Генетические факторы при гипертонической болезни: связь с особенностями течения, развитием осложнений, эффективностью терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, доктор медицинских наук Минушкина, Лариса Олеговна

• Минушкина, Лариса Олеговна
• доктор медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Минушкина, Лариса Олеговна

Список сокращений

Введение 1О

Глава 1. Обзор литературы. Значение генетических факторов при 17 гипертонической болезни

1.1 Патогенетические механизмы регуляции артериального давления 17 1.1.1 Ренин-ангиотензин-альдостероновая система

1.1.2. Эндотелиальная регуляция тонуса сосудов.

1.1.3. Метаболические и регуляторные механизмы, связанные с патогенезом ГБ

1.2 Гены-кандидаты, ассоциированные с ГБ 31 1.2.1 Гены, кодирующие компоненты ренин-ангиотензиновой 31 системы

1.2.2. Гены, кодирующие эндотелиальные факторы, регулирующие 43 тонус сосудов

1.2.3. Гены, участвующие в регуляции процессов метаболизма, 46 связанные с регуляцией АД

1.2.4. Гены, кодирующие элементы системы антиоксидантной защиты

1.2.5. Гены, участвующие в метаболизме и транспорте липидов 51 1.3.Этнические различия в распространенности и течении ГБ 53 1.4. Основные принципы фармакогенетических исследований. Гены- 58 кандидаты

1.4.1 .Метаболизм лекарственных препаратов.

1.4.2. Система цитохрома Р

1.4.3. Основные мишени лекарственных средств

Глава 2. Пациенты и методы исследования 63 2.1 Клиническая характеристика обследованных больных 63 2.2. Определения

2.3 Общеклинические методы исследования

2.3.1 Биохимическое исследование крови

2.3.2 ЭКГ

2.4 Специальные методы исследования

2.4.1 Эхокардиография

2.4.2 Цветное дуплексное сканирование сонных артерий

2.4.3 Исследование микроальбуминурии

2.4.4 Определение активности ренина и альдостерона плазмы крови

2.4.5 Суточное мониторирование АД

2.4.6 Холтеровское мониторирование ЭКГ 70 2.4.7. Нагрузочный тест 70 2.4.8 Оценка эндотелиальной регуляции тонуса сосудов

2.5 Определение аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов- 72 кандидатов

2.6 Статистическая обработка результатов

Глава 3. Изучение особенностей семейного анамнеза и ассоциации 75 генов-кандидатов с клиническими особенностями ГБ.

Глава 3.1 Клинические особенности семейной гипертонии

3.2 Гены-кандидаты, ассоциированные с ранним началом ГБ г

3.3 Ассоциация генов-кандидатов с тяжестью гипертонической 86 болезни

3.3.1 Характеристика больных с различной тяжестью ГБ

3.3.2 Гены - кандидаты, ассоциированные с тяжелым течением ГБ

3.3.3 Взаимное влияние клинических и генетических факторов на 94 тяжесть течения гипертонической болезни

3.3.4. Ассоциация генов кандидатов с тяжестью АГ в зависимости от 95 наличия отягощенного семейного анамнеза

3.4. Ассоциация полиморфизма генов-кандидатов со стадией ГБ

3.5 Изучение ассоциации метаболического синдрома с полиморфизмом генов-кандидатов

3.5.1 Клиническая характеристика больных с метаболическим 106 синдромом

3.5.2 Ассоциация генов-кандидатов с метаболическим синдромом

3.5.3 Взаимное влияние клинических и генетических факторов на 114 развитие метаболического синдрома

3.6. Обсуждение результатов: клинические особенности и 115 наследственная отягощенность при ГБ

Глава 4 Ассоциация генов-кандидатов с поражением органов- 125 мишеней при ГБ

4.1 Изучение ассоциации генов-кандидатов с развитием гипертрофии 125 миокарда левого желудочка

4.1.1 Клиническая характеристика больных с ГЛЖ

4.1.2 Ассоциация генов-кандидатов с ГЛЖ ^

4.1.3 Взаимное влияние клинических и генетических факторов на 138 развитие гипертрофии миокарда левого желудочка

4.2. Клинические и генетические предикторы диастолической 140 дисфункции левого желудочка

4.2.1 Клиническая характеристика больных ГБ с диастолической 140 дисфункцией левого желудочка

4.2.2 Гены-кандидаты, ассоциированные с развитием диастолической 141 дисфункции миокарда у больных с ГБ

4.2.3 Взаимное влияние клинических и генетических факторов на 152 риск развития диастолической дисфункции левого желудочка у больных с ГБ

4.3. Ассоциация атеросклероза сонных артерий у больных ГБ с 153 полиморфизмом генов-кандидатов

4.3.1 Клиническая характеристика больных в зависимости от 153 увеличения толщины комплекса интима-медиа сонных артерий

4.3.2 Ассоциация изученных генов-кандидатов с атеросклерозом сонных артерий

4.3.3 Взаимное влияние клинических и генетических факторов на 166 увеличение ТИМ сонных артерий

4.4 Нарушение эндотелиальной регуляции тонуса сосудов и полиморфизм генов-кандидатов

4.4.1. Клиническая характеристика больных, в зависимости от 167 наличия у них нарушения эндотелиальной регуляции тонуса сосудов

4.4.2. Ассоциация полиморфизма генов-кандидатов с нарушением 168 эндотелиальной регуляции тонуса сосудов.

4.4.3 Взаимное влияние клинических и генетических факторов на 180 развитие нарушения эндотелиальной регуляции тонуса сосудов

4.5. Ассоциация гипертонической нефропатии с полиморфизмом 182 генов-кандидатов

4.5.1. Клиническая характеристика больных с гипертонической 182 нефропатией

4.5.2. Ассоциация микроальбуминурии с полиморфизмом генов- 183 кандидатов

4.6. Обсуждение результатов: ассоциация поражения органов- 188 мишеней с полиморфизмом генов-кандидатов

Глава 5 Опыт изучения этнических различий в кклинических и 200 генетических особенностях течения гипертонической болезни

5.1 Факторы, влияющие на развитие гипертрофии левого желудочка у 202 больных гипертонической болезнью в якутской популяции

5.2 Взаимосвязь полиморфного маркера G7831A гена АСЕ со 202 структурно-функциональными особенностями левого желудочка

5.3 Взаимосвязь полиморфного маркера Lysl98Asn гена EDN1 со 203 структурно-функциональными особенностями левого желудочка

5.4 Взаимосвязь полиморфного маркера 4а/4Ъ гена NOS3 со 203 структурно-функциональными особенностями левого желудочка

5.5. Сопоставление клинических и генетических аспектов развития 206 ГЛЖ у больных московской и якутской группы

5.6. Обсуждение результатов: изучение генетических аспектов 209 предрасположенности к развитию ГБ и ГЛЖ в якутской популяции

Глава 6 Изучение генетических аспектов индивидуальной 214 чувствительности к бетаксололу

6.1 Протокол исследования

6.2 Клиническая характеристика больных

6.3 Индивидуальная чувствительность к терапии бетаксололом у 216 больных гипертонической болезнью

6.4 Вариабельность индивидуального ответа на терапию 220 бетаксололом

6.5 Фармакогенетические аспекты действия бетаксолола 225 6.5.1 Частоты генотипов полиморфного маркера ArgS89Gly гена 225 ADRB1 и полиморфного маркера Ser34Pro гена CYP2D6 в обследованной группе

6.5.2. Эффективность бетаксолола и полиморфный маркер Gly389Arg 226 гена ADRB

6.5.3. Эффективность бетаксолола и генотип полиморфного маркера

Pro34Ser гена CYP2D

6.6 Обсуждение результатов фармакогенетического исследования

6.6.1 Гипотензивная эффективность бетаксолола

6.6.2. Эффективность бетаксолола и полиморфизм гена ADRB

6.6.3 Эффективность бетаксолола и полиморфизм гена CYP2D

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генетические факторы при гипертонической болезни: связь с особенностями течения, развитием осложнений, эффективностью терапии»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Артериальная гипертония (АГ) является независимым фактором риска развития различных сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, таких как нарушение мозгового кровообращения (НМК) и инфаркт миокарда (ИМ), и тем самым является одной из причин частой инвалидизации и смертности больных [3]. Повышенное артериальное давление (АД) имеет место в 35% случаев всех атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе в 49% всех случаев сердечной недостаточности. У лиц пожилого возраста, имеющих признаки сердечной недостаточности, гипертоническая болезнь (ГБ) ранее имела место в 80% случаев [41]. Особенностью течения ГБ, часто является бессимптомность или малосимптомность, В связи с этим, несмотря на простоту распознавания этого заболевания, оно часто не диагностируется длительное время, иногда вплоть до развития осложнений. Своевременное проведение антигипертензивной терапии позволяет уменьшить число осложнений АГ, смертность от ИМ, инсульта, развитие застойной сердечной недостаточности [16].

К настоящему времени накоплено множество сведений, указывающих, что в развитии эссенциальной гипертонии наследственные факторы могут играть значительную роль. По данным Н.П.Бочкова 24-36% вариаций артериального давления определяется наследственными факторами, 11 -20% - общесредовыми, а остальная часть - случайными средовыми факторами. Описана высокая конкордантность уровня АД среди монозиготных близнецов (60%) и дизиготных близнецов (36%) [30]. Имеются, кроме того, данные о накоплении случаев заболевания артериальной гипертонии в семьях и конкордантности уровней АД у кровных родственников [370].

Попытки связать развитие ГБ с мутацией уникального гена или группы генов не увенчались успехом. Исключение составляют две крайне редко встречающиеся формы гипертензии - первичный глюкокортикоидзависимый альдостеронизм (мутация гена 11-р-гидроксилазы) и синдром Лиддла (мутация (3-субъединицы натриевого канала эпителия почечного канальца) [131, 108]. Для наследования ГБ характерны ряд особенностей, подтверждающих его полигенный характер [46]. Для изучения таких заболеваний часто используется подход с выделением так называемых генов-кандидатов. "Геном-кандидатом" называют ген, продукт экспрессии которого (фермент, гормон, рецептор, структурный или транспортный белок) может прямо или косвенно участвовать в развитии изучаемой болезни [235]. Изучение полиморфных маркеров, расположенных внутри или рядом с различными генами-кандидатами, является наиболее часто используемым подходом в изучении генетической предрасположенности к неблагоприятному течению сердечно-сосудистых заболеваний [32]. В настоящее время в качестве генов-кандидатов активно изучаются гены ангиотензиногена, ангиотензин-превращающего фермента, рецептора ангиотензина II 1 типа, NO-синтетазы, а-аддуцина и др. Однако данные о связи перечисленных генов с ГБ противоречивы.

Данные исследований, проводимых по принципу «случай-контроль» очень вариативны. Ассоциация тех или иных полиморфных маркеров с повышением АД, показанная в небольших и относительно изолированных популяциях (Финляндия, Сардиния) не всегда совпадает с теми данными, которые были получены в больших гетерогенных группах. Фиксируются существенные этнические и расовые различия в частотах встречаемости аллелей и генотипов. Генотип, преобладающий в одной популяции может оказаться минорным в другой. Это делает исследования для каждой этнической и популяционной группы уникальными и значимыми.

При планировании исследований генетических аспектов ГБ необходимо учитывать также факт взаимодействий генетики и факторов среды, а при формировании контрольных групп обязательно учитывать соотношение таких факторов риска как пол, возраст, ИМТ, и других, влияющих на уровень АД и риск осложнений. В российской популяции данные генетических исследований пока разрознены, нет крупных исследований в области ГБ, учитывающих многообразие генетических и средовых факторов.

Одним из интересных направлений генетических исследований при ГБ является фармакогенетика. Реакция пациента на гипотензивную терапию индивидуальна и определяется целым комплексом демографических (возраст, пол), биохимических и физиологических механизмов. В ряде крупнейших фармакологических исследований удалось выявить существенные этнические различия в эффективности терапии. Примером может быть существенно более высокая гипотензивная эффективность хлорталидона у больных негроидной расы в исследовании ALLHAT [129] по сравнению с лизиноприлом, а так же большая эффективность этого препарата в предотвращении риска инсульта. У больных белой расы таких различий не было. В исследовании LIFE [114] у больных негроидной расы риск развития первичной комбинированной конечной точки оказался ниже у больных, получавших атенолол, по сравнению с терапией лозартаном. Результаты исследования в целом оказались противоположным. Таким образом, связь эффективности лекарств с расовыми, а следовательно и генетическими, особенностями пациентов, на сегодняшний день не вызывает сомнений. Генетический полиморфизм не только лежит основе патофизиологии заболеваний, но и может отражаться на эффективности терапии лекарств за счет модификации их метаболизма, всасывания, экскреции, изменения структуры и функции рецепторов, на которые воздействуют лекарства. Именно определение генетических маркеров может послужить основанием для выбора того или иного класса препаратов у конкретного больного. В качестве генов-кандидатов фармакогенетических исследований обычно рассматриваются гены. Кодирующие ферменты, обеспечивающие метаболические реакции I и II фаз метаболизма, лекарственные транспортеры и рецепторы, ионные каналы, являющиеся мишенями лекарственных средств. В последние годы накоплено достаточно большое количество данных о влиянии тех или иных генов на эффективность гипотензивной терапии. Для одних препаратов достаточно хорошо известны те генотипы, которые определяют эффективность терапии - например, для диуретиков основным геном является альфа-аддуцин. Для других классов препаратов пока данных мало или они являются противоречивыми.

