Гормональные, метаболические и молекулярно-генетические аспекты синдрома пубертатной гиперандрогении у девочек тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Панфилова, Екатерина Валериевна

• Панфилова, Екатерина Валериевна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Панфилова, Екатерина Валериевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СЕКРЕЦИИ АНДРОГЕНОВ В ОРГАНИЗМЕ ДЕВОЧКИ В РАЗЛИЧНЫЕ ВОЗРАСТНЫЕ ПЕРИОДЫ.

1.1 Секреция андрогенов надпочечниками у девочек допубертатного возраста.

1.1.1. Физиология надпочечников.

1.1.2. Гормональные изменения в период адренархе.

1.1.3. Регуляция секреции андрогенов надпочечников в период адренархе. 14 1.1.4 Физиологическая роль адренархе.

2. СИНДРОМ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ У ДЕВОЧЕК.

2.1 Неклассические формы дефицита 21-гидроксилазы.

2.2 Преждевременное адренархе.

2.2.1. Понятие преждевременного адренархе.

2.2.2 Гормональные и метаболические изменения у девочек с преждевременным адренархе.

2.2.3 Отдаленные последствия преждевременного адренархе.

2.3.1 Трудности диагностики СПЯ у девочек-подростков.

2.3.2 Отдаленные последствия синдрома поликистозных яичников.

3. РОЛЬ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ В ФОРМИРОВАНИИ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ.

3.1. Понятие пубертатной инсулинорезистентности.

3.2 Теории, объясняющие сочетание инсулинорезистентности и гиперандрогении.

4. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ У ДЕВОЧЕК.

4.1 Гены, регулирующие биосинтез, транспорт, действие андрогенов.

4.3 Другие гены и геномные варианты.

ГЛАВА II

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Клиническая характеристика больных.

2. Гормональные методы исследования.

3. Определение чувствительности к инсулину и инсулиносекреторной функции поджелудочной железы.

4. Ультразвуковое исследование.

5. Молекулярно-генетический анализ.

6. Статистическая обработка и анализ результатов.

ГЛАВА III

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

1.Оценка роли неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников в развитии гиперандрогении у девочек.

2.Оценка адренаповой, овариальной секреции и гонадотропной функции у девочек с гиперандрогенией.

3.Оценка влияния преждевременного адренархе на течение пубертата и рост у девочек с пубертатной гиперандрогенией.

4.Оценка чувствительности к инсулину и характера секреции инсулина в ответ на внутривенный тест с глюкозой у девочек с гиперандрогенией.

5.Оценка роли генетических факторов в развитии инсулинорезистентности у девочек с гиперандрогенией.

Полиморфизм генов субстрата инсулинового рецептора-1 в кодоне 972 и субстрата инсулинового рецептора-2 в кодоне

Полиморфизм Gly972Arg в гене IRS-1.

Полиморфизм Glyl057Asp в гене IRS-2.

INS VNTR. б.Оценка диагностической значимости различных характеристик в диагностике СПЯ у девочек-подростков.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гормональные, метаболические и молекулярно-генетические аспекты синдрома пубертатной гиперандрогении у девочек»

Актуальность темы исследования.

Преждевременное адренархе и пубертатная гиперандрогения являются актуальной проблемой детской эндокринологии. Это связано с высокой распространенностью данных состояний и с тем, что эти больные представляет собой группу риска по развитию в последующем нарушений в репродуктивной сфере, а также таким заболеваниям как сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, дислипидемии.

Механизмы развития преждевременного адренархе, пубертатной гиперандрогении в настоящее время являются предметом дискуссий. Преждевременное адренархе и пубертатная гиперандрогения - гетерогенные по своему патогенезу состояния. Одной из причин гиперандрогении у девочек может являться неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников. Наиболее распространенным вариантом врожденной дисфункции коры надпочечников является дефицит 21-гидроксилазы (НК2ЮН). В настоящее время отсутствуют четкие диагностические гормональные критерии НК210Н, что приводит к гипердиагностике этой формы заболевания у девочек-подростков и женщин с гиперандрогенией и неоправданному назначению им глюкокортикоидной терапии.

В последние годы было показано, что в основе развития преждевременного адренархе и пубертатной гиперандрогении может лежать повышение функциональной активности 17,20-лиазы как в надпочечниках, так и в яичниках. Однако неясным остается вопрос о том, что является пусковым механизмом активации 17,20-лиазы. В эксперименте было показано, что таким фактором может являться инсулин и инсулиноподобный фактор роста-1.

В исследованиях на взрослой популяции было выявлено, что у 50 % женщин репродуктивного возраста с синдромом поликистозных яичников обнаруживается инсулинорезистентностью. Исследования на детской популяции носят единичный характер. По данным литературы среди девочек-подростков с гиперандрогенией, имевших в анамнезе преждевременное адренархе, инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия отмечается в 38 % случаев. Предполагается, что эти изменения связаны с нарушением фосфорилирования инсулинового рецептора.

