, неврология, дерматовенерология, психиатрия, офтальмология) - терапевтические аспекты» в ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России от 22.04.2013г. (протокол №1).

Публикации

Материалы диссертации отражены в десяти публикациях, среди которых три статьи в журналах, входящих в список, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией изданий.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов исследования,

трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 30 таблицами и 25 рисунками. Список литературы включает 185 наименований, в том числе 59 отечественных и 126 зарубежных источников. Рукопись выполнена на русском языке.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Плотников, Николай Валерьевич

ВЫВОДЫ

1. Частота отдельных компонентов метаболического синдрома у женщин репродуктивного возраста с инсулинорезистентностью составила: ОТ>80 см - 100,0%, ИМТ>30 кг/м2 -89,8%. На втором месте после антропометрических показателей преобладал низкий уровень ЛПВП - в 76,6%. Гипергликемия и артериальная гипертензия встречались в данной группе с одинаковой частотой - у 65,4% и 64,5%) соответственно. Гипертриглицеридемия определена у 48,6% женщин с инсулинорезистентностью. У женщин с метаболическим синдромом обнаружено снижение функциональной активности (3-клеток (индекс НОМА-(3 63,5%) на фоне высокой инсулинорезистентности (индекс HOMA-IR 6,36) в отличие от группы сравнения (174,7% и 1,88) и лиц с ожирением (135,1% и 3,87)-р<0,0001.

2. С инсулинорезистентностью при ожирении и метаболическом синдроме у женщин репродуктивного возраста ассоциировано носительство полиморфных маркеров G276T и T45G гена ADIPOQ, С53341Т гена TCF7L2 и Glu23Lys гена KCNJ11.

3. Повышает риск развития снижения чувствительности к инсулину у женщин репродуктивного возраста при ожирении и метаболическом синдроме носительство аллеля G маркера G276T гена ADIPOQ (OR=2,79), аллеля Т и генотипа ТТ маркера T45G гена ADIPOQ (OR=3,21; OR=6,39), аллеля Т и генотипа ТТ (OR=2,87;OR=81,l) маркера С53341Т гена TCF7L2, а также генотипа Lys/Lys (OR=3,64) полиморфного маркера Glu23Lys гена KCNJ11.

4. С развитием абдоминального ожирения у молодых женщин ассоциировано носительство генотипа G А маркера G795A гена ADIPOR2, генотипа GT маркера G276T и генотипа ТТ маркера T45G гена ADIPOQ, генотипа ТТ маркера С53341Т гена TCF7L2 и генотипа Lys/Lys маркера Glu23Lys гена KCNJ11. С повышением АД связано наличие генотипа GA маркера G795A гена ADIPOR2, генотипа ТТ маркера T45G гена ADIPOQ, генотипа ТТ маркера С53341Т гена TCF7L2 и генотипа Lys/Lys маркера Glu23Lys гена KCNJ11.

5. С повышением уровня триглицеридов и снижением липопротеидов высокой плотности ассоциировано носите л ьство генотипа Ala/Ala маркера Prol2Ala гена PPARG2, генотипа GA маркера G795A гена ADIPOR2, генотипа Lys/Lys маркера Glu23Lys гена KCNJ11. С гипергликемией и гиперинсулинемией связано наличие генотипа GA маркера G795A гена AD1POR2, генотипа GT маркера G276T гена ADIPOQ и генотипа ТТ маркера С53341Т гена TCF7L2. С гипоадипонектинемией ассоциировано носительство генотипа ТТ маркера T45G гена ADIPOQ и генотипа ТТ маркера С53341Т гена TCF7L2.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Женщины репродуктивного возраста при наличии предикторов развития инсулинорезистентности (отягощенного наследственного анамнеза по ожирению и сахарному диабету второго типа, массой тела при рождении более 4000 гр. и избытком массы тела с детского и/или подросткового возраста), имеющие окружность талии более 80 см, вне зависимости от ИМТ должны быть обследованы на наличие инсулинорезистентности с определением индекса HOMA-IR и основных компонентов метаболического синдрома с целью формирования группы риска по развитию метаболического синдрома и его осложнений.

2. Женщинам из группы риска по развитию инсулинорезистентности целесообразно выполнять молекулярно-генетическое исследование полиморфных маркеров G276T гена ADIPOQ, T45G гена ADIPOQ, С53341Т гена TCF7L2, Glu23Lys гена KCNJ11 и консультирование для определения индивидуального риска развития инсулинорезистентности, метаболического синдрома и его компонентов.

3. Женщинам из группы риска по развитию инсулинорезистентности при носительстве аллеля G полиморфного маркера G276T гена ADIPOQ, аллеля Т и генотипа ТТ полиморфного маркера T45G гена ADIPOQ, аллеля Т и генотипа ТТ полиморфного маркера С53341Т гена TCF7L2, а также генотипа Lys/Lys полиморфного маркера Glu23Lys гена KCNJ11 следует проводить раннюю профилактику компонентов метаболического синдрома с целью сохранения здоровья потомства, повышения продолжительности и качества жизни.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Плотников, Николай Валерьевич, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Балаболкин, М. И. Лечение сахарного диабета и его осложнений: руководство для врачей / М. И. Балаболкин, Е. М. Клебанова, В. М. Креминская. - Москва : Медицина, 2005. - 511 с.

2. Балаболкин, М. И. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний: Руководство / М. И. Балаболкин, Е. М. Клебанова, В. М. Креминская. - Москва : Медицина, 2001. - 752 с.

3. Баранов, В. С. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины / В. С. Баранов. - СПб. : Изд-во Н-Л, 2009. - 528 с.

4. Барановский, А. Ю. Ожирение (клинические очерки) / А. Ю. Барановский, Н. В. Ворохобина. - СПб.: Диалект, 2007. - 240 с.

5. Беляева, О. Д. Метаболический синдром у больных абдоминальным ожирением: клинические и молекулярно-генетические аспекты : автореф. дис. ... докт. мед. наук : 14.01.05 / Беляева Ольга Дмитриевна. - СПб., 2011.-48 с.

