Роль генетических факторов в этиопатогенезе псориаза (по материалам Краснодарского края) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.11, кандидат медицинских наук Корхмазова, Светлана Анатолиевна

• Корхмазова, Светлана Анатолиевна
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Корхмазова, Светлана Анатолиевна

стр.

Список используемых сокращений.

Введение (общая характеристика работы)

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Эволюция научных представлений о псориазе

1.2. Клинический полиморфизм псориаза

1.3. Эпидемиология псориаза.

1.4. Цитогистопатология псориаза

1.5. Роль генетических факторов в развитии псориаза

1.6. Ассоциация системы HLA с псориазом

1.7. Роль иммунной системы кожи в развитии псориаза

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Общая характеристика работы

2.2. Клинический метод.

2.3. Клинико-генеалогический метод .:.

2.4. , Молекулярно —генетическое исследование.'.

2.5. Статистическая обработка результатов

Глава 3. Распространенность псориаза в Краснодарском крае

3.1. Экологическая и этнодемографическая характеристика

Краснодарского края

Глава 4. Результаты исследования и обсуждение '

4.1. Особенности клинического течения псориаза.

4.2. Анализ трех микросателлитных маркеров локуса PSORS у больных псориазом и в контрольной группе русской этнической принадлежности.

4.2.1. Анализ микросателлитного маркера M6S172.

4.2.2. Анализ микросателлитного маркера M6S145.

4.2.3. Анализ микросателлитного маркера M6S190.

4.3. Анализ локуса HLA - Cw6 у больных псориазом и в контрольной группе русской этнической принадлежности.

4.4. Анализ полиморфизма С1243Т гена CDSN у больных псориазом и в контрольной группе.

4.5. Анализ полиморфных вариантов гена HCR у больных псориазом и в контрольной группе.

4.5.1. Исследование полиморфизма С325Т гена HCR.

4.5.2. Исследование полиморфизма С2327Т гена HCR.

4.5.3. Исследование полиморфизма А1911G гена HCR.

4.6. Исследование полиморфных СА - повторов TNFB у больных псориазом и в контрольной группе.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль генетических факторов в этиопатогенезе псориаза (по материалам Краснодарского края)»

Особенности клинического полиморфизма, трудности терапии, ежегодное увеличение количества больных псориазом, а также учащение тяжелых форм данного дерматоза; нередко приводящих к инвалидизации (псориатический артрит, псориатическая эритродермия, экссудативный и пустулезный псориаз) относят псориаз к одной из значимых, медико-социальных проблем здравоохранения [Суворова К.Н и соавт., 1977; Мордовцев В:Н. и соавт., 1991; Скрипкин Ю.К. и соавт., 1997; Хобейш М^М. и соавт., 1999; Barker Si et al., 1998; Кунгуров H.B. и соавт., 2002; Nair R. P. et al., 2006]. По данным ряда авторов [Тесалова О.Т. и соавт., 1982; Довжанский С.И. и соавт., 1992; Федоров; C.Mi, 2001; Krueger G.G. et al., 1994; Malcolm W. Greaves et al., 1995; Asumalahti K,, 2003] псориазом страдают до 2-3% населения земного шара, при этом распространенность, меняется^ в зависимости от этногенеза и географического размещения популяции. Несмотря? на многочисленные исследования отечественных и зарубежных ученых многие аспекты этиологии; и патогенеза псориаза до сих пор остаются невыясненными. На сегодняшний"; день сформировалось представление, что псориаз является мультифакториальным заболеванием с преимущественно генетическим детерминированием; при; этом, доля генетической^ компоненты составляет 60-70%, а средовой 30-40% [Мордовцев В.Н;, Сергеев А.С.,1977; Романенко И.М. и соавт., 2006; Jenisch S. et al., 1999; Asumalahti К., 2003].

