Прогностические критерии развития тромботических осложнений и аденокарциномы эндометрия у женщин с гиперпластическими процессами энднометрия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Болдина, Елена Борисовна

• Болдина, Елена Борисовна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Болдина, Елена Борисовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ПРИНЯТЫЕ УСЛОВНЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. Гиперпластические процессы эндометрия: современный взгляд на проблему (обзор литературы)

1.1 Метаболический синдром и гиперпластические процессы эндометрия

1.2 Связь гиперпластических процессов эндометрия с аденокарциномой эндометрия

1.3 Методы лечения гиперпластических процессов эндометрия

1.4 Влияние гормональной терапии на состояние системы гемостаза

1.4.1 Значение полиморфизма G169 А FV Leiden

1.4.2 Значение полиморфизма гена протромбин (фактор II) G2021ОА

1.4.3 Значение полиморфизма G677T в гене MTHFR

1.4.4 Значение полиморфизма в гене PAI-1

1.4.5 Значение полиморфизма G29926 гена THBS

1.4.6 Значение полиморфизма G10976A гена FVII

1.4.7 Значение полиморфизма С807Т гена Gpla

1.4.8 Значение полиморфизма Т1565С гена Gpllla

1.4.9 Значение полиморфизма G1639А гена VKORC

1.4.10 Значение полиморфизма гена АСЕ

ГЛАВА 2. Методы исследования

ГЛАВА 3. Клиническая характеристика групп обследованных пациентов

ГЛАВА 4. Исследование полиморфизма генов (результаты собственных

исследований)

ГЛАВА 5. Заключение

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Принятые условные сокращения

АСЕ ангиотензинконвертирующий фермент

врШа гликопротеин III

Ср1а гликопротеин I

МЮТК 5,10 - метилентетрагидрофолатредуктаза

РАН ингибитор активатора плазминогена-1

Т8Р Тромбоспондин

УКОКС1 эпоксидредуктаза витамина К

АПФ ангиотензин-превращающий фермент

ВТО венозные тромботические осложнения

ГнРГ гонадотропин-рилизинг гормона

ГПЭ гиперпластический процесс эндометрия

ГС Гистероскопия

имт индекс массы тела

ИФР-1 инсулиноподобный фактор роста

лг лютеинизирующий гормона

ЛНГ ВМС левоноргестрел-выделяющая система

нжо нарушение жирового обмена

нтг нарушение толеоантности к глюкозе

РДВ раздельное диагностическое выскабливание

сд сахарный диабет

то тромботические осложнения

тэ тромбоэмболические заболевания

ТЭЛА тромбоэмболия легочной артерии

ФСГ фолликулостимулирующий гормон

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогностические критерии развития тромботических осложнений и аденокарциномы эндометрия у женщин с гиперпластическими процессами энднометрия»

Введение

Актуальность темы

Актуальность проблемы гиперпластических процессов эндометрия (ГПЭ) не теряет своего значения как с позиций профилактики рака эндометрия, так и с позиций восстановления и сохранения репродуктивной функции. ГПЭ составляют 23% среди всех гинекологических заболеваний (В.И. Кулаков, Л.В. Адамян, 1999г.)[3,17,23,28,51,58,64,83,92].

Вероятность перехода в рак не только атипической гиперплазии, но и других гиперпластических процессов в эндометрии, не относящихся к морфологическому предраку, достаточно высока особенно при определенных условиях[64]. Таковыми являются: нарушения функций эндокринной системы (метаболический синдром), возрастной период женщины (пре- и постменопауза) и характер течения гиперпластического процесса (рецидивирование и др.) [14,35,36,44].

В настоящее время ведущей причиной развития гиперпластических процессов в эндометрии считается наличие у женщины метаболического синдрома (МС). Частота данной патологии составляет примерно 30-35% в структуре нарушений репродуктивной функции и до 70% среди пациенток с рецидивирующими гиперпластическими процессами эндометрия [23,24].

Понятие МС расширяется, в него стали включать гиперандрогению, гиперлептинемию, лептинорезистентность, гипертрофию миокарда, повышение уровня свободных жирных кислот в крови, синдром апноэ во сне, активизацию симпатической нервной системы, наличие оксидативного стресса, провоспалительный статус, протромботический статус[20,78].

Традиционно основными методами лечения ГПЭ являются гормональный и хирургический. Гормональная терапия включает препараты различных групп, а хирургический метод - различные варианты деструкции эндометрия,

применяющиеся самостоятельно, или в сочетании с гормональным лечением [7,15,19,22,27].

Одним из наиболее важных факторов риска при назначении гормональной терапии у пациенток с метаболическим синдромом является развитие тромботических осложнений [31]. Для возникновения тромбоза необходимо взаимодействие целого ряда факторов как наследственного, так и приобретенного характера [60]. Доказано, что носительство определенных генетических дефектов в системе свертывания крови и фибринолиза является одним из неблагоприятных факторов, существенно повышающих риск развития тромбоза [6,88]. Скрининг таких дефектов помогает на раннем этапе выявить группу риска и внести соответствующие коррективы в тактику ведения пациенток.

В качестве первичного скрининга рекомендуется проводить генетическую диагностику тех дефектов, которые с достаточно высокой частотой обнаруживаются в общей популяции и обусловливают высокий риск развития тромботических проявлений.

Однако, данные исследования для выявления дефектов в системе свертывания крови и фибринолиза еще не стали рутинной процедурой в общей схеме обследования больных с ГПЭ.

Также до настоящего времени в доступной нам литературе мы не нашли данных о влиянии полиморфизма вышеописанных генов на развитие тромботических осложнений у пациенток с ГПЭ и аденокарциномой эндометрия. Учитывая вышеизложенное, нами была определена

Цель настоящего исследования: оптимизация обследования и лечения женщин с гиперпластическими процессами эндометрия с целью прогнозирования и профилактики возможных осложнений.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Определить частоту и значение девяти известных полиморфизмов, ассоциированных с тромбофилиями в девяти генах: F5 (FV Leiden, фактор V), F2 (G20210A, протромбин), MTHFR (С677Т, MTHFR), SERPINE1 (4G/5G, PAI-1), THBS4 (G1186C, тромбоспондин-4 ), F7 (G10976A, фактор VII), ITGA2 (С807Т, Gpla), ITGB3 (Т1565С, аллоантиген PI(A2), GpIIIa), а также ACE (I/D, ангиотензинконвертирующий фермент) и VKORC1 (-1639G>A, эпоксидредуктаза витамина К) у здоровых женщин и пациенток с ГПЭ, аденокарциномой эндометрия и венозными тромбозами.

2. Выявить варианты генов, ассоциированные с повышенным риском развития ТО у пациенток с ГПЭ.

3. Определить степень риска развития ВТО у пациенток с ГПЭ и аденокарциномой эндометрия в зависимости от варианта гена.

4. Оценить влияние нарушения жирового обмена (НЖО) на развитие ВТО у пациенток с ГПЭ и аденокарциномой эндометрия.

5. Определить, имеется ли связь полиморфизма изученных генов, с риском развития аденокарциномы эндометрия.

Научная новизна:

Впервые в России изучена частота встречаемости девяти вышеупомянутых вариантов генов F5, F2, MTHFR, SERPINE1, THBS4, F7, ITGA2, ITGB3, АСЕ и VKORC1 у женщин с ГПЭ, аденокарциномой и тромбозами.

Впервые изучено влияние полиморфизмов генов MTHFR, SERPINE1, и VKORC1 на риск развития ТО у женщин с ГПЭ.

б

Впервые установлено, что наличие аллельного полиморфизма 4G гена PAI-1 и А-аллеля гена VKORC1 увеличивает риск развития ТО в 1,56 и 2,22 раза соответственно.

Из результатов нашего исследования следует, что изученные полиморфизмы генов F5, F2, THBS4, F7, ITGA2, ITGB3 и АСЕ не ассоциируется с повышенным риском ВТО у пациенток с ГПЭ. Однако, мы считаем, что необходимо продолжение исследований в данном направлении, с учетом расширения групп наблюдений, для получения более достоверных результатов.

Практическая значимость работы:

На основании проведенных исследований установлено, что аллельный полиморфизм генов PAI-1 и VKORC1 является высоким фактором риска развития ВТО у пациенток с ГПЭ и повышает его в 1,56 и 2,22 раза соответственно.

Генотипирование женщин группы риска по развитию патологии эндометрия может быть рекомендовано для профилактики развития как гиперпластических процессов эндометрия, так и для предотвращения случаев возникновения тромботических осложнений на фоне гормональной терапии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Аллельный полиморфизм генов, кодирующих PAI-1, VKORC1, MTHFR является фактором риска венозных тромбозов у женщин с ГПЭ. Риск развития ВТО у женщин с ГПЭ в 1,56 раза выше при наличии аллельного варианта 4G гена PAI-1, в 2,22 раза - А-аллеля гена VKORC1 и в 2,1 раза - аллеля Т гена MTHFR.

2. Наличие гомозиготного генотипа Т/Т гена MTHFR, гомозиготного генотипа G/G гена THBS-4 и G/G гена VKORC1, а также генотипы I/I и I/D гена

АСЕ ассоциируется с повышенным риском возникновения аденокарциномы эндометрия у женщин из группы риска по развитию патологии эндометрия.

Глава I. Гиперпластические процессы эндометрия: современный взгляд на проблему (обзор литературы)

Гиперпластические процессы эндометрия (ГПЭ), занимают особое место в структуре гинекологических заболеваний у больных пременопаузального возраста [1,34,120,128]. В пременопаузе у каждой третьей женщины имеют место дисфункциональные маточные кровотечения [34]. Они являются одной из самых частых причин обращения к гинекологу женщин в возрасте старше 40 лет, составляя от 4 до 19% в структуре общей гинекологической заболеваемости и встречаются у 5% женщин репродуктивного периода. Около 50—60% всех случаев ДМК приходится на период жизни женщины от 40 до 50 лет [95]. В 89,2% случаев ГПЭ являются их причиной [67].