6. Бирюкова, Е. В. Молекулярно-генетические, гормонально-метаболические и клинические аспекты метаболического синдрома: автореф. дис. ... докт. мед. наук : 14.00.03 / Бирюкова Елена Валерьевна. - М., 2009. - 48 с.

7. Гарднер, Д. Базисная и клиническая эндокринология / Д. Гарднер, Д. Шобек. - Москва : Бином, 2010.-421 с.

8. Гинзбург, М. М. Ожирение и метаболический синдром: влияние на состояние здоровья, профилактика и лечение / М. М. Гинзбург, Г. С. Козупица, Н. Н. Крюков. - Самара : Парус, 2000. - 160 с.

9. Гордюнина, С. В. Инсулинорезистентность и регуляция метаболизма / С. В. Гордюнина // Проблемы эндокринологии. - 2012. - №3 (58). - С. 3134.

10. Григорян, О. Р. Менопаузальный синдром у женщин с нарушениями углеводного обмена : Научно-практическое руководство / О. Р. Григорян,

Е. Н. Андреева, И. И. Дедов. - 2-е изд., доп. - Москва : ФГУ Эндокринол. науч. центр, 2011. - 75 с.

11. Дедов, И. И. (3-клетка: секреция инсулина в норме и патологии. - Москва : ФГУ Эндокринол. науч. центр, Выпуск II, 2009. - 156 с.

12. Дедов, И. И. Инсулиновая резистентность в патогенезе СД типа 2 и медикаментозная возможность её преодоления / И. И. Дедов, М. И. Балаболкин // Врач. - 2006. - № 11. С. 3-9.

13. Дедов, И. И. Патогенетические аспекты ожирения / И. И. Дедов, Г. А. Мельниченко, Т. И. Романцова // Ожирение и Метаболизм. -2004.-№1.-С. 3-9.

14. Дедов, И. И. Сахарный диабет - опаснейший вызов мировому сообществу / И. И. Дедов // Вестник РАМН. - 2012. - № 1. С. 7-13.

15. Дедов, И. И. Функциональная активность |3-клеток поджелудочной железы и периферическая инсулинорезистентность у пациентов с различными вариантами дебюта сахарного диабета / И. И. Дедов, Т. В. Никонова, Е. В. Пекарева // Сахарный диабет. - 2012. - № 3. - С. 24-26.

16. Демидова, Т. Ю. Этиопатогенетическая роль инсулинорезистентности в развитии метаболических и сосудистых нарушений при сахарном диабете 2 типа / Т. Ю. Демидова // Фарматека. - 2010. - №16. С. 18-24.

17. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза : Российские рекомендации V пересмотр // Атеросклероз и дислипидемии. - 2012. - № 4(9). С. 5-53.

18. Дорофеева, Г. Б. Взаимосвязь инсулинорезистентности и гиперактивности симпатической нервной системы при метаболическом синдроме: современные методы коррекции / Г. Б. Дорофеева,

В. И. Дорофеев, Н. Н. Носова // Consilium medicum. - 2009. -№10 (11). - С. 48-53.

19. Иванов, В. И. Геномика - медицине / В. И. Иванова, JI. Л. Киселева // Москва : Академкнига, 2005. - 392 с.

20. Ивашкин, В.Т. Клинические варианты метаболического синдрома / В. Т. Ивашкин, О. М. Драпкина, О. Н. Корнеева // - Москва : ООО Медицинское информационное агентство, 2011. - 220 с.

21. Ивлева, А. Я. Ожирение - проблема медицинская, а не косметическая / А. Я. Ивлева, Е. Г. Старостина. - Москва : Медицина, 2002. - 176 с.

22. Инсулиновая резистентность: молекулярно-генетические механизмы развития, диагностика и коррекция при сахарном диабете тип 2: Пособие для врачей / М. И. Балаболкин [и др.]. - Москва : ММА им. И.М.Сеченова, 2007.-36 с.

23. Клинические рекомендации. Эндокринология. / Под ред. акад. РАН и РАМН И. И. Дедова; чл.-корр. РАМН Г. А. Мельниченко. - Москва: «ГЭОТАР-Медиа», 2012. - 227 с.

24. Ковалева, О. Н. Адипокины: биологические, патофизиологические и метаболические эффекты / О. Н. Ковалева [и др.] // Внутренняя медицина. -2009. - №3 (15). С. 18-26.

25. Консенсус российских экспертов по проблеме метаболического синдрома в Российской Федерации: определение, диагностические критерии, первичная профилактика и лечение / Consilium medicum. - 2010. - №5 (12).-С. 5-11.

26. Консенсус конференции по инсулинорезистентности 5-6 ноября 1997 г./ Американская диабетическая ассоциация // Международный Медицинский Журнал. - 2001. - №1. С. 66-70.

27. Курбанов, Р. Д. Значение Pro 12Ala полиморфизма гена PPRG при артериальной гипертонии и метаболическом синдроме / Р. Д. Курбанов, Н. 3. Срожидинова // Евразийский кардиологический журнал. - 2012. -№2.-С. 47-55.

28. Майоров, А. Ю. Методы количественной оценки инсулинорезистентности / А. Ю. Майоров, К. А. Урбанова, Г. Р. Галстян // Ожирение и метаболизм. - 2009- №2. С. 19-23. Майоров, А. Ю.

Инсулинорезистентность в патогенезе сахарного диабета 2 типа / А. Ю. Майоров // Сахарный диабет. - 2011. - №1. - С. 35- 43.

29. Майоров, А. Ю. Состояние инсулинорезистентности в эволюции сахарного диабета 2 типа: Автореф. дис. ... докт. мед. наук : 14.00.03 / Майоров Александр Юрьевич. М., 2010.-61 с.

30. Манухин, И. В. Ановуляция и инсулинорезистентность / И. В. Манухин, М. А. Геворкян, Н. Б. Чагай // Москва : ГЭОТАР-медиа, 2006. - 416 с.

