Патогенетика сахарного диабета 1 типа и его осложнений: гены синтаз оксида азота и цитокинов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат медицинских наук Тарасенко, Наталия Викторовна

• Тарасенко, Наталия Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Тарасенко, Наталия Викторовна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Современная концепция сахарного диабета.

1.2. Сахарный диабет 1 типа (эпидемиология, этиология, патогенез).

1.2.1. Эпидемиология сахарного диабета 1 типа.

1.2.2. Современное представление об этиологии и патогенезе сахарного диабета 1 типа.

1.3. Роль наследственности в возникновении и развитии сахарного диабета 1 типа.

1.3.1. Семейные случаи сахарного диабета 1 типа.

1.3.2. Многофакторный характер генетической предрасположенности к сахарному диабету 1 типа.

1.3.3. Роль НЬА-системы в развитии сахарного диабета 1 типа.

1.3.4. Другие системы генов предрасположенности к сахарному диабету 1 типа.

1.4. Характеристика генов-кандидатов подверженности к сахарному диабету 1 типа, включенных в настоящее исследование.

1.4.1. Гены синтаз оксида азота (N051, N053).

1.4.2. Ген фактора некроза опухолей (ШРА).

1.4.3. Ген интерлейкина-1 (1ЫВ).

1.4.4. Ген антагониста рецептора интерлейкина-1 (1ЫКЩ.

1.4.5. Ген интерлейкина-4 (1Ь4).

1.4.6. Ген рецептора интерлейкина-4 (1Ь4КА).

1.5. Перспективы развития генетических исследований в области сахарного диабета 1 типа.

Глава 2. Материал и методы.

2.1. Дизайн исследования.

2.2. Характеристика методов исследования.

2.2.1. Клинико-лабораторные методы.

2.2.2. Молекулярно-генетические методы.

2.2.3. Статистический анализ результатов исследования.

Глава 3. Результаты и обсуждения.

3.1. Популяционные особенности полиморфизмов генов NOS1, NOS3, TNFA, IL1B, IL1RN, IL4 и IL4RA у жителей г. Томска (контрольная выборка).

3.2. Анализ ассоциаций полиморфных"вариантов генов NOS1, NOS3, TNFA, IL1B, IL1RN, IL4 и IL4RA у больных сахарным диабетом типа с заболеванием.

3.3. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов NOS1, NOS3, TNFA, IL1B, IL1RN, IL4 pi IL4RA у больных сахарным диабетом типа с наличием сосудистых осложнений.

3.3.1. Диабетическая ретинопатия.

3.3.2. Диабетическая нефропатия.

3.3.3. Диабетическая полинейропатия.

3.3.4. Сочетание диабетической ретинопатии, диабетической неф-ропатии и диабетической полинейропатии у больных сахарным диабетом 1 типа.

3.4. Анализ цитокинового статуса при сахарном диабете 1 типа и его зависимость от полиморфных маркеров генов.

3.5. Состояние клеточного и гуморального иммунитета при сахарном диабете 1 типа и его зависимость от полиморфных маркеров генов.

3.6. Состояние вазоактивных протеолитических систем при сахарном диабете 1 типа и их зависимость от полиморфных маркеров генов

3.7. Сравнительный анализ генов модификаторов иммунного ответа {1ЫВ, 1ЫЮV, 1Ь4, И4ЯА) у больных сахарным диабетом 1 типа и аутоиммунным тиреоидитом.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетика сахарного диабета 1 типа и его осложнений: гены синтаз оксида азота и цитокинов»

Сахарный диабет 1 типа (СД 1 типа) продолжает оставаться одной из важнейших медико-социальных проблем здравоохранения практически всех стран мира в связи с прогрессирующим ростом заболеваемости и ранней инвалидизацией больных, что определяет актуальность изучения данной патологии и поиск новых подходов для выделения групп риска и реабилитации больных диабетом [Дедов, 1996-2008; Балаболкин, 1996-2008; Касаткина, 1996-2008; Петеркова, 1998-2008; Кураева, 1998-2008; Алексеев, 1998-2008; Носиков, 2000-2008; Кравец, 1998-2006; Кондратьева, 1999-2008; Бондарь, 1997-2008; Болотова, 2008; Догадин, 2000-2008; Todd, 1995-2008; The Wellcome Trust Case Control Consortium, 2007]. Успехи современной диабетологии привели к увеличению продолжительности жизни больных СД 1 типа, что в свою очередь предопределило рост частоты поздних осложнений заболевания, среди которых ведущими являются ангиопатии [Tuomilehto, 1999; Балаболкин, 2000; Florez et al., 2003; Дедов и др., 2006].

Несмотря на многочисленные исследования, патогенез СД 1 типа до сих пор остается во многом неясным. В настоящее время обсуждается несколько гипотез патогенеза СД 1 типа: Копенгагенская модель — деструкция (3-клеток под влиянием антигена, высвобождение интерлейкина-1, стимуляция секреции лимфокинов (ФНО-а, ИНФ-у), индукция экспрессии генов HLA-ситемы II класса на клетках эндотелия капилляров и I-II классов в островковых клетках поджелудочной железы [Nerup et al. 1974; 1994]; Лондонская модель - индукция генов //L/i-ситемы II класса на (3-клетках поджелудочной железы под влиянием ФНО-а, ИНФ-у, высокая концентрация ИЛ-ip, аберрантная экспрессия генов DR3 и DR4, усиление гибели Р-клеток [Bottazzo et al., 1986]; Стенфордская модель - наличие у здоровых лиц в 57 положении Р-цепи локуса DO HLA-ситемы аспарагиновой кислоты, в то время, как у больных СД 1 типа она замещена другой аминокислотой (валин, серин или аланин) [McDevitt et al., 1987]. Общепринятой является 6 копенгагенская» модель аутоиммунной деструкции [3-клеток, центральное место в которой отводится антигенам главного комплекса гистосовместимости (HLA) и провоспалительными цитокинам (ИЛ-1(3, ФНО-а, ИНФ-у) [Pakala, 1997; Rabinovitch, Suarez-Pinzon, 1998; Балаболкин, 2000; Дедов и др., 2002]. Вклад наследственности в предрасположенность к СД 1 типа составляет 80% [Дедов н др., 2002]. Однако для развития СД 1 типа недостаточно иметь только наследственную отягощен ность. Для возникновения заболевания необходимо взаимодействие между не изученными до конца генетическими и средовыми факторами [Дедов и др., 2003; Носиков, 2005].

К настоящему времени известно более 35 локусов, участвующих в развитии генетической предрасположенности к СД 1 типа. Используя различные геномные подходы (ассоциативные исследования, анализ сцепления, полногеномный скрининг) удалось убедительно доказать значение только для двух локусов в развитии СД 1 типа: локуса 1DDM1 (гены HLA-системы, 6р.21.3) и локуса IDDM2 гена инсулина (ген инсулина, 11 р 15.5) [Davies et al., 1994; Hashimoto et al., 1994; Mein et al., 1998; Concannon et al., 1998; Concannon et al., 2005; Johannesen, 2006; Todd et al., 2007]. Роль других участков генома в патогенезе СД 1 типа ещё предстоит изучить. Особый интерес представляют гены, продукты экспрессии которых прямо или косвенно участвуют в развитии патологического процесса [Фогель, Матульски, 1990; Кондратьев Я.Ю., 1998; Дедов, 2002; Носиков, 2005; Пузырев и др., 2007; Todd et al., 2007].

В исследованиях последних лет получены интересные данные о важной роли гена эндотелиальной синтазы оксида азота (NOS3) в развитии эндотелиальной дисфункции при различных заболеваниях [Rolfs et al., 1994; Кондратьев и др., 1998; Дедов, 1998; Степанов и др., 1998; Ярек-Мартынова, Шестакова, 2004]. В настоящее время доказано, что оксид азота (NO) обладает высокой реакционной способностью, цитотоксическим действием и вызывает поражение Р-клеток поджелудочной железы, активно влияет на процесс генетически запрограммированной гибели клеток — апоптоз [Ванин, 2000]. Доказано, что экспрессия индуцибельной NO-синтазы, именно в |3-клетках и образование NO, полностью угнетают секрецию инсулина [Corbett, 1995; Stevens et al, 1997; Takamura et al., 1998; Reddy et al., 1999; Балаболкин, 2000; Ярек-Мартынова., Шестакова, 2004]. Оксид азота, вырабатываемый эндотелиальной NO-синтазой, кодируемой геном NOS3, является самым мощным из известных эндогенных вазодилятаторов [Wilcox, et al., 1997; Ванин, 1998; Гомазков, 2000]. Роль гена NOS3 широко исследуется в патогенезе других форм патологии [Miahara et. al., 1994; Novoradovsky et al., 1999; Wang, 2000; Степанов и др., 1998; Косянкова, Пузырев, 2000; Кондратьева, 2002; Косянкова, 2002; Скворцова и др., 2003; Макеева, 2004; Носиков, 2004; Сеитова, 2004]. Однако результаты исследований носят противоречивый характер.

Нарушения со стороны иммунной системы играют важную роль в манифестации СД 1 типа и развитии его осложнений [Осокина, 1995; Галактионов, 1998; Wu et al., 1998; Yoon et al, 1998]. Представляет интерес изучение вклада генов модификаторов иммунного ответа в развитии СД 1 типа и его осложнений. Состояние цитокинового профиля при СД 1 типа продолжает привлекать внимание ученых [Pakala, 1997; Rabinovitch, Suarez-Pinzon, 1998; Sobel, 1998; Mandrup-Poulsen, 2003 a, b; Rabinovitch, 2003; Roep, Atkinson, 2004; Aly et al., 2005; Amer, 2005; Зак и др., 2006]. Экспериментальные данные показали, что воспалительный аутоиммунный процесс в поджелудочной железе (инсулит) при дебюте заболевания связан с увеличенной выработкой провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3, ФНО-а, ФНО-Р, ИФН-а, ИНФ-у, ИЛ-2, ИЛ-12). Цитокины (ИЛ-lp, ФНО-а, ФНО-Р, ИФН-у) стимулируют выработку NO, являются цитотоксичными для Р-клеток и участвуют в развитии эндотелиальной дисфункции [Bonmann et al., 1997; Xu, 1997; Pakala, 1997; Sobel, 1998; Asakawa et al.,1999; Zhu, 1999; Orbe,

1999; Zen, 1999; Rabinovich, 2003; Зак и др., 2006]. В ряде работ отмечается защитное действие ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13 по отношению к эндотелию и (3-клеткам [Terry, 1998; Mi et al., 2004; Chang et al., 2005]. В литературе имеются немногочисленные данные, посвященные изучению вклада генов синтаз оксида азота и цитокинов в развитие СД 1 типа и его осложнений [Бондарь, 1997, 2000; Pakala, 1997; Rabinovitch, Suarez-Pinzon, 1998; Bidwell et al., 1999; Зак и др., 2002; Mandrup-Poulsen, 2003 a,b; Rabinovitch, 2003]. Вопрос о вкладе перечисленных генов в предрасположенность к СД 1 типа и развитие поздних осложнений диабета до сих пор остается открытым и требует дальнейшего изучения.