В настоящее время уделяется большое внимание изучению генетических факторов в развитии гиперандрогении. Учитывая высокую распространенность нарушений углеводного обмена у пациенток с гиперандрогенией, представляет интерес изучение генов, ответственных за формирование инсулинорезистентности. Показана связь полиморфизма генов субстрата инсулинового рецептора-1 и 2 {IRS-1,2) с развитием инсулинорезистентности у женщин с гиперандрогенией. Кроме того, получены данные, что полиморфизм гена INS VNTR ассоциирован с низкой массой при рождении, постнатальным феноменом наверстывания роста и последующей гиперинсулинемией у девочек с гиперандрогенией.

Таким образом, представляет интерес изучение гормональных и метаболических изменений на детской популяции, поскольку их ранняя диагностика и коррекция позволит предупредить развитие серьезных репродуктивных нарушений, а также таких заболеваний как сахарный диабет, ожирение и ИБС.

Цель настоящей работы. Оценка роли клинических, гормональных, метаболических и молекулярно-генетических показателей в диагностике гиперандрогении у девочек.

В задачи исследования входило:

1. Оценить характер стероидной секреции надпочечников на основе результатов пробы с синтетическим аналогом АКТГ (Синактен-депо) у девочек с гиперандрогенией.

2. Провести ДНК-диагностику возможных мутаций гена CYP21 (при подозрении на неклассическую форму 21-гидроксилазной недостаточности).

3. Оценить характер гонадотропной функции и стероидной секреции яичников на основе результатов пробы с синтетическим аналогом люлиберина (Бусерелин) у девочек с гиперандрогенией.

4. Оценить характер периферического метаболизма стероидов на основе результатов уровня секс-стероид-связывающего глобулина.

5. Оценить влияние преждевременного адренархе на течение пубертата и показатели роста у девочек с гиперандрогенией.

6. Оценить чувствительность к инсулину на основании тощаковых индексов инсулинорезистентности у девочек с гиперандрогенией.

7. Оценить характер секреции инсулина на основе результатов внутривенного теста с глюкозой у девочек с гиперандрогенией.

8. Оценить роль полиморфизма генов IRS-1, IRS-2 и INS VNTR в развитии нарушений углеводного обмена у девочек с гиперандрогенией.

Научная новизна исследования. Впервые проведена комплексная оценка структуры гиперандрогении у девочек. Определена частота неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников (дефицит 21-гидроксилазы) у девочек с гиперандрогенией. Проведено сопоставление клинических, гормональных и молекулярно-генетических признаков данного заболевания. На основании функциональных тестов с Синактеном и

Бусерелином определены источники андрогеновой секреции у девочек с гиперандрогенией. Определена частота нарушений углеводного обмена у девочек с преждевременным адренархе и пубертатной гиперандрогенией. Получены данные о взаимосвязи инсулинорезистентности и гиперандрогении у девочек с преждевременным адренархе и пубертатной гиперандрогенией. Проведен анализ генов, предрасполагающих к инсулинорезистентности: IRS-I, IRS-2 INS VNTR. Показана высокая частота встречаемости полиморфизма гена IRS-I (Gly972Arg) и INS VNT (I/I) у девочек с преждевременным адренархе и пубертатной гиперандрогенией. Доказана взаимосвязь полиморфизма гена IRS-1 с инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией.

Практическая значимость. Полученные данные показали, что гормональными маркерами неклассической формы врожденной дисфункцией коры надпочечников является повышение базального уровня 17а-гидроксипрогестерона (170НП) более 20 нмоль/л. Для уточнения диагноза необходимо проведение молекулярно-генетического исследования для выявления мутаций в гене CYP21, характерных для неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников. Девочки с преждевременным адренархе требуют наблюдения в период пубертата, т.к. доказана высокая частота встречаемости пубертатной гиперандрогении у девочек с преждевременным адренархе. Определение уровня инсулина и глюкозы должно быть включено в алгоритм обследования девочек с гиперандрогенией с целью выявления и коррекции инсулинорезистентности.

Реализация работы и ее апробация. Изданы методические рекомендации по диагностике и лечению синдрома гиперандрогении у девочек-подростков. Основные результаты исследования, изложенные в диссертации, были доложены на ежегодной конференции молодых ученых (Москва, ГУ ЭНЦ РАМН, апрель 2005). Результаты работы внедрены в практику ГУ ЭНЦ РАМН, московского эндокринологического диспансера. Полученные результаты доложены и обсуждены на межотделенческой конференции ЭНЦ РАМН 29 декабря 2005. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста, иллюстрирована 14 таблицами и 15 рисунками. Работа состоит из следующих разделов: оглавление, введение, обзор литературных данных, материалы и методы исследования, результаты исследования и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Библиография содержит 13 отечественных и 157 зарубежных источника.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Панфилова, Екатерина Валериевна

выводы

1. Неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников была установлена на основании выявленных мутаций в гене СУР21 у 8,6% девочек с гиперандрогенией.

2. Не получено четких различий в клинических проявлениях НК2ЮН и функциональной гиперандрогении. Гормональными маркерами НК2ЮН является значимое повышение базального (более 20 нмоль/л) и стимулированного (более 80 нмоль/л) уровня 170НП.

3. У девочек с преждевременным адренархе выявлена функциональная адреналовая гиперандрогения в 56,5% случаев. У девочек с пубертатной гиперандрогеиией функциональная адреналовая гиперандрогения выявлена в 9,3%, функциональная овариальная гиперандрогения в 40,6%, сочетанная адреналовая и овариальная гиперандрогения в 6,2% случаев.