31. Мельниченко, Г. А. Ожирение и инсулинорезистентность - факторы риска и составная часть метаболического синдрома / Г. А. Мельниченко, Е. А. Пышкина // Терапевтический архив. - 2001. - № 12.-С. 5-8.

32. Метаболический синдром у женщин / H.A. Беляков [ и др.]. - СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2005. - 440 с.

33. Метельская, В. А. Синдром инсулинорезистентности: почему его называют метаболическим? / В.А. Метельская // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2003. -№2 (4). - С. 16-19.

34. Мкртумян, А. М. Молекулярно-генетические особенности, характер метаболизма глюкозы и функция эндотелия у больных метаболическим синдромом русской популяции / А. М. Мкртумян, Е. В. Бирюкова, Н. В. Маркина // Сахарный диабет. - 2008. - № 4. С. 26-30.

35. Моисеев, В. С. Клинико-генетические детерминанты нарушений углеводного обмена у больных с артериальной гипертонией и избыточной массой тела / В. С. Моисеев [и др.] // Кардиология. - 2005. - № 4. - С. 3743.

36. Мычка, В. Б. Женское сердце / В. Б. Мычка. - Москва : ЗАО «Формат печати». - 2012. - 191 с.

37. Никитин, Ю. П. Сахарный диабет и метаболический синдром в Сибири и на Дальнем Востоке / Ю. П. Никитин, М. И. Воевода, Г. И. Симонова // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2012. - № 1. С. 66-74.

38. Ожирение и избыточный вес. Информационный бюллетень. - 2012. - № 311.

39. Ожирение. Метаболический синдром. Сахарный диабет 2 типа / Под ред. академика РАМН И. И. Дедова. - Москва. - 2000. - 111 с.

40. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты / Под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. - Москва : Медицинское информационное агентство, 2006. - 456 с.

41,Олейник, О. А. Клинико-метаболические и молекулярно-генетические механизмы формирования кардиоваскулярных осложнений при ожирении / О. А. Олейник [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2011. -№ 4 (26), Выпуск 2.-С. 17-21.

42. Порядин, Г. В. Патофизиологические аспекты метаболического синдрома / Г. В. Порядин, J1. Н. Осколок // Лечебное дело. - 2011. - № 4. - С. 4-10.

43. Потапов, В. А. Поиск генетических маркеров, определяющих предрасположенность к сахарному диабету типа 2: Автореф. дис. ... канд. мед. наук : 03.01.03 / Потапов Виктор Андреевич - М., 2010. - 24 с.

44. Петунина, H.A. Роль гормонов жировой ткани в развитии осложнений беременности у женщин с ожирением / Н. А. Петунина, И. А. Кузина / Ожирение и метаболизм. - 2013. - №1(34). - С. 3 - 8.

45. Прилепская, В. Н. Ожирение: Клиника, диагностика, лечение / В. Н. Прилепская, Е. В. Цаллагова. - Москва : МЕДпресс-информ, 2007. - 64 с.

46. Прилепская, В. Н. Проблема ожирения и здоровье женщины / В. Н. Прилепская, Е. В. Цаллагова // Consilium medicum. -2005 - № 4. - С. 3-6.

47. Репина, М. А. Метаболический синдром у женщин: Методические рекомендации / М. А. Репина, С. Р. Кузьмина-Крутецкая, Э. К. Айламазян. - СПб.: H-J1, 2011.-76 с.

48. Рекомендации экспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома. Второй пересмотр // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - № 6. Прил. 2. -С. 1-29.

49. Ройтберг, Г. Е. Метаболический синдром / Г. Е. Ройтберг. - Москва : МЕДпресс-информ, 2007 - 224 с.

50. Сахарный диабет: диагностика, лечение и профилактика / Под ред. И. И. Дедова, М. В. Шестаковой. - Москва : ООО «Издательство «Медицинское информационное агентство», 2011. - 808 с.

51. Себко, Т. В. Генетические маркеры инсулинорезистентности при гестационном сахарном диабете / Т. В. Себко [и др.] // Сахарный диабет. -2009,-№4.-С. 38-41.

52. Тигай, Ж. Г. Клинико-генетические детерминанты нарушений углеводного обмена и сердечно-сосудистых осложнений у больных артериальной гипертонией. Органопротективные эффекты антигипертензивных препаратов: автореф. дис. ... докт. мед. наук : 14.00.06, 14.00.25 / Тигай Жанна Геннадьевна. - Москва, 2007. -37 с.

53. Тимофеева, Т. Н. Распространенность факторов, влияющих на прогноз больных артериальной гипертонией, и оценка общего сердечнососудистого риска / Т. Н. Тимофеева [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2005 - № 6 - Часть 1- С. 15-24.

54. Чазова, И. Е. Метаболический синдром / И. Е. Чазова, В. Б. Мычка. -Москва : Медиа Медика, 2008. - 324 с.

55. Чубриева, С. Ю. Метаболический синдром у женщин репродуктивного возраста: автореф. дис. ... докт. мед. наук: 14.00.16 / Чубриева Светлана Юрьевна - СПб., 2009. - 45 с.

56. Шестакова, М. В. / Метаболический синдром как предвестник развития сахарного диабета 2-го типа и сердечно-сосудистых заболеваний // М. В Шестакова, С. А. Бутрова, О. Ю. Сухарева // Терапевтический архив. - 2007.- № 10(79).-С. 5-8.

57. Шляхто, Е. В. Молекулярные и генетические аспекты сердечной недостаточности при сахарном диабете / Е. В. Шляхто // Вестник АРМН. -2012.-№ 1. С. 31-37.

58. Шляхто, Е. В. Эпидемиология метаболического синдрома в различных регионах: зависимость от используемых критериев и прогностическое значение. / Е. В. Шляхто, А. О. Конради // Артериальная гипертензия. 2007. -№2(13). -С. 95-112.

59. Эндокринология по Вильямсу. Сахарный диабет и нарушения углеводного обмена / Руководство Кроненберг Г. М., Мелмед Ш., Полонски К. С., Ларсен П Р. Перевод с англ. Под редакцией И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко // Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 448 с.