Проведение комплексных генетических исследований, учитывающих генетические и средовые факторы, факт возможных этнических различий, в Российской популяции представляется актуальным.

Цель работы: изучить генетические факторы, связанные с особенностями течения, риском развития осложнений и эффективностью медикаментозной терапии у больных гипертонической болезнью.

Задачи исследования:

1. Проанализировать особенности ГБ у больных с отягощенным семейным анамнезом.

2. Выявить гены кандидаты, связанные с тяжестью артериальной гипертонии;

3. Изучить ассоциацию полиморфизма генов-кандидатов со стадиями ГБ;

4. Исследовать генетические особенности группы больных с очень высоким дополнительным риском;

5. Оценить влияние генов-кандидатов на развитие поражения органов мишеней при ГБ;

6. Сопоставить генетические факторы, влияющие на течение гипертонической болезни в различных этнических группах (на примере московской и якутской популяции);

7. Изучить генетические аспекты индивидуальной чувствительности к гипотензивной терапии бета-адреноблокатором бетаксололом

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые в русской московской популяции было проведено комплексное изучение генетических маркеров, ассоциированных с уровнем АД, развитием поражения органов-мишеней при ГБ, стадиями ГБ, особенностями семейного анамнеза. Сопоставлено влияние клинических и генетических факторов на течение ГБ. Впервые установлено, что у больных с отягощенным семейным анамнезом ГБ уровень АД ассоциирован с полиморфизмом генов AT2R1, NOS3, EDN1, GNB3, PON1, а у больных без наследственной отягощенности - с полиморфизмом гена PPARG2. Выявлены генетические маркеры связанные с ранним началом ГБ - гены AT2R1 и GNB3. Наиболее интересные и новые данные были получены при изучении роли полиморфизма промотерной области гена AT2R1 у больных ГБ. Оказалось, что генотип АА полиморфного маркера A(-153)G гена AT2R1 ассоциирован с тяжестью АГ, ранним началом ГБ развитием диастолической дисфункции миокарда, гипертонической нефропатии. Впервые показано, что развитие ГЛЖ у больных с АГ ассоциировано с наличием в генотипе пациентов аллеля 4а полиморфного маркера 4а/4Ь гена NOS3.

Впервые проведено сопоставление клинических особенностей и генетических маркеров у больных ГБ в русской московской и якутской популяциях. Впервые было показано, что имеются существенные различия в частотах аллелей и генотипов генов NOS3 и EDN1 у больных с ГБ в разных популяциях. Частота генотипа Lys/Lys полиморфного маркера Lysl98Asn гена END1 и аллеля 4а полиморфного маркера гена NOS3 была выше в группе больных ГБ якутской национальности.

Впервые изучены фармакогенетические особенности бетаксолола в лечении артериальной гипертонии. Впервые установлено, что носители аллеля Pro полиморфного маркера Pro34Ser гена CYP2D6 более чувствительны к терапии бетаксололом. Применение препарата у этой группы больных вызывает более выраженное уменьшение ЧСС и снижение АД, чем у гомозиготных носителей генотипа Ser/Ser, что может быть связано с особенностями метаболизма препарата.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Исследование полиморфных маркеров разных групп генов, кодирующих элементы ренин-ангиотензиновой системы, антиоксидантной системы, системы эндотелия, регуляторных белков и рецепторов, позволил выявить группы больных, у которых риск развития АГ, сердечно-сосудистых осложнений и поражения органов-мишеней является максимальным. Разработан методологический подход к комплексной оценке генетической предрасположенности к развитию осложнений ГБ. Обоснован необходимый минимум генетических маркеров, типирование которых необходимо для выявления больных высокого риска. Этот набор включает гены-кандидаты, показавшие ассоциацию с развитием ГБ и ее осложнений: AT2R1, PPARG2, NOS3, SOD2, MTHFR, PON1 АРОВ, APOE, CYP11B2, EDN1 и GNB3.

Определение генотипа полиморфного маркера Pro34Ser гена CYP2D6 позволяет выделить группу лиц, в большей мере чувствительных к гипотензивной терапии бетаксололом. У носителей аллеля Pro полиморфного маркера Pro34Ser гена CYP2D6 препарат вызывает более значимое уменьшение ЧСС и снижение АД, что дает основание для индивидуализации подбора дозы бетаксолола при лечении ГБ.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Больные ГБ, имеющие отягощенный семейный анамнез, имеют более высокий уровень АД и более ранний дебют заболевания

2. Раннее начало ГБ ассоциировано с полиморфизмом генов AT2R1 и GNB3. У больных с отягощенным семейным анамнезом более высокий уровень АД связан с полиморфизмом генов EDNl, NOS3, PONl, GNB3 и AT2R1. У больных ГБ с неотягощенным семейным анамнезом высокий уровень АД ассоциирован только с полиморфизмом гена PPARG2.

3. У больных с разными стадиями ГБ III отмечаются достоверные различия в частотах генотипов генов АроЕ, MTHFR и SOD2.

4. Наличие у больных ГБ метаболического синдрома ассоциировано с носительством аллеля Ala полиморфного маркера Рго12А1а гена PPARG2.

5. Развитие поражения органов-мишеней при ГБ ассоциировано с полиморфизмом генов AT2R1, CYP11B2, NOS3, АРОВ и MTHFR.

6. У больных ГБ якутской популяции чаще встречаются сердечнососудистые осложнения и поражения органов-мишеней при ГБ. Частоты генотипов генов NOS3 и EDN1 достоверно различаются у больных ГБ в якутской и московской популяциях.

7. Индивидуальная чувствительность к терапии бетаксололом у больных гипертонической болезнью вариабельна как по данным амбулаторного измерения АД, так и по данным инструментальных методов контроля. У носителей аллеля Pro полиморфного маркера Pro34Ser гена CYP2D6 терапия бетаксололом более эффективна, по сравнению с носителями генотипа Ser/Ser.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Минушкина, Лариса Олеговна

Выводы

1. У больных ГБ с отягощенным семейным анамнезом заболевание начинается в более молодом возрасте и отличается более высоким уровнем АД. Раннее начало ГБ ассоциировано с носительством генотипа ТТ полиморфного маркера С825Т гена GNB3 и генотипа АА полиморфного маркера A(-153)G гена AT2R1.

2. При многофакторном регрессионном анализе уровень АД 3 степени тяжести оказался ассоциирован с длительностью заболевания и наличием в генотипе аллеля Ala полиморфного маркера Рго12А1а гена PPARG2 Защитным в отношении тяжести артериальной гипертонии было наличие в генотипе аллеля G полиморфного маркера А(-153)G гена AT2R1. У больных с отягощенным семейным анамнезом более высокий уровень АД был связан с носительством алелля Asn полиморфного маркера Lysl98Asn гена EDN1, аллеля 4а полиморфного маркера 4а/4Ъ гена NOS3, генотипа ArgArg полиморфного маркера Glnl92Arg гена PON1, аллеля Т полиморфного маркера С825Т гена GNB3 и генотипа АА полиморфного маркера A(-153)G гена AT2R1. У больных ГБ с неотягощенным семейным анамнезом высокий уровень АД оказался ассоциирован только с носительством аллеля Ala полиморфного маркера Рго12А1а гена PPARG2.

3. У больных с ГБ III стадии меньше частота генотипа ЕЗ/ЕЗ полиморфного маркера Е2/ЕЗ/Е4 гена АроЕ и выше частота аллеля С полиморфного маркера А1298С гена MTHFR и аллеля Ala полиморфного маркера Ala(-9)Val гена SOD2. Эти различия определяются меньшей частотой генотипа ЕЗ/ЕЗ гена АроЕ у больных с НМК и более высокой частотой аллеля С гена MTHFR и аллеля Ala гена SOD2 у больных с ИМ в анамнезе.

4. Высокий риск развития МС ассоциирован с наличием в генотипе аллеля Ala полиморфного маркера Рго12А1а гена PPARG2.

5. В русской московской популяции у больных с ГБ развитие ГЛЖ ассоциировано с наличием в генотипе аллеля 4а полиморфного маркера 4а/4Ь гена NOS3. Независимыми предикторами развития диастолической дисфункции миокарда оказались возраст пациентов, генотип АА полиморфного маркера A(-153)G гена AT2R1 и аллель С полиморфного маркера А1298С гена MTHFR.

6. Увеличение ТИМ сонных артерий у больных с ГБ ассоциировано с носительством генотипа II полиморфного маркера I/D гена АРОВ.

7. Независимыми предикторами риска развития эндотелиальной дисфункции у больных с ГБ оказался генотип ТТ полиморфного маркера С-344Т гена CYP11B2 и уровень холестерина липопротеинов высокой плотности.

8. Микроальбуминурия у больных ГБ ассоциирована с наличием в генотипе пациента аллеля ^ полиморфного маркера A(-153JG гена AT2R1

9. Больные ГБ якутской популяции отличаются более тяжелым течением заболевания и сопутствующими факторами риска от сопоставимых по возрасту и длительности ГБ больных — жителей Москвы. У больных ГБ -жителей Якутии отмечена большая частота носительства генотипа Lys/Lys гена EDN1 и генотипа 4Ъ/4Ъ гена NOS3 по сравнению с больными ГБ -жителями Москвы. При этом, по распределению частот генотипов полиморфного маркера G783IA гена АСЕ якутские и московские больные ГБ достоверно не различались

10. Аллель 4а полиморфного маркера eNOS4a/4e гена NOS3 ассоциирован с риском развития ГЛЖ у больных ГБ как в якутской, так и в московской популяции. Аллель G полиморфного маркера G7831A гена АСЕ, ассоциирован с формированием диастолической дисфункции левого желудочка I типа у больных ГБ — жителей Якутии, в то время как в московской популяции этот генетический маркер с формированием диастолической дисфункции не связан.

11. У больных с артериальной гипертонией 1 и 2 степени монотерапия бетаксололом эффективна в отношении снижения АД и уменьшения ЧСС, однако отмечается большая дисперсия эффективности препарата внутри группы. У больных, имеющих в генотипе аллель Pro полиморфного маркера Pro34Ser гена CYP2D6, терапия бетаксололом более эффективна, чем у гомозиготных носителей аллеля Ser, что может быть связано с низкой скоростью метаболизма препарата у этих больных. Не удалось выявить ассоциацию между генотипом гена ADRB1 и эффективностью гипотензивной терапии бетаксололом у больных ГБ.

Практические рекомендации Изучение семейного анамнеза позволяет выявить группы лиц, у которых можно ожидать раннего начала ГБ, что требует более частого контроля АД.

Для больных с ГБ проведение генетического исследования может помочь выявить группы высокого риска развития поражения органов-мишеней и сердечно-сосудистых осложнений. Типирование полиморфных маркеров генов AT2R1, PPARG2, NOS3, PON1 EDN1 и GNB3 позволяет выявить группы больных с предрасположенностью к более тяжелому течению ГБ. Полиморфизм генов. SOD2, MTHFR и АРОЕ позволяет выявить среди больных ГБ лиц с предрасположенностью к развитию сердечнососудистых осложнений. Определение полиморфных маркеров генов АРОВ, CYP11B2, AT2R1, NOS3, MTHFR позволяет выявить больных, склонных к формированию поражения органов-мишеней.

При назначении в качестве гипотензивного препарата бетаксолола необходимо учитывать большую вариабельность индивидуального ответа. Определение у больного генотипа полиморфного маркера Ser34Pro гена CYP2D6 позволяет отобрать больных, у которых терапия может быть более эффективна. У носителей аллеля Pro можно ожидать более выраженное уменьшение ЧСС и снижение АД на фоне лечения препаратом.

Заключение

На первом этапе работы были проанализированы клинические особенности ГБ у больных с отягощенным и неотягощенным семейным анамнезом. Основываясь на данных литературы случаи ГБ, когда у больного имеются 2 и более родственников 1 степени родства, страдающих ГБ, можно считать «семейными». В нашем исследовании около половины больных имели семейную отягощенность по ГБ, что несколько больше, чем в других популяциях. Оказалось, что среди клинических особенностей семейной ГБ ее раннее начало и более тяжелое течение. У больных с семейной ГБ регистрировался более высокий уровень САД и ДАД. По наличию поражения органов мишеней, активности ренина и альдостерона плазмы крови, частоте сердечно-сосудистых осложнений группы больных ГБ с отягощенным и неотягощенным семейным анамнезом достоверно не отличались.