4. Гиперинсулинемия и инсулинорезистентность были выявлены у 16,6 % девочек с преждевременным адренархе и у 38,7 % девочек с пубертатной гиперандрогенией. Получена прямая корреляционная зависимость между показателями индекса НОМА IR и уровнем 170НП на фоне стимуляции Синактеном-депо и обратная корреляционная зависимость с уровнем СССГ, что свидетельствует о взаимосвязи инсулинорезистентности и гиперандрогении.

5. Частота встречаемости полиморфизма генов IRS-1 и INS VNTR у девочек с гиперандрогенией была выше, чем в популяции. У носителей полиморфизма гена IRS-1 с более высокой частотой отмечалось снижение чувствительности к инсулину. Частота встречаемости полиморфизма гена IRS-2 не превышала популяционные данные. Не выявлено взаимосвязи между полиморфизмом генов IRS-2 и INS VNTR и инсулинорезистентностью.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

У девочек с преждевременным адренархе и пубертатной гиперандрогенией обязательным является определение уровня 170НП.

• Если уровень 170НП превышает 20 нмоль/л, диагноз НК2ЮН не вызывает сомнений. Однако проведение молекулярно-генетического исследования гена СУР21 необходимо с целью проведения генетического консультирования семьи пациентки.

• Если уровень 170НП находится в пределах 9-20 нмоль/л, то молекулярно-генетическое исследование показано с диагностической целью.

Девочки с преждевременным адренархе требуют наблюдения в период пубертата с целью выявления пубертатной гиперандрогении и коррекции гормональных и метаболических нарушений. У всех девочек с гиперандрогенией необходимо исследовать уровень инсулина, глюкозы с целью ранней диагностики и коррекции метаболических нарушений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Панфилова, Екатерина Валериевна, 2006 год

1. Балаболкин М.И. / Диабетология. // М., Медицина, 2000.

2. Балаболкин М.И. / Инсулинорезистентность и ее значение в патогенезе нарушений углеводного обмена и сахарного диабета типа 2. // Сахарный диабет — 2002 1: 12-20.

3. Балаболкин М.И. / Эндокринология. // М., Универсум паблишинг, 1998

4. Гончаров Н.П., Кация Г.В., Нижник А.Н. / Дегидроэпиандростерон: свойства, метаболизм, биологическое значение. // М., Издательское товарищество «Адамантъ», 2004.

5. Гончаров Н.П., Кация Г.В. / Дегидроэпиандростерон и адренархе. // Проблемы эндокринологии — 2006 52(2): 16-21.

6. Гончаров Н.П., Колесникова Г.С. Кортикостероиды: метаболизм, механизм действия и клиническое применение. М., "Адмантъ", 2002

7. Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. / Половое развитие детей: норма и патология // М.: «Колор ит Студио», 2002.

8. Жуковский М.А. / Детская эндокринология. // М., Медицина, 1982

9. Ю.Карева М.А., Дедов И.И., Орловский И.В., Лоскутова Л.И., Батенева

10. Е.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. / Молекулярная диагностика классических форм врожденной дисфункции коры надпочечников // Молекулярная медицина. — 2004 — 2: 60-65.

11. П.Карпова Е.А. / Сравнительное изучение методов лечения нарушений репродуктивной функции женщин с овариальной гиперандрогенией. // Автореферат дис. . канд. мед. наук Москва, 2002.

12. Пищулин А.А. / Синдром поликистозных яичников: патогенез, диагностика и лечение. // Автореферат дис. . докт. мед. наук — Москва, 2003.

13. Яровая И.С. / Синдром гиперандрогенной дисфункции яичников у девочек-подростков (патогенез, клиника, лечение, прогноз). // Автореферат дис. . канд. мед. наук-Москва, 1998.

14. Achard С., Thiers J. / Le virilisme pilaire et son association a Pinsuffisance glycolytigue (diabete des femmes a barb). // Bull. Acad. Nat. Med. 1921 -86: 51-64.

15. Albright F., Smith P.H., Fraser R. / A syndrome characterized by primary ovarian insufficiency and decreased stature. Report of 11 cases with digression of hormonal control of axillary and pubic hair. // Am. J. Med. Sci. 1942-204: 625-648.

16. Allen H.F., Jeffers B.W., klingesmith G.J., Chase H.P. / First-phase insulinIrelease in normal children. // J. Pediatr. 1993 - 11: 733-738.

17. Almind K., Bjorbaek C., Vestergaard H., Pedersen O. et al. / Amino acid polymorphism of insulin receptor substrate-1 in non-insulin-dependent diabetes mellitus. // The Lancet 1993 - 342: 828-832.

18. Almind K., Inoue G., Pedersen O., Kahn C.R. et al. / A common amino acid polymorphism of insulin receptor substrate-1 causes impaired insulin signaling. Evidence from transfection studies. // J. Clin. Invest. 1996 -97(11): 2569-2575.

19. Amiel S.A., Caprio S., Sherwin R.S., Plewe G. et al. / Insulin resistance of puberty: a defect restricted to peripheral glucose metabolism. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991 - 72: 277-282.