В работах отечественных и зарубежных исследователей достаточно детально изучены основные варианты пато- и морфогенеза ГПЭ, на основании чего их с полной уверенностью можно отнести к гормонозависимым состояниям. Гормонозависимые гинекологические заболевания формируются на фоне эндокринно-метаболических нарушений.

Эндометрий, являясь «тканью-мишенью» для половых гормонов, чрезвычайно чувствителен к действию эстрогенов. Последние, вызывая пролиферативные изменения эндометрия, при отсутствии достаточного влияния прогестерона приводят к развитию гиперплазии [97,118]. Помимо длительных избыточных эстрогенных влияний в патогенезе гиперпластических процессов эндометрия большое значение имеют локальные ростовые факторы. Эстрогены стимулируют пролиферацию клеток нормального, гиперплазированного или злокачественно изменённого эндометрия различными способами, включая повышение экспрессии собственных рецепторов, восходящую регуляцию факторов роста и/или их рецепторов и индукцию прото-онкогена. Эстрадиол индуцирует продукцию и секрецию в эндометрии одного из самых значимых

пролиферативных факторов - инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) [90].

Известно также, что риск гиперплазии и рака эндометрия повышается при некоторых заболеваниях/состояниях, например, ожирении, сахарном диабете и артериальной гипертензии, среди которых, несомненно, как независимый фактор риска выделяется ожирение, повышающее вероятность возникновения и сахарном диабета, и артериальной гипертензии [111].

В любом случае, надо принимать во внимание, что женщины с гиперплазией эндометрия часто отягощены соматическими заболеваниями, требующими особо тщательного подбора терапии.

1.1 Метаболический синдром и гиперпластические процессы эндометрия

Научные изыскания, выполненные в последние десятилетия, доказали зависимость метаболических процессов от содержания в организме стероидных гормонов. В то же время сами стероиды имеют возможность метаболизироваться в различных тканях организма [77]. Немаловажная роль в развитии гиперэстрогении и, следовательно, гиперплазии эндометрия принадлежит нарушениям жирового обмена. В жировой ткани происходит внегонадный синтез эстрона путем ароматизации андростендиона, следовательно, накопление эстрогенов в жировой ткани приводит к увеличению «эстрогенного пула» в организме, что может стимулировать развитие гиперпластических процессов в эндометрии [16].

Накопление висцерального жира является маркером

инсулинорезистентности и предрасполагает к развитию нарушений, связанных с

хронической гиперинсулинемией [5]. Инсулин является одним из факторов,

опосредующих влияние изменений массы тела на продукцию и метаболизм

эстрогенов. При гиперинсулинемии отмечается подавление синтеза в печени

ю

глобулинов, связывающих половые гормоны, и как следствие, - отмечается повышение содержания в крови свободного эстрадиола. Уровень свободных андрогенов также зависит от концентрации глобулинов, связывающих половые стероиды. Высокая чувствительность клеток печени, синтезирующих глобулины, связывающие половые стероиды, к изменению концентрации андрогенов и эстрогенов определяет биологически активный состав этих гормонов в отдельном организме [8,17,35].

Нарушение репродуктивной функции — частый симптом, сопровождающий прибавку массы тела. Отмечаются различные нарушения менструальной функции, возрастает частота ановуляторных циклов, что неизбежно приводит к эндокринному бесплодию [124]. Обычно этим процессам предшествует выраженная стрессовая ситуация, вследствие чего нарушается баланс нейромедиаторов в синаптической щели нейронов головного мозга, в частности гипоталамо-гипофизарной зоны, что, в свою очередь, нарушает синтез рилизинг-гормонов гипоталамуса [23]. Не стоит недооценивать роль лептина в дальнейшем развитии ожирения и торможения возможной нормализации нарушенного обмена нейромедиаторов. Секреция лептина белой жировой тканью позволяет считать, что она является эндокринным органом в классическом понимании этого термина. Если мощная стрессовая ситуация, нейроинфекции, генетическая предрасположенность являются пусковыми механизмами накопления жировой ткани, то гиперпродукция лептина — поддерживающий и усугубляющий моменты в механизме прогрессирования ожирения [33,124].

С.М. Фернандес считает, что для оптимизации лечения гиперплазий

эндометрия у больных с метаболическим синдромом необходимо совместно

назначать гормональную терапию и медикаментозную терапию ожирения

[33,55]. Тем не менее, высокие дозы прогестинов изменяют метаболизм

липидов, повышая риск атерогенеза. Кроме того, нельзя недооценивать при

11

назначении прогестинов и другие факторы риска, такие как сахарный диабет, гипертензия, гиперлипопротеинемия, курение. Помимо этого, часто отмечаются другие побочные эффекты прогестинов, такие как снижение либидо, увеличение массы тела, изменения настроения [89].

Особого внимания заслуживает группа пациенток, у которых при длительно существующей хронической ановуляции на фоне ожирения развивается гиперплазия эндометрия. С одной стороны, без коррекции негативного влияния эстрогенов на фоне существующей инсулинорезистентности быстро возникает рецидив гиперпластических процессов в эндометрии, с другой — применение гормональной терапии усугубляет метаболические нарушения, характерные для ожирения[44,66].

Исследования показали, что у больных с гиперпластическим процессом в эндометрии, даже после нормализации его состояния, сохраняются гиперинсулинемия и яичниковая гиперандрогения, которые могут являться патогенетической основой эндокринного бесплодия и рецидивирования гиперплазии эндометрия [58]. Н.С. Но\¥1еИ и соавторы (2000г) [87] показали, что коррекция этих нарушений позволяет получить не только профилактическое действие, препятствующее рецидивированию гиперплазии эндометрия, но и лечебный эффект, без применения гормонального лечения, либо в сочетании с метаболической терапией [25].

Таким образом получается, что пациентки с МС или входящие в группу риска по развитию данной патологии, должны быть под пристальным контролем врачей, не только с целью профилактики ГПЭ, но и с точки зрения онкологической настороженности и им следует рекомендовать раздельное диагностическое выскабливание слизистой цервикального канала и тела матки при наличии нарушений менструального цикла, а также эхографических признаков патологии эндометрия.

1.2 Связь гиперпластических процессов эндометрия с

аденокарциномой эндометрия.

Актуальность проблемы ГПЭ у женщин пременопаузального возраста не теряет своего значения, прежде всего, с позиций профилактики рака эндометрия. В настоящее время это особенно важно с учетом неуклонного роста заболеваемости раком тела матки [4,39,59] . Он диагностируется в 15-20 случаях на 100 тыс. женщин каждый год [2] и преобладающим его типом (75 %) является аденокарцинома. Большинство случаев эндометриальной аденокарциномы возникает спорадически, только в 5 % наблюдений отмечается наследственная предрасположенность.

В России в 1970 г. заболеваемость раком тела матки составила 6,4 на 100 000 женского населения, а в 1980 г. — 9,8 на 100 000, т.е. за 10 лет заболеваемость раком тела матки возросла на 53%. Показатель заболеваемости раком эндометрия в настоящее время составляет 19,5 на 100 000 женского населения, за последние 30 лет заболеваемость раком тела матки возросла в три раза. В США рак эндометрия занимает первое место среди онкологических заболеваний женской половой сферы. В нашей стране рак эндометрия занимает второе место среди онкологических болезней женщин, уступая лишь раку молочной железы, и первое место среди опухолей женской половой сферы.

Однако, до настоящего времени вопрос о риске развития злокачественной трансформации гиперплазированного эндометрия остается открытым. Степень риска малигнизации различных вариантов ГПЭ определяется морфологическим состоянием эндометрия, но нет четких критериев в оценке степени атипических изменений и прогнозирования развития рака эндометрия [64].

Закономерное снижение уровня обменных процессов в

пременопаузальном возрасте приводит к увеличению индекса массы тела.

Согласно данным ряда авторов, при ожирении относительный риск развития

13

рака эндометрия возрастает примерно в 2 раза, а при выраженной форме -увеличивается примерно в 10 раз. [3,12,18].

Следует отметить, что триада «сахарный диабет, гипертоническая болезнь, ожирение» как фактор риска возникновения гиперпластических и злокачественных процессов эндометрия отмечен многими исследователями [12,18,32]. Из этого следует, что высокую частоту эндокринно-обменных нарушений следует рассматривать как патогенетическую основу возникновения ГПЭ и рака эндометрия в пременопаузе [75].

Современный уровень развития молекулярной медицины позволил осуществить значительный прогресс в исследовании особенностей экспрессий генов, задействованных в патологических процессах эндометрия и в онкогенезе [42].

Понимание ключевых молекулярных механизмов, вовлеченных в патогенез ГПЭ, способствует формированию критериев для создания эффективной модели прогнозирования онкопатологии эндометрия, а также выявлению мишеней для целенаправленного фармакологического воздействия на патологически измененные клетки с целью профилактики рецидивирования и онкотрансформации [94].

Перспективным направлением в решении указанных проблем является объективное формирование групп онкологического риска. Так, например, в результате генотипирования с целью выявления полиморфизмов генов, вовлеченных в систему свертывания крови и фибринолиза и, кодирующих протромбин, МТНЕЕ1, РА1-1, ТНВБ и АСЕ, также можно сформировать группы риска по развитию аденокарциномы эндометрия.

Исследование полиморфизма гена протромбина и метилентетрагидрофолатредуктазы (МТНРЯ) имеет прогностическое значение и позволяет определить риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. В свою очередь, ген АСЕ, кодирующий аминокислотную последовательность

14

ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), является важным физиологическим регулятором артериального давления. Ген РА1-1 ассоциируется с предрасположенностью к ожирению. Доказана прямая корреляция между его концентрацией и показателями ИМТ [63], также была обнаружена закономерность между уровнем инсулина и РА1-1. Это свидетельствует о метаболической связи между РА1-1 и инсулинорезистентностью, независимо от других факторов риска. Снижение фибринолитической активности на фоне повышения уровня РА1-1 является фактором риска развития кардиоваскулярных заболеваний и СД 2-го типа. Поэтому женщин с ГПЭ, имеющих мутацию хотя бы в одном из выше перечисленных генов (МТНРЯ, АСЕ, РА1-1), относят к группе «клинического предрака» [81].