Наличие клинических особенностей течения ГБ с отягощенным семейным анамнезом позволило проанализировать их связь с полиморфизмом генов-кандидатов. Оказалось, что раннее начало ГБ ассоциировано с полиморфизмом генов GNB3 и AT2R1. Предрасполагали к раннему началу ГБ генотипы ТТ полиморфного маркера C825T гена GNB3 и АА полиморфного маркера A(-153)G гена AT2R1. Следует отметить, что ген GNB3 относят к одним из основных генов, ассоциированных с тяжестью артериальной гипертонии и эффективностью антигипертензивных препаратов. Полиморфный маркер A(-153)G гена AT2R1 расположен в области промотера гена и может влиять на его экспрессию, а значит и активность РААС в целом. Ранее этот полиморфный маркер был мало изучен. Данные о его связи с ранним началом ГБ получены впервые.

Интересные данные были получены и в отношении связи полиморфизма генов-кандидатов с уровнем АД. Уровень АД соответствующей АГ 3 степени тяжести в целом по группе оказался связан с полиморфизмом генов PPARG2 и AT2R1. Частоты аллелей и генотипов генов MTHFR, CAT, SOD2, LPL также достоверно отличались в группах больных с различной тяжестью АГ, но пр проведении многофакторного анализа достоверной независимой связи с уровнем АГ не показали. Среди клинических факторов влияющих на уровень АД независимым влиянием обладала длительность заболевания. Наличие сахарного диабета при однофакторном анализе оказалась связанной с тяжестью АГ, однако при многофакторном анализе более значимым оказалось влияние полиморфизма гена PPARG2, ассоциированного с регуляцией углеводного обмена и формированием инсулинорезистентности. Среди генов ренин-ангиотензиновой системы наибольшее значение имел полиморфный маркер A(-153)G гена AT2R1. Отдельно была проанализирована ассоциация полиморфизма генов-кандидатов с тяжестью АГ у больных с отягощенным и неотягощенным семейным анамнезом. В группе больных, имеющих отягощенный семейный анамнез, с уровнем АД оказались ассоциирован гены, связанные с эндотелиальной регуляцией АД и активностью РААС. Это гены AT2R1, EDNl, NOS3, PON1 и MTHFR. В группе больных с неотягощенным семейным анамнезом единственным геном, показавшим ассоциацию с уровнем АД, оказался ген PPARG2. Следует отметить, что частота аллеля Ala этого гена оказалась достоверно выше и в группе больных, имеющих очень высокий риск сердечнососудистых осложнений - у больных с метаболическим синдромом. Этим определяется практическое значение определения генотипов этого гена у больных ГБ.

При анализе распределения частот генотипов генов-кандидатов у больных с ГБ разных стадий, оказалось, что у больных с ГБ III стадии, уже имеющих сердечно-сосудистые осложнения, имеются достоверные различия в частотах генотипов генов APOE, SOD2 и MTHFR. Различия в частотах гена АРОЕ связаны со снижением частоты генотипа ЕЗ/ЕЗ у больных с НМК. У больных с ИМ в анамнезе выше была частота аллеля Ala гена SOD2 и аллеля С полиморфного маркера А1298С тепа MTHFR.

Было проведено и сопоставление частот генотипов изученных нами генов с формированием поражения органов-мишеней при ГБ. Анализировалась ассоциация полиморфизма генов с ГЛЖ, диастолической дисфункцией левого желудочка, увеличением ТИМ сонных артерий и формированием нарушения эндотелиальной регуляции тонуса сосудов, микроальбуминурией.

Наибольшее значение имели гены, кодирующие компоненты РААС. Для развития диастолической дисфункции и микроальбуминурии наиболее значимым оказался генотип полиморфного маркера A(-153)G гена AT2R1. Эндотелиальная дисфункция ассоциировалась с полиморфизмом гена CYP11B2. Эти данные подчеркивают патогенетическое влияние активности РААС на формирование поражения органов-мишеней при ГБ.

ГЛЖ оказалась ассоциирована только с носительством аллеля 4а полиморфного маркера 4а/4Ь гена NOS3. Эта ассоциация оказалась независимой от уровня САД, пола больных. Среди клинических факторов независимым влиянием на развитие ГЛЖ обладал возраст больных.

При анализе влияния полиморфизма генов на развитие атеросклероза сонных артерий, оказалось, что единственный ген, ассоциированный с увеличением ТИМ - это ген АРОВ. Это подчеркивает значимость липид-транспортной системы для развития атеросклеротического поражения крупных артерий. Гены, непосредственно влияющие, на регуляцию АД, не были связаны с увеличением ТИМ.

В работе впервые были получены интересные данные, касающиеся сопоставления особенностей течения ГБ в популяции Москвы и якутской популяции. Больные в якутской популяции при сравнимом возрасте, поле, длительности ГБ, имели более высокий уровень АД. Кроме того, в группе больных якутской популяции чаще регистрировались сердечно-сосудистые осложнения - сопутствующие ИБС, НМК, атеросклероз периферических артерии. Эти различия, видимо, связаны с более тяжелыми условиями внешней среды Якутии. При анализе частот трех генов-кандидатов в московской и якутской группах оказалось, что в якутской группе выше частота генотипа 4Ъ/4Ъ гена NOS3 и генотипа Lys/Lys гена EDN1. Эти генотипы являются защитными по отношению к развитию ГБ и поражению органов-мишеней. Увеличение их частоты также может быть связано с влиянием неблагоприятных условий среды.

Представляет интерес и результаты фармакогенетического исследования бетаксолола. При изучении эффективности бетаксолола у больных ГБ оказалось, что влияние бетаксолола на ЧСС и АД обладает существенной вариабельностью. Эта вариабельность может определяться, в том числе и генетическими факторами. Из двух изученных в работе генов только генотип полиморфного маркера Pro34Sex гена CYP2D6 оказался ассоциирован с эффективностью бетаксолола. Носительство аллеля Ser этого полиморфного маркера связано с более высокой эффективностью бетаксолола, особенно в отношении его отрицательного хронотропного эффекта. Это может быть следствием более медленного метаболизма препарата у носителей аллеля Ser. Полиморфизм гена ADRB1 не был ассоциирован с эффективностью бетаксолола. Данные фармакоегентического исследования, таким образом, позволяют выявить группу больных, у которых терапия бетаксололом более эффективна. Проведение подобных исследований может позволить объективизировать выбор конкретного препарата у конкретного больного.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Минушкина, Лариса Олеговна, 2008 год

1. Авдеев Ф.Т., Орлова И.Я., Кулев Б.Д., и соавт. Клинические и сосудистые эффекты бетаксолола у больных с артериальной гипертонией. Кардиология. 2006;46(11):38-43

2. Алексеев В.П., Васильева Г.С. Человек и природа на Севере // Иркутск, 1994, стр. 26-28

3. Арабидзе Г.Г., Белоусов Ю.Б., Варакин Ю.Я. и др. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Методические рекомендации. М. 1997

4. Аргунов В.А. Атеросклероз аорты и коронарных артерий у мужчин г. Якутска в зависимости от длительности проживания на Крайнем Севере // Автореф. дисс. канд. мед. наук, Москва, 1989, с. 6-26

5. Асадуллина Г.В., ТуктАРОВа И.А, Мустафина О.Е. и соавт. Ассоциация полиморфизма С(-344)Т гена альдостерон-синтетазы с эссенциальной гипертонией. Молекулярная биология, 2002; 36: 805-806

6. Багмет А. Д., Шестопал Н. С I/D-полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента, морфофункциональное состояние сердца и суточный профиль артериального давления у молодых мужчин с артериальной гипертонией Терапевтический архив №9 2005 с 16-20

7. Бочков Н.П., Соловьева Д.В., Стрекалов Д.Л., Хавинсон В.Х. Роль молекулярно-генетической диагностики в прогнозировании и профилактике возрастной патологии // Клиническая медицина, 2002, №2, с. 4-8

8. Белоусов Ю.Б., Вилковыский Ф.А., Леонова М.В., Маклакова Е.В. Сравнительная эффективность кардиоселективных пролонгированных бета-адреноблокаторов у больных артериальной гипертензией в сочетании с ишемической болезнью сердца. Фарматека. 2003; 6: 1-6.

9. Белоусов Ю.Б., Егорова Н.А., Сидоренко Б.А. и соавт. Подтверждение эффективности и безопасности бетаксолола в лечении мягкой и умеренной гипертонии в общей медицинской практике. Кардиология 2005;45(10):12-17

10. Бойцов С. А, Линчак P.M. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента и рецептора ангиотензина II 1 типа и состояниерегиональной гемодинамики у молодых мужчин с пограничной артериальной гипертонией. Кардиология, 2003; 43: 37-41

11. Бубнов Ю.И., Арабидзе Г.Г., Павлов А.А. Семейная артериальная гипертония. Кардиология, 1997; 1: 4-7

12. Быстрова М.М., Бритов А.Н. Артериальная гипертония у женщин в постменопаузе//Кардиология. 1999; №5: 72-80.

13. Быстрова М.М., Бриттов А.Н„ Горбунов В.М. и соавт Гормональная заместительная терапия у женщин в пери и постменопаузе. Тер. Архив 2001;73(10):33-8

14. Быстрова М.М., Бриттов А.Н„ Горбунов В.М. и соавт Бетаксолол в лечении гипертонической болезни у женщин в постменопаузе. Тер. архив 1999;71(6):67-69

15. Глезер М.Г. Бетаксолол в лечении гипертонии у пожилых. Клиническая геронтология, 1997; 1: 49-56

16. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь М.-1997.С.399

17. Зотова И.В., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Синтез оксида азота и развития атеросклероза // Кардиология, 2002, 4: 58-67

18. Кайданев И.П., Разин М.С, Савченко Л.Г., и соавт. Полиморфизм гена рецептора ангиотензина II 1 типа у больных гипертонической болезнью в украинской популяции Цитология и генетика, 2005; 39:51-55

19. Каражнова Л.А., Абдрахманов А.С.Оптимизация гипотензивной терапии у больных гипертонической болезнью с использованием новогобета-1 селективного адреноблокатора длительного действия. Клиническая медицина. 1998;76(8):40-2

20. Карпов Р.С., Пузырев К.В., Степанов В.А. с соавт. Генетические маркеры гипертрофии миокарда левого желудочка // Артериальная гипертензия, 1999, том 5, стр. 54

21. Карпов Ю.А., Шубина А.Т. Бета-блокаторы сегодня: на передовых рубежах в борьбе с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Русский мед. журнал 2004; том 12, № 15: 901-904

22. Кобалава Ж.Д., Ивлева А .Я., Котовская Ю.В., Моисеев B.C. Эффективность и переносимость бетаксолола (локрена) при мягкой и среднетяжелой артериальной гипертонии. Клиническая фармакология и терапия, 1995, 4: 31-34

23. Кобалава Ж.Д., Носиков В.В, Толкачева В.В, и соавт. Клинические и генетические детерминанты нарушения метаболизма углеводов у больных с гипертонической болезнью и избыточным весом. Кардиология, 2005; 45: 3743

24. Константинов В.В., Жуковский Г.С., Тимофеева Т.Н. и др. Распространенность артериальной гипертонии и её связь со смертностью и факторами риска среди мужского населения в городах разных регионов // Кардиология, 2001, №4, стр. 39-43

25. Кузнецова Т.Ю., Гаврилов Д.В., Дуданов В.П, и соав. Клияние полиморфизма гена эндотелиальной NO-синтетазы и полиморфизма гена NADPH=oKCHfla3bi на развитие осложнений артериальной гипертонии.Кардиология 2008;48(3):27-33

26. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. М.: Реафарм, 2004. с. 18-27, с. 40-47

27. Лазебник Л.Б., Комиссаренок И.А., Гусейн-Заде М и соавт. Фармакодинамические эффекты локрена (бетаксолола) при 3-месячном лечении у пожилых больных гипертонической болезнью. Тер. архив 1998;70(6):44-47

28. Лильин Е.Т., Богомазов Е.А., Гофман-Кадочников П.Б. Генетика для врачей. М.Медицина, изд.П, 256 с.

29. Макеева О.А., Пузырев К.В„ Павлюкова Е.Н. и соавт. Полиморфизм генов АСЕ и AGTR1 в патогенезе гипертрофии левого желудочка у человека. Молекулярная биология, 2004; 38: 990-996

30. Маколкин В.И., Подзолков В.И., Напалков Д.А. Генетические аспекты в патогенезе и лечении артериальной гипертонии Тер. Архив, 1999; 71:68-71

31. Максимова Н.Р., Пузырев К.В., Кучер А.Н. Роль генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний в популяции сельского населения Республики Саха (Якутия). Тезисы X Российско Японского международного медицинского симпозиума, 2003: 482-483

32. Минкин С.Р., Титков Ю.С. Эхокардиографические признаки гипертрофии левого желудочка у лиц с пограничной артериальной гипертензией, гипертонической болезнью и их родственников. Тер. архив 1991; 4: 27-29

33. Минушкина Л.О., Затейщикова А.А., Н.В.Хотченкова, Аи соавт. Активность ренин-альдостероновой системы и особенности структуры и функции миокарда левого желудочка у больных артериальной гипертонией. Кардиология, 2000; 9: 23-26

34. Моисеев B.C., Котовская Ю.В„ Кобалава Ж.Д.,и соавт. Клинико-генетические аспекты гипотензивной терапии и регрессии гипертрофии миокарда у больных с артериальной гипертензией Терапевтический архив, 2002; 74: 30-37

35. Мустафина 0:Е., Насибуллин Т.Р., Хуснутдинова Е.К. Ассоциация полиморфизма М174Т гена ангиотензиногена с эссенциальной гипертонией у русских и татар Башкортостанаю Молекулярная биология, 2002; 36: 599-604

36. Мустафина О.Е., ТуктАРОВа И. А., Бикмеева A.M. и др. Исследование инсерционно-дилятационного полиморфизма гена ангиотензин превращающего фермента в популяциях Волго-Уральского региона // Генетика, 2001, 37(3): 426-430

37. Никитин Ю.П., Малютина С.К., Долгих М.М. и др. Гипертрофия левого желудочка:популяционное и молекулярно-генетическое исследование//Кардиология.-1999; 1: 27-32

38. Оганов Р.Г. Эпидемиология артериальной гипертонии в России и возможность профилактики. Терапевтический архив.-1997;69: 3-6

39. Остроумова 0:Д. Возможности применения высокоселективных бета-блокаторов у больных с сопутствующими заболеваниями. Русский мед. журнал 2004; 12: 721-725.