20. Apter D., Pakkerinen A.,Hammond G.L., Vihko R. / Adrenocortical function and puberty, serum ACTH, Cortisol and dehydroepiandrosterone in girls and boys // Acta Pediatr. Scand. 1979 - 69:599-606.

21. Auchus R.J., Geller D.H., Lee T.C., Miller W.L. / The regulation of human P450C17 activity: relationship to premature adrenarche, insulin resistance and the polycystic ovary syndrome. // TEM 1998 - 9:47-52.

22. Azziz R., Bradley E.L., Potter H.D., Boots L.R. / Adrenal androgen excess in women: lack of a role for 17-hydroxylase and 17,20-lyase dysregulation. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995 - 80: 400-405.

23. Azziz R., Dewailly D., Owerbach D. / Clinical review 56: Nonclassicadrenal hyperplasia: current concepts // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994. -78(4): 810-815.

24. Barbieri R.L., Ryan K.J. / Hyperandrogenism, insulin resistance, acantosis nigricans: a common endocrinopathy with unique pathophysiologic features. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1983 - 147: 90-102.

25. Barnes R.B., Rosenfield R.L., Burnstein S., Ehrmann D.A. / Pituitary-ovarian responses to nafarelin testing in the polycystic ovary syndrome. // N. Engl. J. Med. 1989 - 320: 559-565.

26. Bell G.I., Selby M.J., Rutter W.J. / The highly polymorphic region near the human insulin gene is composed of simple tandemly repeating sequences. // Nature 1982-295: 31-35.

27. Bennett S.T., Todd J.A. / Human type 1 diabetes and the insulin gene: principles of mapping polygenes. // Annu. Rev. Genet. 1996 - 30: 343370.

28. Bridges N.A., Cooke A., Healy M., Hindmarsh P.C., Brook C.G. // Ovaries in sexual precocity. // Clin. Endocrinol. (Oxf.) 1995 - 42: 135-140

29. Bridges N.A., Cooke A., Healy M.J.R. et al. / Standarts for ovarian volume in childhood and puberty. // Fertil. Steril. 1993 - 60: 456-460.

30. Carey A.H., Waterworth D., Patel K., White D. et al. / Polycystic ovaries and premature male pattern baldness are associated with one allele of the steroid metabolism gene CYP17. // Hum. Mol. Genet. 1994 - 3: 18731876.

31. Caro F. / Insulin resistance in obese and nonobese man. // J. Clin. Endocr. Metab.- 1991 -73: 691-695.

32. Carmina E., Lobo R. / Polycystic ovary syndrome (PCOS): arguably the most common endocrinopathy is associated with significant morbidity in women. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999 - 84: 1897-1899.

33. Carson-Jurica M.A., Schrader W.T., O'Malley B.W. / Steroid receptor family: structure and functions. // Endocr. Rev. 1990 — 11: 201-220.

34. Chang R.J., Nakamura R.M., Judd H.L., Kaplan S.A. / Insulin resistance in nonobese patients with polycystic ovarian disease. // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1983 -57:356-359.

35. Cohen H., Hay I.D., Bistall G.H., Thomson J.A. / Failure of adrenal androgens to induce puberty in familial cytomegalic adrenocortical hypoplasia. // Lancet 1982-2: 1471-1472.

36. Conway G.S., Avey C., Rumsby G. / The tyrosine kinase domain of the insulin receptor gene is normal in women with hyperinsulinemia and polycystic ovary syndrome. // Hum. Reprod. 1994 - 9:1681-1683.

37. Cutler G.B., Loriaux D.L. / Adrenarche and its relationship to the onset of puberty. //Fed. Proc. 1980 - 39: 2384-2392,

38. Cutler G.B., Glenn M., Bush M. et al. / Adrenarche: a study of rodents, domestic animals and primates. // Endocrinology 1978 - 103: 2112-2118.

39. Dacou-Voutetakis C., Dracopoulou M. / High incidence of molecular defectsof the CYP21 gene in patients with premature adrenarche // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. -84(5): 1570-1574.

40. De Fazio J., Meldrum D.R., Lu I.K., Vale W.W. et al. / Acute ovarian responses to a long-acting agonist of gonadotropin-releasing hormone in ovulatory women and women with polycystic ovary syndrome. // Fertil. Steril. 1985-44:453-459.

41. Deneux C., Tardy V., Dib A., Mornet E., Billaud L. et al. / Phenotype-genotype correlation in 56 women with nonclassical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2001.-86(1): 207-213.

42. Dewailly D., Vantyghem M., Lemaire C., Dufosse F. et al. / Screening heterozygotes for 21-hydroxylase deficiency among hirsute women: lack of utility of the adrenocorticotropin hormone test. // Fertil. Steril. 1988 — 50: 228-232.

43. Dhom G. / The prepubertal and pubertal growth of the adrenal (adrenarche). // Beitr. Pathol. 1973 - 150: 357-377.

44. Diamanti-Kandarakis E., Bartzis M.I., Bergiele A.T. / Microsatellite polymorphism (tttta) at 528 base pairs of gene CYP11A influences hyperandrogenemia in patients with polycystic ovary syndrome. // Fertil. Steril.-2000-73: 735-741.