Злокачественная прогрессия некоторых клеточных линий рака легкого, рака молочной железы и меланомы связана с уменьшением экспрессии тромбоспондина(ТНВ8) [119,122]. Такая обратная корреляция между экспрессией тромбоспондина и прогрессией опухоли, возможно, наблюдается не для всех типов опухолевых линий. Учитывая, что приблизительно 2/3 случаев рака молочной железы гормонально-зависимые, можно предполагать, что, женщины, имеющие мутацию в гене ТНВБ, угрожаемы не только по развитию ГПЭ, но и по аденокарциноме эндометрия.

Изучение индивидуального прогнозирования течения заболевания у пациенток с ГПЭ на современном этапе приобретает все большее значение в силу необходимости составления на базе научно обоснованного прогноза рационального и дифференцированного плана лечения, а также проведения данному контингенту пациенток диспансерного наблюдения.

1.3 Методы лечения гиперпластических процессов эндометрия

Несмотря на достигнутые успехи в лечении ГПЭ, некоторые вопросы, касающиеся этиопатогенетической терапии этих заболеваний, не решены окончательно. В частности, одной из проблем в лечении ГПЭ являются их рецидивирование и резистентность к гормонотерапии [25,43,56,102,106].

В связи с зависимостью нарушений физиологической трансформации эндометрия от состояния гормональной

регуляции, гормонотерапия при лечении ГПЭ в

пременопаузе патогенетически обоснована [1,3,62,98,102]. Несмотря на применение современных гормональных препаратов, частота рецидивов гиперплазии эндометрия, по разным данным, составляет от 2,5 до 37%, а полипов - от 25,9 до 78% [56,92].

Таким образом, совершенствование этиопатогенетических подходов к терапии гиперпластических заболеваний эндометрия у

больных пременопаузального возраста — одна из актуальных проблем гинекологии.

Лечебная тактика при ГПЭ определяется с учетом этиопатогенетических факторов заболевания, возраста пациентки, клинического течения, патоморфологического строения эндометрия, наличия сопутствующих заболеваний, а, кроме того, противопоказаний к тому или иному виду терапии.

Традиционно основными методами лечения ГПЭ являются гормональный и хирургический, применяющиеся самостоятельно, или в сочетании с другими способами лечения [7,15,22,27].

Гормональное воздействие на эндометрий может осуществляться как системно, путем применения гормональных препаратов [12,11,21,27,18 ], так и локально, с использованием внутриматочной левоноргестрел-выделяющей системы (ЛНГ ВМС) [76].

К числу наиболее распространенных групп гормональных препаратов системного действия для лечения ГПЭ, принадлежат агонисты гонадотропин-релизинг гормонов, антагонистыгонадотропных гормонов, прогестагены, ингибиторы гонадолиберина, комбинированные эстроген-гестагенные препараты, а в ряде случаев и антиэстрогены [13,47,110].

Агонисты гонадотропин-релизинг-гормона (ГнРГ), имея значительно больший период полувыведения и степень аффинности к рецепторам ГнРГ , чем натуральный гормон, вызывают стойкую блокаду рецепторов передней доли гипофиза, что приводит к снижению секреции ФСГ и ЛГ, уменьшению продукции половых стероидов до показателей постменопаузального периода [Эдварс Р.Г. и соавт, 1997] [61].

С целью лечения ГЭ с успехом применяют препараты группы прогестагенов: дюфастон (дидрогестерон), норколют (норэтистерона ацетат) и 17 ОПК. Они назначаются в зависимости от типа гиперплазии в различных режимах.

Местное гормональное воздействие на эндометрий осуществляется при помощи левоноргестрелсодержащей внутриматочной системы (ЛНГ ВМС) «Мирена» и применяется в России с 1997г. [Тихомиров А.Л, 2003] [54]. В основе терапевтического эффекта ЛНГ ВМС лежит местное воздействие ЛНГ на ткани-мишени: эндометрий и слизь цервикального канала [Ракаппеп [103]Р. Е1 а1.,2001] [103]. ЛНГ ВМС вызывает морфологические изменения в эндометрии, как за счет локального воздействия прогестагена, так и индуцированием воспалительной реакции на инородное тело, что, в конечном итоге, оказывает выраженный антипролиферативный эффект на слизистую оболочку тела матки и очаги аденомиоза [53,127]. «Мирена» имеет ряд существенных преимуществ, по сравнению с другими методами гормональной терапии, благодаря лечебному эффекту на эндометрий при минимальных

системных влияниях и относительно невысокой стоимости курса лечения. Длительность терапевтического эффекта «Мирены» продолжается в течение 5 лет [ Тарасова М.А., Григорьева В.А, 2004; Мостовая Е.И., Брюхина Е.В., 2005] [37,52].

И все-таки, системная гормонотерапия, применяемая зачастую на первом этапе лечения, не всегда эффективна, сопровождается выраженными побочными эффектами, связана с высокими экономическими затратами, и, кроме того, имеет существенные и многочисленные ограничения для группы пациенток, отягощенных сопутствующими заболеваниями [2,21].

1.4 Влияние гормональной терапии на состояние системы гемостаза.

Одним из наиболее важных факторов риска при назначении гормональной терапии у пациенток с ГПЭ, в особенности в сочетании с метаболическим синдромом, является развитие тромботических осложнений. Изучения этиологии и патогенеза венозных и артериальных тромбозов дают возможность подойти к решению этой проблемы с новых позиций.

Установлено, что венозные тромбозы чаще возникают у женщин,

имеющих сердечно-сосудистую или эндокринную патологию, на фоне анемии,

острой или хронической инфекции, а также у тех, у кого в анамнезе

беременность протекала с явлениями угрозы прерывания, с тяжелым гестозом.

Важное значение имеют также гиподинамия, наличие варикозной болезни

нижних конечностей, тромбозы и тромбоэмболии в анамнезе [112]. У

гинекологических больных венозные тромбозы чаще развиваются в возрасте

старше 45 лет, при наличии опухоли больших размеров, при проведении

неадекватной гормональной терапии [31]. Однако, помимо перечисленных

причин, еще более важное значение имеют генетические факторы: наличие

мутаций в генах, кодирующих факторы свертывания крови и белки,

участвующие в этом сложном многоступенчатом процессе. Так, например, у

18

12% пациенток с венозными тромбозами была выявлена Лейденская мутация (в гене фактора V), у 7,5% - мутация в гене протромбина, у 52% - мутация в гене фермента 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы, которая приводит к изменениям в сосудистой стенке, активно участвующей в процессах свертывания крови (О.В.Макаров, Л.А. Озолиня 2005г) [30]. Кроме того, в активации процессов тромбообразования принимают активное участие циркулирующие аутоантитела к фосфолипидам. Заслуживает внимания тот факт, что у некоторых больных возможно сочетание врожденной и приобретенной патологии гемостаза.

В последние годы, в связи с открытием ряда ранее неизвестных генетически обусловленных дефектов гемостаза, предрасполагающих к тромбозу, стало возможным объяснение ранее необъяснимых случаев тромботических осложнений. Особенностью полиморфных вариантов данных генов является то, что они могут долгое время никак себя не проявлять. Тромбозы могут возникнуть при дополнительных условиях: беременность, прием гормональных препаратов, операция, травма и т.д. Выяснение этих дополнительных условий помогает эффективно предотвращать развитие заболеваний и их осложнений у носителей измененных генов [112].

Частота врожденных тромбофилий у больных с тромбозами по данным некоторых авторов достигает 80% [41]. В связи с этим, основной проблемой этой части современной медицины является выявление маркеров тромбофилий и отработка режимов противотромботической терапии (дозировки препаратов и длительности их назначения). Можно предполагать, что предрасположенность к тромбозам детерминирована генетически во многих случаях их возникновения, и сегодня с достоверностью можно говорить о наличии генетических дефектов - мутаций в генах системы свертывания крови [41].

Согласно современным представлениям, для возникновения тромбоза

необходимо взаимодействие целого ряда факторов как наследственного, так и

19

приобретенного характера. Показано, что носительство определенных генетических дефектов в системе свертывания крови и фибринолиза является одним из неблагоприятных факторов, существенно повышающих риск развития тромбоза [60]. Скрининг таких дефектов помогает на раннем этапе выявить группу риска и внести соответствующие коррективы в тактику ведения пациента.

1.4.1 Значение полиморфизма G1691A (FV Leiden) в гене F5

Фактор V свертывания крови является белковым кофактором при образовании тромбина из протромбина. Полиморфизм Gl691А (FV Leiden) (аминокислотная замена Arg (R) -> Gin (Q) в позиции 506, известная также как «Лейденская мутация») является показателем риска развития венозных тромбозов. Это точечная (однонуклеотидная) мутация в гене, кодирующем фактор V свертывания крови, придает устойчивость активной форме фактора V к расщепляющему действию специализированного регуляторного фермента, протеина С, что приводит к гиперкоагуляции. Соответственно, риск образования тромбов повышается [60].

Мутация FV Leiden распространена среди Европейских популяций. Резистентность к активированному протеину С вследствие мутации FV Leiden является в настоящее время наиболее частой причиной наследственной тромбофилии [41]. Частота мутации FV Leiden составляет 2-15% в разных популяциях [88], и обнаруживается у 2-6% европейцев. Следует отметить, что риск развития венозных тромбозов значительно увеличивается (8-кратное увеличение), если пациент, кроме мутации Лейден фактора V, также имеет аллель Т полиморфизма С677Т в гене MTHFR [88,104].

Повышенная склонность к тромбообразованию может приводить к

артериальным тромбоэмболиям, инфаркту миокарда и инсульту. Наличие

Лейденской мутации повышает риск первичных и рецидивирующих венозных

20

тромбозов, по крайней мере, в 3-6 раз. Приводимые ниже примеры иллюстрируют связь мутации с различными видами тромбозов и другими кардиоваскулярными заболеваниями [88,104].