40. Перепеч Н.Б., Михайлова И.Е. Современные бета-адреноблокаторы: диапазон свойств и обоснование предпочтений. Сердце 2004; 3: 130-136

41. Полупанов А.Г., Халматов А.Н., Ческидова Н.Б.и соавт. Функция эндотелия и I/D-полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента у больных эссенциальной гипертензией Кардиология, 2007; 6: 54-55

42. Постнов Ю.В. К истокам первичной гипертензии: подход с позиций биоэнергетикию. Кардиология, 1998; 2Б: 41-49

43. Пузырев В.П. Генетика артериальной гипертензии (современные исследовательские парадигмы) // Клиническая медицина, 2003; 1: 12-18

44. Пузырев В.П., Степанов В.А., Голубенко М.В. с соавт. Линии мт ДНК и Y- хромосомы в популяции якутов // Генетика, 2003, 39(7): 975-981

45. Рязанов А.С. Клиниклгенетические аспекты развития гипертрофии левого желудочка. Российский кардиологический журнал »» 2003; 2: 93-99

46. Сидоренко Б. А., Преображенский Д.В. Фармакотерапия гипертонической болезни// Русский медицинский журнал.-1998; 8: 6-12

47. Соболева Г.Н., Карпов Ю.А., Рогоза А.Н., Кухарчук В.В. Влияние бета 1-6 локатор а пролонгированного действия бетаксолола на суточный профиль артериального давления у больных гипертонической болезнью. Кардиология, 1997, 5: 26-30.

48. Ткачёва О.Н., Мурашко Л.Е., Вёрткин А.Л., Тумбаев И.В. Антигипертензивная терапия бета-блокаторами при артериальной гипертонии беременных: за и против Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2003;6:77-83

49. Туракулов, Чистяков Д.А., Туракулов Р.И., Моисеев В.С, и соат. Полиморфизм Т174М гена ангиотензиногена в московской популяции ассоциирован с гипертонией. Молекулярная биология, 1999; 33: 592-594

50. Чистяков Д.А, Кобалава Ж.Д., Терещенко С.Н. Полиморфизм гена сосудистого рецептора ангиотензина II и сердечно-сосудистые заболевания Тер.архив, 2000, 72: 27-30

51. Чистяков Д.А., Туракулов Р.И. Генетические маркеры гипертонической болезни. Генетика, 1999; 35: 565-573

52. Чистяков Д.А., Туракулов Р.И., Щербачева Л.Н. и соавт. Анализ полиморфизма гена каталазы по локусу D11S2008 у больных с гипертонией и ишемической болезнью сердца и инсулин-зависимым сахарным диабетом Генетика, 2000; 36: 423-426

53. Abboud S, Viiri LE, Lutjohann D, et al. Associations of apolipoprotein E gene with ischemic stroke and intracranial atherosclerosis. Eur J Hum Genet. 2008; 27: 118-121

54. Arngrimsson R., Walker J.J., Soubrier F., Kotelevtsev Y.V. et al. A Candidate Gene Involved in Pre-Eclampsia. Nture Genet 1993, 4: 114-115

55. ArngrHmsson R, Hayward C, Nadaud S, et al. Evidence for a familial pregnancy-induced hypertension locus in the eNOS-gene region. Am J Hum Genet 1997; 61:2 354-62

56. Azizi, M.; Hallouin, M.-C.; Jeunemaitre, X.; et al. Influence of the M235T polymorphism of human angiotensinogen (AGT) on plasma AGT and renin concentrations after ethinylestradiol administration. J. Clin. Endocr. Metab. 2000; 85:4331-4337

57. Bae Y, Park C, Han J, Hong YJ, Interaction between GNB3 C825T and ACE I/D polymorphisms in essential hypertension in Koreans. J Hum Hypertens. 2007 Feb;21(2):159-66

58. Bagos PG, Elefsinioti AL, Nikolopoulos GK, Hamodrakas SJ. The GNB3 C825T polymorphism and essential hypertension: a meta-analysis of 34 studies including 14,094 cases and 17,760 controls. J Hypertens. 2007 Mar;25(3):487-500

59. Barath A, Nemeth I, Karg E, et al. Roles of paraoxonase and oxidative stress in adolescents with uraemic, essential or obesity-induced hypertension. Kidney Blood Press Res. 2006;29(3): 144-151

60. Barbieri, M.; Bonafe, M.; Marfella, R et al. LL-paraoxonase genotype is associated with a more severe degree of homeostasis model assessment IR in healthy subjects. J. Clin. Endocr. Metab. 2002; 87: 222-225

61. Barley J, Markus H, Brown M, Carter N Lack of association between angiotensinogen polymorphism (M235T) and cerebrovascular disease and carotid atheroma. J HumHypertens 1995; 9:8 681-683

62. Bartoli F, Angotti C, Fatini C, et al. Angiotensin-converting enzyme I/D polymorphism and macrovascular disease in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2007; 46(5):772-775

63. Battistini В., Chailler P., D'Orleans-Juste P. et al. Growth regulatory properties of endothelins. Peptides.-1993; 14: 385-399

64. Batuman V. Lead nephropathy, gout and hypertension. Am J Med Sci 1993; 305:241-247

65. Baumer A.T, Nickenig G., Grohe C., et al. Oestrogen modulates ATI receptor gene expression in vivo and in vitro. XX Congress of the European society of Cardiology. 1998, Abst.: P2129

66. Beamer B.A., Yen C.J., Andersen R.E. et al. Association of the Prol2Ala variant in the peroxisome proliferator-activated receptor-'/2 gene with obesity in two Caucasian populations. Diabetes 1998; 47:1806-1808

67. Beige J, Weber A, Engeli S, et al. Angiotensinogen-M235T genotype and post-transplant hypertension. Nephrol Dial Transplant 1996 Aug 11:8 1538-1541

68. Beige J., Hohenbleicher H., Ringer J. et al. Genetic variants of renin-angiotensin system and ambulatory blood pressure in essential hypertension. . J. Hypertens, 1997; 15.(Suppl.4): S101, P. 336

69. Beige J., Zilch O., Hohenbleicher H. et al. Genetic variants of the rennin-angiotesin system and ambulatory blood pressure in essential hypertension// J Hypertens.-1997.-№5.-P.503-508

70. Benetos A, Gautier S, Ricard S, et al. Influence of angiotensin-converting enzyme and angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms on aortic stiffness in normotensive and hypertensive patients. Circulation 1996; 94:698-703

71. Berger, K.; Stogbauer, F.; Stoll, M.; et al. The glu298asp polymorphism in the nitric oxide synthase 3 gene is associated with the risk of ischemic stroke in two large independent case-control studies. Hum. Genet. 121: 169-178, 2007

72. Bhuiyan AR, Chen W, Srinivasan SR, et al. G-6A polymorphism of angiotensinogen gene modulates the effect of blood pressure on carotid intima-media thickness. The Bogalusa Heart Study. Am J Hypertens. 2007 0ct;20(10): 1073-8

73. Birns J, Morris R, Jarosz J, et al. Ethnic Differences in the Cerebrovascular Impact of Hypertension. Cerebrovasc Dis. 2008 Mar 17;25(5):408-416

74. Blendea D., Duncea C., Ghidrai O., et al. Ventricular Geometry and Function in Healthy, Normotensive Adults With Family History of Hypertension. Am.College Cardiology, 47th An. Scientific Session, 1998. Abs.: 1235-69

75. Bonithon-kopp C., P.Ducimetiere, P.J.Touboul et al. Plasma angiotensin-converting enzyme activity and carotid wall thickness. Circulation. 1994; 89: 952-954

76. Bonnardeaux A., Davies E., Jeunemaiter X, et al. Angiotensin II receptor gene polymorphisms in human essential hypertension. Hypertension, 1994, 24: 6369

77. Bonnardeaux A., Davies E., Jeunemaiter X, Fery I., Charru A., Clauser E., Tiret L., Cambien F., Corvol P., Soubrier F. Angiotensin II receptor gene polymorphisms inhuman essential hypertension. Hypertension, 1994, 24: 63-69

78. Bonnardeaux A., Nadaud S., Charm A., Jeunemaitre X., Corvol P., Soubrier F.Lack of evidence for linkage of endothelial cell nitric oxide synthase gene to essential hypertension. Circulation. 1995; 91: 96-102

79. Brand, E.; Chatelain, N.; Paillard, F et al. Detection of putative functional, angiotensinogen (AGT) gene variants controlling plasma AGT levels by combined segregation-linkage analysis. Europ. J. Hum. Genet. 10: 715-723, 2002

80. Brinton TJ, Kailasam MT, Wu RA, Cervenka JH, Chio SS; Parmer RJ, DeMaria AN, O'Connor DT. Arterial compliance by cuff sphygmomanometer. Application to hypertension and early changes in subjects at genetic risk. Hypertension 1996 Oct 28:4 599-603

81. Bruck, H., Leineweber K., Temme* T. et al. The Arg389Gly Betal-Adrenoceptor Ро1утофЫ8т and Catecholamine Effects on Plasma-Renin Activity J'Am Coll Cardiol 2005;46:2111-2115

82. Buikema H:, Pinto Y.M., Rooks G.et al. The . The insertion/deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene is related to phenotypic differences inhuman arteries. Eur.Heart J. 1996; 17: 787-794

83. Buraczynska M, Grzebalska A, Spasiewicz D,? Genetic polymorphisms of renin-angiotensin system and progression'of interstitial nephritis. Ann Univ Mariae Curie Sklodowska Med. 2002;57(2):330-6

84. Buraczynska M, Jozwiak L, Spasiewicz D et al. Renin-angiotensin system genesin chronic glomerulonephritis Pol Arch Med Wewn. 2001 Jun;105(6):455-460

85. Buraczynska M, Ksiazek P; Lopatynski J, et al. Association of the renin--angiotensin' system gene polymorphism with nephropathy in type II diabetes Pol Arch Med Wewn. 2002 Aug;108(2):725-730

86. Burns IF, Davidov ME, Jenkins P et al. Comparison of the antihypertensive effects of betaxolol and chlorthalidone' as monotherapy and in combination. Arch Intern Med. 1989;149(11):2437-2441

87. Burrows NR, Li Y, Williams DE. Racial and ethnic differences in trends of end-stage renal disease: United States, 1995 to 2005. Adv Chronic Kidney Dis. 2008 Apr; 15(2): 147-52

88. Carreira M.B.M.Q.,. Subieta C.G.P, dos Reis A.F., et al. . Behavior of Blood Pressure During Exercise Test in Hypertensive-Descendants. XIII World Congress of Cardiology. 1998. Abs.: 3656

89. Castellano M., M.-L. Muiesan, D.Rizzoni et al. Angiotensin-converting enzyme gene I/D polymorphism and arterial wall thickness in a general population. The Vobarno Study. Circulation 1995; 91: 2721-2724

90. Castellano M., Muiesan M.L., Beschi M. et al. Angiotensin II type 1 receptor gene A/C1166 polymorphism: relationships with blood pressure and cardiovascular structure. Hypertension.-1996.-№28.-P.1076-1080

91. Castro MG, Rodriguez-Pascual F, Magan-Marchal N, et. Al. Screening of the endothelinl gene (EDN1) in a cohort of patients with essential left ventricular hypertrophy. Ann Hum Genet. 2007 Sep;71(Pt 5):601-610

92. Celentano A., Palmieri V., Mancini F.P., Met al. Ambulatory Blood Pressure Is Associated to ACE Polymorphism in Sustained Hypertension, in Absence of Cardiovascular Risk Factors. College Cardiology, 46th An. Scientific Session, 1997. Abstract: 724-4

93. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992;340:1111-1115

94. Chang H, Fujita T. Lack of mutations in epithelial sodium channel beta-subunit gene in human subjects with hypertension. J Hypertens 1996 Dec 14:12 1417-9

95. Chaves FJ, Pascual JM, Rovira E, et al. Angiotensin II ATI receptor gene polymorphism and microalbuminuria in essential hypertension. : Am J Hypertens. 2001 Apr;14(4 Pt l):364-70