60. Alberti, K.G. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation / K.G. Alberti, P. Zimmet // Diabetic Medicine. - 1998.-Vol. 15.-P. 539-553.

61. Alberti, K.G. Metabolic syndrome - a new world-wide definition: A Consensus Statement from the International Diabetes Federation / K.G. Alberti, P. Zimmet, J. Shaw // Diabetic Medicine. - 2006. -Vol. 23. - P. 469-480.

62. Alwan, A. Noncommunicable Diseases Country Profiles 2011 / A. Alwan [et al.] // World Health Organization - NCD Country Profiles, 2011. - 209 p.

63. Barrett, J. C. Evaluating coverage of genome-wide association studies / J. C. Barrett, L. R. Cardon // Nat. Genet. - 2006. -Vol. 38. - P. 659 -662.

64. Barker, D. J. Growth in utero and serum cholesterol concentrations in adult life /D. J. Barker [et al.] //BMJ. - 1993. - Vol. 307.-P. 1524-1527.

65. Bergman, R. N. Equivalence of the insulin sensitivity index in man derived by the minimal model method and the euglycemic glucose clamp / R. N. Bergman [et al.] // J Clin Invest. - 1987. - Vol. 79. - P. 790-800.

66. Bhatt, S. P. Ala/Ala genotype of Prol2Ala polymorphism in the peroxisome proliferator-activated receptor-y2 gene is associated with obesity and insulin resistance in Asian Indians / S. P. Bhatt [et al.] //Diabetes Technol Ther. -2012. -Vol. 14 (9).-P. 828-834.

67. Bonora, E. Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders. The Bruneck study / E. Bonora [et al.] // Diabetes. - 1998. - Vol. 47.- P. 16431649.

68. Bray, G. A. Epidemiology, risks and pathogenesis of obesity / G. A. Bray // Meat Science. - 2005. - Vol. 71. - P. 2-7.

69. Branca, F. Tackling acute and chronic diseases from food and nutrition with a comprehensive approach - the Second Action Plan for Food and Nutrition Policy, - 2007-2012 / F. Branca, U. TrUbswasser, H. Kruse // Public Health Nutr. - 2009. - Vol. 12 (3). - P. 293-294.

70. Broedl, U. C. Genetic variants of adiponectin receptor 2 are associated with increased adiponectin levels and decreased triglyceride/VLDL levels in patients with metabolic syndrome / U. C. Broedl [et al.] // Cardiovasc Diabetol. - 2006. -Vol. 5: 11.

71. Chistiakov, D. A. Genetic variations in the pancreatic ATP-sensitive potassium channel, b-cell dysfunction, and susceptibility to type 2 diabetes / D. A. Chistiakov [et al.] // Acta Diabetol. - 2009. - Vol. 46. - P. 43-49.

72. Chistiakov, D. A. Replication of association between polymorphisms of the pancreatic ATP-sensitive potassium channel and susceptibility to type 2 diabetes in two Russian urban populations / D. A. Chistiakov [et al.] // Cent Eur J. - 2010. - Vol. 5(1). - P. 67-77.

73. Chu, S. Y. Maternal obesity and risk of stillbirth: a metaanalysis / S. Y. Chu [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 2007. - Vol. 197(3). - P. 223-228.

74. Cussons, A. J. Cardiometabolic risk in polycystic ovary syndrome: a comparison of different approaches to defining the metabolic syndrome / A. J. Cussons [et al.] // Hum Reprod. - 2008. - Vol. 23(10). - P. 2352-2358.

75. Challenge of obesity in the WHO European Region and the strategies for response / Edited by F. Branca, H. Nikogosian, T. Lobstein // WHO, 2009. -324 p.

76. DeFronzo, R. A. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance / R. A. DeFronzo, J. D. Tobin, R. Andres // Am. Physiol. - 1979. - Vol. 237. - P. 214-223.

77. Eckel, R. H. The metabolic syndrome / R. H. Eckel, S. M. Grundy, P. Z. Zimmet // Lancet. - 2005. - Vol. 365. - P. 1415-1428.

78. Elbein, S. C. Global Gene Expression Profiles of Subcutaneous Adipose and Muscle From Glucose-Tolerant, Insulin-Sensitive, and Insulin-Resistant Individuals Matched for BMI / S. C. Elbein [et al.] // Diabetes. - 2011. - Vol. 60.-P. 1019-1029.

79. Executive Summary of Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). - JAMA. -2001. - Vol. 285. - P. 2486-2497.

80. Ferrannini, E. Insulin resistance and hypersecretion in obesity. European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR) / E. Ferrannini [et al.] // J Clin Invest.- 1997.-Vol. 100.-P. 1166-1173.

81. Filippi, E., Association of the human adiponectin gene and insulin resistance / E. Filippi [et al.] // Eur J Hum Genet. - 2004. - Vol. 12(3). - P. 199-205.

82. Florez, J. C. Haplotype sulfonylurea receptor (SUR1) and the islet ATP-sensitive potassium channel (kir 6.2) gene region / J. C. Florez [et al.] // Diabetes. - 2004. - Vol. 53. - P. 1360-1368.

83. Ford, E. S., Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey / E. S. Ford, W. H. Giles, W. H. Dietz // JAMA. - 2002. - Vol. 287. - P. 356-359.

84. Frazer, K. A. A second generation human haplotype map of over 3.1 million / K. A. Frazer, D. G. Ballinger, D. R. Coxet // SNPs. NatureMC. -2007. - Vol. 449.-P. 851-861.

85. Fredrickson, D. Editorial A System for Phenotyping Hyperlipoproteinemia Circulation // D. Fredrickson, R. Lees. - 1965. - Vol.31. - P. 321-327.

86. Gable, D.R. Adiponectin and its gene variants as risk factors for insulin resistance, the metabolic syndrome and cardiovascular disease / D. R. Gable, S. J. Hurel, S. E. Humphries // Atherosclerosis. - 2006. - Vol. 188(2). - P. 231 -244.