Мутация Лейден фактора V приводит к четырехкратному увеличению риска повторной венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Для пациентов с ВТЭ, имеющим Лейденскую мутация, рекомендована более длительная антикоагуляционная терапия, по сравнению с пациентами с нормальным фактором V [73].

Одним из самых опасных осложнений гормональных контрацептивов являются тромбозы и тромбоэмболии. Многие женщины с такими осложнениями являются гетерозиготными носителями Лейденской мутации (генотип G/A). На фоне приема гормональных контрацептивов риск тромбозов у них повышен в 6-9 раз. У женщин, использующих гормональные противозачаточные средства и имеющих гомозиготную мутацию Лейден (генотип А/А), риск развития тромбоза церебральных синусов (ТЦС) повышен более, чем в 30 раз, по сравнению с пациентками, не имеющими этой мутации [9,72,73].

Не так давно были обобщены конечные данные исследования Women's Health Initiative Estrogen Plus Progestin о частоте венозных тромбозов на фоне заместительной гормонотерапии (ЗГТ). В исследовании приняли участие 16 608 женщин в постменопаузе в возрасте от 50 до 79 лет, наблюдавшихся с 1993 по 1998 гг. в течение 5 лет. Наличие Лейденской мутации усиливало риск тромбозов при эстроген-гестагенной заместительной гормонотерапии почти в 7 раз, по сравнению с женщинами без этой мутации. Присутствие других генетических мутаций (протромбин 2021 OA, MTHFR, С677Т, фактор XIII Val34Leu, PAI-1 4G/5G, фактор V HR2) не повышали риск венозных тромбозов при ЗГТ [73, 88].

1.4.2 Значение полиморфизма G20210A в гене протромбина (F2)

Протромбин (коагуляционный фактор II, или F2) является одним из главных компонентов системы свертываемости крови [93]. В ходе ферментативного расщепления протромбина образуется тромбин. Данная реакция является первой стадией образования кровяных сгустков. Мутация гена протромбина G20210A характеризуется заменой основания гуанин (G) на нуклеотид аденин (А) в позиции 20210 [71]. Из-за увеличения экспрессии мутантного гена уровень протромбина может быть в полтора-два раза выше, чем в норме. Мутация относится к аутосомно-доминантному типу. Это означает, что тромбофилия возникает даже у гетерозиготного носителя измененного гена (G/A) [71,93].

Тромбоэмболические заболевания (ТЭ) вызываются нарушениями в системе свертываемости крови [9]. Эти нарушения приводят и к сердечнососудистым заболеваниям. При возникновении тромбозов мутация 20210А часто встречается в сочетании с Лейденской мутацией [91]. Генотип G/A позиции 20210 гена протромбина является фактором риска тех же осложнений, которые связаны с Лейденской мутацией [93,107]. Гетерозиготными носителями гена являются 2-3% представителей европейской расы [93].

При исследовании пациентов с семейным анамнезом венозного тромбоза и здоровых, обнаружено, что мутация 20210А гена протромбин приводит к трехкратному увеличению риска венозного тромбоза [107]. Риск тромбоза увеличивается для всех возрастов и для обоих полов. Также подтверждена прямая связь между наличием мутации 20210А и повышенным уровнем протромбина в крови [71,107].

1.4.3 Значение полиморфизма С677Т в гене MTHFR

Исследование полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы

(MTHFR) имеет прогностическое значение и позволяет определить риск

22

развития онкологических и сердечно-сосудистых заболеваний, а также дефектов внутриутробного развития во время беременности из-за нарушения обмена фолиевой кислоты и гипергомоцистеинемии, оценить вероятность патологии у потомства [70]. Материалом для исследования служит плазма крови.

Тип наследования мутации аутосомно-доминантный (встречается у мужчин и женщин с одинаковой частотой, для развития заболевания достаточно унаследовать 1 мутантный вариант гена от одного из родителей, и вероятность возникновения болезни у детей составляет 50 %) [46,101].

Полиморфизм гена связан с заменой основая цитозин (С) на тимин (Т), что приводит к замене аминокислотного остатка аланина на валин, в участке молекулы фермента, ответственного за связывание фолиевой кислоты. У лиц, гомозиготных по данному варианту мутации (генотип Т/Т) фермент МТГФР проявляет чувствительность к температуре (термолабильность) и теряет свою активность примерно на 65% [63,113,117].

Вариант Т связан с четырьмя группами многофакторных заболеваний: сердечно-сосудистыми, дефектами развития плода, колоректальной аденомой и раком молочной железы и яичников. У носителей этого генотипа высок риск развития побочных эффектов при приеме некоторых лекарственных препаратов, используемых в химиотерапии при онкологических процессах, например, метотрексата. Неблагоприятное воздействие варианта Т полиморфизма сильно зависит от внешних факторов - низкого содержания в пище фолатов, курения, приема алкоголя. Назначение фолиевой кислоты может значительно снизить риск последствий данного варианта полиморфизма [79,101].

1.4.4. Значение полиморфизма в гене SERPINE1, кодирующем PAI-1

Ингибитор активатора плазминогена кодирует белок, который играет важнейшую роль в регуляции фибринолиза, а также является неотъемлемым компонентом в процессе имплантации плодного яйца.

Ген РА1-1 - БЕИРШЕ! находится на длинном плече хромосомы 7 (1ц1\.Ъ-q22). Исследуемый полиморфизм гена был выявлен в промоторной (регуляторной) области гена, представляет собой делецию одного остатка в в положении -675 и известен как полиморфизм 40/50. В промоторной области гена РА1-1 есть участок, который может содержать последовательность либо из 4-х оснований гуанина (4в), либо из 5 оснований гуанина (5в). В результате такой промоторной мутации повреждается сайт связывания с ингибиторами транскрипции, что приводит к повышению уровня транскрипции гена, увеличению концентрации ингибитора активатора плазминогена в плазме крови, понижению уровня плазмина и, соответственно, уменьшению скорости протеолиза фибринового сгустка. Поскольку у человека имеется две копии каждого гена, в популяции возможны 3 варианта генотипа: 50/50, 50АЮ, 40/40. Таким образом, в крови людей, имеющих вариант 4в/4С, концентрация РА1-1 значительно выше, чем у людей, имеющих варианты 50/50 и 5в/40 [57, 58]. Это сопровождается повышением риска тромбообразования, а во время беременности - к повышению рисков нарушения функции плаценты и невынашивания беременности [63,81].

1.4.5 Значение полиморфизма С29926С гена тромбоспондина-4 (ТНВБ4)

Тромбоспондины - семейство гликопротеинов внеклеточного матрикса, синтезируемых различными типами клеток, в том числе эндотелиальными и некоторыми опухолевыми. Они играют важную роль в агрегации тромбоцитов и свертывании крови [85]. Показано, что синтез тромбоспондинов контролируется нормальным белком р53, и часто в опухолевых клетках с мутантным р53 нарушается синтез тромбоспондинов [99,122]. Иммуногистохимически тромбоспондины определяются в перитубулярной соединительной ткани, в базальной мембране кожи, в легком, в нормальных кровеносных сосудах, а

24

также наблюдается сильное окрашивание базальных мембран и среднее -прилежащих к строме опухолевых клеток в большинстве случаев инфильтративного рака молочной железы. Один из членов семейства -исследуемый нами тромбоспондин-4 (TSP-4) - это большой пятисубъединичный гликопротеин с внутренними дисульфидными связями [119]. Тромбоспондин-4 является внеклеточным матриксным белком, принимающим участие в формировании стенок кровеносных сосудов. Мутация 1186G>C в гене тромбоспондина-4 человека представляет собой замену остатка гуанина в положении 1186 на остаток цитозина. Эта мутация сопровождается заменой А-387—>Р в полипептидной цепи тромбоспондина-4, что может приводить к повреждению сосудистой стенки, возникновению атеросклеротических изменений и повышенному тромбообразованию [99,122].

1.4.6. Значение полиморфизма G10976A в гене фактора VII (F7)

Наследственные дефекты генов фактора VII и ферментов, участвующих в превращении витамина К, могут влиять не только на риск тромбозов и кровотечений, но и на формирование плаценты и плацентарного кровообращения, риск осложнений беременности.

Фактор VII в комплексе с тканевым фактором инициирует каскад реакций свертывания крови, в конечном итоге, приводящих к образованию сгустка фибрина. Фактор VII является гликопротеином, относящимся к группе витамин К-зависимых сериновых протеаз. Он играет ключевую роль в свертывании крови. Другими витамин К-зависимыми факторами являются протромбин, факторы IX и X, а также протеины С и S [74].

Повышение концентрации фактора VII в крови сопровождается повышением риска таких заболеваний, как инфаркт миокарда и гипертоническая болезнь. В случае инфаркта миокарда вероятность летального

исхода значительно повышается при высоких концентрациях фактора VII в крови. Во время беременности риск осложнений, связанных с нарушением функции плаценты бывает тем выше, чем выше концентрация фактора VII. Высокие концентрации фактора VII сопровождаются значительным повышением риска тромботических осложнений у женщин на фоне гормональной контрацепции и гормональной заместительной терапии, особенно в сочетании с курением, ожирением и сахарным диабетом [82].

Исследуемая мутация G10976A в гене фактора VII человека представляет собой замену остатка гуанина в положении 10976 на остаток аденина (G10976А), что сопровождается заменой Arg-353—>Gln в полипептидной цепи. Наличие генотипа А/А и G/A ассоциировано с уменьшением концентрации фактора VII в крови на ~50% и -25% соответственно, по сравнению с генотипом G/G. Исследования последних лет показали, что наличие вариантов А/А и G/A значительно снижает риск возникновения и тяжелого исхода инфаркта миокарда и гипертонической болезни. Более частый вариант G/G, наоборот, является дополнительным фактором риска сосудистых осложнений [82].