96. Chaves, F. J.; Corella, D.; Sorli, J. V.; et al. Polymorphisms of the renin-angiotensin system influence height in normotensive women in a Spanish population. J. Clin. Endocr. Metab. 2004; 89: 2301-2305

97. Chiu H.C., Kovacs A., Ford D.A. et al. A novel mouse model of lipotoxic cardiomyopathy. J Clin Invest 2001; 107: 813-822

98. Clarkson PB, Prasad N, MacLeod C, Burchell B, MacDonald TM. Influence of the angiotensin converting enzyme I/D gene polymorphisms on left ventricular diastolic filling in patients with essential hypertension. J Hypertens. 1997 Sep;15(9):995-1000

99. Coll E, Campos B, Gonzalez-Nunez D, et al. Association between the A1166C polymorphism of the angiotensin II receptor type 1 and progression of chronic renal insufficiency. J Nephrol. 2003 May-Jun;16(3):357-64

100. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet. 2002;359:995-1003

101. Delles C., Erdmann J., Jacobi J. et al. Aldosterone synthase (CYP111B2) -344C/T polymorphism is associated with left ventricular structure in human arterial hypertension. J Am Coll Cardiol.2001; 37: 878-884

102. Devereux R.B., Reichek N. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man. Circulation, 1977; 55: 613-618

103. Di Pasquale P, Cannizzaro S, Scalzo S, Relationship between ACE-DD polymorphism and diastolic performance in healthy subjects. Scand Cardiovasc J. 2004 May;38(2):93-97

104. Doria, A.; Warram, J. H.; Krolewski, A. S. : Genetic predisposition to diabetic nephropathy: evidence for a role of the angiotensin I-converting enzyme gene. Diabetes 1994; 43: 690-695,

105. Dorow P. Effect of different beta-receptor blockers on the respiratory function of patients with chronic obstructive pulmonary disease and arterial hypertension Arzneimittelforschung. 1987;37(12): 1370-1372

106. Dubey R.K., Zhang H.Y., Reddy S.R., et al. Pioglitazone attenuates hypertension and inhibits growth of renal arteriolar smooth muscle in rats. Am J Physiol 1993;265:726-732

107. El Fakiri F, Bruijnzeels MA, Hoes AW. No evidence for marked ethnic differences in accuracy of self-reported diabetes, hypertension, and hypercholesterolemia. J Clin Epidemiol. 2007 Dec;60(12): 1271-9

108. Elbein, S. C.; Hoffman, M.; Barrett, K.; et.al. Role of the beta-adrenergic receptor locus in obesity and noninsulin-dependent diabetes among members of Caucasian families with a diabetic sibling pair. J. Clin. Endocr. Metab. 1996;81:4422-4427

109. Eriksson JG. Gene polymorphisms, size at birth, and the development of hypertension and type 2 diabetes. J Nutr. 2007 Apr; 137(4): 1063-1065

110. Escudero X, Lablanche JM, Amouyel Pet al. The angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism is associated with coronary artery vasoconstriction. J Am Coll Cardiol 1997 Mar 1 29:3 486-90

111. Evans WE, McLeod HL. Pharmacogenomics — drug disposition, drug targets,and side effects. N Engl J Med 2003;348:538- 49

112. Fan H, Li S, Gu Wet al. Association between angiotensin II type I receptor gene and human essential hypertension. Chung Hua I Hsueh I Chuan Hsueh Tsa Chih 1998 Apr 10 15:2 101-3

113. Ferdinand КС. Recommendations for the management of special populations: racial and ethnic populations. Am J Hypertens. 2003; 16:50S-54S

114. Feron О., Dessy С., Kelly et al. Modulation of Endotelial nitric-oxide Synthase-Caveolin Interaction in Cardiac Myocytes. J. of Biological Chemistry, 1996; v.273:30249-30254

115. Findling JW, Raff H, Hansson JH, Lifton RP Liddle's syndrome: prospective genetic screening and suppressed aldosterone secretion in an extended kindredJ Clin Endocrinol Metab 1997 Apr 82:4 1071-1074

116. Flavell D.M., Pineda Torra I., Jamshidi Y. et al. Variation in the PPARalpha gene is associated with altered function in vitro and plasma lipid concentrations in Type II diabetic Subjects. Diabetologia 2000; 43: 673-680

117. Fonad F.M., Tarasi R.S. Left ventricular diastolic function on the heart in systemic hypertension. Am. J. Cardiol. 1990: 65: 85-88

118. Freire M.B., van Dijk D.J., Erman A., et al. DNA polymorphisms in the ACE gene, serum ACE activity and the risk of nephropathy in insulin-dependent diabetes mellitus//Nephrol Dial Transplant.-1998.-№13.-Pt.l0.-P.2553-2558

119. Friedman G, Goldschmidt N, Friedlander Y A common mutation A1298C in human methylenetetrahydrofolate reductase gene: association with plasma total homocysteine and folate concentrations. J Nutr. 1999 Sep;129(9): 1656-1661

120. Frielle, Т.; Collins, S.; Daniel, et al. Cloning of the cDNA for the human beta-1-adrenergic receptor. Proc. Nat. Acad. Sci. 1987; 84: 7920-7924

121. Frolich E.D. State of the Art Lecture: Risk mechanisms in hypertensive heart disease. Hypertension, 1999, 34, 782-789

122. Frosst, P.; Blom, H. J.; Milos, R.; et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. Nature Genet. 10: 111-113, 1995

123. Fukuroda T, Fujikawa T, Ozaki S, et al. Clearance of circulating endothelin-1 by ETB receptors in rats. Biochem Biophys Res Commun. 1994;199: 1461-1465

124. Fux R, Morike K, Prohmer AM,et al. Impact of CYP2D6 genotype on adverse effects during treatment with metoprolol: a prospective clinical study. Clin Pharmacol Ther. 2005 Oct;78(4):378-87

125. Ganten D, Wagner J, Zeh K, et al. Species-specificity of renin kinetics in transgenic rats harboring the human renin and angiotensinogen genes. Proc Natl Acad Sci USA. 1992;89:7806 -7810

126. Gharavi A.G., Lipkowitz M.S., Diamond J.A. et al. Deletion polymorphism of the ACE gene is independently associated with left ventricular mass and geometric remodeling in systemic hypertension. Am J Cardiol.-1996; 77: 1315-1319

127. Girerd X., Hanon O., Mourad J.J.et al. Lack of association between Renin-Angiotensin System, Gene Polymorphysms, and Wall Thickness of the Radial and Carotid Arteries. Hypertension 1998; 32: 579-583

128. Glenn C.L., Wang W., Morris B.J. Different Frequencies of Inducible Nitric Oxide Synthase Genotypes in Older Hypertensives. Hypertension. 1999; 33:927-932

129. Globerman, H.; Rosier, A.; Theodor, R.; et al. An inherited defect in aldosterone biosynthesis caused by a mutation in or near the gene for steroid 11-hydroxylase. New Eng. J. Med. 1988; 319: 1193-1197

130. Godfrey V, Chan SL, Cassidy A, et al. The functional consequence of the Glu298Asp polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene in young healthy volunteers. Cardiovasc Drug Rev. 2007 Fall;25(3):280-288

131. Goetz R.M., Studer R., Holtz G. Hypertension-induced enhancement of angiotensin converting enzyme gene expression in distensible rat arteries: Indirect relation to attenuated endothelium-mediated dilatation. Eur Heart J. 1994; 15: 422

132. Goldenberg I, Moss AJ, Ryan D, et al. Polymorphism in the angiotensinogen gene, hypertension, and ethnic differences in the risk of recurrent coronary events. Hypertension. 2006 Oct;48(4):693-699

133. Goth, L.; Eaton, J. W. : Hereditary catalase deficiencies and increased risk of diabetes. Lancet 2000; 356: 1820-1821

134. Gough, A. C.; Miles, J. S.; Spurr, N. K.; et al. : Identification of the primary gene defect at the cytochrome P(450) CYP2D locus. Nature 1990; 347: 773-776

135. Graner M, Kahri J, Varpula M, et al. Apolipoprotein E polymorphism is associated with both carotid and coronary atherosclerosis in patients with coronary artery disease. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2007; 4: 24-28

136. Gribouval, O.; Gonzales, M.; Neuhaus, T et al. Mutations in genes in the renin-angiotensin system are associated with autosomal recessive renal tubular dysgenesis. Nature Genet. 2005; 37: 964-968

137. Gronroos P, Raitakari ОТ, Kahonen M, et al. Relation of apolipoprotein E polymorphism to markers of early atherosclerotic changes in young adults—the Cardiovascular Risk in Young Finns Study. Circ J. 2008 Jan;72(l):29-34

138. Hanon O, Luong V, Mourad JJ, Association between the G protein beta3 subunit 825t allele and radial artery hypertrophy. J Vase Res. 2002 Nov-Dec;39(6):497-503

139. Hata A. Namicawa C., Sasaki M., et al. Angiotensinogen as a risk factor for essential hypertension in Japan. J.Clinical Invest. 2003; 93:1285-1287

140. Hayakawa M., Matsui H., Toki Y., Okumura K., et al. Endothelial Vasomotor Dysfunction in Offsprings of Patients With Essential Hypertension Am. College Cardiology, 47th An. Scientific Session, 1998. Abs.: 1104-1148

141. Hegele, R. A.; Connelly, P. W.; Scherer, S. W.; et al. Paraoxonase-2 gene (PON2) G148 variant associated with elevated fasting plasma glucose in noninsulin-dependent diabetes mellitus. J. Clin. Endocr. Metab. 1997; 82: 33733377

142. Hengstenberg C., Holmer S.R., Mayer B. et al. Evaluation of the aldosterone synthase (CYP11B2) gene polymorphism in patients with myocardial infarction. Hypertension, 2000; 35: 704-709

143. Henrion D, Amant C, Benessiano J, et al. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism is associated with an increased vascular reactivity in the human mammary artery in vitro. J Vase Res 1998 Sep-Oct 35:5 356-362

144. Hibi K., Ishigami Т., Tamura K.et al. Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene Polymorphism and Acute Myocardial Infarction. Hypertension, 1998; 32: 521-526

145. Honda M, Ogura Y, Toyoda W,et al. Multiple regression analysis of pharmacogenetic variability of carvedilol disposition in 54 healthy Japanese volunteers. Biol Pharm Bull. 2006 Apr;29(4):772-778

146. Horiki M, Ikegami H, Fujisawa T, et al. Association of Prol2Ala polymorphism of PPARgamma gene with insulin resistance and related diseases. Diabetes Res Clin Pract. 2004 Dec;66 Suppl l:S63-67

147. Hosoi M, Nishizawa Y, Kogawa K, et al. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism is associated with carotid arterial wall thickness in non-insulin-dependent diabetic patients. Circulation. 1996 Aug 15;94(4):704-707

148. Huang CW, Lai ML, Lin MS et al. Dose-response relationships of propranolol in Chinese subjects with different CYP2D6 genotypes. J Chin Med Assoc. 2003 Jan;66(l):57-62

149. Hume, G. E.; Fowler, E. V.; Lincoln, D.; et al. Angiotensinogen and transforming growth factor beta-1: novel genes in the pathogenesis of Crohn's disease. J. Med. Genet. 43: e51, 2006

150. Ichiki T, Usui M, Kato M, et al. Downregulation of angiotensin II type 1 receptor gene transcription by nitric oxide Hypertension. 1998; 31:342-348

151. Ikeda U., Yamamoto K., Maeda Y., et al. Endothelin-1 inhibits nitric oxide synthesis in vascular smooth muscle cells. Hypertension 1997; 29: 65-69

152. Ilhan N, Kucuksu M, Kaman D, et al. The 677 C/T MTHFR polymorphism is associated with essential hypertension, coronary artery disease, and higher homocysteine levels. Arch Med Res. 2008 Jan;39(l): 125-130

153. Ingelman-Sundberg M, Oscarson M, McLellan RA. Polymorphic human cytochrome P450 enzymes: an opportunity for individualized drug treatment. Trends Pharmacol Sci 1999;20:342-349

154. Irvine NA, Lipworth В J, McDevitt DG A dose-ranging study to evaluate the beta-adrenoceptor selectivity of single doses of betaxolol. Br J Clin Pharmacol. 1990 Jul;30(l): 119-126

155. Isaji M, Mime T, Takada N, et al. Correlation between left ventricular mass and urinary sodium excretion in specific genotypes of CYP11B2. J Hypertens. 2005 Jun;23(6): 1149-1157

156. Ishanov A., Okamoto H., Watanabe M. et al. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms in patients with cardiac hypertrophy// Jpn Heart J.-1998.-№39.-P.87-96

157. Ismail R, Teh LK. The relevance of CYP2D6 genetic polymorphism on chronic metoprolol therapy in cardiovascular patients. J Clin Pharm Ther. 2006 Feb;31(l):99-109

158. Ito Т.; Yasue, H.; Yoshimura, M.; et. Al. Paraoxonase gene glnl92-to-arg (Q192R) polymorphism is associated with coronary artery spasm. Hum. Genet. 2002; 110: 89-94,