45. Diamond M.P., Webster B.W., Carr R.K., Wentz A.C. et al. / Human follicular fluid insulin concentrations. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1985 -61: 990-992.

46. Dunaif A. / Insulin resistance and polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for pathogenesis. // Endocr. Rev. 1997 - 18: 774-800.

47. Dunaif A., Wu X., Lee A., Diamanti-Kandarakis E. / Defects in insulin receptor signaling in vivo in the polycystic ovary syndrome (PCOS). // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2001 - 281: E392-E399.

48. Dunger D.B., Ong K.K., Huxtable S.J., Sheriff A. et al. / Association of the INS VNTR with size at birth. ALSPAC Study Team. Avon longitudinal study of pregnancy and childhood. // Nat. Genet. 1998 - 19(1): 98-100.

49. Ehrmann D.A., Barnes R.B., Rosenfield R.L. / Polycystic ovary syndrome as a form of functional ovarian hyperandrogenism due to dysregulation of androgen secretion. //Endocr. Rev. — 1995 — 16: 322-353.

50. Ehrmann D.A., Cavaghan M.K., Imperial J., Sturis J. et al. / Effects of metformin on insulin secretion, insulin action, and ovarian steroidogenesis in women with polycystic ovary syndrome. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1997-82: 524-530.

51. E1 Mkadem S.A., Lautier C., Macari F., Molinari N. et al. / Role of allelic variants Gly972Arg of IRS-1 and Glyl057Asp of IRS-2 in moderate-to severe insulin resistance of women with polycystic ovary syndrome. // Diabetes 2001 - 50: 2164-2168.

52. Eriksson J.G., Forsen T., Tuomilehto J., Jaddoe V.W. et al. / Effect of size at birth and childhood growth on the insulin resistance syndrome in elderly individuals. / Diabetologia 2002 - 45: 342-348

53. Escobar-Morreale H.F., Luque-Ramirez M., San Millan J.L. / The molecular-genetic basis of functional hyperandrogenism and the polycystic ovary syndrome. // Endocr. Rev. 2005 - 26: 251-282.

54. Fall C.H., Osmond C., Barker D.J., Clark P.M. et al. / Fetal and infant growth and cardiovascular risk factors in women. // BMJ 1995 - 310: 428432.

55. Feldman S., Billaud L., Tharlabard J., Raux-Demay C., Mowszowicz I. et al. / Fertility in women with late-onset adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992. -74(3): 635639.

56. Francs S. / Polycystic ovary syndrome. // N. Engl. J. Med. 1995 - 22: 325338)

57. Franks S. / The 17a-hydroxylase/17,20 lyase gene (CYP17) and polycystic ovary syndrome. // Clin. Endocrinol. (Oxf.) 1997 - 10: 193-203.

58. Gemmell N.J., Akiyama S. / An efficient method for the extraction of DNA from vertebrate tissues. // Trends Genet. 1996 - 12(9): 338-339.

59. Gharani N., Waterworth D.M., Batty S., White D. et al. / Association of the steroid synthesis gene CYP11A with polycystic ovary syndrome and hyperandrogenism. // Hum. Mol. Genet. 1997 6: 397-402.

60. Gharani N., Waterworth D.M., Williamson R., Francs S. / Polymorphism of CYP17 gene is not associated with serum testosterone levels in women with polycystic ovaries. / J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996 - 81: 4174.

61. Grunberger G. / Interplay between insulin signaling and protein kinase C. // Cellular signaling 1991 - 3: 171-175.

62. Guo Q., Kumar T.R., Woodruff T., Hadsell L.A. et al. / Overexpression of mouse follistatin causes reproductive defects in transgenic mice. // Mol. Endocrinol. 1998 - 12: 96-106.

63. Haffher S.M., Valdez R.A., Morales P.A., Hazuda H.P. et al. / Decreased sex hormone-binding globulin predicts noninsulin-dependent diabetes mellitus in women but not in men. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993 -77:56-60.

64. Hales C.N., Barker D.J., Clark P.M., Cox LJ. et al. / Fetal and infant growth and impaired glucose tolerance at age 64. // BMJ 1991 - 303: 1019-1022

65. Hattersley A.T., Tooke J.E. / The fetal insulin hypothesis: an alternative explanation of the association of low birth weight with diabetes and vascular disease. //Lancet 1999-353: 1789-1792.

66. Hawkins L., Chasalow F., Blethen S. / The role of adrenocorticotropintesting in evaluating girls with premature adrenarche and hirsutism/oligomenorrhea // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992. - 74(2): 248-253.

67. Herman-Giddens M.E., Slora E.J., Wasserman R.C., Bounrdony C.J. et al. / Secondary sexual characteristics and menses in young girls seen in office practice: a study from the Pediatric Research Office Settings Network. // Pediatrics 1997 - 99: 505-512.

68. Hindmarsh P., Di Salvio L., Pringle P.J., Kurtz A.B., Brook C.G.D. / Changes in serum insulin concentration and their relationship to growth hormone. // Clin. Endocrinol. (Oxf.) 1988 - 28: 381-388.

69. Holmang A., Larsson B.M., Brzezinska Z., Bjorntorp P. / Effects of short-term testosterone exposure on insulin sensitivity of muscles in female rats. // Am. J. Physiol. 1992-262: E851-E855.