1.4.7 Значение полиморфизма С807Т в гене Gpla (ITGA2)

Гликопротеин 1а является субъединицей тромбоцитарного рецептора к коллагену, фактору Виллебранда, фибронектину и ламинину. Взаимодействие рецепторов тромбоцита с ними приводит к прикреплению тромбоцитов к стенке поврежденного сосуда и их активации. Таким образом, гликопротеин 1а играет важную роль в первичном и вторичном гемостазе [41].

Замена цитозина на тимин в положении 807 (С807Т) в гене гликопротеина GPIa представляет собой замену остатка цитозина на тимин в положении 807 (кодон Phe224). Она не приводит к изменению аминокислотного остатка в полипептидной цепи гликопротеина, однако влияет на количество

экспрессируемого гликопротеина ОР1а. Наличие Т-аллеля характеризуется повышенной плотностью рецептора на тромбоцитах и увеличением индуцируемой коллагеном их агрегации. Для пациентов с Т/Т и С/Т генотипами возрастает риск развития тромбоза, инфаркта миокарда и инсульта. Гомозиготный вариант генотипа С/С является вариантом нормы и не оказывает патологического воздействия на гемостаз. Мутантный Т-аллель так же усиливает действие других полиморфизмов, ассоциированных с предрасположенностью к тромбофилии [125].

1.4.8 Значение полиморфизма Т1565С в гене врШа (/7Х7ВЗ)

Гликопротеин ПЬ/Ша (интегрин аПьРз) — мембранный белок, димерный интегрин, состоящий из альфа цепи а11Ь и бета цепи рЗ, играет важную роль в агрегации тромбоцитов, мишень антитромботических препаратов [76].

Гликопротеин ПЬ/Ша находится на поверхности тромбоцитов и является рецептором фибриногена. Образование комплекса между альфа- и бета интегринами представляет собой кальций-зависимый процесс, это необходимый этап в агрегации тромбоцитов и их адгезии к эндотелию [70,107]. Активация тромбоцитов под действием АДФ приводит к конформационному изменению гликопротеина, что приводит к его связыванию с фибриногеном. Несколько лекарственных веществ воздействуют на этот рецептор

Нарушения гликопротеина ПЬ/Ша приводят к тромбастении, т.н. болезни Гланцмана. Болезнь Гланцмана является наследственным заболеванием с аутосомно-рецессивным характером проявления, характеризуется нарушением гемостаза с тяжелыми рецидивирующими кровотечениями слизистых покровов. Тромбоциты таких больных не связываются с фибриногеном и не способны агрегировать [76,125].

В случае аутоиммунного нарушения, сопровождаемого выработкой аутоантител против гликопротеина ИЬ/Ша развивается хроническая иммунопатологическая тромбоцитопеническая пурпура, или болезнь Верльгофа.

Ингибиторы гликопротеина ПЬАИа могут использоваться для предотвращения образования в крови тромбов с целью снижения риска инфаркта миокадра или инсульта головного мозга [125].

Исследуемый полиморфизм 1565Т—»С в экзоне 2 гена ГГОВЗ человека приводит к замене ЬеиЗЗРго в полипептидной цепи интегрина, сопровождаемой усилением его взаимодействия с фибриногеном и агрегации тромбоцитов. Полиморфизм ЬеиЗЗРго является молекулярной основой тромбоцитарной системы аллоантигенов Р1(А), формируя соответственно аллоантигены Р1(А1) и Р1(А2). Образование аутоантител к данным антигенам является наиболее частой причиной иммунной деструкции тромбоцитов.

1.4.9 Значение полиморфизма С1639А гена УКОИО (УК(ЖС1)

Ген УКОЛС1 кодирует субъединицу 1 комплекса эпоксид-редуктазы витамина К. Это мембранный протеин, состоящий из одной пептидной цепи, состоящей из 163 аминокислотных остатков, тесно связанный с эндоплазматическим ретикулумом. Этот фермент переводит неактивную (окисленную) форму витамина К, поступающую в организм, в активную (восстановленную) форму, участвующую в посттрансляционном карбоксилировании витамин К-зависимых белков. Дефицит фермента может приводить к тотальному снижению активности всех витамин-К зависимых факторов.

Большой интерес к гену УКОКС1 возник после того, как выяснилось, что полиморфизм гена, проявляющийся в виде замены остатка гуанина (в) на

остаток аденозина (А) в положении 1639, объясняет различия действия непрямых антикоагулянтов на организм. Было замечено, что существует 3 группы людей, с существенными различиями в эффективной дозе непрямых антикоагулянтов. В группу А входят пациенты, требующие минимальной дозы препаратов для достижения клинического эффекта, в группу В - пациенты, которым требуется значительно большая доза и группа АВ, которым требуется промежуточная доза. Долгое время было непонятно, с чем связаны такие различия. Возможным объяснением было то, что у разных людей разрушение непрямых антикоагулянтов в организме происходит с разной скоростью. И действительно, был обнаружен полиморфизм в гене фермента, участвующего в разрушении непрямых антикоагулянтов (CYP2C9), частично объясняющим такие различия, однако полностью явление разной чувствительности к непрямым антикоагулянтам оставалось неясным. И только открытие полиморфизма VKORC1 G1639A все расставило по местам. Мутация -1639G—»A (3673G—>А) в гене VKORC1 представляет собой замену остатка гуанина на остаток аденина в его промоторной области. Эта мутация приводит к повреждению одного из сайтов связывания транскрипционных факторов с промотором, в результате чего снижается активность гена. Соответственно, у людей, являющихся носителями генотипа А/А транскрипция гена, а также скорость синтеза, а потому и концентрация фермента внутри клетки минимальная. Поэтому для блокады работы фермента требуются малые дозы препаратов. У людей, имеющих генотип G/G, скорость транскрипции гена максимальна, а потому и для блокады фермента требуются большие дозировки. Людям с генотипом G/A требуются промежуточные дозы непрямых антикоагулянтов. В целом для пациентов с генотипами А/А и G/A терапевтическая доза варфарина ниже на -50% и -30% соответственно, чем для пациентов с генотипом G/G.

Это открытие облегчило назначение данной группы препаратов, являющихся одними из важных в лечении и профилактике тромбозов, инфарктов и других сосудистых осложнений.

1.4.10 Значение полиморфизма в гене^СЕ1

Ген АСЕ кодирует ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), который является важным физиологическим регулятором артериального давления и водно-солевого обмена. АПФ превращает циркулирующий в крови неактивный ангиотензин I в ангиотензин II, обладающий мощным гипертензивным действием за счет влияния на водно-солевой обмен, сердечно-сосудистую и другие системы организма [26]. Полиморфизм Alu Ins/Del (I->D) в гене АСЕ имеет два варианта, отличающихся наличием (insertion, I) или отсутствием (deletion, D) Alu-последовательности в интроне гена АСЕ. С данным полиморфизмом связана различная степень экспрессии гена АСЕ. Наличие D-аллеля приводит к возрастанию уровня мРНК данного фермента в клетке, по сравнению с I-аллелем. Соответственно, у пациентов с D/D генотипом концентрация ангиотензин-конвертирующего фермента в плазме крови в 2 раза выше, по сравнению с пациентами, имеющими генотип I/I, что коррелирует с повышенным давлением крови и риском развития атеросклероза [109].

Таким образом, исследования для выявления дефектов в системе свертывания крови и фибринолиза являются необходимой процедурой в общей схеме обследования, так как позволяют существенно снизить процент тромботических осложнений.

В настоящее время тромбофилия признаётся интегральным этиопатологическим фактором широкого спектра осложнений в общеклинической практике, как акушерства, так и гинекологии, обусловливая

зо

осложнения течения беременности, различных вариантов гормональной и заместительной терапии в качестве лечения и профилактики различных патологических состояний, бесплодия и ранних преэмбрионических потерь; кроме того, тромбофилия вносит серьёзный вклад в онкологию, являясь не только фактором риска преждевременной смерти больных от тромбоэмболических осложнений, но и существенным фактором роста и метастазирования опухоли и подвергает риску больных, проходящих постоперационную реабилитацию.

Профилактика и лечение наследственных тромбофилий не являются чем-то особенным и могут осуществляться имеющимися на вооружении клиницистов антикоагулянтами прямого и непрямого действия.

В связи с ключевой ролью тромбофилии в патогенезе вышеперечисленных синдромов перед нами встала следующая задача -выделение группы риска по развитию тромботических осложнений, а профилактика этих осложнений подразумевает и, при необходимости, назначение противотромботических препаратов.

Современная стратегия профилактики тромбоэмболических осложнений предполагает комплексное воздействие на основные элементы системы регуляции агрегатного состояния крови - эндотелий сосудистой стенки, тромбоциты и плазменные факторы свертывания крови.

Исходя из выше сказанного, видно, что проблема гиперпластических процессов эндометрия остается одной из наиболее актуальных проблем современной гинекологии. Вопросы патогенеза, диагностики, лечения и возможных осложнений ГПЭ, по-прежнему, требуют пристального внимания и исследователей, и клиницистов. Накопление экспериментальных и клинических данных, бесспорно, позволит улучшить качество диагностики, лечения и профилактики, но при условии сохранения индивидуального и комплексного подхода к ведению этой сложной категории больных.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Болдина, Елена Борисовна

выводы

1. Наиболее часто встречающимися и значимыми, у пациенток с ГПЭ и аденокарциномой эндометрия, являются полиморфизмы генов РА1-1, МТНП1 и УКОЯС1, так как они определяют высокий риск развития венозных тромбозов. Частота встречаемости полиморфизмов генов фактора V, протромбина, ТНВ8, фактора VII, вр1а, врШа, АСЕ у данного контингента больных низкая, с чем и может быть связано их меньшее влияние на возникновение венозных тромботических осложнений.