159. Iwai N, Kajimoto K, Tomoike H, Takashima N. Polymorphism of CYP11B2 determines salt sensitivity in Japanese. Hypertension. 2007 Apr;49(4): 825-31

160. Iwai N., Ohmichi N., Nakamura Y., Kinoshita M. DD genotype of the angiothensin-converting enzyme gene is a risk factor for left ventricular hypertrophy. Circulation 1994: 90:2622-2628

161. Iwai N., Shimoike H., Ohmichi N., Kinoshita M. Angiotensinogen gene and blood pressure in the Japanese population. Hypertension, 1995; 25: 688-693

162. Jacobi J, Hilgers KF, Schlaich MP, et al. 825T allele of the G-protein beta3 subunit gene (GNB3) is associated with impaired left ventricular diastolic filling in essential hypertension. J Hypertens. 1999 0ct;17(10): 1457-1462

163. Jacobsen P, Tarnow L, Carstensen B, et al. Genetic variation in the Renin-Angiotensin system and progression of diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2003 Nov; 14(11):2843-2850

164. Jeng JR. Carotid thickening, cardiac hypertrophy, and angiotensin converting enzyme gene polymorphism in patients with hypertension. Am J Hypertens. 2000 Jan;13(l Pt 1):111-119

165. Jiang, Z.; Akey, J. M.; Shi, J.; et al. A polymorphism in the promoter region of catalase is associated with blood pressure levels. Hum. Genet. 2001; 109: 95-98,

166. Johnson BF, Whelton A. A Study Design for Comparing the Effects of Missing Daily Doses of Antihypertensive Drugs. Am J Ther. 1994 Dec;l(4):260-267

167. Johnson JA, Zineh I, Puckett В J et al. Beta 1-adrenergic receptor polymorphisms and antihypertensive response to metoprolol. Clin Pharmacol Ther. 2003 0ct;74(4):299-302

168. Jones JM, Dowling TC, Park JJ, et al. Differential aerobic exercise-induced changes in plasma aldosterone between African Americans and Caucasians. Exp Physiol. 2007 Sep;92(5):871-879

169. Jones PS., R.Savory, P.Barratt et al. Chromosomal localization, inducibility, tissue-specific expression and strain differences in three mutine peroxisome-proliferators activated-receptor genes Eur J Biochem 1995; 233:219226

170. Junyent M, Gilabert R, Zambon D, et al. Femoral atherosclerosis in heterozygous familial hypercholesterolemia: influence of the genetic defect. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2008 Mar;28(3):580-586

171. KARIO K., MATSUO Т., KOBAYASHI H.ET AL.

172. ENDOTHELIAL CELL DAMAGE AND ANGIOTESIN-CONVERTING ENZYME INSERTION/DELETION GENOTYPE IN ELDERLY HYPERTENSIVE PATIENTS. J.AM. COLL. CARDIOL. 1998; 32: 444-450.

173. Kao, Y.-L.; Donaghue, K.; Chan, A.; et al. A variant of paraoxonase (PONl) gene is associated with diabetic retinopathy in IDDM. J. Clin. En doer. Metab. 1998; 83: 2589-2592

174. Kardia SL, Sing CF, Turner ST. The response of renal plasma flow to angiotensin II infusion in a population-based sample and its association with the parental history of essential hypertension. J Hypertens 1997 May 15:5 483-493

175. Karin M. New twists in gene regulation by glucocorticoid receptor: is DNA binding dispensable? Cell 1998; 93: 487-490

176. Karlsson J, Lind L, Hallberg P et al. Beta 1-adrenergic receptor gene polymorphisms and response to beta 1-adrenergic receptor blockade in patients with essential hypertension. Clin Cardiol. 2004; 27: 347-350

177. Karvonen J, Kauma H, Kervinen K, et al. Endothelial nitric oxide synthase gene Glu298Asp polymorphism and blood pressure, left ventricular mass and carotid artery atherosclerosis in a population-based cohort. J Intern Med. 2002 Feb;251(2): 102-10

178. Kelly D.P., Strauss A.W. Inherited cardiomyopathies. N Engl J Med 1994;330:913-919

179. Keys A. Seven countries: a multivariative analysis of death and coronary heart disease . Cambridge (Massachusetts): Harvard University Press 1980; 381

180. Kim K, Lee S, Valentine RJ. Association of pro 12Ala polymorphism in the peroxisome proliferative-activated receptor gamma2 gene with obesity and hypertension in Korean women. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2007 Jun;53(3):239-246

181. Kizer JR, Arnett DK, Bella JN, et al. Differences in left ventricular structure between black and white hypertensive adults: the Hypertension Genetic Epidemiology Network study. Hypertension. 2004 Jun;43(6): 1182-1188

182. Kobashi, G.; Hata, A.; Ohta, K.; et al. A1166C variant of angiotensin II type 1 receptor gene is associated with severe hypertension in pregnancy independently of T235 variant of angiotensinogen gene. J. Hum. Genet. 2000; 49: 182-186,

183. Kokubo Y, Tomoike H, Tanaka C, Association of sixty-one non-synonymous polymorphisms in forty-one hypertension candidate genes with blood pressure variation and hypertension. Hypertens Res. 2006 Aug;29(8):611

184. Kotelevtsev Y.V., Clauser E., Corvol P., Soubrier F.: Dinucleotide Repeat Polymorphism in the Human Angiotensinogen gene. Nucleic Acids Res, 1991, 19: 69-78

185. Kovacs TJ, Harris S, Vas TK, et al. Paraoxonase gene polymorphism and serum activity in progressive IgA nephropathy. J Nephrol. 2006 Nov-Dec;19(6):732-738

186. Kramers, C.; Danilov, S. M.; Deinum, J.; et al. Point mutation in the stalk of angiotensin-converting enzyme causes a dramatic increase in serum angiotensin-converting enzyme but no cardiovascular disease. Circulation 2001; 104: 12361240,

187. Kruger D., Gunther R., Papachrysanthou P., et al. . Is there a linkage of the polymorphism in the angiotensin-converting enzyme gene to essential arterial hypertension? XIX Congress of the European society of Cardiology. 1997. Abs.: 1515

188. Kuehl P, Zhang J, Lin Y, et al. Sequence diversity in CYP3A promoters and characterization of the genetic basis of polymorphic CYP3A5 expression. Nat Genet 2001;27:383-91

189. Kunka RL, Wong YY, Andersen RL, Haack DG Steady-state fluctuation and variability of betaxolol and atenolol plasma levels. Ther Drug Monit. 1989 Sep;ll(5):523-527

190. Kupari M., Hautanen A., Lankinen L. et al. Associations between human aldosterone synthase (CYP11B2) gene polymorphisms and left ventricular size, mass and function// Circulation.-1998.-№97.-P.569-575

191. Kuznetsova Т., Wang J., Emelianov D., Vlietinck R., Staessen J.A. M235T polymorphism of the angiotensinogen gene and cardiovascular-renal risk. XX Congress of the European society of Cardiology. Abstract: P438

192. Lajemi M, Labat C, Gautier S, et al. Angiotensin II type 1 receptor-153A/G and 1166A/C gene polymorphisms and increase in aortic stiffness with age in hypertensive subjects. J Hypertens. 2001 Mar;19(3):407-13

193. Lapu-Bula R, Quarshie A, Lyn D,The 894T allele of endothelial nitric oxide synthase gene is related to left ventricular mass in African Americans with high-normal blood pressure. J Natl Med Assoc. 2005 Feb;97(2): 197-205

194. Law R.E., Goetze S., Xiao-Ping Xi, Jackson S. et al. Expression and Function of PPAR у in Rat and Human Vascular Smooth Muscle Cells. Circulation 2000; 101:1311-1318.

195. Law SW, Grant SM, Higuchi K, Hospattankar A, Lackner K, Lee N, Brewer HB Human liver apolipoprotein B-100 cDNA: complete nucleic acid and derived amino acid sequence. Proc Natl Acad Sci USA 1986 Nov 83:8142-6

196. Lesage S, Velho G, Vionnet N, et al. Genetic studies of the renin-angiotensin system in arterial hypertension associated with non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Hypertens 1997 Jun 15:6 601-6

197. Levin E.R. Endothelins. N Engl J Med, 1995; 333:356-363

198. Lewis J., Maron B. Diversity of patterns of hypertrophy in patients with systemic hypertension. Am. J. Cardiol., 1990; 65 (13): 874-881

199. Lim, P. O.; Macdonald, Т. M.; Holloway, C.; et al. Variation at the aldosterone synthase (CYP11B2) locus contributes to hypertension in subjects with a raised aldosterone-to-renin ratio. J. Clin. Endocr. Metab. 87: 4398-4402, 2002

200. Lindpaintner K., Lee MA., Larson M.G. et al. Absence of association or genetic linkage between the angiotensin-converting-enzyme gene and left ventricular mass. N Engl J Med, 1996; 334: 1023-1028

201. Liu J, Liu ZQ, Tan ZR et al. Gly389Arg polymorphism of betal-adrenergic receptor is associated with the cardiovascular response to metoprolol. Clin Pharmacol Ther. 2003; 74: 372-379

202. Liu J, Liu ZQ, Yu BN et al. beta 1-Adrenergic receptor polymorphisms influence the response to metoprolol monotherapy in patients with essential hypertension. Clin Pharmacol Ther. 2006 Jul;80(l):23-32

203. Luke RG, Curtis JJ. Nephrosclerosis. In: Schrier RW and Gottschalk CW eds. Diseases of the Kidney. Fifth Edition, Vol II, Little Brown & Co, Boston, MA: 1993:1433-1450

204. Mahley RW Apolipoprotein E: cholesterol transport protein with expanding role in cell biology. Science. 1988 Apr 29;240(4852):622-30

205. Mahmood MS, Mian ZS, Afzal A, Frossard PM. G-protein beta-3 subunit gene 825C>T dimorphism is associated with left ventricular hypertrophy but not essential hypertension. Med Sci Monit. 2005 Jan;l l(l):CR6-9

206. Mann S.J. Systolic hypertension in the elderly. Arch. Intern. Med. 1992, 152: 1977-1984

207. Mao C., Soubrier F. The vascular wall as target for association studies by candidat gene approach. Blood Pressure 1996; 5 (Suppl 4) P. 6-12

208. Markan S, Sachdeva M, Sehrawat BS, MTHFR 677 CT/MTHFR 1298 CC genotypes are associated with increased risk of hypertension in Indians. Mol Cell Biochem. 2007 Aug;302(l-2): 125-31

209. Markus HS, Khan U, Birns J, et al. Differences in stroke subtypes between black and white patients with stroke: the South London Ethnicity and Stroke Study. Circulation. 2007 Nov 6;116(19):2157-2164

210. Marra M, Marchegiani F, Antonicelli R, et al. The PON1192RR genotype is associated with a higher prevalence of arterial hypertension. J Hypertens. 2006 Jul;24(7): 1293-1298

211. Marre, M.; Bernadet, P.; Gallois et al. Relationships between angiotensin I converting enzyme gene polymorphism, plasma levels, and diabetic retinal and renal complications. Diabetes 1994; 43: 384-388

212. Marzecka J. Selected components of the kallikrein-kmin system and of the renin-angiotensin-aldosterone system in offspring of parents with hypertension. Ann Acad Med Stetin 1996; 42: 123-138

213. Masuo K, Mikami H, Ogihara T, Tuck ML. Differences in insulin and sympathetic responses to glucose ingestion due to family history of hypertension. Am J Hypertens 1996 Aug 9:8 739-45

214. McAndrew, P. E.; Brandt, J. Т.; Pearl, D. K.; Prior, T. W. : The incidence of the gene for tliermolabile methylene tetrahydrofolate reductase in African Americans. Thromb. Res. 1996; 83: 195-198

215. McMachon E. Recent studies with eplerenone, a novel selective aldosterone receptor antagonist. Current Opinion in Pharmacology. 2001; 1: 190196 ~ ~

216. Menghetti E, Mucedola G, Marulli Pet al. Early detection by noninvasive monitoring of abnormally elevated systolic blood pressure in newborns with a positive familiarity for hypertension. Recenti Prog Med 1995 May 86:5 195-197

217. Mensah G.A., Murdison K.A., Treiber F., et al. Strong. Predictors of Left Ventricular Geometry in Normotensive Youth with Family Histories of Essential Hypertension (EH). Am.College Cardiology, 46th An. Scientific Session, 1997. Abs.: 965-101

218. Merrill DC, Thompson MW, Carney C, et al. Chronic hypertension and altered baroreflex responses in transgenic mice containing the human renin and human angiotensinogen genes. J Clin Invest. 1996;97:1047-1055

219. Minouchkina L., Babunova N., Zateyshchikov D., Nosikov V., Sidorenko B. ASSOCIATION OF THE A(-153)G POLYMORPHISM OF AT2R1 GENE WITH SEVERITY OF ESSENTIAL HYPERTENSION Journal of Hypertension Volume 23, Supplement 2, June 2005, page S370

220. Miyamoto Y., Y. Saito, N.Kajiyama, et al. Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene is Positivly Associated with Essential Hypertension. Hypertension. 1998; 32: 3-8