70. Jabbar M., Puglies M., Fort P., Becker В., Lifshitz F. / Excess weight and precocious pubarche in children: alterations of the adrenocortical hormones. //J. Am. Coll. Nutr. 1991 - 10: 289-296.

71. Julier C., Hyer R.N., Davies J., Merlin F. et al. / Insulin-IGF2 region on chromosome lip encodes a gene implicated in HLA-DR4-dependent diabetes susceptibility. //Nature 1991 - 14; 354: 155-159/

72. Kahn C.R. / The molecular mechanism of insulin action. // Annu. Rev. Med. 1985-36:429-431.

73. Kelnar C.J.H., Brook C.G.D. / A mixed longitudinal study of adrenal steroid excretion in childhood and a mechanism of adrenarche. // Clin. Endocrinol. (Oxf.)- 1983- 19: 117-129.

74. Kenny F.M., Preeyasombat C., Migeon C.J. / Cortisol production rate: normal infants, children and adults // Pediatrics 1966 - 37: 34-42.

75. Lagro R.H. / Catch-up growth during adolescence. // Horm. Res. 1993 — 39: 41-48.

76. Laitinen J., Taponen S., Martikainen IT., Pouta A. et al. / Body size from birth to adulthood as a predictor of self-reported polycystic ovary symptoms. // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2003 - 27: 710-715.

77. Lashansky G., Saenger P., Fishman K., Gautier T., Mayes D. et al. / Normative data for adrenal steroidogenesis in a healthy pediatric population: age and sex-related changes after ACTH stimulation. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991 -73: 674-686.

78. Legro R.S., Shahbahrami B., Lobo R.A., Kovacs B.W. / Size polymorphisms of the androgen receptor among female Hispanics andcorrelation with androgenic characteristics. // Obstet. Gynecol. — 1994 — 83: 701-706.

79. Likitmaskul S., Cosell C., Donaghue K., Kreutzmann D. et al. / "Exaggerated adrenarche" in children presenting with premature pubarche. // Clin. Endocrinol. (Oxf.) 42: 265-272.

80. Lorini R., Vanelli M. et al. / Normal values of first-phase insulin response to intravenous glucose in healthy Italian children and adolescents. // J. Ped. Endocrinol. Metab. 1996 - 9: 163-167.

81. Lucky A.W., Rosenfield R.L., McGuire J., Rudy S., Helke J. / Adrenal hyperresponsiveness to adrenocortikotropin in women with acne and/or hirsutism: adrenal enzyme defects and exaggerated adrenarche. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1986 - 62: 840-848.

82. Martens J.W., Geller D.H., Arlt W., Auchus R.J. et al. / Enzymatic activities of P450C17 stably expressed in fibroblasts from patients with the polycystic ovary syndrome. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000 - 85: 4338-4346.

83. Maruyama Y., Aoki N., Suzuki Y., Ohno Y. et al. / SBP Sex-steroid-binding plasma protein, testosterone, oestradiol and DHEA in prepuberty and puberty. // Acta Endocrinol. (Copenh.) 114: 60-66.

84. Mather J.P., Moore A., Li R.H. / Activins, inhibins, and follistatins: further thoughts on a growing family of regulators. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1997 - 215: 209-222.

85. Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S. et al. / Homeostasis model assessment: insulin resistance and P-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. // Diabetologia 1985 - 28: 412419.

86. Meldrum D., Davidson B., Tataryn I.V., Judd H.L. / Changes in circulating steroids with aging in postmenopausal women. // Obstet. Gynecol. 1981 - 57: 624-628.

87. Mesiano S., Jaffe R.B. / Developmental and functional biology of the primate fetal adrenal cortex. // Endocr. Rev. 1997 - 18: 378-403.

88. Mifsud A., Ramirez S., Yong E.L. / Androgen receptor gene CAG trinucleotide repeats in anovulatory infertility and polycystic ovaries. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000 - 85: 3484-3488.

89. Migeon C.J., Keller A.R., Lawrence B., Shepard T.H. / Dehydroepiandrosterone and androsterone levels in human plasma: effect of age and sex, day to day and diurnal variations. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1957- 17: 1056-1062.

90. Miller W.L. / Molecular biology of steroid hormone synthesis. // Endocr. Rev. 1988 - 9: 295-318.

91. Morales A.J., Laughlin G.A., Butzow T., Maheshwari H. / Insulin, somatotropic, and luteinizing hormones axes in lean and obese women with polycystic ovary syndrome: common and distinct features. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996 - 81: 2854-2864.

92. Moran C., Azziz R. / 21-hydroxylase-deficient nonclassic adrenalhyperplasia: the great pretender // Semin. Reprod. Med. 2003. - 21(3): 295-300.

93. Morel Y., Miller W.L. / Clinical and molecular genetics of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. // Adv. Hum. Genet. -1991 -20: 1-68.

94. Morris A., Reiter O., Geffner M., Lippe B. et al. / Absence of nonclassical congenital adrenal hyperplasia in patients with precocious adrenarche // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1989. - 69(4): 709-715.

95. Nelson V.L., Legro R.S., Strauss J.F., McAllister J.M. / Augmented androgen production is a stable steroidogenic phenotype of propagated theca cells from polycystic ovaries // Mol. Endocrinol. 1999 - 86: 5925-5933.