2. Аллельный вариант А гена УКОЯС1 ассоциирован с повышенным риском развития венозных тромботических осложнений у пациенток с ГПЭ - риск при этом в 2,22 раза выше, чем при наличии альтернативного аллеля в. Аллельный вариант гена РА1-1 у пациенток с ГПЭ увеличивает риск развития венозных тромботических осложнений только в гомозиготном состоянии, который становится выше в 1,56 раза, по сравнению с наличием альтернативного аллеля

3. Частота встречаемости аллельного варианта А гена УКОЯС1 и аллельного варианта 4в гена РА1-1 не зависит от наличия или отсутствия у пациенток с ГПЭ нарушения жирового обмена. Более высокий риск венозных тромботических осложнений у пациенток с ГПЭ и нарушением жирового обмена обусловлен другими факторами, которые еще требуют уточнения.

4. Риск развития аденокарциномы эндометрия у пациенток с ГПЭ при наличии аллеля С гена МТИБЯ в 2,15 раза ниже, чем при наличии альтернативного аллеля Т, а при наличии аллеля Э гена УКОЯС1 - в 2,27 раза выше, по сравнению с альтернативным аллелем А.

5. Женщины, гомозиготные по аллелю в гена ТНВ8-4 и генотипы 1/1 и \Ю гена АСЕ имеют повышенный риск развития не только ГПЭ, но и аденокарциномы эндометрия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациенткам с ГПЭ, помимо рутинных клинико-лабораторных и инструментальных методов исследования, целесообразно проводить генотипирование на предмет выявления у них полиморфизмов генов РА1-1, УКХЖС1, МЮТК, ТНВ8-4.

2. Пациенток с полиморфизмами генов РА1-1, МТНРЯ и УКОЯС1 следует относить в группу высокого риска по развитию венозных тромботических осложнений. Подбирать метод лечения таким больным следует с учетом выявленного генетического риска венозных тромботических осложнений, и, независимо от выбранного метода лечения, им целесообразно проводить неспецифическую, а при необходимости и специфическую профилактику.

3. Пациенткам с ГПЭ, имеющим генетический риск венозных тромботических осложнений, но не имеющим тромбофилических изменений в гемостазиограмме, могут быть рекомендованы, с целью лечения ГПЭ, гормональные препараты, не влияющие на состояние свертывающей системы крови: микронизированный прогестерон, дидрогестерон или агонисты ГнРГ. Наличие нарушения жирового обмена у пациентки с ГПЭ при этом не является противопоказанием к их назначению. Однако, в процессе лечения целесообразно контролировать состояние гемостаза и проводить, при необходимости, его коррекцию. Пациентам с ГПЭ и нарушением жирового обмена, кроме того, следует контролировать индекс массы тела и стремиться к его снижению.

4. При выполнении инвазивных методов обследования или хирургическом лечении, пациенткам с ГПЭ, имеющим генетический риск венозных тромботических осложнений, профилактику данной патологии следует начинать до инвазивного вмешательства (хирургического лечения) и проводить ее во время лечения и в послеоперационном периоде.

5. Пациенток с ГПЭ и выявленным полиморфизмом генов VKORC1, MTHFR, THBS-4 следует также относить и в группу высокого риска по развитию аденокарциномы эндометрия. Такие пациентки после излечения от ГПЭ должны оставаться длительное время (даже в постменопаузе) под диспансерным наблюдением гинеколога. Данному контингенту женщин целесообразно не менее 2 раз в год, проводить УЗИ малого таза и определять уровень в крови онкомаркера CA-125. При выявлении утолщения М-ЭХО при УЗИ матки пациенткам показана аспирационная биопсия эндометрия. При отсутствии условий для аспирационной биопсии эндометрия, а также при сочетании утолщения М-ЭХО в матке на УЗИ малого таза с повышенным уровнем онкомаркера CA-125 в крови, целесообразно выполнить гистероскопию с раздельным диагностическим выскабливанием слизистой цервикального канала и тела матки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Болдина, Елена Борисовна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александрова Н.В., Марченко Современные представления о формировании овариального резерва у женщин с ПНЯ. //Журнал Российского общества акушеров-гинекологов. 2005. №4. С. 41-43

2. Андреева C.B., Лаздане Г.К., Андреев H.A. Перименопауза: осложнения, клиника, профилактика, лечение. // Клин, фармакология и терапия. 2005. Т4.№3. С.71-76.

3. Антонова, И.Б. Индивидуализация диагностической и лечебной тактики при гиперпластических процессах эндометрия в периоде перименопаузы. //Автореф. дис.канд. мед. наук . Москва. 1999. 24с.

4. Ашрафян Л.А., Киселев В.И. Опухоли репродуктивных органов (этиология и патогенез).// М., Димитрейд График Групп. 2007.216 с.

5. Бабичев В.Н., Марова Е.И., Кузнецова Т.А. и др. Рецепторные механизмы гормонального сигнала в нейроэндокринологии. //Проблемы эндокринологии. 2000. №5. С. 33—35.

6. Баркаган З.С. Клинико-патогенетические варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофилий. //Проблемы гематологии. 1999. №3. С. 5- 15.

7. Белоцерковцева Л.Д., Панкратов В.В. Применение лазерной внутриматочной термальной терапии у больных гиперпластическими процессами в эндометрии. //В кн.: Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии. // Москва -Сургут. 2001. С.130-133.

8. Берштейн Л.М. Внегонадная продукция эстрогенов. // Санкт-Петербург. Наука2002. С. 34-53.

9. Бицадзе В.О., Макацария А.Д. Патогенетическое обоснование и возможности применения низкомолекулярных гепаринов. // Акушерство и гинекология. 1999. №2. С. 37-41.

10. Бохман Я. В. Руководство по онкогинекологии. // Санкт-Петербург. ООО «Издательство Фолиант» 2002. С. 476 - 489. .

11. Бохман Я.В., Вихляева Е.М., Вишневский A.C. Функциональная онкогинекология. Санкт-Петербург. 1999. С.309-330.

12. Бугрова Т.И. Диагностика и лечение гиперпластических процессов репродуктивной системы. // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2003.-№2.- Т.З.-С.58-61

13. Бурлев В. А., Павлович С.В., Волков Н.И. Влияние агониста гонадотропинрилизинг гормона на пролиферативную активность и апоптоз у больных миомой матки // Пробл. Репродукции. 2003. № 3. С. 27-31..

14. Бутрова С.А. Ожирение (этиология, патогенез, классификация). Метаболический синдром. Сахарный диабет 2 типа. Под ред.акад. РАМН И.И.Дедова. // М., Медицина. 2000. С. 111.

15. Вакуловская Е.Г., Шанталь В.В. Фотодинамическая терапия и флюоресцентная диагностика у больных раком молочной железы с использованием отечественных фотосенсибилизаторов. // Лазерная медицина. 2002. Т.6. №1. С.25-27.

16. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии. Под ред. Е.М. Вихляевой. //Москва. 2002. С.360-395.

17. Войташевский К.В., Ордиянц И.М., Гаранина О.С. и др. Роль гена GPIIIa в развитии гиперпластических процессов эндометрия у женщин в постменопаузе. // Матер. 6-го Рос. форума «Мать и дитя» . 2004. С. 317-318.

18. Гуриев Т.Д. Сочетание миомы матки и аденомиоза: новые аспекты патогенеза, диагностики и лечения. // Дисс. докт. мед. наук. М., 2005. 294 с.

19. Давыдов А.И., Бахтияров K.P., Белоцерковцева Л.Д. Гистерорезектоскопия: возможности и перспективы. //Акушерство и гинекология. 1997. №2. С.7-10.

20. Давыдов А.И., Стрижаков М.А., Орлов О.Н. Роль лептина в регуляции репродуктивной системы женщины. // Вопросы акуш., гин. и перинатологии. 2004. 3 (6) С. 84-9.

21. Дамиров М.М. Аденомиоз: клиника, диагностика и лечение. // М., Тверь. 2002. 38 с.

22. Данильченко В.Н. Биполярная внутриматочная электрохирургия в условиях предоперационной подготовки эндометрия декапептилом депо. // Российский вестник акушера-гинеколога. 2001. №1. С. 53-54.

23. Дедов И.И., Андреева E.H., Пищулин A.A., Карпова Е.А. Синдром гиперандрогении у женщин. Патогенез, клинические формы, дифференциальная диагностика и лечение. // Методическое пособие для врачей М., РАМН 2003.111 с.

24. Дедов И.И., Мельниченко Г.А, Романцова Т.И. Патогенетические аспекты ожирения. // Ожирение и метаболизм. 2004. 1. С. 3-9.

25. Дедов И.И., Мельниченко Г. А., Фадеев В.В. Эндокринология. //М.,Медицина. 2000. 320 с.

26. Иванова В.И., Киселева JI.JI. / Геномика в медицине. Научное издание. / -М., Академкнига. 2005. 392 с.

27. Казарян JI.C. Ближайшие и отдаленные результаты гистерорезектоскопии с оценкой качества жизни у больных подслизистой миомой матки и гиперпластическими процессами в эндометрии. //Автореф. дис.канд. мед. наук . Москва. 2002.

28. Кулаков В.И., Адамян Л.В., Мымбаев O.A. Оперативная гинекология. // М., Медицина: Антидор. 2000. с.860.

29. Кулаков В.И., Серов В.Н. Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. Том IX. //М., Литтерра. 2005. С. 581-586; С.609-614

30. Макаров О.В., Озолиня JI.A., Керчелаева С.Б. Профилактика тромбоэмболических осложнений в гинекологии. //Российский вестник акушера гинеколога. 2006. №4.

31. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской и гинекологической практике. // М., Триада-Х. 2003. 904с.

32. Максимов С.Я., Гусейнов К.Д., Косников А.Г. и др. Факторы риска возникновения злокачественных новообразований органов репродуктивной системы женщин. // Вопросы онкологии. 2003. Т. 49 (4). С.496-501..

33. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Чагай Н.Б. Ановуляция и инсулинорезистентность. //М., ГЭОТАР-МЕДИА. 2006. 361с.

34. Мельниченко, Г.А. Ожирение в практике эндокринолога. // Русский Медицинский Журнал .2001. Т. 9.. № 2.