В последние годы активно развивается концепция «синтропных» заболеваний, которые представляют собой неслучайное сочетание нескольких болезней у индивидуума, и осуществляется поиск общих для них наследственных факторов — генов синтропии [Пузырев, 2003, 2005]. В составе полигландулярного аутоиммунного синдрома СД 1 типа сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями [Jenkins, Weetman, 2002; The Wellcome Trust Case Control Consortium, 2007]. Наиболее часто встречается сочетание СД 1 типа и аутоиммунного тиреоидита (АИТ) [Ueda et al., 2003; Chistiakov, 2005; Smyth et al., 2006; Altshuler, Daly, 2007]. В связи с этим, поиск общих механизмов возникновения аутоиммунных заболеваний представляет научный и практический интерес.

Цель работы:

Исследование вовлеченности полиморфных вариантов генов синтаз оксида азота (.NOS1, NOS3) и генов модификаторов иммунного ответа (IL1B, IL1RN, IL4, IL4RA, TNFA) в развитие и прогрессировать сахарного диабета 1 типа.

Задачи исследования:

1. Провести анализ ассоциаций полиморфизмов генов NOS1 (С3392Т); NOS3 ОС(-691)Т; VNTR4A/B, С774Т, G894T); IL1B (+3953 А1/А2); (VNTR); IL4 (G717С); IL4RA (.A148G); 7Ж4 (G(-308)A) с сахарным диабетом 1 типа и его осложнениями (диабетической ретинопатией, диабетической нефропатией, диабетической полинейропатией).

2. Описать структуру цитокинового профиля, взаимосвязь показателей клеточного и гуморального иммунитета, вазоактивных протеолитических систем у пробандов с сахарным диабетом 1 типа в зависимости от длительности заболевания, фазы компенсации, наличия осложнений.

3. Выявить ассоциации исследуемых полиморфных генетических маркеров с патогенетически значимыми для сахарного диабета 1 типа количественными признаками.

4. Провести сравнительный анализ вовлеченности генов модификаторов иммунного ответа (IL1B, IL1RN, . IL4, IL4RA) у больных сахарным диабетом 1 типа и аутоиммунным тиреоидитом.

Научная новизна:

Получены новые данные по ассоциациям полиморфизмов генов синтаз оксида азота (NOSI, NOS3) и генов модификаторов иммунного ответа (IL1B, IL1RN, IL4, IL4RA) с клиническими проявлениями СД 1 типа в Сибирском регионе (г. Томск). Впервые обнаружены ассоциации аллеля С полиморфизма С3392Т гена NOS1, аллеля С полиморфизма С(-691)Т, аллеля С полиморфизма С774Т, аллеля G полиморфизма G894T гена NOS3, аллеля А2 полиморфизма +3953 А1/А2 гена IL1B, аллеля А2 VNTR полиморфизма гена IL IRA с СД 1 типа.

Впервые на семейном материале представлена комплексная оценка роли полиморфизмов генов синтаз оксида азота и генов цитокинов в развитии СД 1 типа и его осложнений. С помощью TDT установлены ассоциации аллеля В VNTR4A/B полиморфизма, аллеля С полиморфизма С774Т, аллеля G полиморфизма G894T гена NOS3, аллеля А полиморфизма A148G гена IL4RA с заболеванием. Для сосудистых осложнений получены следующие ассоциации: аллель А полиморфизма A148G гена IL4RA ассоциирован с развитием диабетической ретинопатии; аллель В VNTR4A/B полиморфизма, аллель G полиморфизма G894T гена NOS3 и аллель А полиморфизма A148G гена IL4RA вовлечены в развитие диабетической нефропатии; аллель С полиморфизма С3392Т гена NOS1, аллель В VNTR4A/B полиморфизма гена NOS3 и аллель А полиморфизма A148G гена IL4RA ассоциированы с развитием диабетической полинейропатии; аллель А полиморфизма A148G гена IL4RA ассоциирован с развитием всех трех изученных осложнений СД 1 типа.

Впервые были изучены гаплотипы гена NOS3 образованные четырьмя полиморфизмами (С(-691)Т, VNTR4A/B, С774Т, G894T) у больных СД 1 типа. Показано, что гаплотип CBCG является предрасполагающим к развитию СД 1 типа.

Новым в исследовании является комплексное изучение характера и выраженности нарушений со стороны цитокинового профиля, системы иммунитета, вазоактивных протеолитических систем в развитии диабета и его осложнений (диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии, диабетической полинейропатии). Впервые получены ассоциации генов синтаз оксида азота и цитокинов с изучаемыми количественными патогенетически значимыми признаками у больных СД 1 типа проживающих в условиях Сибири.

Впервые проведен анализ вклада изучаемых генов модификаторов иммунного ответа в развитие сахарного диабета 1 типа и аутоиммунного тиреоидита у жителей Сибирского региона (г. Томск).

Научно-практическая значимость исследования:

Установлены ассоциации полиморфных маркеров генов синтаз оксида азота и цитокинов с развитием сахарного диабета 1 типа и его осложнений: диабетической ретинопатии, нефропатии и полинейропатии, а также с показателями систем иммунитета, протеолиза и цитокиновым профилем. Полученные данные могут быть использованы в создании исследовательских и диагностических панелей генетических маркеров для изучения молекулярно-биологической основы и диагностики наследственной предрасположенности в развитии сахарного диабета 1 типа и его сосудистых осложнений в семьях, отягощенных данным заболеванием.

Положения, выносимые на защиту:

1. Изученные полиморфные маркеры генов синтаз оксида азота {N081, N083) и цитокинов (1Ь4ЯА) ассоциированы с сахарным диабетом 1 типа и его осложнениями.

2. Гаплотип СВСО гена N053, образованный четырьмя полиморфизмами ОС(-691)Т, ШТЯ4А/В, С774Т, 0894Т) является предрасполагающим к развитию сахарного диабета 1 типа.

3. Развитие сосудистых осложнений сахарного диабета 1 типа сопровождается нарушением состояния вазоактивных протеолитических систем, повышением уровня провоспалительных цитокинов, которые контролируются генами оксида азота {N081, N083) и генами модификаторами иммунного ответа {1Ь4,1Ь4ЯА, TNFA).

Апробация работы:

Основные результаты диссертационной работы доложены на II научной конференция с международным участием "Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии" (Новосибирск, 2002); Региональной научно-практической конференции "Сахарный диабет и сердечно-сосудистая патология" (Томск, 2002); Всероссийской научно-практической конференции "Клиническая эндокринология - достижения и перспективы" (Санкт-Петербург, 2003); II Сибирской конференции эндокринологов "Эндокринология Сибири" (Красноярск, 2003); II межрегиональной научно-практической конференции "Клинические аспекты использования молекулярно-биологической диагностики в медицине" (Новосибирск, 2003); III Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2004); VII и VIII научных конференциях «Генетика человека и патология» (Томск, 2004; 2007); Конгрессе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2006); кафедре педиатрии ФПК и lJilC СибГМУ (Томск, 2007); межлабораторном научном семинаре ГУ НИИ медицинской генетики ТНЦ СО РАМН (Томск, 2003, 2007, 2008); Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные проблемы современной эндокринологии» (Москва, 2008). Результаты работы отмечены дипломом 1-й степени на III Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2004); дипломом лауреата конкурса Томской области в сфере образования и науки и именной премией (Томск, 2004), дипломом 1-й степени на Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные проблемы современной эндокринологии» (Москва, 2008).

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 22 работы: 2 статьи в рецензируемых журналах ВАК; 5 статей в региональных сборниках; 15 тезисов конференций (11 отечественных, 5 зарубежных).

Структура и объем диссертации;

Диссертационная работа изложена на 195 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных результатов и их обсуждения, заключения и выводов. Данные проиллюстрированы 67 таблицами, 10 рисунками. Библиографический указатель включает 324 источника, из них 83 работы отечественных авторов.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Тарасенко, Наталия Викторовна

выводы

1. Установлена функциональная значимость аллельных вариантов генов NOS J (полиморфный маркер С3392Т), NOS3 (полиморфные маркеры: С(-691)Т, VNTR4A/B, С774Т, G894T), IL1B (полиморфный маркер +3953 А1/А2), ILJRN (VNTR полиморфизм), IL4RA (полиморфный маркер A148G) в патогенезе сахарного диабета 1 типа. Для полиморфизмов С774Т и G894T гена NOS3 ассоциация с заболеванием подтверждена двумя методами: «случай-контроль» и по критерию TDT.

2. Гаплотип CBCG, образованный четырьмя полиморфизмами гена NOS3 ОС(-691)Т; VNTR4A/B, С774Т, G894T) является предрасполагающим в развитии СД 1 типа. Показатель неравновесия по сцеплению для полиморфизмов С774Т и G894T гена NOS3 у больных сахарным диабетом 1 типа был выше, чем в группе популяционного контроля (русские, г. Томск) 0,80 и 0,74 (р<0,01), соответственно.

3. Выявлены ассоциации генов-кандидатов сахарного диабета 1 типа с развитием сосудистых осложнений: диабетической ретинопатией — ген IL4RA (полиморфный маркер A148G)', диабетической нефропатией — гены NOS3 (полиморфные маркеры: VNTR4A/B, G894T), IL4RA (полиморфный маркер A148G)', диабетической полинейропатией - гены NOS1 (полиморфный маркер С3392Т), NOS3 (VNTR4A/B полиморфизм) и IL4RA (полиморфный маркер A148G); сочетание трех сосудистых осложнений (ДР, ДН, ДНП) -ген IL4RA (полиморфный маркер A148G).

4. Для больных сахарным диабетом 1 типа характерно значительное увеличение уровня цитокинов (ИЛ-lß, ИЛ-4, ФНО-а) сыворотки крови, которое зависит от возраста, длительности течения патологического процесса и ассоциируется с развитием сосудистых осложнений, характеризуя наличие хронического воспаления.

5. Иммунный статус детей и подростков с СД 1 типа характеризовался повышением активности гуморального звена иммунитета, выраженной депрессией Т-клеточного звена иммунитета, нарушением соотношения субпопуляций Т-лимфоцитов С04/С08, что имеет значение для формирования микроангиопатий.

6. Показано, что при сахарном диабете 1 типа в первый год заболевания происходит увеличение активности калликреина на фоне снижения активности калликреиногена; развитие диабетической нефропатии, сопровождается повышенной активностью АПФ и снижением активности агпротеиназного ингибитора плазмы крови. Установлено участие генов синтаз оксида азота {N081, N083) и цитокинов (1ЫВ, 1Ь1Ш, П4ЯА, TNFA) в развитии дисбаланса вазоактивных протеолитических систем при диабете.