87. Gable, D. R. Common adiponectin gene variants show different effects on risk of cardiovascular disease and type 2 diabetes in European subjects / D.R. Gable [et al.] // Ann Hum Genet. - 2007. - Vol. 71 (Pt 4). - P. 453-466.

88. Goffman, D. Predictors of maternal mortality and near-miss maternal morbidity / D. Goffman // J Perinatol. - 2007. - Vol. 27(10). - P. 597-601.

89. Gouda, H. N. The association between the peroxisome proliferator-activated receptor-gamma2 (PPARG2) Prol2Ala gene variant and type 2 diabetes mellitus: a HUGE review and meta-analysis / H. N. Gouda, G. S. Sagoo, A. H. Harding//Am J Epidemiol. -2010. -Vol. 171(6).-P. 645-655.

90. Gloyn, A. L. Activating mutations in the gene encoding the ATP-sensitive potassium-channel subunit Kir6.2 and permanent neonatal diabetes / A. L. Gloyn [et al.] //N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 350. - P. 1838-1849.

91. Gloyn, A. L. Large-scale association studies of variants in genes encoding the pancreatic beta-cell KATP channel subunit Kir 6.2 (KCNJ11) and SUR1 (ABCC8) confi rm that the KCJN11 W23K variant is associated with type 2 diabetes / A. L. Gloyn, M. N. Weedon, K. R. Owen // Diabetes. - 2003. - Vol. 52.-P. 568-572.

92. Gloyn, A. L. Mutations in the Genes Encoding the Pancreatic Beta-Cell KATP Channel Subunits Kir6.2 (KCNJ11) and SUR1 (ABCC8) in Diabetes Mellitus and Hyperinsulinism / A. L. Gloyn, J. Siddiqui, S. Ellard // Hum Mutat. - 2006. -Vol. 27(3).-P. 220-231.

93. Groop, L. Genes and Type 2 Diabetes Mellitus / L. Groop, V. Lyssenko // Current Diabetes Reports. - 2008. - Vol. 8. - P. 192-197.

94. Grant, S. F. Variant of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene confers risk of type 2 diabetes / S. F. Grant, G. Thorleifsson, I. Reynisdottir // Nat Genet 2006. - Vol. 38. - P. 320-323.

95. Grant, R.W. Genetic Architecture of Type 2 Diabetes: Recent Progress and Clinical Implications / R. W. Grant, A. F. Moore, J. C. Florez // Diabetes Care. - 2009. - Vol. 32. - P. 1107-1114.

96. Granberry, M. C. Insulin resistance syndrome: options for treatment / M. C. Granberry, V. A. Fonseca // South Med J. - 1999. - Vol. 92. - P. 2-15.

97. Hales, C. Type 2 diabetes mellitus: the thrifty phenotype hypothesis / C. Hales, D. Barker // Diabetologia. - 1992. - Vol. 35. - P. 595- 601.

98. Han, L. Y. Associations between single-nucleotide polymorphisms (+45T>G, +276G>T, -11377C>G, -11391G>A) of adiponectin gene and type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis / L. Y. Han, Q. H. Wu, M. L. Jiao // Diabetologia. - 2011. - Vol. 54(9). - P. 2303-2314.

99. Hanley, A. J. Insulin resistance, beta cell dysfunction and visceral adiposity as predictors of incident diabetes: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) Family study / A. J. Hanley [et al.] // Diabetologia. - 2009. - Vol. 52 (10).-P. 2079-2086.

100. He, W. PPARG2 Pro 12Ala Polymorphism and Human Health / W. He // PPAR Research. - 2009. - Article ID 849538. - P. 15.

101. Himsworth, H. P. Insulin-sensitive and insulin-insensitive types of diabetes mellitus / H. P. Himsworth, R. B. Kerr // Gin Sci. - 1939. - Vol. 4. - P. 119152.

102. lacobellis, G. Left ventricular mass and +276 G/G single nucleotide polymorphism of the adiponectin gene in uncomplicated obesity / G. lacobellis, [et al.] // Obesity (Silver Spring). - 2006. - Vol. 14(3). - P. 368-372.

103. Janssens, A. C. An epidemiological perspective on the future of direct-to-consumer personal genome testing / A. C. Janssens, C. M. Duijn // Investig Genet. - 2010. - Vol. - P. 10-15.

104. Johnson, A. M. The origins and drivers of insulin resistance / A. M Johnson, A.M, Olefsky, J.M. // Cell. - 2013. Vol. 152(4). - P. 673-684.

105. Khunti, K. Screening for the metabolic syndrome using simple anthropometric measurements in south Asian and white Europeans: a population-based screening study. The Leicester Ethnic Atherosclerosis and Diabetes Risk (LEADER) Study / K. Khunti // Prim Care Diabetes. - 2010. -Vol.4.-P. 25-32.

106. Kahn, R. Diabetes Mellitus / R. Kahn [et al.] // Lippincott Williams & Wilkins, - 14th ed. - 2006. - P. 199-223.

107. Kanaya, A. M. Association of total and central obesity with mortality in postmenopausal women with coronary heart disease / A. M. Kanaya [et al.] // American Journal of Epidemiology. - 2003. - Vol. 158.-P. 1161-1170.

108. Katakami, N. Adiponectin G276T gene polymorphism is associated with cardiovascular disease in Japanese patients with type 2 diabetes / N. Katakami, H. Kaneto, T. Matsuoka // Atherosclerosis. - 2012. - Vol. 2. - P. 437-442.

109. Kawai, M. PPARy: a circadian transcription factor in adipogenesis and osteogenesis / M. Kawai, C.J. Rosen // Nat Rev Endocrinol. - 2010. - Vol. 6. -P. 629-636.

110. Ke, X., A comparison of tagging methods and their tagging space / X. Ke // Hum Mol Genet - 2005. - Vol. 14. - P. 2757-2767.