35. Мкртумян A.M., Чагай И.Б. Взаимосвязь между гормонами яичников, массой жировой ткани и инсулинорезистентностью. // Пробл репрод. 2005.5. С. 55—59.

36. Мкртумян A.M. Снижение массы тела - залог коррекции метаболических нарушений у пациентов с ожирением. // Медицина. Качество жизни. 2003. С. 58-61.

37. Мостовая Е.И., Брюхина Е.В. Опыт применения внутриматочной системы с левоноргестрелом «Мирена». //Гинекология. 2005. Т.7. №3. С.183-184.

38. Назаренко Т. А. Синдром поликистозных яичников: современные подходы к диагностике и лечению бесплодия. // М., МЕДпресс-информ., 2005. 208 с.

39. Новикова Е.Г., Чулкова О.В., Пронин С.М. Лечение атипической гиперплазии эндометрия. //Практическая онкология. 2004. Т. 5 (1). С. 52-59.

40. Острейкова JI. И. Возможности применения нового низкодозированного контрацептива «Жанин». // Гинекология. 2002. Т. 4. № 4..

41. Патрушев JI.И. Тромбофилические состояния и современные методы их диагностики. // Российский медицинский журнал. 1998. Т6. №3.

42. Пашков В.М. Дифференцированный подход к диагностике и хирургическому лечению женщин с доброкачественными заболеваниями матки. // Автореферат дис. докт. мед. наук. М., 2004. 48с.

43. Пестова, Т.Н. Особенности планирования семьи в малом городе. // Автореферат. Челябинск. 2004. 19 с.

44. Пищулин A.A., Карпова. Е.А. Овариальная гиперандрогения и метаболический синдром. //РМЖ. 2001. №9. С.93-98.

45. Прилепская В.Н. Контрацептивные гормоны в терапии и профилактике гинекологических заболеваний. В кн.: Практическая гинекология, под ред. В. И. Кулакова, В. Н. Прилепской. // М., МЕДпрессинформ, 2006. С. 465-82.

46. Решетняк Т.М., Патрушев Л.И., Тихонова Т.Л., Коваленко Т.Ф., Мач Э.С., Александрова E.H., Мирошников А.И., Насонова В.А. Мутация в гене 5,10-метилентетрагидрофолат редуктазы при системной красной волчанке и антифосфолипидном синдроме. // Тер. Архив. 2002. 74. С. 28-32.

47. Самойлова Т.Е. Лейомиома матки: современный взгляд на этиопатогенез, новые медикаментозные методы лечения. // Информ. матер. АГЭ. М., 2006. 5 с.

48. Серов В.Н., Прилепская В. Н., Овсянникова Т. В. Гинекологическая эндокринология. //М.,МЕДпрессинформ. 2004. С.381-470.

49. Серов В.Н., Звенигородский И.Н. Диагностика гинекологических заболеваний с курсом патологической анатомии. - М.: «БИНОМ. Лаборатория знаний», 2003. - 140 с.

50. Сметник В.П., Тумилович Л. Г. Неоперативная гинекология. // М., 2001. С.592

51. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Белоцерковцева Л.Д., Бахтияров K.P. Клиническое значение гистерорезектоскопии в комплексном лечении

патологических состояний матки. В кн.: Эндоскопия в диагностике и лечении патологии матки. Под ред. В.И.Кулакова, Л.В.Адамян. //М., 1999.

52. Тарасова М.А., Григорьева В.А. Консультирование по применению левоноргестрелвыделяющей внутриматочной системы «Мирена». // Гинекология. 2004. Т.6. №2. С.87-90.

53. Тихомиров А.Л., Залеева Е.В. Применение левоноргестрелрилизинг системы в комплексном лечении миомы матки. // Гинекология. 2005. Экстравыпуск. С. 20-22.

54. Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М. Применение внутриматочной гормональной релизинг-системы «Мирена» в гинекологической практике (методическое руководство для врачей акушеров-гинекологов). //М., 2003. 8с.

55. Фернандес Санта-Мария Д.О., Кузнецова И.В. Роль ксеникала при комплексном лечении простой гиперплазии эндометрия у женщин репродуктивного возраста, страдающих ожирением. // Гинекология. 2007. 9. 2. С. 28—34.

56. Хмельницкий, O.K. Гистологическая и цитологическая диагностика заболеваний шейки и тела матки. // Санкт-Петербург. 2000. 336с.

57. Чепик О.Ф. Морфогенез гиперпластических процессов эндометрия. // Практическая онкология. 2004. 5. 1. С. 9-15.

58. Чернуха Г.Е., Сметник В.П. Применение метформина у больных с яичниковыми формами гиперандрогении и рецидивирующей гиперплазией эндометрия. // Гинекология. 2000. 2. 6. С. 45-51.

59. Чулкова О.В. Предрак и рак эндометрия у женщин репродуктивного возраста. // Дисс. докт. мед. наук. М., 2003. 268 с.

60. Шиффман Ф.Д. Патофизиология крови. // перевод с англ. Москва, С-Петербург. // Biom/Publicher. 2000. Р. 446с.

61. Эдварде Р.Г., Биарда Г. Аналоги гонадотропин релизинг гормона в репродуктивной медицине. // М., Мед.Пресс. 1997.С. 16-27.

62. Яковлев, С.В. Формуляр антибактериальной терапии и профилактики инфекций в акушерстве и гинекологии. // Ифекция и антимикробная терапия. 1999. 1(3). С. 86-88.

63. Agirbasli М. Pivotal role of plasminogen - activator ingibitor - 1 in vascular disease // Int. J.Clin. Pract. 2005. V.59(l). P.102-106.

64. Akhmedkhanov A., Zeleniuch-Jacquotte A., Toniolo P. Role of exogenous and endogenous hormones in endometrial cancer: review of the evidence and research perspectives. Ann. NY Acad. Sci. 2001. P. 296 -315.

65. Aloysio, D. Cyto-hystologic evaluation of the endometrium in climacteric women of risk for endometrial carcinoma / D. Aloysio, G. Rocca, L. Miliffi // Tumori. 2000, Vol. 72, № 4, P.431-437.

66. Balen A.H. Polycystic ovary syndrome — a systemic disorder. //Clin Obstet. Gynaecol. - 2003. - V.17. - №2. - P. 263—274.

67. Batioglu, S, Does hysteroscopic polypectomy without cycle cancellation affect IVF? / S. Batioglu, O. Kaymak // Reprod Biomed Online. 2005; 10(6):767-9.

68. Bertina RM, Koeleman BP, Koster T, Rosendaal FR, Dirven RJ, de Ronde H, van der Velden PA, Reitsma PH. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature 2004; 369:64-7.

69. Boschitsch E, Skarabis H, Wuttke W, Heithecker R. The acceptability of a novel oral contraceptive containing drospirenone and its effect on well-being. // Eur J Contracept Reprod Health Care. 2000; 5 (3): 34-40.

70. Botto LD, Yang Q. 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase gene variants and congenital anomalies: a HuGE review. Am J Epidemiol 2000; 151: 862-77.

71. Brown K., Luddingtone R., Williamson D., et al. Risk of venous thromboembolism associated with a G to A transition at position 20210 in the 3 -untranslated region of the protrombin gene // Br. J. Haematol. 2000; 98: 907-909.

72. Caberio J., Alberca I., Monies R., Lopes M.L., Balanzategui A., Lecumberri R.,

Zabalegui N., Orbe J., Bueno H., Rocha E. Prevalence of factor V Leiden and the

125

prothrombin variant 20210 G>A in patents with arterial thrombosis. 16th International Congress on Thrombosis, Porto, May 2000.

73. Campost M., Morais S., Cabeda J.M., Estevincho A., Pereira I., Justica B. Does coexistence of factor V Leiden mutation and a factor II variant (20210 G>A) lead to increased phenotype severity?// 16th International Congress on Thrombosis, Porto, May 2000.

74. Cooper D.N. Krawezak M. Venous thrombosis from genes to clinical medicin.-BIOS Scientific Publishers Ltd.-1997.- P.352.

75. Darren L. Roberts, Caroline Dive, and Andrew G. Renehan. Biological Mechanisms Linking Obesity and Cancer Risk: New Perspectives // Annual Review of Medicine. - 2010. - V.61. - P.301-316

76. Di Castelnuovo A, de Gaetano G, Donati MB, Iacoviello L. Platelet glycoprotein receptor Ilia polymorphism PLA1/PLA2 and coronary risk: a metaanalysis. Thromb Haemost. 2001; 85:626-33.

77. Diamanti - Kandarakis E., Bergiely A. The influence of obesity on hyperandrogenism and infertility in the female // Obes. Rev. - 2001. V.2. - P. 231.

78. Festa A., D"AgostinoR.Jr., Tracy R.P., Haffner S.M. Elevated levelsof acute-phase proteins and plasminogen activator inhibitor-1 predict the development of type 2 diabetes: the Insulin Resistance Aterosclerosis Study // Diabets. 2002. № 51. P. 1131-1137.

79. Fonseca V, Guba SC, Fink LM. Hyperhomocysteinemia and the endocrine system: Implications for atherosclerosis and thrombosis. Endocrine Rev 2005; 20: 738-59.

80. Frosst P, Blom HJ, Milos R, Goyette P, Sheppard CA, Matthews RG, Boers GJH, den Heijer M, Kluijtmans LAJ, van der Heuvel LP, Rosen R. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. Nat Genet 1999; 10:111-3.

81. Ginsburg D. Identifying novel genetic determinants of hemostatic balance // J.Thromb. Haemost. - 2005,- V.3(8).-P. 1561-1568.

82. Girolami A, Randi ML, Gavasso S, et al. "The occasional venous thromboses seen in patients with severe (homozygous) FXII deficiency are probably due to associated risk factors: a study of prevalence in 21 patients and review of the literature". J. Thromb. Thrombolysis.2005.- V.17(2).-P. 139-43.