7. Выявлены ассоциации генов-кандидатов СД 1 типа с количественными патогенетически значимыми признаками: ген 1Ь1В оказывает влияние на содержание ИЛ-4 и ^А; ген 1Ь4 влияет на продукцию ИЛ-1 (3; ген 1Ь4ЯА участвует в регуляции выработки ^О.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Настоящее исследование посвящено изучению роли наследственных факторов в патогенезе сахарного диабета 1 типа и его клинических проявлений. Термин «патогенетика» обозначает генетические механизмы развития патологических признаков, пути превращения аномального генома в фенотип болезни [Murphy, Pyeritz, 1996]. Заметим, что медицинская патогенетика - это краткое обозначение «генетического» патогенеза болезней человека, генетических основ, как собственно наследственной патологии, так и заболеваний, в основе которых лежит наследственное предрасположение [Пузырев, 2001]. Выявление генов и факторов внешней среды, которые в совокупности приводят к формированию фенотипа, проявляющегося как заболевание, продолжает оставаться основной проблемой биологии. Сахарный диабет 1 типа относится к многофакторным заболеваниям, при которых взаимоотношения между фенотипом и генотипом имеют вероятностный характер, а в развитии участвует большое количество систем генов, что затрудняет проведение ранней точной диагностики и профилактики диабета [Балаболкин, 2000; Носиков, 2004; Дедов и др., 2006; Кондратьева, 2006; Пузырев и др., 2007; Todd, 2007; The Wellcome Trust Case Control Consortium, 2007]. На сегодняшний момент выявлено более тридцати локусов предрасположенности к СД 1 типа, и эта цифра постоянно увеличивается. Локусы IDDM1 и IDDM2 в сумме составляют от 40% до 60% семейной сегрегации, другие локусы имеют значительно более низкий вклад в развитие СД 1 типа [Носиков, 2004, 2008; Todd, 2007; The Wellcome Trust Case Control Consortium, 2007]. Таким образом, около 50% информации о вкладе конкретных генов в развитие СД 1 типа до сих пор остается неизвестной. Для разных популяций на первое место могут выступать различные генетические системы, например у арабских бедуинов это локус IDDM17 [Redondo, Eisenbarth, 2002; Bao et al., 2003; Babu et al., 2004; Eller et al., 2004]. Сложность проблемы заключается в разнородности получаемых результатов у различных популяций, которые не подтверждаются в других исследованиях. Для более надежной характеристики связи полиморфизмов генов с многофакторными заболеваниями используется мета-анализ, включающий одновременный анализ отдельных (индивидуальных) исследований. Так, в электронной базе данных HuGE Net (http://www.hugenavigator.net) содержится информация о генах-кандидатах 1935 многофакторных заболеваний. В отношении СД 1 типа накоплена информация о 276 генах. Несмотря на большое количество публикаций (614 ссылок на статьи), мета-анализ был проведен только для 18 генов. Наиболее полно изучены следующие генетические маркеры: HLA-DQB1, HLA-DRB1, HLA-DQA1, CTLA4, INS. Информации о мета-анализах генов-кандидатов СД 1 типа, изучаемых в данной работе не найдено.

Особенностью настоящей работы является комплексный подход к анализу двух связанных между собой систем генов: синтаз оксида азота и модификаторов иммунного ответа, белковые продукты которых участвуют в патогенезе развития СД 1 типа и его сосудистых осложнений. Предпринята попытка выявления синтропных генов, участвующих в развитии аутоиммунных заболеваний: сахарного диабета 1 типа и аутоиммунного тиреоидита.

Получены данные о вкладе полиморфизмов генов синтаз оксида азота (NOS1, NOS3) и генов модификаторов иммунного ответа (IL1B, IL1RN, IL4, IL4RA) в развитие СД 1 типа проживающих в Сибирском регионе (г. Томск). Впервые получены ассоциации СД 1 типа с аллелем С полиморфизма С3392Т гена NOS1, аллелем С полиморфизма С(-691)Т, аллелем С полиморфизма

С774Т; аллелем G полиморфизма G894T гена NOS3, аллелем А2 полиморфизма +3953 А1/А2 гена IL IB, аллелем А2 VNTR полиморфизма гена IL1RN.

На семейном материале осуществлена комплексная оценка роли полиморфизмов генов синтаз оксида азота и генов цитокинов в развитии СД 1 типа и его осложнений. Установлены ассоциации аллеля В VNTR4A/B полиморфизма, аллеля С полиморфизма С774Т, аллеля G полиморфизма

G894T гена NOS3, аллеля А полиморфизма A148G TQuaIL4RA с заболеванием. Для сосудистых осложнений получены следующие ассоциации: аллель А полиморфизма A148G гена IL4RA вносит вклад в развитие диабетической ретинопатии; аллель В VNTR4A/B полиморфизма, аллель G полиморфизма G894T гена NOS3 и аллель А полиморфизма A148G гена IL4RA связаны с развитием диабетической нефропатии; аллель С полиморфизма С3392Т в гена NOS1, аллель В VNTR4A/B полиморфизма гена NOS3 и аллель А полиморфизма A148G гена IL4RA ассоциированы с развитием диабетической полинейропатии; аллель А полиморфизма A148G гена IL4RA ассоциирован с развитием трех изученных осложнений СД 1 типа. Для полиморфизмов С774Т и G894T гена NOS3 ассоциация с заболеванием подтверждена двумя методами («случай-контроль» и TDT).

Гаплотип CBCG гена NOS3, образованный четырьмя полиморфизмами ОС(-691)Т, VNTR4A/B, С774Т, G894T) является предрасполагающим в развитии сахарного диабета 1 типа.

Обнаружены ассоциации исследованных генов с рядом количественных патогенетически значимых для развития заболевания показателей. Показано, что развитие сосудистых осложнений сопровождается повышением уровня изучаемых цитокинов (ИЛ-1 [3, ИЛ-4, ФНО-а), изменением показателей иммунитета (CD3, CD4, CD72, IgA, IgG, ЦИК), что отражает наличие хронического воспаления у данной категории больных, начиная с детского возраста. Результаты исследования показали, что ген IL1B может влиять на продукцию ИЛ-4, на повышенное содержание IgA в периферической крови у больных СД 1 типа. Для больных СД 1 типа носителей аллеля С полиморфизма G717C гена IL4 характерно повышенное содержание ИЛ-ip в сыворотке крови. Ген IL4RA участвует в регуляции выработки IgG. Доказано участие генов NOS3 и модификаторов иммунного ответа (IL4RA, TNFA) в развитии дисбаланса вазоактивных систем при диабете. Носители генотипа СС полиморфизма С774Т гена NOS3 имели низкие показатели ККГ; носители аллеля G полиморфизма G894T гена NOS3 и аллеля А гена TNFA характеризовались снижением сц-ПИ, что способствует избыточному образованию кининов, создавая тем самым дополнительные условия для развития микроангиопатий. Больные СД 1 типа носители аллеля А полиморфизма А1480 гена 1Ь4ЛА имели повышенную активность АПФ. Повышение АПФ способствует накоплению ангиотензина II, в результате чего происходит сужение выносящего почечного сосуда, повышение внутриклубочкового давления и появление альбуминурии, а в дальнейшем и протеинурии. В нашем исследовании высокий уровень АПФ зарегистрирован у больных с СД 1 типа в стадии МАУ и особенно ПУ. Следовательно, выявленные связи генов-кандидатов СД 1 типа с патогенетически значимыми количественными признаками показывают их роль в регуляции и взаимодействии между различными системами организма: РАС и ККС, системой иммунитета.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Тарасенко, Наталия Викторовна, 2008 год

1. Александровский Я.А. Молекулярные механизмы развития диабетических осложнений. Обзор. // Биохимия. 1998. -Т.63. -№ 11. - С. 1470-1479.

2. Алексеев Л.П., Хаитов P.M. Клиническая иммуногенетика // Цитокины и воспаление. 2005. - № 3. - С. 3-8.

3. Альтшулер Б.Ю., Ройтман А.П., Долгов В.В. Методические аспекты определения ангиотензинпревращающего фермента // Клиническая лабораторная диагностика. 2000. - № 12. - С. 10-14.

4. Балаболкин М.И. Диабетология. М.: «Медицина» - 2000. - 627 с.

5. Балаболкин М.И. Состояние и перспективы борьбы с сахарным диабетом // Проблемы эндокринологии. 1997. - Том 43. - № 6. - С.3-9.

6. Балаболкин М.И. Эндокринология — М.: «Универсум паблишин», 1998 -392с.

7. Балаболкин М.И., Клебанова В.М. Патогенез ангиопатий при сахарном диабете// Сахарный диабет. -1999. № 2. - С. 2-6.

8. Башкатова В.Г., Вицкова Г.Ю., Наркевич В.Б. и др. Возможная роль оксида азота в патогенезе модельных судорожных состояний различной природы // Бюлл. эксперимент, биологии и медицины. 1998. — Т. 125. — № 1. - С. 26-30.

9. Ю.Болотова Н.В., Худошина C.B. Особенности течения и терапии периферической полинейропатии при сахарном диабете 1 типа у детей // Лечащий врач. 2007. -№ 10. - С. 84-85.

10. Бондарь И. А. Клинические, метаболические,иммунологические особенности формирования поздних осложнений сахарного диабета: Автореф. дисс. .д-ра мед. наук. Новосибирск, 1997. — 44 с.

11. Бондарь И.А., Климонтов В.В., Надеев А.П. Мочевая экскреция провоспалительных цитокинов и трансформирующего фактора роста-ß на ранних стадиях диабетической нефропатии // Терапевтический архив. -2008. -№ 1.-C. 52-57.

12. Бондарь И.А., Климонтов В.В., Поршенников Й.А. Окислительная модификация белков при диабетических микроангиопатиях // Сахарный диабет. 2000. -№3.- С. 9-12.

13. Ванин А. Ф. Оксид азота в биологии: история, состояние и перспективы исследований // Биохимия. 1998. — Т. 63. - № 7. - С. 867-869.

14. Вейр Б. Анализ генетических данных. — М.: Мир, 1995. — 400 с.

15. Веремеенко К.Н. cti-Ингибитор протеиназ и его исследование в клинике // Клиническая медицина. 1985. - № 12. - С. 21-27.

16. Викторов И.В. Роль оксида азота и других свободных радикалов в ишемической патологии мозга // Вестник РАМН. — 2000. — № 4. — С. 5-10.

17. Возианов А.Ф., Бутенко А.К., Зак К.П. Цитокины. Биологические и противоопухолевые свойства. Киев: Наукова думка, 1998 - 315 с.

18. Галактионов В.Г. Иммунология .М.: Изд-во МГУ, 1998. - 480с.

19. Герцог O.A., Сенников C.B., Коненкова Л.П. и др. Полиморфизм генов ILlB(+3953) и TNFA(-308) в патогенезе ревматоидного артрита // Цитокины и воспаление. 2005. - № 1. - С. 52-56.

20. Гланц С. Медико-биологическая статистика: Пер. с англ. / С. Гланц. М.: Практика, 1998. - 459 с.

21. Голиков П.П., Николаева Н.Ю. Экспресс-метод определения активности ангиотензинпревращающего фермента в сыворотке крови // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. - № 1. - С. 11-13.