Отечественные и зарубежные исследователи отмечают важную роль генетической детерминанты в развитии псориаза [Суворова К.Н. и соавт., 1977; Мордовцев В.Н. и соавт., 1991; Корсун В.Ф. и соавт., 1999; Мошкалов А.В., 1995; Elder J.T. et al., 1994; Nickoloff B.J., 1999; Nair R. et al., 2006]. Для псориатического процесса характерно наличие двух пиков заболеваемости и в соответствии, с этим двух типов, псориаза: для первого типа характерна выраженная наследственная? предрасположенность и раннее начало патологического процесса в коже (чаще в 15-25 лет), для второго типа — позднее начало (после: 40 лет) и отсутствие генетической предрасположенности [Милевская С.Г. и соавт., 1997; Menseler Т., Barker J.N.W.N., 1991; Christophers Е., 1985; Asumalahti К., 2003; Suomela S., 2004; Allen M.H et al., 2005]. Накоплено, большое количество работ о наличии корреляции между псориазом с ранним проявлением (Тип 1) и HLA антигенами I и 11 классов [White S: et al., 1972; Bhalerao J. et al., 1998; Leder R.O. et al., 1999; Pitzalis C.et al.,2000; Rola Ajjib и соавт., 2005; Al-Heresh et al., 2002; Leung Y.Y. et al., 2007]. К настоящему времени установлено 8 локусов восприимчивости к псориазу, которые картированы на 8 хромосомах и обозначаются; PSORS1 PSORS8. Установлено, что локус PSORS1, расположенный на коротком? плече 6-й хромосомы: (6р21.3) является* главным местом предрасположенности; к псориазу, поскольку содержит несколько сцепленных генов, которые активно экспрессируются в эпителиальных кератиноцитах кожи [Trembath R;.:et al.,1997;: Nair R. et al., 1997; Lee S. et al.,. 2000; Veal C. et al., 2001]. Данный; локус представляет собой область, на которой: расположены, пять генов. (IILA-Cj TCF19(SC1), OTF3 (POUF5F1), LICR(Pg8), GDSN) два, из которых (HCR № CDSN) проявляют выраженную ассоциацию с псориазом [Allen М. et all, 1999; Jenisch S; et:al., 1999; Asumalahti K., et al., 2002; Orru S. et ah, 2002; Capon F. et al., 2003], характер, которого/ не уточнен, что и< определило необходимость проведения настоящего исследования: В связи с вышесказанным возникает необходимость изучения'особенностей распространения дерматоза и факторов, участвующих в его возникновении, с учетом территориальной приуроченности размещения конкретно исследуемой популяции.

Изложенное выше определило проведение настоящего исследования.

Цель исследования

Целью настоящего исследования является определение роли генетических факторов в этиопатогенезе псориаза (на примере выборки больных псориазом il

Краснодарского края):

Для;достижения цели были поставлены следующие задачи:

1) Провести: генеалогическое исследование и выявить клинико-анамнестические особенности у больных спорадическим и наследственно обусловленным-псориазом.

2) Установить частоту семейных форм псориаза среди; больных, зарегистрированных на территории Краснодарского края и провести анализ вариантов генотипического полиморфизма в семьях, отягощенных наследственнымигформамипсориаза

3) Молекулярно-генетическим; исследованием выявить аллели, ассоциированные с псориазом, определить частоту и варианты мутантных аллелей, детерминирующих клинический полиморфизм псориаза в выборке из краснодарской популяции.

4) Разработать;прогностические и медико-профилактические мероприятия: с учетом молекулярно-генотипических вариантов; псориаза.

Научная новизна исследования Выявлены современные клинико-анамнестические особенности среди больных с семейными случаями накопления; дерматоза, а также больных со спорадическими проявлениями заболевания в Краснодарском крае.

Впервые в изучаемой выборке больных псориазом Краснодарского края проведено молекулярно-генетическое исследование с использованием; четырех микросателлитных маркеров; для, поиска аллелей, ассоциированных с псориазом, а также проведен анализ генотипического полиморфизма у больных, отягощенных наследственными формами псориаза.

Проведен анализ и выявлены новые данные ассоциации вариантов генотипического полиморфизма HCR, HLA-C, CDSN генов с псориазом в выборке из краснодарской популяции.

Практическая значимость На основании выявления генотипических вариантов псориаза создан алгоритм обследования, наблюдения, прогноза и профилактических мероприятий для больных псориазом и членов их семьи.

Основные положения; выносимые на защиту

1 .Частота;псориаза в популяции; Краснодарского края (Северный Кавказ) существенно ниже в сравнении с другими г популяциями России и Зарубежья, при этом роль генетической компоненты в детерминировании псориаза, оцененная по частоте семей, отягощенных псориазом составляет 33,6% среди больных, псориазом; и характерен ежегодный рост осложненных, инвалидизирующих форм (16,6%) псориаза.

2. Выявленные маркеры M6S172, M6SJ90, M6S145 позволяют прогнозировать тяжесть манифестации псориаза.

