Функциональные и иммуногенетические особенности системы интерлейкина-1 у больных псориазом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.11, кандидат медицинских наук Чаплыгин, Алексей Владимирович

• Чаплыгин, Алексей Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Чаплыгин, Алексей Владимирович

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. РОЛЬ ЦИТОКИНОВ СЕМЕЙСТВА ИНТЕРЛЕЙКИНА-1 9 В ПАТОГЕНЕЗЕ ПСОРИАЗА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Функционирование иммунной системы и неспецифической 9 резистентности при псориазе и псориатическом артрите

1.2. Роль цитокинов семейства интерлейкина-1 в патогенезе псориаза 17 и псориатического артрита

1.3. Система интерлейкина-1 и перспектива терапии псориаза

Глава 2. ХАРАКТЕРИСТИКА КОНТИНГЕНТА ОБСЛЕДОВАННЫХ 33 ЛИЦ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. Объект исследования.

2.2. Методы исследования.

2.3. Методы статистической обработки результатов.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Показатели системной иммуновоспалительной реакции у больных 43 различными формами псориаза.

3.2. Полиморфизм генов семейства интерлейкина-1 у пациентов с 50 псориазом и псориатическим артритом.

3.3. Различие показателей воспалительного ответа в коже при 56 распространенном вульгарном псориазе и псориатическом артрите.

Глава 4. ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ СИСТЕМЫ ИНТЕР ЛЕЙКИНА-1 61 У БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ (обсуждение результатов исследования)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Функциональные и иммуногенетические особенности системы интерлейкина-1 у больных псориазом»

Актуальность проблемы.

Псориаз является одним из самых распространенных дерматозов, им страдает около 2-3% населения развитых стран. Он характеризуется хроническим течением, частыми рецидивами, тенденцией к прогрессированию, формированию резистентности к лечебным мероприятиям и зачастую - к инвалидизации пациентов (Мордовцев В.Н. 1995; Милевская С.Г. и соавт., 1997; Кунгуров Н.В. и соавт., 2002; Roenigk jr.H.H., Maibach H.J., 1985; Farber E.M., Nail M.I., 1991). При этом особенно тяжелой формой псориаза является псориатический артрит, который развивается у 5-12% больных (Kammer G.M. et al., 1979; Helliwell P.S., Wright V., 1998; Ashcroft D.M. et al., 2000).

Однако, несмотря на большое количество исследований, посвященных псориазу, остаётся нерешенным ряд вопросов патогенеза и лечения этого заболевания. В литературе последних лет обсуждается роль4 регуляторных факторов иммунной системы - цитокинов в патогенезе псориаза. Функционирование цитокиновой системы при псориазе может определяться разными факторами, в числе которых - индивидуальные различия в продукции цитокинов, обусловленные рядом генотипических и фенотипических особенностей (Tarlow J.K. et al., 1997; Hurme M., Santtila S., 1998; Hulkkonen J. et al., 2000; Reich K. et al., 2002). Ключевое место в регуляции реакции воспаления принадлежит цитокинам семейства IL-1. Равновесие между продукцией, экспрессией и ингибицией синтеза белков семейства IL-1 играет важную роль в развитии воспалительного процесса. В связи с этим, нарушение экспрессии генов, регулирующих синтез белков семейства IL-1, способное необоснованно увеличить или снизить синтез соответствующего продукта, приводят к дисбалансу IL-1-ответа в целом, а, значит, может играть роль кофактора ряда заболеваний (Tarlow J.K. et al., 1997; Reich К. et al., 2002). Это в полной мере относится и к псориазу, который рядом авторов рассматривается как болезнь кератиноцита, активированного IL-1 (Blanton R.A. et al., 1989; Kupper T.S, 1989).

Анализ литературных данных свидетельствует о необходимости проведения комплексного исследования IL-1-ответа при псориазе с учетом клинических форм, тяжести течения и аллельных генотипов IL-1 больного (Карр А., 1993; Debets R. et al., 1997; Reich К. et al., 2002; Nickoloff В. J., Nestle F.O., 2004). Решение же вопросов иммунопатогенеза псориаза может обосновать патогенетический подход к лечению этого заболевания, способствовать совершенствованию прогноза, рациональному использованию современных, в том числе иммунотропных, лекарственных средств, поиску новых путей терапии этого распространенного заболевания.

Цель настоящей работы: на основе комплексного изучения показателей воспалительного ответа, иммунного статуса и иммуногенетических характеристик выявить особенности функционирования системы интерлейкина-1 у больных различными формами псориаза.