22. Голиков П.П., Николаева Н.Ю. Экспресс-метод определения активности ангиотензинпревращающего фермента в сыворотке крови // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. - № 1. - С. 11-13.

23. Гомазков O.A. Эндотелий эндокринное дерево // Природа. - 2000. - № 5. -С. 38-46.

24. Громова А.Ю., Симбирцев A.C. Полиморфизм генов семейства IL-1 человека// Цитокины и воспаление. 2005. - Т. 4. - № 2. - С. 3-12.

25. Давиденкова Е.Ф., Либерман И.С. Генетика сахарного диабета. -Ленинград: «Медицина» 1988. -160 с.

26. Дедов И.И., Кураева Т.Л., Петеркова В.А. Сахарный диабет у детей и подростков: Руководство для врачей. -М.: Гэогар- Медиа, 2008. 160 с.

27. Дедов И.И., Кураева Т.Л., Петеркова В.А., Щербачева Л.Н. Сахарный диабет у детей и подростков. М., 2002. - 391 с.

28. Дедов И.И, Никонова Т.В., Смирнова О.М. и др. Роль цитокинов в регуляции иммунного ответа и механизмы гибели ß-клеток при различных вариантах течения сахарного диабета 1 типа // Проблемы эндокринологии. -2005.-Т. 51.-№ 3. — С. 3-7.

29. Дедов И.И., Петеркова В.А Детская эндокринология. — М.: УП-Принт, 2008.-600 с.

30. Дедов И.И., Чазова Т.Е., Сунцов Ю.И. Эпидемиология сахарного диабета/ Пособие для врачей. — М.: Медицина, 2003. 70 с.

31. Дедов И.И., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия. М.: Универсум Паблишинг, 2000. - 240 с.

32. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет и артериальная гипертензия. -М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2006. -344 с.

33. Дедов И.И., Шестакова М.В., Максимова' М.А. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет» (методические рекомендации). М.: Медиа Сфера, 2002. - 88 с.

34. Зак К.П., Попова В.В. Цитокины и сахарный диабет 1 типа у человека (обзор с включением собственных данных) // Украшський медичний часопис. 2006. - Т. 51. - № 1. - С. 78-88.

35. Иванов A.B., Сунцов Ю.И. Медленно прогрессирующий сахарный диабет 1 типа (LADA) // Сахарный диабет. 2000. - № 1. - С. 33-37.

36. Имангулова М.М., Бакмаева А.Р., Хуснутдинова Э.К. Полиморфизм кластера гена интерлейкина 1 у больных туберкулезом легких // Цитокины и воспаление. -2005. -№ 1. С. 36-41.

37. Кондратьев Я.Ю. Полиморфные генетические маркеры и сосудистые осложнения сахарного диабета // Проблемы эндокринологии. 1998. - № 1.-С. 43-51.

38. Кондратьева Е.И. Клинико-генеалогические и иммуно-метаболические механизмы формирования сахарного диабета 1 типа и его осложнений у детей й подростков и их значение в выборе стратегии реабилитации: Дис. д-ра мед. наук Томск, 2001. (для авторефератов).

39. Кондратьева Е.И., Косянкова Т. В. Гены синтаз оксида азота (NOS) в патогенезе сахарного диабета и его осложнений // Проблемы эндокринологии. -2002. Т. 48. -№ 2. - С. 33-38.

40. Консенсус «Аутоиммунный тиреоидит: клинические рекомендации по диагностике и лечению», 2002.

41. Косянкова Т. В., Пузырёв К. В.Полиморфизм генов синтаз оксида азота: исследование в сибирских популяциях и у больных с сердечно-сосудистой патологией // Бюл. СО РАМН. 2003. - № 1. - С. 6-11.

42. Косянкова Т.В. Гены синтаз оксида азота: полиморфизмы в сибирских популяциях и их функциональное значение: Автореф. дис.канд. биол. наук. — Томск, 2002. — 22с.

43. Косянкова Т.В., Кондратьева Е.И., Тарасенко Н.В., Пузырев В.П. / Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике. / Под ред. А.Б. Масленникова. Вып. 4. - Новосибирск: Альфа Виста. - 2003. С. 107-115.

44. Кравец Е.Б., Рязанцева Н.В., Яковлева Н.М., Чудакова О.М. Патология мембраны тромбоцитов при сосудистых осложнениях сахарного диабета 1-го типа // Проблемы эндокринологии. 2006. — №. 6. — С. 10-14.

45. Макеева O.A. Структурно-функциональная организация наследственной компоненты подверженности к гипертрофии миокарда у человека: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Томск, 2004. — 22с.

46. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование: Пер. с англ. М.: Мир, 1984. — 480 с.

47. Мустафина O.E., Шагисултанова Е.И., Насибуллин Т.Р. и др.

48. Полиморфизм минисателлита гена эндотелиальной синтазы окиси азота: исследование в популяциях Волго-Уральского региона и анализ ассоциаций с инфарктом миокарда и эссенциальной гипертензией // Генетика.-2001.-Т. 37.-№ 5.-С. 668-674.

49. Назаренко М.С. Анализ полиморфных вариантов генов метаболизма фолата, оксида азота и цитокинов в раннем периоде онтогенеза: Автореф. дис. .канд. мед. наук. Томск, 2006. - 20 с.

50. Нартикова В.Ф., Пасхина Т.С. Унифицированный метод определения активности ai-антитрипсина и осг-макроглобулина в сыворотке крови // Вопросы медицинской химии. 1979. -№ 4. - С.494-499.

51. Нартикова В.Ф., Пасхина Т.С. Унифицированный метод определения активности осрантитрипсина и а2-макроглобулина в сыворотке крови // Вопросы медицинской химии. 1979. -№ 4. - С. 494-499.

52. Недоспасов A.A. Биогенный оксид азота: десять лет второго пришествия, предыстория открытия аргининзависимого биосинтеза NO // Биорганическая химия. 1999. - Том 25. - № 6. - С. 403-411.

53. Никонова Т.В. Современные аспекты патогенеза сахарного диабета 1 типа // Сахарный диабет. 2006. - № 3. - С. 59-64.

54. Носиков В.В., Серегин Ю.А. Молекулярная генетика сахарного диабета типа 1: достижения и перспективы // Молекулярная биология. — 2008. Т. 42.-№5.-С. 867-879.

55. Носиков В.В. Генетика сахарного диабета типа 1 / Геномика — медицине. Научное издание / Под ред. академика РАМН В.И. Иванова и академика РАН Л.Л. Киселева. М.: ИКЦ «Академкнига», 2005. - С. 281-311.

56. Носиков В.В. Геномика сахарного диабета типа 1 и его поздних осложнений. // Молекулярная биология. 2004. - Т. 38. - № 1. — С. 150164.

57. Пасхина Т.С., Кринская A.B. Упрощенный пробирочный метод определения содержания калликреина и калликреиногена // Вопросы медицинской химии. — 1974. Т. 20. — вып. 6. - С. 660-663.

58. Петров Р.В., Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммунодиагностика иммунодефицитов // Иммунология. — 1997. — № 4. — С. 4-6.

59. Потапнев М.П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении. // Иммунол. 1995. - - № 4. - С. 34-40.

60. Пузырев В.П. Генетика мультифакториальных заболеваний: между прошлым и будущим // Медицинская генетика. 2003. - Т. 2. — № 12. - С. 498-508.

61. Пузырев В.П. Феном и гены-синтропии / Генетика человека и патология: Сборник научных трудов / Под ред. В.П. Пузырева. Вып. 7. - Томск: «Печатная мануфактура». - 2004. - С. 180-191.

62. Пузырев В.П., Степанов В.А. Патологическая анатомия генома человека. -Новосибирск: Наука. Сиб. Предприятие РАН, 1997. 224 с.

63. Пузырев В.П., Фрейдин М.Б., Кучер А.Н. Генетическое разнообразие народонаселения и болезни человека. Томск: Печатная мануфактура, 2007.-319 с.

64. Пузырев В.П., Фрейдин М.Б., Огородова JI.M., Кобякова О.С. Взаимосвязь полиморфных вариантов генов интерлейкинов и их рецепторов с атопической бронхиальной астмой // Медицинская генетика. 2002. - Т. 1. - № 2. — С. 86-92.

65. Раевский К.С. Оксид азота новый физиологический мессенжджер: возможная роль при патологии центральной нервной системы// Бюлл. эксперимент биологии и медицины. - 1997. - Том 123. - № 5. - С. 484-489.

66. Рудко А.А. Аллельные варианты генов подверженности к туберкулезу у тувинцев: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Томск, 2004. — 22с.

67. Рыдловская А.В., Симбирцев А.С. Функциональный полиморфизм гена TNFA и патология // Цитокины и воспаление. 2005. - № 3. - С. 4-10.

68. Сеитова Г.Н. Анализ взаимосвязи генов-кандидатов хронической обструктивной болезни легких с клиническими проявлениями болезни у татар и русских Западной Сибири: Автореф. дисс. канд. мед. наук. -Томск, 2004. 22с.

69. Смольникова М.В., Коненков В.И. Клиническая иммуногенетика заболеваний человека // Медицинская иммунология. 2001. - Т.З. - №3. -С.379-389.

70. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека: Пер. с англ. М.: Мир, 1989. -Т. 1-313 с.

71. Фрейдин М.Б. Роль генов интерлейкинов и их рецепторов в формировании предрасположенности к атопической бронхиальной астме:

72. Автореф. дис. .канд. биол. наук. Томск, 2001. - 20 с.

73. Ярек-Мартынова И.Р., Шестакова М.В. Сахарный диабет и эндотелиальная дисфункция // Сахарный диабет. 2004 - № 2. - С. 48-52.

74. Яровая Г.А. Калликреин-кининовая система: новые факты и концепции (обзор)//Вопросымедицинской химии.-2001.-№ 1.-С. 5-10.

75. Яровая Г.А., Коровина Н.А., Магомедова М.Н. Калликреин-кининовая система крови и ингибиторы протеолиза плазмы крови при различных нефропатиях у детей // Вопросы медицинской химии. 1994. - № 3. - С. 16-18.

76. Aguillon J.С., Cruzat A., Aravena О. et al. Could single-nucleotide polymorphisms (SNPs) affecting the tumour necrosis factor promoter be considered as part of rheumatoid arthritis evolution? // Immunobiology. 2006. -V.211.-P. 75-84.

77. AH M., Khoo S.K., Turner S. et al. NOS1 polymorphism is associated with atopy but not exhaled nitric oxide levels in healthy children // Pediatr. Allergy Immunol. 2003. - V. 14. -№ 4. - P. 261-265.

78. Allison D.P. Transmission/Disequilibrium Test for quantitative traits. // Am.J.Hum.Genet. 1997. -V. 60. - P. 676-690.

79. Altshuler D., Daly M. Guilt beyond a reasonable doubt // Nature Genetics. -2007. V. 39. 7. - P. 813-814.

80. Alvarez R., Gonzalez P., Batalla A. et al. Association between the NOS3 (-786 T/C) and the ACE (I/D) DNA genotypes and early coronary artery disease // Nitric Oxide. 2001. - V. 5 - P. 343-348.