221. Mo R., Omvik P., Lund-Johansen P. Increased alerting reaction to conventional blood pressure measurement in offspring of hypertensive parents. XIX Congress of the European society of Cardiology. 1997. Abs.: 1519

222. Murthy V, Julien P, Gagne С Molecular pathobiology of the human lipoprotein lipase gene. Pharmacol Ther. 1996;70(2): 101-35

223. Myant NB, Gallagher JJ, Knight BL, et al. Clinical signs of familial hypercholesterolemia in patients with familial defective apolipoprotein B-100 and normal low density lipoprotein receptor function. Arterioscler Thromb 1991; 11:691-703

224. Nakagami H, Kikuchi Y, Katsuya T, et al. Gene polymorphism of myospryn (cardiomyopathy-associated 5) is associated with left ventricular wall thickness in patients with hypertension. Hypertens Res. 2007 Dec;30(12):1239-1246

225. Nakayama M., Yasue H., Yoshimura M.et al. T"786-»C Mutation in the 5'-Flanking Region of the endothelial nitric oxide synthase genels associated With Coronary Spasm. Circulation, 1999, v.99, 22:2864-2869

226. Nakayama Т., Soma M., Takahashi Y.et al. Association analysis of CA repeat polymorphism of Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene with Essential Hypertension. Clin Genet. 1997, 51: 26-30

227. Nickenig G., Roling J.,.Strehlow K, Bohm Insulin M.induced up-regulation of ATI receptor gene expression by posttranscriptional mechanisms. XX Congress of the European society of Cardiology. 1998, Abst.: P2110

228. Nickenig G.,. Roling Strehlow, JK., M.Bohm Salt induced vascular ATI receptor overexpression in vivo and in vitro. XX Congress of the European society of Cardiology. 1998, Abst.: P3411

229. Nieminen T, Uusitalo H, Maenpaa J,et al. Polymorphisms of genes CYP2D6, ADRB1 and GNAS1 in pharmacokinetics and systemic effects of ophthalmic timolol. A pilot study. Eur J Clin Pharmacol. 2005 Dec;61(l 1):811-9. Epub 2005 Nov 17

230. Niu Т., Xu X., Rogus J., Zhou Y.et al. Angiotensinogen Gene and Hypertension in Chinese. J.Clin. Invest. 1998, 1, V.101, 188-194

231. Noll G, Wenzel RR, Schneider M, et al. . Increased activation of sympathetic nervous system and endothelin by mental stress in normotensive offspring of hypertensive parents. Circulation 1996 Mar 1 93:5 866-869

232. Nomiyama, Т.; Tanaka, Y.; Piao, L.; et al. The polymorphism of manganese superoxide dismutase is associated with diabetic nephropathy in Japanese type 2 diabetic patients. J. Hum. Genet. 2003; 48: 138-141

233. Nozawa T, Taguchi M, Tahara K, et al. Influence of CYP2D6 Genotype on Metoprolol Plasma Concentration and beta-Adrenergic Inhibition During Long-Term Treatment: A Comparison With Bisoprolol. J Cardiovasc Pharmacol. 2005 Nov;46(5):713-720

234. Nurnberger J, Opazo Saez A,et al. The T-allele of the C825T polymorphism is associated with higher arterial stiffness in young healthy males. J Hum Hypertens. 2004 Apr;18(4):267-271

235. Oberg BP, McMenamin E, Lucas FL et al. Increased prevalence of oxidant stress and inflammation in patients with moderate to severe chronic kidney disease. Kidney Int. 2004 Mar; 65(3): 1009-1016

236. Odawara, M.; Tachi, Y.; Yamashita, K. : Paraoxonase polymorphism Glnl92-Arg is associated with coronary heart disease in Japanese noninsulin-dependent diabetes mellitus. J. Clin. Endocr. Metab. 1997; 82: 2257-2260

237. O'Donnell C.J., Lindpaintner K., Larson M.G., et al. The ACE Deletion Insertion Polymorphism and Hypertension: an Association Analysis in the Framingham Heart Study. College Cardiology, 46th An. Scientific Session, 1997. Abstract: 724-2

238. Olcay A, Ekmekci CG, Ozbek U, et al. Negative association of endothelial nitric oxide gene polymorphism with hypertension in Turkish patients: effect of ecNOS polymorphism on left ventricular hypertrophy. Cardiovasc Ultrasound. 2006 Aug 21;4:33

239. Olszanecka A, Kawecka-Jaszcz K, Kuznetsova T,et al. Ambulatory blood pressure and left ventricular structure and function in relation to the G-protein beta3-subunit polymorphism C825T in White Europeans. J Hum Hypertens. 2003 May; 17(5):325-332

240. Osterop A.P., Kofflard M.J., Sandkuijl L.A. et al. AT receptor A/C1166 polymorphism contributes to cardiac hypertrophy in subjects with hypertrophic cardiomyopathy. Hypertension, 1998; 32: 825-830

241. Ozturk O, Ozturk U, Bilici A. The effect of angiotensin II type-1 receptor gene polymorphisms on doppler blood flow parameters of carotid and brachial arteries in patients with myocardial infarction. Echocardiography. 2006 Aug;23(7):536-541

242. Paternoster L, Gonzalez NA, Lewis S, Sudlow C. Association between apolipoprotein E genotype and carotid intima-media thickness may suggest a specific effect on large artery atherothrombotic stroke. Stroke. 2008 Jan;39(l):48-54

243. Perticone F., Ceravolo R., Cosco C., et al. Polymorphism of ACE gene and left ventricular mass in untreated hypertensive patients. XIX Congress of the European society of Cardiology. 1997. Abs.: P3022

244. Perticone. F., Ceravolo R., Maio R.et al. The angiotensin-converting enzyme gene polymorphism is associated with Endothelium-dependent Vasodilatation in Never Treated Hypertensive Patients. Hypertension. 1998; 31: 900-905

245. Pignoli P, Tremoli E, Poli A, Oreste P, Paoletti R. Intimal plus media tickness of the arterial wall: a direct measurement with ultrasound imaging. Circulation, 1986; 74: 1399-1406

246. Plum J, Hollenbeck M, Heering P, Grabensee В Effect of a beta 1-receptor blocker on the plasma level of atrial natriuretic peptide in patients with essential hypertension in the exercise test Klin Wochenschr. 1990 May 4;68(9):476-484

247. Pontremoli R, Ravera M, Viazzi F, et al. Genetic polymorphism of the renin-angiotensin system and organ damage in essential hypertension. Kidney Int. 2000 Feb;57(2):561-569

248. Prasad A, Narayanan S, Husain S, et al. Insertion-deletion polymorphism of the ACE gene modulates reversibility of endothelial dysfunction with ACE inhibition. Circulation. 2000 Jul 4;102(1):35-41

249. Qian X, Lu Z, Tan M, Liu H, Lu D. A meta-analysis of association between C677T polymorphism in the methylenetetrahydrofolate reductase gene and hypertension. Eur J Hum Genet. 2007 Dec; 15(12): 1239-1245

250. Ranade K, Kirchgessner TG, Iakoubova OA et al. Evaluation of the paraoxonases as candidate genes for stroke: Glnl92Arg polymorphism in the paraoxonase 1 gene is associated with increased risk of stroke. Stroke. 2005 Nov;36(l l):2346-2350

251. Rau T, Heide R, Bergmann К et al. Effect of the CYP2D6 genotype on metoprolol metabolism persists during long-term treatment. Pharmacogenetics. 2002 Aug; 12(6):465-472

252. Reihsaus, E.; Innis, M.; Maclntyre, N.; et al. Mutations in the gene encoding for the beta(2)-adrenergic receptor in normal and asthmatic subjects. Am. J. Resp. Cell Molec. Biol.; 2005; 8: 334-339

253. Ren X., Hu A., Liu L. ACE Gene I/D Polymorphism Relation to Hypertension in Chinese Han People. XIII World Congress of Cardiology. 1998. Abs.: 1653

254. Renner W, Hoffmann MM, Grunbacher G, G-protein beta3 subunit (GNB3) gene polymorphisms and cardiovascular disease: the Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health (LURIC) study. Atherosclerosis. 2007 May; 192(1): 10812

255. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care, 2002; 25: 5-20

256. Riches FM, Watts GF, van Bockxmeer FM et al. Apolipoprotein В signal peptide and apolipoprotein E genotypes as determinants of the hepatic secretion of VLDL АРОВ in obese men. J Lipid Res. 1998 Sep;39(9): 1752-1758

257. Rigat В., Hubert C., Alhenc-Gelas F.et al. An insertion/deletion polymorphism of the human angiothensin-I converting enzyme gene accounting for half of the variance in serum enzyme levels. J. Clin Invest 1990; 86: 1343-1346

258. Rochais F., Vilardaga J.-P., Nikolaev V. O. Et al Real-time optical recording of pi-adrenergic receptor activation reveals supersensitivity of the Arg389 variant to carvedilol J. Clin. Invest. 2007: 117; 229-235

259. Rosei E.A. Hypertension, atherosclerosis and LVH in ELSA. Blood Pressure 1996; 5 (Suppl 4): 44-47

260. Rosen E. D., Spiegelman B.M. PPARV: a Nuclear Regulator of Metabolism, Differentiation, and Cell Growth// J Biol Chemistry.-2001.-№276.-P.37731-37734

261. Rosenblum, J. S.; Gilula, N. В.; Lerner, R. A. : On signal sequence polymorphisms and diseases of distribution. Proc. Nat. Acad. Sci. 1996; 93: 44714473

262. Rossi GP, Taddei S, Virdis A, et al. The T-786C and Glu298Asp polymorphisms of the endothelial nitric oxide gene affect the forearm blood flow responses of Caucasian hypertensive patients. J Am Coll Cardiol. 2003 Mar 19;41(6):938-945

263. Rossi GP, Taddei S, Virdis A, et al. Exclusion of the ACE D/I gene polymorphism as a determinant of endothelial dysfunction. Hypertension. 2001 Feb;37(2):293-300

264. Rosskopf D, Manthey I, Siffert W. Et al. Identification and ethnic distribution of major haplotypes in the gene GNB3 encoding the G-protein beta3 subunit. Pharmacogenetics. 2002 Apr;12(3):209-220

265. Rovira E, Chaves FJ, Julve R, et al. Insertion/deletion polymorphism of the gene encoding for angiotensin-converting enzyme and microalbuminuria in essential arterial hypertension Med Clin (Bare). 1999 May 29;112(19):726-730

266. Rupp H., Jacob R. Metabolically-modulated growth and phenotype of the rat. Eur Heart J 1992; 13:56-61

267. Russo P, Lauria F, Loguercio M, et al. -344C/T Variant in the promoter of the aldosterone synthase gene (CYP11B2) is associated with metabolic syndrome in men. Am J Hypertens. 2007 Feb;20(2):218-22

268. Sacco RL, Kargman DE, Zamanillo MC. Race-ethnic differences in stroke risk factors among hospitalized patients with cerebral infarction: the Northern Manhattan Stroke Study. Neurology. 1995 Apr;45(4):659-663

269. Sandrim VC, Coelho EB, Nobre F, et al. Susceptible and protective eNOS haplotypes in hypertensive black and white subjects. Atherosclerosis. 2006 Jun;186(2):428-432

270. Sanghera, D. K.; Aston, С. E.; Saha, N.; Kamboh, M. I. : DNA polymorphisms in two paraoxonase genes (PONl and PON2) are associated with the risk of coronary heart disease. Am. J. Hum. Genet. 1998; 62: 36-44

271. Sase K., Michel Т. Expression and Regulation of Endothelial Nitric Oxide Synthase. Trends Cardiovasc Med 1997; 7: 28-37

272. Sayed-Tabatabaei FA, Houwing-Duistermaat JJ, van Duijn CM, Witteman JC. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and carotid artery wall thickness: a meta-analysis. Stroke. 2003;34: 1634-1639

273. Schmidt MA, Chakrabarti AK, Kehrer C, et al. Interactive effects of the ACE DD polymorphism with the NOS III homozygous G849T (Glu298->Asp)variant in determining endothelial function in coronary artery disease. Vase Med. 2003;8(3): 177-183

274. Schunkert H., Hengstenberg C., Holmer S.R. et al. Lack of association between a polymorphism of the aldosterone synthase gene and left ventricular structure. Circulation, 1999; 99: 2255-2260

275. Schunkert H., Hense H.-V., Holmer S.R.et al. Association between a deletion polymorphism of angiothensin-converting enzyme gene and left ventricular hypertrophy. N.Engl.J.Med. 1994; 330: 1634-1638

276. Sethi A.A., Nordestgaard B.G., Tybjasrg-Hansen A. Angiotensinogen Gene Polymorphism, Plasma Angiotensinogen, and Risk of Hypertension and Ischemic Heart Disease A Meta-Analysis Arterioscler Thromb Vase Biol. 2003;23:1269-1275

277. Shiomi Т., Tsutsui H., Hayashidani S. et al. Pioglitazone, a Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-Agonist, Attenuates Left Ventricular Remodeling and Failure After Experimental Myocardial Infarction. Circulation 2002; 106:3126