3. Псориатический процесс ассоциируется с микросателлитными; маркерами; M6S172, M6S190, M6S145; локусом IILA-Cw6, полиморфными вариантами . гена GDSN, HCR, аллельными вариантами *U3 и *121 СА-повторов гепз. TNFB.

Внедрение результатов исследования в практику На основании результатов' работы, сформирован регистр семей, отягощенных псориазом с генетическим предрасположением ^ дальнейшее их наблюдение, используется в работе Кубанской государственной межрегиональной медико-генетической консультации. Результаты исследования введены в программу для студентов лечебного, педиатрического и медико-профилактических факультетов на кафедре биологии с курсом медицинской генетики Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Кубанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию". Результаты молекулярно-генетического исследования используются в работе врачей дерматовенерологов МЗ РФ Администрации Тимашевского района Краснодарского края Муниципального Учреждения Здравоохранения Тимашевская Центральная Районная Больница, имеются акты внедрения.

Апробация материалов исследования

Основные материалы представлены на следующих научных форумах: на 65-ой и 66-ой научно-практических конференциях КГМА (Краснодар, 2004 и 2005); на IV Межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых и студентов Юга России (г. Анапа, 2006); на XIV Международной конференции и дискуссионного научного клуба «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» (Украина, Крым, Ялта-Гурзуф, 2006); на заседании общества дерматовенерологов (Екатеринбург, 2007).

По материалам исследования опубликовано 7 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, главы обзора литературы, материалов и методов исследования и 2 главы результатов исследования и обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический список включает 165 источника, в том числе 50 отечественных и 115 зарубежных. Работа изложена на 142 страницах машинописного текста, содержит 18 таблиц, 39 рисунков и 2 приложения.

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Корхмазова, Светлана Анатолиевна

выводы

1) Генеалогический анализ семей с псориазом в родословной; выявил наличие | заболевания среди родственников I степени родства более чем в половине !! случаев - 53,13%, среди II степени -30,20%, III степени - 16,67%.

2) Первичные высыпания у генетически предрасположенных к псориазу / мужчин и, женщин! наблюдаются в более раннем возрасте (23,94±11,86) и

23,21± 11,38) года, соответственно, у больных без генетической предрасположенности в возрасте (30;30±14,48) и (32,68±16,04) года, соответственно. В Краснодарском крае с 2004 г. по 2006 г. выявлен ежегодный рост инвалидизирующих форм; псориаза в среднем на 16,60%; увеличение случаев псориатической артропатиш (у четверти обследованных больных), а | также преобладание триггерного фактора - психоэмоционального напряжения; стресса - в группе больных со спорадическими случаями; (56,63%) при появлении и/или обострении псориатического процесса. ! 3) При известной частоте псориаза в краснодарской популяции 12 больных на

10000 населения (1,2/1000), в нашем исследовании 33,6% от объема выборки I больных псориазом имели родственников, страдающих псориазом, i. Анализ полиморфизма С1243Т гена CDSN у больных с семейным накоплением псориаза не выявил каких-либо закономерностей в распределении

I . ■ ■ ■ частот аллелей; от проанализированных нами фенотипических признаков семейного анамнеза, возраста манифестации и формы заболевания), а анализ локуса HLA-Cw6 выявил ассоциацию генотипа. Cw6(+)/Cw6(+) с более ранним началом заболевания у больных псориазом, русской; этнической i принадлежности в Краснодарском крае. Достоверно значимыми маркерами

I повышенного риска псориаза являются: аллель 209 п.н: (для M6S145);: аллель

127 п.н. (для M6S190), аллель 113 п.н. (для TNFB). Маркерами пониженного риска: аллель 213 п.н. и генотип 213/213 п.н. (M6S145); аллель 151 п.н., генотип

130/142 п.н: (M6S190); аллель 121 п.н. (TNFB). if j;

4) Выявлены полиморфные варианты гена CDSN (маркер повышенного риска аллель *С, пониженного риска — аллель *Т и генотип *Т*Т) и HCR (повышенный риск у носителей аллеля *Т, генотипов *С*Т и *Т*Т, полиморфизма С325Т, аллеля *G и генотипов *C*G, *G*G полиморфизма C2327G, аллеля *G и генотипов *G*G полиморфизма A1911G. Понижен у носителей аллеля *С, генотипа *С*С полиморфизмов С325Т и C2327G, аллеля *А и генотипа *А *А полиморфизма А1911G).