81. А1у Т., Devendra D., Eisenbarth G.S. Immunotherapeutic approaches to prevent, ameliorate, and cure type 1 diabetes // Am. J. Ther. — 2005. — V. 12. -№6.-P. 481-490.

82. American Diabetes Association Diagnosis and classification of diabetes mellitus // Diabetes Care. 2004. - V. 27 (suppl 1): S5-10.

83. Ammendrup A., Maillard A., Nielsen K. et al. The c-Jun amino-terminal kinase pathway is preferentially activated by interleukin-1 and controls apoptosis in differentiating pancreatic beta-cells // Diabetes. 2000. - V. 49. - № 9. - P. 1468-1476.

84. Aras O., Hanson N.Q., Bakanay S.M. et al. Endothelial nitric oxide genepolymorphism (Glu298Asp) is not associated with coronary artery disease in Turkish population // Thromb. Haemost. 2002. - V. 87. - P. 347-349.

85. Arner P. Resistin: yet another adipokine tells us that men are not mice // Diabetologia. 2005. - V. 48. - № 11. - P. 2203-2205.

86. Asakawa H., Kobayashi T. The effect of coculture with human smooth muscle cells on the proliferation, the IL-1 beta secretion, the PDGF production and tube formation of human aortic endothelial cells // Cell Biochem. Funct. 1999. - № 2.-P. 123-130.

87. Atkinson M.A., Eisenbarth G.S. Type 1 diabetes: new perspective on disease pathogenesis and treatment // Lancet. 2001. - V. 358. - P. 221-229.

88. Awata T., Neda T., Iizuka H. et al. Endothelial nitric oxide synthase gene is associated with diabetic macular edema in type 2 diabetes // Diabetes Care. -2004. V. 27. - P. 2184-2190.

89. Babu S.R., Conant G.C., Eller E. et al. A Second-Generation Genome Screen for Linkage to Type 1 Diabetes in a Bedouin Arab Family // Ann. N.Y. Acad. Sci. -2004. — V. 1037.-P. 157-160.

90. Bader M. Alterations in blood pressure and heart rate variability in. transgenic rats with low brain angiotensinogen // Hypertension. 2001. - V. 37. - P. 408413.

91. Bao F., Babu S. R., Roberts C.M. et al. Single Nucleotide Polymorphism Study of IDDM 17 in a Bedouin Arab Family // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2003. -V. 1005.-P. 348-351.

92. Becker K.G., Simon R.M., Bailey-Wilson J.E. et al. Clustering of non-major histocompatibility complex susceptibility candidate loci in human autoimmune diseases //Proc. Nat. Acad. Sci. 1998. -V. 95. - P. 9979-9984.

93. Bidwell J., Keen L., Gallagher G. et al. Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line databases // Genes and Immunity. — 1999. V. 1. — P. 319.

94. Bottazzo G.F., Cossu E., Cirillo R. et al. Sardinia: a battlefield approach to type I diabetes epidemiology. Sardinia-IDDM Study Groups // Horm. Res. -1997. -V. 48, Suppl 4. P. 64-66.

95. Bottazzo G.F., Dean B.M., McNally J.M. et al. In situ characterization of autoimmune phenomena and expression of HLA molecules in the pancreas in diabetic insulitis//N. Engl. J. Med. 1986. -V. 313. - P. 353-360.

96. Bugawan T.L., Mirel D.B., Valdes A.M. et al. Association and interaction of the IL4R, IL4, and IL13 loci with type 1 diabetes among Filipinos // Am J Hum Genet.-2003.-V. 72.-P. 1505-1514.

97. Buraczynska M., Ksiazek P., Zaluska W. et al. Endothelial nitric oxide synthase gene intron 4 polymorphism in patients with end-stage renal disease // Nephrol. Dial. Transplant. 2004. - V. 19. - P. 2302-2306.

98. Casas G.P., Bautista L.E., Humphries S.E., Hingorani A.D. Endothelial nitricoxide synthase genotype and ischemic heart disease. Meta-analysis of 26 studies involving 23038 subjects // Circulation. 2004. - V. 109. - P. 1359-1365.

99. Chang Y., Piao S.L., Gao S. et al. Regulatory effects of micronutrient complex on the expression of Thl and Th2 cytokines in diabetic C57BL mice // Wei. Sheng. Yan. Jiu. 2005. - V. 34. - № 1. - P. 64-66.

100. Chern M.M., Anderson V.E., Barbosa J. Empirical Risk for Insulin -dependent Diabetes (IDD) in Sibs // Diabetes. 1982. - V. 31. - P. 1115-1118.

101. Chistiakov D.A. Immunogenetics of Hashimoto's thyroiditis // Journal of Autoimmune Diseases. 2005. - V. 2. - № 1. - P. 1740-2557.

102. Choi B.M., Pae H.O., Jang S.I. et al. Nitric oxide as a pro-apoptotic as well as anti-apoptotic modulator // J. Biochem. Mol. Biol. 2002. - V. 35. - P. 116126.

103. Chrysohoou C., Panagiotakos D.B., Pitsavos C. et al. Evidence for association between endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism (G894T) and inflammatory markers: the ATTICA study // Am. Heart J. 2004. - V. 148. -P. 733-738.

104. Concannon P. Seven regions of the genom show evidence of linkage to type 1 diabetes in a consensus analysis of 767 multiplex families // Am. J. Hum. Genet. 2001. - V. 69. - № 4. - P. 820-830.

105. Concannon P., Erlich H.A., Julier C. et al. Type 1 diabetes: Evidence for susceptibility loci from four genome-wide linkage scans in 1,435 multiplex families //Diabetes. 2005. -V. 54. -№ 10. - P. 2995-3001.

106. Concannon P., Gogolin-Ewens K.J., Hinds D.A. et al. A second-generation screen of the human genome for susceptibility to insulin-dependent diabetes mellitus // Nat. Genet. 1998. - V. 19. - № 3. - P. 292-296.

107. Copeman J.B., Cucca F., Hearne C.M. et al. Linkage disequilibrium mapping of a type 1 diabetes susceptibility gene (IDDM7) to chromosome 2q31-q33 // Nat. Genet. 1995. - V. 9. - № 1. - p. 80-85.

108. Cordell H.J., Kawaguchi Y., Todd J.A. et al. An expression of the maximum lod score method to X-linked loci // Am. J. Hum. Genet. 1995. - V. 59. - № 4. - P. 435-449.

109. Coutant R., Landais P., Rosilio M. et al. Low dose linomide in Type 1 juvenile diabetes of recensent onset: a randomized placebo-controlled double blind trial // Diabetologia. 1998. -V. 41. - P. 1040-1046.

110. Cox A.L., Skipper J., Chen Y. et al. Identification of a peptide recognized by five melanoma-specific human cytotoxic T cell lines // Science. 1994. - V. 264.-P. 716-719.

111. Dahlquist G., Frisk G., Ivarsson S.A., Svanberg L., Forsgren M., Diderholm H. Indications that maternal coxsackie B virus infection during pregnancy is a risk factor for childhood-onset IDDM. // Diabetologia. 1995. - V. 38. - P. 1371-1373.

112. Davis G.L., BalartL.A., Schiff E.R. Assessing health-related quality of life in chronic hepatitis C using the sickness impact profile // Clin. Therap. 1994. -V. 16.-P .334-343.

113. Delepine M., Pociot F., Habita C. et al. Evidence of a non-MHC susptibilitylocus type 1 diabetes lincked to HLA of chromosome 6 // Am. J. Hum. Genet. -1997.-V. 60.-№ l.-P. 174-187.

114. Denninger J.W., Marietta M.A. Guanylate cyclase and the NO/cGMP signaling pathway // Biochim. Biophys. Acta. 1999. - V. 1411. - P. 334-350.

115. Diabetes Epidemiology Research International Group Selular trends in incidence of childhood IDDM in 10 countries // Diabetes. 1999. - V. 39. - № 7.-P. 858-864.

116. Diabetes mellitus. General information. Diabetes Statistics // N1H Publication. 1998.-P. 96-3926.

117. Dinarello C.A. Biologic basis for interleukin-1 in disease // Blood. 1996. -V. 87.-№6.-P. 2095-2147.

118. Dixon J.S., Jen P.Y. Development of nerves containing nitric oxide synthase in the human male urogenital organs // Br. J. Urol. 1995. - V. 76. - № 6. - P. 719-725.

119. Donner H., Braun J., Seidl C. et al. Codon 17 polymorphism of the cytotoxic T lymphocyte antigen 4 gene in Hashimoto's thyroiditis and Addison's disease // J. Clin .Endocrinol. Metab. 1997. - V. 82. - P. 4130-4132.

120. Dosenko V.E., Lutay Y.M., Parkhomenko O.M. et al. Endothelial NO-synthase allelic polymorphism frequency in patient with acute coronary syndrome in Ukrainian population // Tsitol. Genet. 2005. - V. 39. - P. 49-54.

121. Dosenko V.E., Zagoriy V.Y., Haytovich N.V. et al. Allelic polymorphism of endothelial NO-synthase gene and its functional manifestations // Acta Biochimica Polonica. 2006. - V. 53. - P. 299-302.

122. Edge J.A. Cerebral o edema during treatment of diabetic ketoacidosis: are we any nearer finding a cause? // Diabetes Metab. Res. Rev. 2000. - V. 16 - P. 316-324.

123. Edge J.A., Hawkins M.M., Winter D.L. et al. The risk and outcome of cerebral o edema developing during diabetic ketoacidosis // Arch. Dis. Child. 2001. -V. 85.-P. 16-22.

124. Edwards J.H. Familial predisposition in man // Brit. Med. Bull. 1969. - V. 25.-P. 58-64.

125. Eisenbarth G.S. Type I diabetes mellitus. A chronic disease. // N. Engl. J. Med. 1986. - Vol. 314.-№ 21. - P. 1360-1368.

126. Eisenbarth G.S., Ziegler A.G., Colman P.A. Pathogenesis of insulin-dependent (type 1) diabetes mellitus. In: Joslins Diabetes Mellitus. Edd. Kahn C.R., Weir G.C. Philadelphia, Baltimore, Hong Kong, London, Munich, Sydney, Tokyo. -1994.-P. 216-239.

127. Eller E., Vardi P., Daly M.J. et al. IDDM17: Polymorphisms in the AMACO Gene Are Associated with Dominant Protection against Type 1A Diabetes in a Bedouin Arab Family//Ann. N.Y. Acad. Sci.-2004. V. 1037.-P. 145-149.

128. Elliot R.B., Chase H.P. Prevention or delay of type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus in children using nicotinamide // Diabetologia. — 1991. V. 34. —№ 5. - P. 362-365.

129. Estrada C., Murillo-Carretero M. Nitric oxide and adult neurogenesis in health and disease // Neuroscientist. 2005. - V. 11. - P. 294-307.

130. European Consortium for IDDM Stadies. A genomewide scan for type 1-diabetes susceptibility in Scandinavian families: identification of new loci with evidence of interactions//Ibid.-2002.-V. 69.-№ 6.-P. 1301-1313.