278. Siffert W. G-protein beta3 subunit 825T allele and hypertension. Curr Hypertens Rep. 2003 Feb;5(l):47-53

279. Siffert, W.; Forster, P.; Jockel, K.-H.; et al. Worldwide ethnic distribution of the G protein beta-3 subunit 825T allele and its association with obesity in Caucasian, Chinese, and black African individuals. J. Am. Soc. Nephrol. 1999; 10: 1921-1030

280. Siffert, W.; Rosskopf, D.; Siffert, G.; et al. Association of a human G-protein beta-3 subunit variant with hypertension. Nature Genet. 1998; 18: 45-48

281. Silvestre J-S, Heymes C, Oubenaissa A, et al. Activation of cardiac aldosterone production in rat myocardial infarction: effect of angiotensin II receptor blockade and role in cardiac fibrosis. Circulation 1999;99:2694-2701

282. Skoczynska A. Lipoprotein lipase (LPL) in the pathogenesis of atherosclerosis Postepy Hig Med Dosw. 1998;52(4):347-365

283. Smith P.D., Steeds R., Channer K., Samani NJ. Constitutive endothelial nitric oxide synthase polymorphism and risk of myocardial infarction. XX Congress of the European society of Cardiology. 1998, Abst.: 2063

284. Sofowora GG, Dishy V, Muszkat M et al. A common beta 1-adrenergic receptor polymorphism (Arg389Gly) affects blood pressure response to beta-blockade. Clin Pharmacol Ther. 2003 Apr;73(4):366-371

285. Sookoian S, Gianotti TF, Gonzalez CD, Pirola CJ. Association of the C-344T aldosterone synthase gene variant with essential hypertension: a metaanalysis. J Hypertens. 2007 Jan;25(l):5-13

286. Soubrier F, Lathrop GM The genetic basis of hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens 1995 Mar 4:2 177-1781

287. Stanton AV, Mayet J, Chapman N, et al. Ethnic differences in carotid and left ventricular hypertrophy. J Hypertens. 2002 Mar;20(3):539-543

288. Strauss E, Waliszewski K, Pawlak AL. The different genotypes of MTHFR 1298A>C and PON1 -1080T polymorphisms confer the increased risk of the abdominal aortic aneurysm in the smoking and nonsmoking persons Przegl Lek. 2005;62(10): 1023-1030

289. Stubbins MJ, Harris LW, Smith G, Tarbit MH, Wolf CR. Genetic analysis of the human cytochrome P450 CYP2C9 locus. Pharmacogenetics 1996;6:429-439

290. Sun XJ, Liu SR, Zhang CH, et al. Association of aldosterone synthase gene -344 T/C polymorphism with early renal damage in Han nationality with essential hypertension Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2007 Apr;24(2): 153-156

291. Taguchi M, Nozawa T, Igawa A, et al. Pharmacokinetic variability of routinely administered bisoprolol in middle-aged and elderly Japanese patients. Biol PharmBull. 2005 May;28(5):876-881

292. Takahashi N, Murakami H, Kodama K, et al. Association of a polymorphism at the 5'-region of the angiotensin II type 1 receptor with hypertension. Ann Hum Genet. 2000 May;64(Pt 3): 197-205

293. Takami S, Katsuya T, Rakugi H, et al. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism is associated with increase of left ventricular mass but not with hypertension. Am J Hypertens 1998 Mar 11:3 Pt 1 316-321

294. Takaoka M. NOS gene polymorphism Nippon Rinsho. 2004 Jan;62(l): 103-109

295. Takase B, Abe Y, Nagata M et al. Effect of betaxolol hydrochloride on heart rate variability indices duiing exercise stress testing in patients with hypertension. Biomed Pharmacother. 2005 Oct;59 Suppl 1:S158-162

296. Takata Y, Kitami Y, Yang ZH et al. Vascular Inflammation Is Negatively Autoregulated by Interaction Between CCAAT/Enhancer-Binding Protein-5 and Peroxisome Proliferator-Activated Receptor 7. Circ Res, 2002; 91(5): 427-433.

297. Takekuma Y, Takenaka T, Kiyokawa M et al. Contribution of polymorphisms in UDP-glucuronosyltransferase and CYP2D6 to the individual variation in disposition of carvedilol. J Pharm Pharm Sci. 2006;9(1): 101-12

298. Tamaki S., Iwai N., Tsujita Y., Kinoshita M. Genetic polymorphism of CYP11B2 gene and hypertension in Japanese. Hypertension, 1999; 33: 266-270

299. Tanriverdi H, Evrengiil H, Dursunoglu D, et al. Effect of angiotensin converting enzyme genotype on endothelial function in healthy subjects. Anadolu Kardiyol Derg. 2008 Feb;8(l):2-6

300. Tanriverdi H, Evrengul H, Mergen H, et al. Early sign of atherosclerosis in slow coronary flow and relationship with angiotensin-converting enzyme I/D polymorphism. Heart Vessels. 2007 Jan;22(l):l-8

301. Tanus-Santos JE, Desai M, Flockhart DA. Effects of ethnicity on the distribution of clinically relevant endothelial nitric oxide variants. Pharmacogenetics. 2001 Nov;l l(8):719-725

302. Tarnow L, Cambien F, Rossing P,et al. Angiotensin-II type 1 receptor gene polymorphism and diabetic microangiopathy. Nephrol Dial Transplant 2000; 16: 950-954

303. Tiret L., Poirier O., Hallet V. et al. The Lys 198Asn polymorphism in the endothelin-1 gene is associated with blood pressure in overweight people. Hypertension, 1999; 33: 1169-1174

304. Tzourio C, Arima H, Harrap S, APOE genotype, ethnicity, and the risk of cerebral hemorrhage. Neurology. 2008; 2: 6-9

305. Uehara Y, Miyazaki M, Kanase H, Sugano К, Toyo-Oka T. Body mass index is a determinant of blood pressure in young adults with essential hypertensive parents. Health Care Programme of University of Tokyo. J Hum Hypertens 1996 Sep 10:9 601-606

306. Uematsu, M.; Sakamoto, O.; Nishio, Т.; et al. A case surviving for over a year of renal tubular dysgenesis with compound heterozygous angiotensinogen gene mutations. Am. J. Med. Genet. 2006; 140A: 2355-2360

307. Ueno T, Shimazaki E, Matsumoto T, et al. Paraoxonasel polymorphism Leu-Met55 is associated with cerebral infarction in Japanese population. Med Sci Monit. 2003 Jun;9(6):CR208-212

308. Utermann G, Weber W. Protein composition of Lp(a) lipoprotein from human plasma. FEBS Lett, 1983; 154(2):357-361

309. Vulek J, Vulkov L, Frydl P, et al. Serum insulin levels affect body constitution, blood pressure, serum lipids and cardiac dimensions. Observations in clinically healthy offspring from hypertensive families. Cas Lek Cesk 1995 Feb 15 134:4 103-107

310. Walker WG Whelton P.R., Saito H., et al. Relation between Blood Pressure and Renin, Renine Substrate, Angiotensin II, Aldosteron and Sodiun and Potassium in 574 Ambulatory Subgects. Hypertension 1979, 1: 287-291

311. Wang X, Poole JC, Treiber FA, et al. Ethnic and gender differences in ambulatory blood pressure trajectories: results from a 15-year longitudinal study in youth and young adults. Circulation. 2006 Dec 19;114(25):2780-2787

312. Wang X.L., Mahaney M.C., Siew A., Wang J.et al. Genetic Contribution of the Endothelial Constitutive Nitric Oxide Synthase Gene to plasma Nitric Oxide Levels. Arterioscler. Thromb Vase Biol. 1997; 17: 3147-3153

313. Wang X.L., Sim A.S., Badenhop R.Fet al. A smocking-dependent risk of coronary artery disease associated with a polymorphism of the endothelium nitric oxide synthase gene. Nat.Med. 1996; 2: 41-45

314. Ward К., Hata A., Jeunemaitre X., Helin C., Nelson L., Namikawa C. et al. A Molecular variant of Angiotensinogen Associated With Pre-Eclampsia. Nature Genet 1993,4: 59-61

315. Ward R. Familial aggregation and Genetic epidemiology of Blood Pressure. In Hypertension: Pathofisiology, Diagnosis and management. Edited by Laragh J.H., Brenner B.M. new York: Raven Press; 1990, 81-100

316. Wayman N.S., Hattori Y., McDonald M.C. et al. Ligands of the peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR-gamma and PPAR-alpha) reduce myocardial infarct size. FASEB J 2002; 16(9): 1027-1040

317. West M.J. et al. Renin and angiotensin-converting enzyme genotypes in patients with essential hypertension and left ventricular hypertrophy// Clin Exp Pharm Physiol.-1994.-№21 .-P.207-210

318. Williams RL, Goyle KK, Herman TS et al. Dose-dependent effects of betaxolol in hypertension: a double-blind, multicenter study. J Clin Pharmacol. 1992 Apr;32(4): 360-367

319. Wiltshire S, Powell BL, Jennens M, et al. Investigating the association between K198N coding polymorphism in EDN1 and hypertension, lipoprotein levels, the metabolic syndrome and cardiovascular disease. Hum Genet. 2008 Feb 21

320. Wittrup HH, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG Lipoprotein lipase mutations, plasma lipids and lipoproteins, and risk of ischemic heart disease. A meta-analysis. Circulation. 1999 Jun 8;99(22):2901-2907

321. Wong KK, Summers KM, Burstow DJ, West MJ. Angiotensin-converting enzyme and angiotensinogen genes in patterns of left ventricular hypertrophy and in diastolic dysfunction. : Clin Exp Pharmacol Physiol. 1995 Jun-Jul;22(6-7):43 8-440

322. Wuttke H, Rau T, Heide R et al.Increased frequency of cytochrome P450 2D6 poor metabolizers among patients with metoprolol-associated adverse effects. Clin Pharmacol Ther. 2002 Oct;72(4):429-437

323. Xiang K, Zheng T, Sun D, Li J. The relationship between angiotensin II type 1 receptor gene and coronary heart disease, hypertension and diabetes mellitus in Chinese. Chung Hua I 381. Hsueh I Chuan Hsueh Tsa Chih 1998 Feb 10 15:1 9-12

324. Xin X., Yang S., Kowalski J., Gerritsen M.E. Peroxisome Proliferator-Activated Receptor 7 Ligands Are Potent Inhibitors of Angiogenesis in Vitro and in Vivo. J Biol Chemistry 1999; 274:9116-9121

325. Yamada, K.; Chen, Z.; Rozen, R.; Matthews, R. G. : Effects of common polymorphisms on the properties of recombinant human methylenetetrahydrofolate reductase. Proc. Nat. Acad. Sci., 2001; 98: 14853-14858

326. Yamamoto K., Ohki R., Lee R. Т., et al. Peroxisome Proliferator-Activated Receptor 7 Activators Inhibit Cardiac Hypertrophy in Cardiac Myocytes. Circulation. 2001;104:1670-1675

327. Yamasaki, Y.; Sakamoto, K.; Watada, et. al. The arg-192 isoform of paraoxonase with low sarin-hydrolyzing activity is dominant in the Japanese. Hum. Genet. 1997; 101: 67-68

328. Yang WS, Nevin DN, Peng R, Brunzell JD, Deeb SS. A mutation in the promoter of the lipoprotein lipase (LPL) gene in a patient with familial combined hyperlipidemia and low LPL activity. Proc Natl Acad Sci USA. 1995 May 9;92(10):4462-4466

329. Yoshida H, Ichikawa I, Sakai O: Role of angiotensin-converting enzyme gene polymorphism in progressive loss of renal function in chronic renal diseases. Contrib Nephrol 1996, 118:249-253

330. Young SG. Recent progress in understanding apolipoprotein B. Circulation, 1990; Vol 82(5): 1574-1594

331. Zedda N, Onnis E, Angius A, et al. Does a genetic predisposition for infarction expansion exist? Evaluation of genetic polymorphisms of the renin-angiotensin system. Cardiologia 1997 Mar 42:3 281-285

332. Zeiher A.M., Goebel H., Schachinger V., Ihling C. Tissue endothelin-1 immunoreactiviti in atherosclerotic plaque: a clue to the mechanism of increased reactiviti of the culprit lesion in unstable angina. Circulation, 1995; 91: 941-947

333. Zhou XF, Cui J, DeStefano AL, Chazaro I et al. Polymorphisms in the: promoter region of catalase gene and essential hypertension. Dis Markers. 2005;21(l):3-7

334. Zhu S, Meng QH. Association of angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism with carotid atherosclerosis. Clin Chem Lab Med. 2006;44(3):282-284

335. Zineh I, Beitelshees AL, Gaedigk A, et al. Pharmacokinetics and CYP2D6 genotypes do not predict metoprolol adverse events or efficacy in hypertension. Clin Pharmacol Ther. 2004 Dec;76(6):536-544.

336. Zizek В., Poredos P., Videcnik V. Endothelial dysfunction and morphologic arterial wall abnormalities in essential hypertension . XIX Congress of the European society of Cardiology. 1997, Abs.: P2346