5) Разработан алгоритм обследования, наблюдения, прогноза и профилактических мероприятий для больных псориазом и членов их семьи.

Практические рекомендации

1) В условиях поликлинического обследования родственников больных псориазом целесообразно использовать алгоритм обследования, наблюдения, прогноза и профилактических мероприятий для больных псориазом и членов их семьи.

2) Рекомендуется использовать метод молекулярно-генетического обследования больных для выявления ассоциации аллелей микросателлитных маркеров и полиморфизма нескольких генов с целью обнаружения степени риска развития псориаза у детей пациентов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Корхмазова, Светлана Анатолиевна, 0 год

1. Азарова В.Н. Генетика псориаза Текст. / В.Н. Азарова, И.В. Хамаганова, А.В. Поляков // Российск. журнал кожных и венерических болезней.-2003.-№ 6.-С.29-33.

2. Адаскевич ВП. Дерматологические индексы в; дерматологии Текст. / В.П. Адаскевич. -М.: Медицинская книга, 2004 . 165с.

3. Адаскевич В.П. Неотложная дерматология Текст. / В.П. Адаскевич.— М.: ТРИАДА-ФАРМ, 2001.-196 с.

4. Айзятулов Р.Ф. Значение факторов риска в возникновении и течении псориатической болезни Текст. / Р.Ф. Айзятулов, В.В. Юхименко // Вест, дерматол. и венерол. 2001. — №1. - С.41 -43.

5. Балявичене Г.Р. Некоторые особенности клиники, патогенеза и наследственности псориаза; Текст.: автореф. дисс.канд. мед. наук -Каунас, 1969:-С.20.

6. Беляев Г.М. Псориаз. Псориатическая артропатия (этиология, патогенез, диагностика, лечение, профилактика) Текст. / Г.М. Беляев, П.П. Рыжко. — Изд. 3-е, перераб. и доп. М.: МЕДпресс - информ, 2005. - 272 с.

7. Бондареико А.Л. HLA и болезни Текст. / А:Л. Бондареико.- Киров, 1999.-С. 9-50.

8. Возростно — половой состав населения Кк на 1 января 2006 г./ Территориальный орган Федеральной службы государственной статистики по Краснодарскому краю (Краснодарстат). Краснодар, 2006г.-159 с.

9. Виноградов В.Б. Формирование традиционных групп населения средней Кубани Текст. / В.Б. Виноградов. Армавир, 1994. - 17 с.

10. Гланц С. Медико-биологическая статистика Текст. / С. Гланц. М.: Практика, 1999.-459 с.123 .■ ' -.v.

11. Довжанский С.И., Гольдштейи Л.Н: Псориаз (исторический очерк) Текст. / С.И. Довжанский, Л.Н. I 'ольдштейн // Вопросы патологии кожи. Издательство: Саратов, 1974. - T.LXXXV1 (103). - С.З - 17.

12. Довжанский С.И. Псориаз или псориатическая болезнь Текст. / С.И. Довжанский; С.Р. Утц. Издательство: Саратов, 1992. - Ч. 1,2. - 175 с.13; Знаменская-Л-.Ф. Псориаз: клиника и лечение Текст. 7 Л.Ф. Знаменская // Лечащий врач. 2002. - №12. - С. 12 - 19.

13. Кожные и венерические болезни Текст. / О.Л.Иванов, В.А. Молочков, Ю.С. Бутов; С.С. Кряжева / 11од ред. O.JI. Иванова. — М.: Шико, 2002. — С. 197 205. ■ ■ ■ , .•■■' ■■• V

14. Катунина О.Р. Им.муноморфологическая характеристика клеток,, воспалительного инфильтрата при псориазе Текст. / О.Р. Катунина // Вестш дерматол: и\ венерол. 2005. - №;2. - С. 25 - 28.

15. Катунина О.Р. Иммунная система кожи и ее роль в лечении псориаза Текст. / О.Р. Катунина // Вестн. дерматол. и венерол. 2005. - №1. - С. 19-23. " "

16. Корсун В:Ф; Псориаз. Текст. / В:Ф .Корсун, А.Ф. Корсун СПб.: Диля, 1999.-208 с.

17. Кунгуров Н.В. Псориатическая болезнь Текст. / 1I.B. Кунгуров, Н.Н. Филимонкова, И.А. Тузанкина / Екатеринбург: изд-во Уральского университета, 2002. 200с.22.