131. Falconer D.S. The inheritance of liability to certain diseases; estimated from the incidence among relatives // Ann. Hum. Genet. 1965. - V. 29. - P. 51-76.

132. Feathers A.S., Charron-Prochownik D., Siminerio L.M. et al Genetics and Type 1 Diabetes: Online Resources for Patients // The Diabetes Educator. -2004. V. 30. - № 6. - P. 972-979.

133. Fernandez-Real J.M., Ricart W., Arroyo E. Balança et al. Serum ferritin as a component of the insulin resistance syndrome // Diabetes Care. 1998. - V. 21. -P. 62-68.

134. Fischmann Т.О., Hruza A., Niu X.D. et al. Structural characterization of nitric oxide synthase isoforms reveals striking active-site conservation // Nat. Struct. Biol. 1999. - V. 6. - P. 233-242.

135. Florez J.C., Hirschhom J., Altshuler D. The inherited basis of diabetes mellitus: implications for the genetic analysis of complex traits // Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2003. - V. 4. - P. 257-291.

136. Forstermann U., Boissel J-P., Kleinert H. Expressional control of the 'constitutive' isoforms of nitric oxide synthase (NOS I and NOS III) // The FASEB J.- 1998.-V. 12. -№ 10.-P. 773-790.

137. Frobose H., Ronn S.G., Heding P.E. et al. Suppressor of cytokine signaling (SOCS)-3 inhibits the beta-cytotoxic IL-1 signalling by targeting the TRAF6/TAK1 complex // Diabetologia. 2005. - V. 48 (Suppl. 1): A37.

138. Gao J., Shan G., Sun B. et al. Association between polymorphism of tumour necrosis factor alpha-308 gene promoter and asthma: a meta-analysis // Thorax. -2006.-V. 61.-P. 466-471.

139. Gao P.S., Kawada H., Kasamatsu T. et al. Variants of NOS 1, NOS2 and NOS3 genes in asthmatics // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. - V. 267. - № 3.-P. 761-763.

140. Gearon C.L., Hussain M.J., Vergani D. et al. Lymphocyte vaccination protects prediabetic mice from developing diabetes mellitus // Diabetologia. 1997. -V. 40.-P. 1388-1395.

141. Gene Card for gene IL4RA Электронный ресурс. Режим доступа: http://www.bioinfo.weizmann.ac.il/cards-bin/carddisp7IL4RA.

142. Gerstein Н.С. Cow's milk exposure and type 1 diabetes mellitus // Diabetes Care.-1994.-V. 17.-P. 13-19.

143. Ghilardi G., Biondi M.L., DeMonti M. et al. Independent risk factor for moderate to severe internal carotid artery stenosis: T786C mutation of the endothelial nitric oxide synthase gene // Clin. Chem. 2002. - V. 48. - P. 989993.

144. Gillespie K.M. Type 1 diabetes: pathogenesis and prevention // C.M.A.J.I

145. Grasemann H., Yandava C.N., Drazen J.M. et al. Neuronal NO synthase (NOS1) is major candidate gene for asthma // Clin. Exp. Allergy. 1999. - V. 29. Suppl. 4. — P. 39-41.

146. Grasemann H., Yandava C.N., Stormvan's Gravesande K. et al. A neuronal NO synthase (NOS1) gene polymorphism is associated with asthma // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. - V. 272. - № 2. - P. 391-394.

147. Green A., Gale E., Patercon C.C. Incidence of childhood-oncet insulin-dependent diabetes mellitus; the EURODIAB ACE study // Lancet. 1992. -V. 24. - P. 905-909.

148. Green A., Sjolie A.K., Eshoj O. Trends in the epidemiology of IDDM durin 1970-2020 in Fyn County, Denmark // Diabetes Care. 1996. - V. 19. - № 8. -P. 810-816.

149. Hajeer A.H., Hutchinson I.V. Influence of TTVFalpha gene polymorphisms on TNFalpha production and disease // Hum. Immunol. 2001. - V. 62. - P. 11911199.

150. Harrap S.B., Cui J.S., Wong Z.Y.H., Hopper J.L. Familial and genomic analyses of postural changes in systolic and diastolic blood pressure // Hypertension. -2004. -V. 43. P. 586-591

151. Hartmann B., Bellmann K., Ghiera I. et al. Oral insuline for diabetes prevention in NOD mice: potentiation by enhancing Th2 cytokine expression in the gut through bacterial adjuvant // Diabetologia. 1997. - V. 40. - P. 902909.

152. Hashimoto L., Habita C., Beressl J.P. et al. Genetic mapping of a susceptibility locus for insulin-dependent diabetes mellitus on chromosome 1 lq //Nature. 1994.- V. 371. -P. 161-164.

153. Hay den M.S., Ghosh S. Signaling to NF-kappaB // Genes Dev. 2004. - V. 18. -№ 18.-P. 2195-2224.

154. Hefler L.A., Grimm C., Lantzsch T. et al. Polymorphisms of the endothelial nitric oxide synthase gene in breast cancer // Breast Cancer Res. Treat. — 2006. -V. 98.-P. 151-155.

155. Herrmann S.M., Ricard S., Nicaud V. et al. Polymorphisms of the tumour necrosis factor-alpha gene, coronary heart disease and obesity // Eur. J. Clin. Invest. 1998. - V. 28. - P. 59-66.

156. Hibi K., Ishigami T., Tamura K. et. al. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism and acute myocardial infarction // Hypertension. 1998. — V. 32.-P. 521-526.

157. Hingorani A.D. Endothelial nitric oxide synthase polymorphisms and hypertension // Curr. Hypertens. Rep. 2003. - V. 5. - P. 19-25.

158. Hingorani A.D., Liang C.F., Fatibene J. et. al. A common variant of the endothelial nitric oxide synthase (Glu (298)-Asp) is a major risk factor for coronary artery disease in the UK // Circulation. 1998. - V. 100. - P. 15151520.

159. Hirschhorn J.N. Genetic epidemiology of type 1 diabetes // Pediatric diabetes. — 2004. V. 4. - № 2. — P. 87-100.

160. Holla L.I., Stejskalova A., Znojil V. et al. Association study of promoter polymorphisms within the NOS3 gene and allergic diseases // Int. Arch. Allergy Immunol.-2006.-V. 141.-P. 103-109.

161. Hutyrova В., Pantelidis P., Drabek J. et al. Interleukin-1 gene cluster polymorphisms in sarcoidosis and idiopathic pulmonary fibrosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. - V. 165, Suppl. 2. - P. 148-151.

162. Jasinski J.M., Eisenbarth G.S. Insulin as primary auto-antigen for type 1A diabetes // Clin. Dev. Immunol. 2005. - V. 12. - P. 181-186.

163. Jeerooburkhan N., Jones L.C., Bujac S. et al. Genetic and environmental determinants of plasma nitrogen oxides and risk of ischemic heart disease // Hypertension. -2001. -V. 38. P. 1054-1061.

164. Jenkins R.C., Weetman A.P. Disease associations with autoimmune thyroid disease // Thyroid. 2002. - Vol. 12. - P. 977-988.

165. Johannesen J. Aspects of the molecular and functional genetics in T1JDM // Dan. Med. Bull.-2006.-V. 53.-№ 2.-C. 122-171.

166. Kavvoura F.K., Ioannidis J.P. CTLA-4 Gene Polymorphisms and Susceptibility to Type 1 Diabetes Mellitus: A HuGE Review and Meta-Analysis //Am. J. Epidemiol.-2005.-V. 162.-№ l.-P. 3-16

167. Kawashima Т., Noguchi E., Arinami T. et al. Linkage and association of an IL-4 gene polymorphism with atopic dermatitis in Japanese families // J. Med. Genet. 1998. - V.35. - P. 502-504.

168. Keller R.J., Eisenbarth G.S., Jacrson R.A. Insulin prophylaxis in individuals at high risk of type 1 diabetes // Lancet. 1993. - V. 341. - P. 927-928.

169. Kelly C.J., Gold D.P. Nitric oxide in interstitial nephritis and other autoimmune diseases // Semin Nephrol. 1999. -№ 19. - P. 288-295.

170. Kelly M.A., Rayner M.L., Mijovic C.H. et al. Molecular aspects of type 1 diabetes//J. Clin. Pathol.-2003. V. 56.-P. 1-10.

171. Kimura T., Yokoyama T., Matsumura Y. et al. NOS3 genotype-dependent correlation between blood pressure and physical activity // Hypertension. -2003.-V. 41.-P. 355-360.

172. Knight J.C., Kwiatkowski D. Inherited variability of tumor necrosis factor production and susceptibility to infectious disease // Proc. Assoc. Am. Phys. -1999.-V. 111.-P. 290-298.

173. Kristiansen O.P., Pociot F., Johannesen J. et al. Linkage disequilibrium testing of four interleukin-1 gene-cluster polymorphisms in Danish multiplex families with insulin-dependent diabetes mellitus // Cytokine. 2000. - V. - 12. - № 2. -P. 171-175.

174. Kroeger K.M., Carville K.S., Abraham L.J. The -308 tumor necrosis factor-alpha promoter polymorphism effects tranacription // Mol. Immun. 1997. - V. 34.-P. 391-399.

175. Leech N.J., Elsegood K.A., Narendran P. et al. T helper 1 profile of recently activated circulating T cells in type diabetes // Diabetologia. 1999. - V. 42 (Suppl. 1): A316.

176. Levecque C., Elbaz A., Clavel J. et al. Association between Parkinson's disease and polymorphisms in the nNOS and iNOS genes in a community-based case-control study // Hum. Mol. Genet. 2003. - V. 12. - № 1. - P. 7986.

177. Lewontin R.C. The interaction of selection and linkage. I. General considerations; heterotic models // Genetics. 1964. - V. 49. - P. 49-67.

178. Lo H.S., Hogan E.L., Soong B.W. 5'-flanking region polymorphism of the neuronal nitric oxide synthase gene with Parkinson's disease in Taiwan // J. Neurol. Sci. — 2002.-V. 194.-№ l.-P. 11-13.

179. Lowenstein C.J., Dinerman J.L., Snyder S.H. Nitric oxide: a physiologic messenger // Ann. Intern. Med. 1994. - V. 120. - P. 227-237.

180. Maclaren N., Atkinson M. Is insulin-dependent diabetes mellitus environmentally induced? //N. Engl. J. Med. 1992. - V. 327. - P. 302-307.

181. Maier L. M., Chapman J., Howson J. M. et al. No Evidence of Association or Interaction between the IL4RA, IL4, and IL 13 Genes in Type 1 Diabetes // Am. J. Hum. Genet. -2005. -V. 76. P. 517-521.

182. Mandrup-Poulsen T. Apoptotic signal transduction pathways in diabetes // Biochem. Pharmacol. 2003a. - V. 66. - № 8. - P. 1433-1440.

183. Mandrup-Poulsen T. Beta cell death and protection // Ann. N.Y. Acad. Sei. -2003b. № 1005. - P. 32-42.

184. Mandrup-Poulsen T. The role of interleukin-1 in the pathogenesis of IDDM // Diabetologia. 1996. - Vol. 39. -№ 9. - P. 1005-1029.