111. Kershaw, E. E. Adipose tissue as an endocrine organ / E. E. Kershaw, J. S. Flier // J Clin Endocrinol Metab. - 2004. - Vol. 89. - P. 2548-2556.

112. Laaksonen, D.E. Metabolic syndrome and development of diabetes mellitus: application and validation of recently suggested definitions of the metabolic syndrome in a prospective cohort / D.E. Laaksonen [et al.] //Am J Epidemiol. -2002.-Vol. 156.-P. 1070-1077.

113. Lawlor, D.A. Maternal adiposity - a determinant of perinatal and offspring outcomes / D. A. Lawlor, C. Relton, N. Sattar, S. M. Nelson // Nat Rev Endocrinol. - 2012. - Vol. 8. - P. 679-688.

114. Leu, H-B. Adiponectin Gene Polymorphism Is Selectively Associated with the Concomitant Presence of Metabolic Syndrome and Essential Hypertension / Leu, H-B. [et al.] // PLoS ONE. - 2011. - Vol. 6. - el9999. [Электронный ресурс]. Режим доступа : http: //www.plosone.org.

115. Li, М. Evaluation of coverage variation of SNP chips for genome-wide association studies / M. Li, C. Li, W. Guan // Eur. J. Hum. Genet. - 2008. -Vol. 16.-P. 635-643.

116. Lillioija, S. Impaired glucose tolerance as a disorder of insulin action: longitudinal and cross-sectional studies in Pima Indians / S. Lillioija, D. M. Mott, В. V. Howard // N. Engl. J. Med. - 1988. - Vol. 318. - P. 1217-1225.

117. Lim, S. S. Overweight, obesity and central obesity in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis / S. S. Lim, M. J. Davies, R. J. Norman, L. J. Moran // Hum. Reprod. Update. - 2012. - Vol. 18. -P. 618-637.

118. Lorenzo, C. The metabolic syndrome as a predictor of type 2 diabetes: the San Antonio Heart Study / C. Lorenzo [et al.] // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26.-P. 3153-3159.

119. Lusis, A.J. Metabolic syndrome: from epidemiology to systems biology / A.J. Lusis, D.A. Alan. & K. Reue // Nature Reviews Genetics. - 2008. - Vol. 9 (11).-P. 819-830.

120. Lyssenko, V. Predictors and longitudinal changes in insulin sensitivity and secretion preceding onset of type 2 diabetes / V. Lyssenko, P. Almgren, D. Anevski et al. // Diabetes. - 2005. - Vol. 54. - P. 166-174.

121. Lyssenko, V. Mechanisms by which common variants in the TCF7L2 gene increase risk of type 2 diabetes / V. Lyssenko, R. Lupi, P. Marchetti, S. D. Guerra // J Clin Invest. - 2007. - Vol. 117. - P. 2155-2163.

122. Maeda, K. CDNA cloning and expression of a novel adipose specific collagen-like factor, apMl AdiPose Most abundant Gene transcript / K. Maeda [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. - 1996. - Vol. 221. - P. 286-289.

123. Malecki, M.T. Type 2 diabetes mellitus: from genes to disease/ M.T. Malecki, T. Klupa // Pharmacological Reports. - 2005. - Vol. 57. - P. 20-32.

124. Matthews, D. R. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. / D. R. Matthews, J. P. Hosker, A. S. Rudenski, B. A. Naylor, D. F. Treacher, R. C. Turner // Diabetologia. - 1985. - Vol. 28. - P. 412-419.

125. Meigs, J. B. Epidemiology of the Insulin Resistance Syndrome / Current Diabetes Reports. - 2003. - Vol. 3. - P. 73-79.

126. Mansour, D. Implications of the growing obesity epidemic on contraception and reproductive health / D. Mansour // Journal of Family Planning and Reproductive Health Care. - 2004. - Vol. 30. - P. 209-211.

127. Bajaj, M. Metabolic and molecular basis of insulin resistance / M. Bajaj, R. A. DeFronzo // Journal of Nuclear Cardiology. - 2003. - Vol. 10. - P. 311-323.

128. Martin, B.C. Role of glucose and insulin resistance in development of type 2 diabetes mellitus: results of a 25-year follow-up study / B.C. Martin [et al.] // Lancet. - 1992. - Vol. 340. - P. 925-929.

129. Maury, E. Adipokine dysregulation, adipose tissue inflammation and metabolic syndrome / E. Maury, S. M. Brichard // Molecular and Cellular Endocrinology. - 2010. - Vol. 314. - P. 1-16.

130. McCarthy, M. I. Growing evidence for diabetes susceptibility genes from genome scan data / M. I. McCarthy // Curr. Diab. Rep. - 2003. - Vol. 3. - P. 159-167.

131. Measa, T. Fetal origins of insulin resistance and the metabolic syndrome: A key role for adipose tissue? / T. Measa // Diabetes & Metabolism. - 2010. -Vol. 36.-P. 11-20.

132. Meigs, J. B. Invited commentary: insulin resistance syndrome? Syndrome X? Multiple metabolic syndrome? A syndrome at all? Factor analysis reveals patterns in the fabric of correlated metabolic risk factors / J. B Meigs // Am J Epidemiol. - 2000. - Vol. 152. - P. 908-911.

133. Mercado, M. Genetics of Insulin Resistance / M. Mercado, J. McLenithan // Current Diabetes Reports. - 2002. - Vol. 24. - P. 83-95.

134. Meshkani, R. Hepatic insulin resistance, metabolic syndrome and cardiovascular disease / R. Meshkani, K. Adeli // Clinical Biochemistry. -2009.-Vol. 42.-P. 1331-1346.

135. Metwally, M. The impact of obesity on female reproductive function. M. Metwally, T. C. Li, W. L. Ledger / Obes Rev. - 2007. - Vol. 8. - P. 515- 523.

136. Mlinar, B. Molecular mechanisms of insulin resistance and associated diseases / B. Mlinar, J. Marc, A. Janez, M. Pfeifer // Clinica Chimica Acta. -2007,- Vol. 375.-P. 20-35.