96. Nestler J.E. / Sex hormone binding globulin: a marker for hyperinsulinemia and/or insulin resistance? // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1993 -76:273-274.

97. Nestler J.E., Jakubowicz D.J. / Decreases in ovarian cytochrome P450C17a activity and serum free testosterone after reduction of insulin secretion in polycystic ovary syndrome. // N. Engl. J. Med. 1996 - 335: 617-623.

98. Neville A.M., O'Hare M.C. / The human adrenal cortex, pathology and biology: an integrated approach. // Берлин, Springer Verlag, 1982.

99. New M.I., Lorenzen F., Lerner A.J., Kohn B. et al. / Genotyping steroid 21-hydroxylase deficiency: hormonal reference data. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1983 - 57: 320-325.

100. Nobels F., Dewailly D. / Puberty and polycystic ovarian syndrome: the insulin/ insulin-like growth factor-1 hypothesis. // Fertil. Steril. 1992 -58: 655-666.

101. Oberfield S.E. / Metabolic lessons from the study of young adolescents with polycystic ovary syndrome is insulin, indeed the culprit. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000 - 85(10): 3520-3525.

102. Oberfield S.E., Amer Т., Tyson D., Soranno D. et al. / Altered sensitivity to low dose dexamethasone in a subset of patients with premature adrenarche. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994 - 79: 1102-1104.

103. Oppenheimer E., Linder B., DiMartino-Nardi J. / Decreased insulin sensitivity in prepubertal girls with premature adrenarche and acanthosis nigricans. // J Clin. Endocrinol. Metab. 1995 -80(2): 614-618.

104. Ovalle F., Azziz R. / Insulin resistance, polycystic ovary syndrome, and type 2 diabetes mellitus. // Fertil. Steril. 2002 - 77: 1095-1105.

105. Pang S.Y., Lemer A.J., Stoner E., Lavine L.S. et al. / Late-onset 3(3-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency. A cause of hirsutism in pubertal and postpubertal women. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1985 - 60: 428439.

106. Parker L.N. / Adrenarche. // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. -1991 -20:71-83.

107. Parker L.N. / Control of adrenal androgen secretion. // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 1991 -20: 401-421.

108. Parker L.N., Sack J., Fisher D.A., Odell W.D. / The adrenarche: prolactin, gonadotropins, adrenal androgens and Cortisol. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1978.

109. Pedersen O. / Genetics of insulin resistance. // Exp. Clin. Endocrinol. Diab.- 1999- 107: 113-118.

110. Polderman K.H., Gooren L.J.G., Asscheman H., Bakker A. et al. / Induction of insulin resistance by androgens and estrogens. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994 - 79: 265-271.

111. Pugeat M., Crave J.C., Toumiaire J., Forest M.G. / Clinical utility of sex hormone-binding globulin measurement. // Horm. Res. 1996 - 45: 148-155.

112. Rajkowa M., Neaiy R.H., Kumpatla P., Game F.L. et al. / Altered composition of high density lipoproteins in women with the polycystic ovary syndrome. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994 - 82: 3389-3394.

113. Rasgón N.L., Rao R.C., Hwang S. et al. / Depression in women with polycystic ovary syndrome: clinical and biochemical correlates. // J. Affect. Disord. 2003 - 74: 299-304.

114. Rosenfield R.L. / Normal and almost normal precocious variations in pubertal development: premature pubarche and premature thelarche revisited. // Horm. Res. 1994 - 41(2): 7-13).

115. Rosenfield R.L. / Ovarian and adrenal function in polycystic ovary syndrome. // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 1999 - 28: 265-293.

116. Rosenfield R.L., Barnes R.B., Cara J.F., Uchy A.W. / Dysregulation of cytochrome P450C17a as a cause of polycystic ovary syndrome. // Fértil. Steril. 1990-53: 785-791.

117. Schildkraut J.M., Schwingl P.J., Bastos E., Evanoff A., Hughes C. / Epithelial ovarian cancer risk among women with polycystic ovary syndrome. // Obstet. Gynecol. 1996 - 88(4): 554-559.

118. Sherman S., Aston S., Morton N., Speiser P., New M. / A segregation and linkage study of classical and nonclassical 21-hydroxylase deficiency. // Am. J. Hum. Genet. 1988 - 42: 830-838.

119. Shimonaka M., Inouye S., Shimasaki S., Ling N. et al. / Follistatin binds to both activin and inhibin through the common subunit. // Endocrinology 1991 - 128: 3313-3315.

120. Siegel S., Futterweit W., Davies T.F., Concepción E.S. et al. / A C/T single nucleotide polymorphism at the tyrosine kinase domain of the insulin receptor gene is associated with polycystic ovary syndrome. // Fértil. Steril. -2002-78: 1240-1243.

121. Sigurjonsdottir T.J., Hayles A.S. / Premature pubarche. // Clin. Pediatr. (Phila.) 1968 - 7: 29-33.

122. Smith C.P., Archibald H.R., Thomas J.M., Tarn A.C. et al. / Basal and stimulated insulin levels rise with advancing puberty. // Clin. Endocrinol. (Oxf.)- 1988-28: 7-14.