185. Marroni A.S., Metzger I.F., Souza-Costa D.C. et al. Consistent interethnic differences in the distribution of clinically relevant endothelial nitric oxide synthase genetic polymorphisms // Nitric Oxide. 2005. - V. 12. - P. 177-182.

186. Martin S., Fueth R., Forster S. et al. Prediction of mortality in haemodialysis patients by gene expression analysis on mRNA level // Diabetologia. 2003. -Vol. 46 (Suppl. 2): A334.

187. McDonald D.M., Alp N.J., Channon K.M. Functional comparison of the endothelial nitric oxide synthase Glu298Asp polymorphic variants in human endothelial cells // Pharmacogenetics. 2004. - V. 14. - P. 831-839.

188. McKusick V.A. Genomics : Structural and functional of genoms // Genomics. 1997. - V. 45. - P. 244-249.

189. Mein C.A., Esposito L., Dunn M.G. et al. A search for type 1 diabetes susceptibility genes in families from the United Kingdom // Nat. Genet. 1998. -V. 19. -№ 3.-P. 297-300.

190. Mi Q.S., Ly D., Zucker P. et al. Interleukin-4 but not interleukin-10 protects against spontaneous and recurrent type 1 diabetes by activated CD ld-restricted invariant natural killer T-cells // Diabetes. 2004. - V. 53. - № 5. - P. 13031310.

191. Milutinovic A., Hruskovicova H. The eNOS gene polymorphism does not have a major impact on lipid parameters and premature coronary artery disease in Slovene men (Caucasians) // Folia Biol. (Praha). 2005. - V. 51. - P. 47-49.

192. Mirel D.B., Valdes A.M., Lazzeroni L.C. et al. Association of IL4K Haplotypes With Type 1 Diabetes // Diabetes. 2002. - V. 186. - № 9. - P. 3336-3341.

193. Mitsuyasu H., Izuhara K., Mao X.-Q. et al. Ile50Val variant of IL4RA upregulates IgE synthesis and associates with atopic asthma // Nature Genet. -1998.-V. 19.-P. 119-120.

194. Miyahara K., Kuwamoto T., Sase K. et. al. Cloning and structural characterization of the human endothelial nitric oxide synthase gene // Eur. J. Biochem. 1994. - V. 223. - P. 719-726.

195. Mogensen C.E., Christensen C.K., Vittinghus E. The stages in diabetic renal diseases. With emphasis on the stage of incipient diabetic nephropathy // Diabetes. 1983. - V. 32. - № 4. - P. 64-78.

196. Moncada S., Higgs E.A. Endogenous nitric oxide: physiology, pathology and clinical relevance // Europ. J. of clin. Investing. 1991. - V. 21. - № 4. - P. 361-374.

197. Morahan G., Huang D., Ymer S.I. et al. Linkage disequilibrium of type 1 diabetes susceptibility locus with a regulatory IL12B allele // Nature Genet. -2001. V. 27. -№ 2. - P. 218-221.224.Murphy, Pyeritz, 1996

198. Nerup, J., Platz P., Andersen O. O. HL-A antigens and diabetes mellitus // Lancet. 1974. - V. 1. - P. 864-866.

199. Nerup, J., T. Mandrup-Poulsen, S. Helqvist et al. On the pathogenesis of IDDM // Diabetologia. 1994. - V. 37. - Suppl 2: S82-S89.

200. Nistico L., Buzzetti R., Pritchard L.E. et al. The CTLA-4 gene region of chromosome 2q33 is linked to, and associated with, type 1 diabetes // Hum. Mol. Genet. 1996. - V. 5. - № 7. - P. 1075-1080.

201. Noguchi E., Shibasaki M., Arinami T. et al. Association asthma and IL-4 promoter polymorphism of Japanes // Clin. Exp. Allergy. 1998. - V. 28. - P .449-453.

202. Noguchi E., Shibasaki M., Arinami T. et al. Association asthma and IL-4 promoter polymorphism of Japanes // Clin. Exp. Allergy. 1998. - V. 28. - P. 449-453.

203. Noguchi E., Shibasaki M., Arinami T. et al. No association between Atopy/Asthma and the Ile50Val polymorphism of IL-4 receptor // Am. Respir. Crit. Care. Med. 1999. - V. 160. - P. 342-345.

204. Nolsoe R.L., Kristiansen O.P., Larsen Z.M. et al. Complete mutation scan of the human Fas ligand gene: linkage studies in Type I diabetes mellitus families //Diabetologia.-2002.- V. 45.-№ l.-P. 134-139.

205. Novoradovsky A., Brantly M.L., Waclawiw M.A. et al. Endothelial nitric oxide synthase as a potential susceptibility gene in the pathogenesis of emphysema in alphal-antitrypsin deficiency // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. -1999.-V. 20.-P. 441-447.

206. Ntais C., Polycarpou A. Association of the endothelial nitric oxide synthase (NOS3) Glu298Asp gene polymorphism with the risk of Alzheimer's disease -a meta-analysis // J Neurol. 2005. - V. 252. -№ 10. - P. 1276-1278.

207. Pakala S.V., Kurrer M.O., Katz J.D. T helper 2 (Th2) T cells induce acute pancreatitis and diabetes in immune-compromised nonobese diabetic (NOD) mice // J. Exp. Med. 1997. - V. 186. - № 2. - P. 299-306.

208. Park K.W., You K.H., Oh S. et al. Association of endothelial constitutive nitric oxide synthase gene polymorphism with acute coronary syndrome in Koreans // Heart. 2004. - V. 90. - P. 282-285.

209. Parks C.G., Cooper G.S., Dooley M.A. et al. Systemic lupus erythematosus and genetic variation in the interleukin 1 gene cluster: a population based study in the southeastern United States // Ann. Rheum. Dis. 2004. - V. 63, Suppl. 1. -P. 91-94.

210. Patel R., Lim D.S., Reddy D. et al. Variants of trophic factors and expression of cardiac hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy // J. Mol. Cell. Cardiol. 2000. - V. 32. - № 12. - P. 2369-2377.

211. Pearce N. What does the odds ratio estimate in a case-control study? // Int. J. Epidemiol. -1993.-V. 26.-P. 1189-1192.

212. Pieper G.M., Siebeneich W., Moore-Hilton G., Roza A.M. Reversal by L-arginine of a dysfunctional arginine/nitric oxide pathway in the endothelium of the genetic diabetic BB rat // Diabetologia. 1997. - V. 40. - №. 8. - P. 910915.

213. Pociot F., McDermott M.F. Genetics of type 1 diabetes mellitus // Genes Immun. 2002. - V. 8. - P. 235-249.

214. Poirier O., Mao C., Mallet C. et al. Polymorphisms of the endothelial nitric oxide synthase gene: no consistent association with myocardial infarction in the ECTIM study // Eur. J. Clin. Invest. 1999. - V. 29. - P. 284-290.

215. Poli F., Boschiero L., Giannoni F. et al. Tumour necrosis factor-alpha gene polymorphism: implications in kidney transplantation // Cytokine. 2000. -V. 12.-P. 1778-1783.

216. PozzilIi P., Di Mario U. Autoimmune Diabetes Not Requiring Insulin at Diagnosis (Latent Autoimmune Diabetes of the Adult) // Diabetes Care. 2001.- V. 24. № 8. - P. 1460-1467.

217. Prast H., Philippu A. Nitric oxide as modulator of neuronal function // Prog. Neurobiol. 2001. - V. 64. - P. 51-68.

218. Pritchard J.K. Are rare variants responsible for susceptibility to complex diseases? //Am. J. Hum. Genet. -2001. -V. 69. P. 124-137.

219. Pritchard J.K., Cox N.J. The allelic architecture of human disease genes: common diseases — common variant. or not? // Hum. Mol. Genet. — 2002. — V. 11.-№20.-P. 2417-2423.

220. Pritchard M.A., Baker E., Whitinore S.A. et al. The interleukin-4 receptor gene (IL4R) maps to 16pl 1.2—16pl2.1 in human and to the distal region of mouse chromosome 7 // Genomics. 1991. - P. 801-806.

221. Rabinovitch A. Immunoregulation by cytokines in autoimmune diabetes // Adv. Exp. Med. Biol. -2003. -V. 520. P. 159-193.

222. Rabinovitch A., Suarez-Pinzon W.L. Cytokines and their roles in pancreatic islet beta-cell destruction and insulin-dependent diabetes mellitus // Biochem. Pharmacol. 1998. -V. 55. -№ 8. - P. 1139-1149.

223. Rapoport M.J., Bistritzer T., Aharoni D. et al. Th/Th2 cytokine secretion of first degree relatives of T1DM patients // Cytokine. 2005. - V. 30. - №5. P 219-227.

224. Redondo M.J., Eisenbarth G.S. Genetic control of autoimmunity in Type I diabetes and associated disorders // Diabetologia. 2002. - V. 45. - P. 605-622.

225. Reed M.A., Zhou C., Muller C. J. Conductance of a Molecular Junction // Sciense. 1997. - V. 278. - P. 252-254.

226. Reich D.A., Lander E.S. On the allelic spectrum of human disease // Trends Genet.-2001.-V. 17.-P. 502-510.

227. Reid J.G., Simpson N.A., Walker R.G. et al. The carriage of proinflammatory cytokine gene polymorphisms in recurrent pregnancy loss // Am. J.' Reprod. Immunol. 2001. - V. 45. - P. 35-40.

228. Roep B.O., Atkinson M. Animal models have little to teach us about type 1 diabetes: 1. In support of this proposal // Diabetologia. 2004. - V. 47. - № 10. -P. 1650-1656.

229. Rossing K.T., Cesari M., Zanchetta M. et al. The T-786C endothelial nitric oxide synthase genotype is a novel risk factor for coronary artery disease in Caucasian patients of the GENICA study // J. Am. Coll. Cardiol. 2003. - V. 41.-P. 930-937.

230. Sam F. Sawyer B. D., Xie Z. Mice lacking inducible nitric oxide synthase have improved left ventricular contractile function and reduced apoptotic cell death late after myocardial infarction // Circ. Res. 2001. - V. 89. - № 5. - P. 351-356.

231. Santangelo C., Marchetti P., Marselli L. et al. Suppressors of cytokine signaling (SOCS) in cytokine-induced human islet cell damage // Diabetologia. 2001. — V. 44 (Suppl. 1): A41.

232. Shimasaki Y., Yasue H., Yoshimura M. et al. Association of the missense Glu298Asp variant of the endothelial nitric oxide synthase gene with myocardial infarction // J. Am. Coll. Cardiol. 1998. - V. 31. - № 7. -P. 15061510.

233. Shinkai T., Ohmori O., Hori H., Nakamura J. Allelic association of the neuronal nitric oxide synthase (NOS1) gene with schizophrenia // Mol. Psychiatry. 2002. - V. 7. - № 6. - P. 560-563.