137. Motta, A. B. The role of obesity in the development of polycystic ovary syndrome / A. B. Motta // Curr Pharm Des. - 2012. - Vol. 18. - P. 2482-2491.

138. Musi, N. Insulin Resistance and Improvements in Signal Transduction / N. Musi, L. J. Goodyear // Endocrine. - 2006. - Vol. 29. - P. 73-80.

139. Neel, V. Diabetes mellitus: a "thrifty" genotype rendered detrimental by progress? / V. Neel // Am J Hum Genet. - 1962. - Vol.14. - P. 352-622.

140. Nelson, S. M. Obesity and reproduction: impact and interventions / S. M. Nelson, R. Fleming // Curr Opin Obstet Gynecol. - 2007. - Vol. 19. - P. 384389.

141. Omori, S. Association of CDKAL1, IGF2BP2, CDKN2A/B, HHEX, SLC30A8 and KCNJ11 with susceptibility to type 2 diabetes in a Japanese population / S. Omoriet [et al.] // Diabetes. - 2008. - Vol. 57. - P.791-795.

142. Ouchi, N. Cardioprotection by adiponectin / N. Ouchi, R. Shibata, K. Walsh // Trends Cardiovasc Med. - 2006. -Vol. 16. - P. 141-146.

143. Panoutsopoulou, K. Finding common susceptibility variants for complex disease: past, present and future / K. Panoutsopoulou, E. Zeggini // Brief Funct Genomic Proteomic. - 2009. - Vol. 8. - P. 345-342.

144. Penno G. The metabolic syndrome Beyond the insulin resistance syndrome / G. Penno, R. Miccoli, L. Pucci, S. Del Prato // Pharmacological Research. -2006. - Vol. 53. - P. 457-468.

145. Peters, К. E. A comprehensive investigation of variants in genes encoding adiponectin (ADIPOQ) and its receptors (ADIPOR1/R2), and their association with serum adiponectin, type 2 diabetes, insulin resistance and the metabolic syndrome / К. E. Peters, J. Beilby, G. Cadby, N. M. Warrington, D. G. Bruce // BMC Med Genet. - 2013. - Vol. 14. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.biomedcentral.сот/1471-2350/14/15.

146. Pischon, Т., et al. Plasma total and high molecular weight adiponectin levels and risk of coronary heart disease in women / T. Pischon [et al.] // Atherosclerosis. - 2011. - Vol. 1. - P. 322-329.

147. Pischon, M. D. General and Abdominal Adiposity and Risk of Death in Europe / M. D. Pischon [et al.] // N Engl J Med. - 2008. - Vol. 359. - P. 21052120.

148. Pilgaard, K. The T allele of rs7903146 TCF7L2 is associated with impaired insulinotropic action of incretin hormones, reduced 24 h profiles of plasma insulin and glucagon, and increased hepatic glucose production in young healthy men / K. Pilgaard [et al.] // Diabetologia, 2009. - Vol. 52. - P. 12981307.

149. Popkin, В. M. Global nutrition transition and the pandemic of obesity in developing countries / В. M. Popkin, L. S. Adair, S. W. Ng // Nutr Rev. -2012.-Vol. 70,-P. 3-21.

150. Potapov, V. A. TCF7L2 rsl2255372 and SLC30A8 rsl3266634 confer susceptibility to type 2 diabetes in a Russian population / V. A. Potapov [et al.] // Diabetes and Metabolic Syndrome Clinical Research - 2009. - Vol. 3. - P. 219-223.

151. Potapov, V. A. Adiponectin and Adiponectin Receptor Gene Variants in Relation to Type 2 Diabetes and Insulin Resistance-Related Phenotypes / V. A. Potapov, D. A. Chistiakov, A. Dubinina, M. S. Shamkhalova // Rev Diabet Stud. - 2008. - Vol. 5. - P. 28-37.

152. Reaven, G. M. Role of insulin resistance in human disease / G. M. Reaven // Diabetes. - 1988. - Vol. 37. - P. 1595-1607.

153. Reaven, G. Relationship between glucose tolerance, insulin secretion, and insulin action in non-obese individuals with varying degrees of glucose tolerance / G. Reaven, C. Holtenbeck, Y. Chen // Diabetologia. - 1989. - Vol. 32.-P. 52-55.

154. Reaven, G. M. The insulin resistance syndrome / G. M. Reaven // Curr Atheroscler Rep. - 2003. - Vol. 5. - P. 364 - 371.

155. Reaven, G. M. The Insulin Resistance Syndrome: Definition and Dietary Approaches to Treatment / G. M. Reaven // Annu. Rev. Nutr. - 2005. - Vol. 25. -P. 391-406.

156. Robbins, D. C. American Diabetes Association: Task Force on Standardization of the Insulin Assay.Task Force Report / D. C. Robbins // Diabetes. - 1996. - Vol. 45. - P. 242-256.

157. Saltiel, A. R. Insulin signaling and the regulation of glucose and lipid metabolism / A. R. Saltiel, C. R. Kahn // Nature. - 2001. - Vol. 414. - P. 799806.

158. Samy, I. M. Insulin Resistance and Cardiovascular Disease / I. M. Samy, M. Banerji, R. J. Sowers // J Clin Endocrinol Metab. - 2001. - Vol. 86. - P. 713718.

159. Saxena, R. Diabetes Genetics Initiative. Genome wide association analysis identify as loci for type 2 diabetes and triglyceride levels / R. Saxena [et al.] // Science. - 2007. - Vol. 316.-P. 1331-1336.

160. Sassi, F. The obesity epidemic: analysis of past and projected future trends in selected OECD countries OECD health working papers / F. Sassi, M. Devaux, M. Cecchini, E. Rusticelli //- 2009. - Vol. 45.-87 p.

161. Sassi, F. Obesity and the economics of prevention: Fit not Fat / F. Sassi // OECD.-2010.-265 p.

162. Scherer, P.E. A novel serum protein similar to Clq, produced exclusively in adipocytes / P. E. Scherer, S. Williams, M. Fogliano, G. Baldini, H. F. Lodish, // J Biol Chem. - 1995. - Vol. 270. - P. 26746-26749.