123. Speiser P., Dupont B., Rubinstein P., Piazza A., Kastelan A., New M. / High frequency of nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency // Am. J. Hum. Genet. 1985. - 37(4): 650-657.

124. Sultan C. / Clinical expression of polycystic ovarian disease in the adolescent // Horm. Res. 2005 - 64(1): 4 (abstract).

125. Suprasongsin C. / Differences in the in vivo insulin sensitivity of healthy black vs white adolescents. I I J. Pediatr. 1996 - 97: 357-360).

126. Tajima T., Fujieda K., Nakae J., Mikami A., Cutler G. / Mutations of the CYP21 gene in nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency in Japan. // Endocr. J. 1998. - 45(4) - P: 493-497.

127. Talbot N.B., Sobel E.H., McArthur J.W., Crawford J.D. / In: Case, Lockwood A.S., Brainard M. (eds.) Functional Endocrinology from birth through adolescence // Cambridge, Commonwealth fund, Harvard University, 1952.

128. Talbot N.B., Butler A.M., Bergman R.A., Rodriguez P.M., MacLachan E.A. / Excretion of 17-ketosteroids by normal and by abnormal children. //Am. J. Dis. Child. 1943 - 65: 364-375.

129. Thamdrup E. / Premature pubarche: a hypothalamic disorder? Report of 17 cases. // Acta Endocrinol. (Copenh) 1955 -18: 564-567.

130. The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop Group. / Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. // Fertil. Steril. -2004-81: 19-25.

131. Tomboc M., Witchel S.F. / Frequences of the D85 and Y85 variants of UGT2B15 in children and adolescent girls with hyperandrogenism. // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. -2003 16: 719-726.

132. Toscano V., Bianchi P., Balducci R., Guglielmi R. et al. / Lack of linear relationship between hyperinsulinemia and hyperandrogenism. // Clin. Endocrinol. (Oxf.) 1992 - 36: 197-202.

133. Tylor S.I., Cama A., Accili D., Barbetti F. / Mutations in the insulin receptor gene. // Endocr. Rev. 1992 - 13: 566-595.

134. Urbanek M., Legro R.S., Driscoll D.A., Azziz R. / Thirty-seven candidate genes for polycystic ovary syndrome: strongest evidence for linkage is with follistatin. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999 - 96: 85738578.

135. Van Hooff M.H., Voorhorst F.J., Kaptein M.B. et al. / Endocrine features of polycystic ovary syndrome in a random population of 14-16 year old adolescents. // Hum. Reproduct. 1999 - 14: 2223-2229.

136. Voutilainen R., Perheentupa J., Apter D. / Benign premature adrenarche: clinical features and serum steroid levels. // Acta Pediatr. Scand. 1983-72:707-711.

137. Wedell A., Luthman H. / Steroid 21-hydroxylase (P450C21): a new allele and spread of mutations through the pseudogene. // Hum. Genet. -1993-91(3): 236-240.

138. Weintrob N., Brautbar C., Pertzelan A., Josefberg Z., Dickerman Z. et al. / Genotype-phenotype associations in non-classical steroid 21-hydroxylase deficiency. // Eur. J. Endocrinol. 2000. -143(1): 397-403.

139. White P., Speiser P. / Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. // Endocrine Reviews. 2000. - 21(3): 245-291.

140. Widen E., Lechto M., Kanninen T., Walston J. et al. / Association of a polymorphism in the (33-adrenergic-receptor gene with features of the insulin resistance syndrome in Finns. // N. Engl. J. Med. 1995 - 333:348351.

141. Wilkins L. / Abnormalities and variations of sexual development during childhood and adolescence. // Advances in pediatrics, New York: Interscience, 1948.

142. Witchel S., Smith R., Tomboc M., Aston C.E. / Candidate gene analysis in premature pubarche and adolescent hyperandrogenism. // Fertil. Steril.-2001 -75: 724-730.

143. Witchel S.F., Lee P.A., Suda-Hartman M., Hoffman E.P. / Hyperandrogenism and manifesting heterozygotes for 21-hydroxylase deficiency. //Biochem. Mol. Med. 1997 - 62(2): 151-158.

144. Yarman S., Dursun A., Oguz F., Alagol F. / The prevalence,molecular analysis and HLA typing of late-onset 21-hydroxylase deficiency in Turkish woman with hirsutism and polycystic ovary // Endoer. J. 2004. -51(1): 31-36.

145. Yen S.S. / Polycystic ovary syndrome. // Clin. Endocrinol. (Oxf.) -1980-12: 177-207.

146. Zhang L., Rodriquez H., Ohno S., Miller W.L. / Serine phosphorilation of human P45C17 increases 17,20-lyase activity:implications for adrenarche and polycystic ovary syndrome. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995-92: 10619-10623.

147. Zukauskaite S., Lasiene D., Lasas L., Urbonaite B., Hindmarsh P. / Onset of breast and pubic hair development in 1231 preadolescent Lithuanian schoolgirls. // Arch. Dis. Child. 2005 - 9: 932-936.

148. Zumoff B., Freeman R., Coupey S. et al. / A chronologic abnormality in luteinizing hormone secretion in teenage girls with polycystic ovary syndrome. //N. Engl. J. Med. 1983 - 309: 1206-1209.