234. Shirakawa T., Kishi F. Genetic variations of NRAMP1 and active tuberculosis in Japanese populations // Clin. Genet. 2000. - V. 58. - P. 74-76.

235. Sibille Y., Marchandise F-X. Pulmonary immune cells in health and disease: Polymorphonuclear neutrophils // Eur. Respir. J. 1993. - № 6. - P. 15291543.

236. Simpson N.E. The genetics of diabetes mellitus in man // Can. J. Genet. And Cytol. 1980. -V. 22. - № 4. - P. 497-506.

237. Skowronski M., Zozulinska D., Juszczyk J., Wierusz-Wysocka B. Assessment of inflammatory markers in patients with diabetes mellitus and chronic hepatitis C virus infection // Diabetologia. 2004. - V. 47 (Suppl. 1): A296.

238. Smith Ch. Statistical resolution of genetic heterogeneity in familian disease // Ann. Human Genet. -1976. -V. 39. № 3. - P. 281-291.

239. Smyth D.J., Howson J.M., Payne F. et al. Analysis of polymorphisms in 16 genes in type 1 diabetes that have been associated with other immune-mediated diseases // BMC Medical Genetics. 2006. - V. 7. - P. 1471-2350.

240. Sobel D.O., Creswell K., Yoon J.W. et al. Alpha interferon administration paradoxically inhibits the development of diabetes in BB rat // SO — Life Sci. -1998.-V. 62. -№ 15.-P. 1293-1302.

241. Solezs G. Diabetes in the young: a peadiatric and epidemiological perspective // Diabetologia. 2003. - V. 46. - P. 447-454.

242. Spielman R.S., Ewens W.J. A Sibship Test for Linkage in the Presence of Association: The Sib Transmission/Disequilibrium Test // Am. J. Hum. Genet.1998.-V. 62-?. 450-458.

243. Steck A. K., Bugawan T. L., Valdes A. M. et al. Association of Non-HLA Genes With Type 1 Diabetes Autoimmunity // Diabetes. 2005. - V. 54. - P. 2482-2486.

244. Steck A. K., Bugawan T. L., Valdes A.M. et al. Association of Non-HLA Genes With Type 1 Diabetes Autoimmunity // Diabetes. 2005. - V. 54. ~ P. 2482-2486.

245. Stephens M., Donnelly P. A comparison of bayesian methods for haplotype reconstruction // Am. J. Hum. Genet. 2003. - V. 73. - P. 1162-1169.

246. Stephens M., Smith N.J., Donnelly P. A new statistical method for haplotype reconstruction from population date // Am. J. Hum. Genet. 2001. - V. 68. - P. 978-989.

247. Stevens R.B., Sutherland D.E., Ansite J.D. et al. Insulin down-regulates the inducible nitric oxide synthase pathway: nitric oxide as cause and effect of diabetes? // J. Immunol. 1997. - V. 9. - № 11. - P. 5329-5335.

248. Storling I., Binzer J., Andersson A.K. et al. Nitric oxide causes activation of JNK suppression of Akt in insulin-secreting cells // Diabetologia. 2005a. - V. 48 (Suppl. 1): A38.

249. Storling I., Binzer J., Andersson A.K. et al. Nitric oxide contributes to cytokine-induced apoptosis in pancreatic beta cells via potentiation of JNK activity and inhibition of Akt // Diabetologia. 2005(b). - V. 48. - № 10. - P. 2039-2050.

250. Tanus-Santos J.E., Desai M., Flockhart D.A. Effects of ethnicity on the distribution of clinically relevant endothelial nitric oxide variants // Pharmacogenetics. 2001. - V. 11. - P. 719-725.

251. Tarlow J.K., Blakemore I.F., Lennard A., et al. Polymorphism in human IL-1 receptor antagonist gene intron 2 is caused by variable number of an 86-bp tandem repeat // Hum. Genet. 1993. - V. 91. - P. 403-404.

252. TeiTy C.M., Clikeman J.A., Hoidal J.R., Callahan K.S. Effect of tumor necrosis factor-alpha and interleukin-1 alpha on heme oxygenase-1 expression in human endothelial cells // Am. J. Physiol. 1998. - V. 274. - P. 883-891.

253. The Wellcome Trust Case Control Consortium Genome-wide association study of 14000 casees of seven common diseases and 3000 shared controls // Nature. 2007. - V. 447. - P. 661-678.

254. Thio C.L., Goedert J J., Mosbruger T. An analysis of tumor necrosis factor a gene polymorphisms and haplotypes with natural clearance of hepatitis C virus infection I I Genes and Immunity. 2004. - V. 5 - P. 294-300.

255. Todd J.A., Walker N.M., Cooper J.D. et al. Robust associations of four new chromosome regions from genome-wide analyses of type 1 diabetes // Nature Genetics. 2007. - V. 39. - № 7. - P. 857-864.

256. Tuomilehto J., Borch-Johnsen K., Molarius A. et al. Incidence of cardiovascular disease in Type 1 (insulin-dependent) diabetic subjects with and without diabetic nephropathy in Finland // Diabetologia. 1998. - V. 41. № 7. -P. 784-790.

257. Tuomilehto J., Karvonen M., Pitkaniemi J. et al. Record-high incidence of Type I (insulin-dependent) diabetes mellitus in Finnish children. The Finnish Childhood Type I Diabetes Registry Group // Diabetologia. 1999. - V 42. № 6.-P. 655-660.

258. Ueda H., Howson J.M., Esposito L. et al. Association of the T-cell regulatory gene CTLA4 with susceptibility to autoimmune disease // Nature. 2003. - V. 423.-P. 506-511.

259. Undlien D.E., Lie B.A., Thorsby E. HLA complex genes in type 1 diabetes and other autoimmune diseases. Which genes are involved? // Trends Genet. -2001.-V. 17.-P. 93-100.

260. Vasilescu A., Heath S.C., Ivanova R. Genomic analysis of Thl-Th2 cytokine genes in an AIDS cohort: identification of IL4 and IL10 haplotypes associated with the disease progression // Genes Immun. 2003. - V. 4. -№ 6. - P. 441449.

261. Veijola R., Knip M., Puukka R. et al. The immunoglobulin heavy-chain variable region in insulin-dependent diabetes mellitus: affected-sib-pair analysis and association studdies // Am. J. Hum. Genet. 1997. - V. 59. - P. 462-470.

262. Ventura S; Burnstock G.Variation in nitric oxide synthase-immunoreactive nerve fibres with age and along the length of the vas deferens in the rat // Cell. Tissue Res. 1996. -V. 285. -№ 3. - P. 427-434.

263. Verge C.F., Vardi P., Babu S. et al. Evidence for oligogenic inheritance of type 1 diabetes in a large bedouin arab family // J. Clin. Invest. 1998. - V. 102.-P. 1569-1575.

264. Villalobo A. Nitric oxide and cell proliferation // FEBS. J. 2006. - V. 273. -P. 2329-2344.

265. Wang X.L., Oosterhof J. Tumour necrosis factor a G-308—»A polymorphism and risk for coronary artery disease // Clin. Sci. (Lond). 2000. - V. 98. - P. 435-437.

266. Wang X.L., Wang J. Endothelial nitric oxide synthase gene sequence variations and vascular disease // Mol. Genet. Metab. — 2000. V. 70. - P. 241251.

267. Wang X.Y., Hurme M., Jylha M. et al. Lack of association between human longev and polymorphisms of IL-1 cluster, IL-6, IL-10 and TNF-alpha genes in Finnish renagenarians // Mech. Ageing Dev. 2001. - V. 123, Suppl. 1. - P. 29-38.

268. Warram J.H., Martin B.C., Krolewsri A.S. Risk of IDDM in Chiidren ofdiabetes mothers descreases with oncreasing maternal age et pregnancy // Diabetes. 1991. -V. 40. -P. 1679-1684.

269. Weiss K.M., Terwilliger J.D. How much disease does it take to map a gene with SNPs? // Nature Genet. 2000. - V. 26. - P. 151-157.

270. Wilcox J.N., Subramanian R.R., Sundell C.L. et al. Expression of Multiple isoforms of nitric oxide synthase in normal and atherosclerotic vassels // Atheroscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. - V. 17. - P. 2479-2488.

271. Wilkinson R.J., Patel P., Llewelyn M. et al. Influence of Polymorphism in the Genes for the Interleukin (IL)-l Receptor Antagonist and ILl-p on Tuberculosis //J.Exp. Med.-1999.-V. 189. № 12.-P. 1863-1873.

272. Wilson A.G., Symons J.A., McDowell T.L. et al. Effects of polymorphism in the human tumour necrosis factor alpha promoter on transcriptional activation // Proc. Acad. Sci. USA. 1997. - V. 94. - P. 3195-3199.

273. Wirta O.E., Jansen-Durr P., Berger P. et al. Diseases of aging // Vaccine. -2000.-V. 18.-P. 1567-1583.

274. Wright A.F., Carothers A.D., Pirastu M. Population choice in mapping genes for complex disease // Nature Genet. 1999. - V. 23. - P. 397-404.

275. Wu A.Y., Schulman S.J., Marconi L.A. et al. Protection against diabetes by MHC heterozygosity and reversal by cyclophosphamide // Cell Immunol. -1998.-V. 184.-№2.-P. 112-120.

276. Wu F., Park F., Cowley A.W.Jr., Mattson D.L. Quantification of nitric oxide synthase activity in microdissected segments of the rat kidney // Am. J. Physiol. 1999. - V. 276. - № 6 (Pt 2). - P. F874-81.

277. Xu R., Morales J.A., Muniyappa R. et al. Interleukin-1 beta-induced nitric oxide production in rat aortic endothelial cells: inhibition by estradiol in normal and high glucose cultures // Life Sci. 1999. - V. 64. - № 26. - P. 2451-2462.

278. Yoon J.W., Jun H.S., Santamaría P. Cellular and molecular mechanisms for the initiation and progression of beta cell destruction resulting from the collaboration between macrophages and T cells // Autoimmunity. 1998. - V. 27.-№2.-P. 109-122.

279. Yoshimura M., Yasue H., Nakayama M. et al. A missense Glu298Asp variant in the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with coronary spasm in the Japanese // Hum. Genet. 1998. - V. 103. - P. 65-69.

280. Zanchi A., Moczulski D.K, Hanna L.S. et al. Risk of advanced diabetic nephropathy in type 1 diabetes is associated with endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism // Kidney Int. 2000. - V. 57. - P. 405-413

281. Zhao Q., Su S.Y., Chen S.F. et al. Association study of the endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms with essential hypertension in northern Han Chinese // Chin. Med. J. (Engl). 2006. - V. 119. - P. 1065-1071.

282. Zhou J., Bruñe B. NO and transcriptional regulation: from signaling to death // Toxicology. 2005. - V. 208. - P.223-233.

283. Zhu Y., Liao H.L., Lin J.H., Verna L., Stemerman M.B. Low-density lipoprotein augments interleukin-1-induced vascular adhesion molecule expression in human endothelial cells // Atherosclerosis. 1999. - V. 144. - № 2.-P. 357-365.