163. Serjeantson, S. Genetics of diabetes in Nauru. Effects of foreign admixture, HLA antigens and insulin-gene linked polymorphism / S. Serjeantson [et al.] // Diabetologia. - 1983. - Vol. 25. - P. 13-17.

164. Sesti, G. Pathophysiology of insulin resistance / G. Sesti // Best Practice & Research: Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2006. - Vol. 20 - P. 665679.

165. Schmid, C.H. Maternal obesity and risk of cesarean delivery: a metaanalysis / C. H. Schmid [et al.] // Obes Rev. - 2007. - Vol. 8. - P. 385-394.

166. Sharma, A. M. Obesity, hypertension and insulin resistance / A.M. Sharma, V.T. Chetty // Acta Diabetol. - 2005. - Vol. 42 (Suppl 1). - P. 3-8.

167. Siitonen, N. Association of ADIPOR2 gene variants with cardiovascular disease and type 2 diabetes risk in individuals with impaired glucose tolerance: the Finnish Diabetes Prevention Study / N. Siitonen [et al.] // Cardiovascular Diabetology. - 2011. - Vol. 10:83.

168. Soverini, V. Metabolic Syndrome and Insulin Resistance in Subjects with Morbid Obesity / V. Soverini [et al.] // Obes surg. - 2010. - Vol. 20. - P. 295301.

169. Sowers, J. R. Role of insulin resistance and hyperinsulinemia in development of hypertension and atherosclerosis / J. R. Sowers, P. S. Sowers, J. D. Peuler // J Lab Clin Med. - 1994. - Vol. 123. - P. 647-652.

170. Spiegel, A. M. 'Personalized medicine' to identify genetic risks for type 2 diabetes and focus prevention: can it fulfill its promise? / A. M. Spiegel, M. Hawkins // Health Aff (Millwood). - 2012. - Vol. 31(1). - P. 43- 49.

171. Stern, M. P. Strategies and prospects for finding insulin resistance genes / M. P. Stern // J Clin Invest. - 2000. - Vol. 106. - P.323-327.

172. Strazzullo, P. Tackling the genetic bases of metabolic syndrome: A realistic objective? / P. Strazzullo // Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Diseases. -2006,-Vol. 16.-P. 309-312.

173. Sun, Q. Comparison of dual-energy x-ray absorptiometry and anthropometric measures of adiposity in relation to adiposity-related biologic factors / Q. Sun [et al.] // Am J Epidemiol. - 2010. - Vol. 172. - P. 1442-1454.

174. Swarbrick, M.M. A Pro 12Ala polymorphism in the human peroxisome proliferator-activated receptor-gamma 2 is associated with combined hyperlipidaemia in obesity / M. M. Swarbrick, C. M. Chapman, B. M. McQuillan, J. Hung, P. L. Thompson, J. P. Beilby // Eur J Endocrinol. - 2001. -Vol. 144.-P. 277-282.

175. Tamashiro, K. L. Perinatal environment and its influences on metabolic programming of offspring / K. L. Tamashiro, T. H. Moran // Physiol Behav. -2010. - Vol. 100. - P. 560-566.

176. Tellechea, M. L. Prol2Ala polymorphism of the peroxisome proliferatoractivated receptor-gamma gene is associated with metabolic syndrome and surrogate measures of insulin resistance in healthy men: interaction with smoking status / M. L. Tellechea, F. Aranguren, M. S. Pérez, G. E. Cerrone, G. D. Frechtel, M. J. Taverna // J. Circ. - 2009. - Vol. 73. - P 2118-2124.

177. Thomson, G. Analysis of complex human genetic traits: an ordered-notation method and new tests for mode of inheritance / G. Thomson // Am J Hum Genet. - 1995. - Vol. 57. - P. 474 - 486.

178. Tonjes, A. The role of the Prol2Ala polymorphism in peroxisome proliferator-activated receptor gamma in diabetes risk. / A. Tonjes, M. Stumvoll // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. - 2007. - Vol. 10. - P. 410-414.

179. Vaxillaire, M. Genetic Analysis of ADIPOR1 and ADIPOR2 Candidate Polymorphisms for Type 2 Diabetes in the Caucasian Population / M. Vaxillaire, A. Dechaume, V. Vasseur-Delannoy // Diabetes. - 2006. - Vol. 55. -P. 856-861.

180. Vogel, U. PPARgamma Pro 12Ala polymorphism and risk of acute coronary syndrome in a prospective study of Danes / U. Vogel, S. Segel, C. Dethlefsen,

A. Tjonneland, A.T. Saber, H. Wallin, M. K. Jensen, E. B. Schmidt, P. S. Andersen, K. Overvad // BMC Med Genet. - 2009. - Vol. 10:52.

181. Wang, L. P. Association between PPARy2 Pro 12Ala polymorphism and myocardial infarction and obesity in Han Chinese in Hohhot, China / L. P. Wang [et al.] // Genet Mol Res. - 2012. - Vol. 11(3). - P. 2929-2938.

182. Wang, F. Effect of genetic variants in KCNJ11, ABCC8, PPARG and HNF4A loci on the susceptibility of type 2 diabetes in Chinese Han population. / F. Wang [et al.] // Chin Med J (Engl). - 2009. - Vol. 122. - P. 2477-2482.

183. Yen, Y. Gender differences in risk factors for coronary heart disease / Y. Yen, Tan Gerrie-Cor, M. Gast, T. Y. Schouw // Maturitas. - 2010. - Vol. 65 -P. 149-160.

184. Zera, C. Screening for Obesity in Reproductive-Aged Women / C. Zera, S. McGirr, E. Oken // Prev Chronic Dis. - 2011. - Vol. 8. - A125.

185. Zegginil, E. Meta-analysis of genome-wide association data and large-scale replication identifies additional susceptibility loci for type 2 diabetes / E. Zegginil [et al.] // Nature genetics. - 2010. - Vol. 40. - P. 638-645.