83. Granziani G., Tentori L., Portarena I. et al. Valproic acid increases the stimulatory effects of estrogens on proliferation of human endometrial adenocarcinoma cells // Endocrinology. 2003; 44: 2822-2828.

84. Guyatt GH, Akl AE, , Crowther M et al. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, Executive Summary: 9th ed American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141.

85. Hegele RA. SNP judgments and freedom of association. Arterioscler Thromb Vase Biol 2002;22:1058 - 1061.

86. Ho WKh, Hankey GJ, Quinlan DJ, Eikelboom JW. Risk of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients With Common Thrombophilia Arch Intern Med. 2006;166:729-736

87. Howlett H.C., Bailey C.J. Ultrasound and menstrual history in predicting endometrial hyperplasia in polycystic ovary syndrome. Drug Saf 2000; 20: 6: 489503.

88. Huber S, McMaster KJ, Voelkerding KV. Analytical evaluation of primer engineered multiplex polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism for detection of factor V Leiden and prothrombin G20210A. J Mol Diagnostics. - 2000. - V.2. - P. 153 - 187.

89. Jadoul P., Donnez J. Effects of insulin sensitizing drug metformin on ovarian function, follicular growth and ovulation rate in obese women with oligomenorrhea. Fertil Steril 2003; 6: 80: 1315—1322.

90. Kashima H., Shiozawa T., Miyamoto T. et al. Autocrine stimulation of IGF1 in estrogen-induced growth of endometrial carcinoma cells: involvement of the mitogen-activated protein kinase pathway followed by up-regulation of cyclin D1 and cyclyn E //Endocrine-Related Cancer. 2009; 16: 113-122.

91. Kyrle PA, Mannhalter C, Beguin S, Hirschl M, Weltermann A, Stain M, Brenner B, Speiser W, Pabinger I, Lechner K, Eichinger S. Clinical studies and thrombin generation in patients homozygous or heterozygous for the G20210A mutation in the prothrombin gene. Arterioscler Thromb Vase Biol 1998, 18: 12871291.

92. Lai C.H., Huang H.J. The role of hormones for the treatment of endometrial hyperplasia and endometrial cancer // Curr Opin Obstet Gynecol. 2006 Feb; 18(1): 29-34.

93. Leroyer, C., Mercier, B., Oger, E., Chenu, E., Abgrall, J.-F., F_rec, C., Mottier, D. Prevalence of the 20210A allele of the prothrombin gene in venous thromboembolism patients. Thrombosis and Haemostasis, 1999; 80: 49-51.

94. Lyon: International Agency for Research on Cancer. Hormonal contraception and postmenopausal hormonal therapy. In : IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks in Humans (ed.), IARC Monographs. - 2007. - V. 72. - P. 1660.

95. March Ch., Brenner P. Infertility, contraception and reproductive endocrinology. Ed. R. Lobo, D. Mishell, R. Paulson. Maiden (USA) 2004; 384—402.

96. Middeldorp S. Evidence-based approach to thrombophilia testing. J Thromb Thrombolysis 2011; 31:275-281.

97. Montgomery B.E., Daum G.S., Dunton C.J. Endometrial hyperplasia: a review // Obstet Gynecol Surv 2004; 59: 368-378.

98. N. Pisal, M. Sindos, J. O'Riordan, A. Singer. Use of spinal needle for transcervical saline infusion sonohysterography in presence of cervical stenosis//Acta Obstet Gynecol Scand. 2005; 84(10):1019-1020.

99. Narouz-Ott L, Maurer P, Nitsche DP, et al. Thrombospondin-4 binds specifically to both collagenous and non-collagenous extracellular matrix proteins via its C-terminal domains. J Biol Chem 2000; 275.

100. Nicolaides AN, Breddin HK, Carpenter P et al. Thrombophilia and venous thromboembolism. International consensus statement. Guidelines according to scientific evidence. Int Angiol. 2005; 24(1): 1-26.

101. Ogino S, Wilson RB. Genotype and haplotype distributions of MTHFR 677C>T and 1298A>C single nucleotide polymorphisms: a meta-analysis. J Hum Genet 2003; 48: 1-7.

102. Paefthimiou, H. Symiakaki, P. Mentzelopoulou, Z. Voulgaris, P. Karakitsos P. // Acta Cytol. 2006 Jan-Feb; 50(l):63-69.

103. Pakarinen P., Toivonen J., Luukkainen Т. Терапевтические аспекты использования левоногестрелсодержащей внутриматочной системы «Мирена» и консультирование пациенток // Гинекология. - 2001.- Т5.-№1.- С.4-8.

104. Patrushev LI, Zykova ES, Kayushin AL, Korosteleva MD, Miroshnikov Al, Bokarew IN, Leont'ev SG, Koshkin VM, Severin ES. New DNA diagnostic system for detection of factor V Leiden. Thrombosis Resl998; 92, 251-259.

105. Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, Bertina RM. A common genetic variation in the З'-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood 2006; 88: 3698-703.

106. Quddus, M.R., C. Zhang, C.J. Sung, D. Ramos, W.D. Lawrence /Intraepithelial mucinous carcinoma arising in an endocervical-type mucinous polypoid adenomyoma of the uterine corpus: a case report // J Reprod Med. 2000; 50(8): 643-646.

107. Rosendaal FR, Doggen CJM, Zivelin A, Arruda VR, Aiach M, Siscovick DS, Hillarp A, Watzke HH, Bernardi F, Cumming AM, Preston FE, Reitsma PH. Geographic distribution of the 20210G to A prothrombin variant. Thromb Haemost 1998; 79: 706-708.

108. Rosendaal FR, Reitsma PH. Genetics of venous thrombosis. J of Thrombosis and Haemostasis 2009; 7 (Suppl. 1): 301-304.

109. Sayed-Tabatabaei F.A., Oostra B.A., Isaacs A., van Duijn C.M., Witteman J.C. ACE polymorphisms // Circ Res.- 2006.- V.98, N9.- P. 1123-1133.

110. Schwartz S.M. Epidemiology of uterine leiomyoma // Clin. Obstet. Gynekol. 2001. V. 44. №2. P. 316-326.

111. Serin I.S., Ozcelic B., Basbug M. et al. Effects of hypertension and obesity on endometrial thickness // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2003; 109: 1: 72-75.;UK National Sizing Survey (Size UK) Database; 2004, accessibility verified 26 January 2005.

112. Shapiro S., Dinger J. Risk of venous thromboembolism among users of oral contraceptives: f review of two recently published studies . J Fam Plann Reprod Health Care.-2010.- V.36.-P.33.

113. Shmeleva VM, Kapustin SI, Papayan LP, Sobczynska-Malefora A, Harrington DJ, Savidge GF. Prevalence of hyperhomocysteinemia and the MTHFR C677T polymorphism in patients with arterial and venous thrombosis from North Western Russia. Thromb Res 2003; 111: 351-6.

114. Shulman L. P. Safety and efficacy of a new oral contraceptive containing drospirenone // J Reprod Med. 2002; 47 (Suppl. 11): 981-4.

115. Silberstein, T.Endometrial polyps in reproductive-age fertile and infertile women / T. Silberstein, O. Saphier, B.J. van Voorhis, S.M. Plosker // Isr Med Assoc J.-2006; 8(3): 192-5.

116. Singleton D.W., Feng y., Burd C.J., Khan S.A. Nongenomic activity and subsequent c-fos induction by estrogen receptor ligands are not sufficient to promote deoxyribonucleic acid synthesis in human endometrial adenocarcinoma cells // Endocrinology. 2003; 144: 121-128.

117. Spiridonova MG, Stepanov VA, Puzyrev VP, Karpov RS. The estimation of

gametic disequilibrium between DNA markers in candidate genes for coronary artery

130

disease (CAD) and the associations of gene complexes with risk factors for CAD. Int J Circumpolar Health 2001; 60: 222-7.

118. Steinauer J., Autry A.M. Extended cycle combined hormonal contraception // Obstet Gynecol Clin North Am. 2007; 34: 43-55.

119. Stenina Ol, Desai SY, Krukovets I, et al. Thrombospondin-4 and its variants: expression and differential effects on endothelial cells.Circulation 2003; 108:1514 - 9.

120. Sturlese E, Rigano A, Rigano M, Baviera G. Endocrine changes in postmenopausal women after high-dose danazol therapy. Panminerva Med 1999; 41 (2): 139—42.

121. Tansathit, T. Diagnostic evaluation of Karman endometrial aspiration in patients with abnormal uterine bleeding / T.Tansathit, S. Chichareon, S. 2005; 31(5): 480-5.

122. Taraboletti G, Roberts D, Liotta LA, et al. Platelet thrombospondin modulates endothelial cell adhesion, motility, and growth: a potential angiogenesis regulatory factor. J Cell Biol. American Heart Journal September 2006 543.

123. Thorneycroft I. H. Evolution of progestins. Focus on the novel progestin drosperinone // J Reprod Med. 2002; 47 (Suppl. 11): 975-980.

124. Vereide A.B., Kaino T., Sager G. Effect of levonorgestrel IUD and oral medroxyprogesteron acetate on glandular and stromal progesterone receptors (PRA and PRB), and estrogen receptors (ER-alpha and ER-beta) in human endometrial hyperplasia. Gynec Oncol 2005; 11: 30: 23-34.

125. Weiss EJ, Bray PF, Tayback M, Schulman SP, Kickler TS, Becker LC, et al. A Polymorphism of a Platelet Glycoprotein Receptor as an Inherited Risk Factor for Coronary Thrombosis. N Engl J Med. 2000; 334.

126. White RH. The epidemiology of venous thromboembolism. Circulation. 2003; P. 4-18.

127. Wildemeersch D., Dhont M. Treatment of non-atypical and atypical endometrial hyperplasia with a levonorgestrel-releasing intrauterine system // Am J Obstset Gynecol. 2003; 188: 1297-1298.

128. Xia E. Severe complications of hysteroscopic surgeries: an analysis of 35 cases / E. Xia, F. Chen // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2001 ;36(10): 596-599.