Задачи:

1. Провести комплексную оценку показателей воспалительного ответа и иммунного статуса пациентов, страдающих распространенным псориазом и псориатическим артритом.

2. Изучить полиморфизм генов системы интерлейкина-1 (IL-la, IL-1(3, IL-1 Re, IL-IRa) в лейкоцитах периферической крови у больных распространенным вульгарным псориазом и псориатическим артритом.

3. Оценить характер экспрессии белков системы интерлейкина-1 (IL-la, IL-lp, IL-1 Re, IL-IRa) в кератиноцитах больных распространенным вульгарным псориазом и псориатическим артритом.

4. На основании анализа полученных результатов определить взаимосвязь состояния системы интерлейкина-1 с формой и тяжестью течения псориаза.

Научная новизна:

Обнаружено усиление сверхэкспрессии функционально незрелого IL-ip и снижение продукции IL-la у больных псориатическим артритом по сравнению с пациентами, страдающими вульгарным псориазом.

Среди пациентов с вульгарным псориазом преобладают гомозиготы по высокопродуцирующему варианту гена IL-lRa*2, что обусловливает формирование «противовоспалительного генотипа», ответственного за повышенную продукцию рецепторного антагониста IL-lRa.

Высокопродуцирующий аллель IL-ip (+3953) в гомозиготном состоянии всегда отсутствует у пациентов с вульгарным псориазом и встречается только среди больных псориатическим артритом, что обусловливает формирование «провоспалительного генотипа», определяющего преобладание продукции IL-1(3.

Практическая значимость:

Результаты генотипирования полиморфных генов системы IL-1 у больных псориазом позволят:

- прогнозировать интенсивность воспалительной реакции у больных различными формами псориаза;

- прогнозировать вероятность развития у пациента тяжелых форм псориаза и склонности к поражению суставов;

- персонализировать направление предполагаемой терапии псориаза, в том числе иммуномодулирующей.

Основные положения, выносимые на защиту: 1. В зависимости от функционального полиморфизма генов системы IL-1 для больных вульгарным псориазом наиболее характерен противовоспалительный генотип» (генетически обусловленный перевес в сторону выработки IL-IRa); для больных псориатическим артритом - «провоспалительный генотип» (генетически обусловленный перевес в сторону выработки IL-1(3).

2. Экспрессия генов семейства IL-1 в кератиноцитах больных псориазом носит аномальный характер, выражающийся в снижении продукции IL-la и сверхэкспрессии функционально незрелого IL-ip.

3. Степень аномальности экспрессии цитокинов семейства IL-1 у больных псориатическим артритом, сопровождающимся активными проявлениями системной иммуновоспалительной реакции, максимальна.

Практическая реализация.

Основные результаты диссертации отражены в 23 опубликованных работах, в том числе две статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки Российской Федерации. Оформлены 4 рационализаторских предложения. Материалы работы нашли применение в учебном и лечебном процессах на кафедре кожных и венерических болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова и кожно-венерологических отделениях ФГУ «442 Окружной военный клинический госпиталь ЛенВО» Министерства обороны Российской Федерации. Апробация работы.

Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на Научно-практической конференции «Актуальные вопросы дерматологии» (Санкт-Петербург, 2002); VI Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2003); Научно-практической конференции «Актуальные вопросы дерматологии» (Санкт-Петербург, 2006); Научно-практической конференции, посвященная 110-летию со дня рождения С.Т. Павлова (Санкт-Петербург, 2007); VIII Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2007).

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Чаплыгин, Алексей Владимирович

ВЫВОДЫ

1. Выявлено отсутствие системной иммуновоспалительной реакции в группе больных вульгарным псориазом. У больных псориатическим артритом низкой степени активности отмечено статистически достоверное возрастание значений иммуноглобулинов IgG, циркулирующих иммунных комплексов, наличие явлений диспротеинемии. У пациентов с псориатическим артритом средней степени активности обнаружено статистически достоверное повышение практически всех показателей системной иммуновоспалительной реакции. Следовательно, изменения иммунного статуса, неспецифической резистентности и динамика ответа острой фазы у больных псориазом носят количественный характер в зависимости от степени тяжести заболевания.

2. Анализ полиморфизма генов системы интерлейкина-1 (IL-la, IL-lp, IL-1 Re, IL-IRa) в лейкоцитах периферической крови у больных распространенным вульгарным псориазом и псориатическим артритом выявил следующую тенденцию: гомозиготы по высокопродуцирующему варианту гена IL-1(3 (+3953) встречаются исключительно среди больных с поражением суставов при псориазе (13,6%), у лиц, имеющих только поражение кожи, такой ген в 100% случаев отсутствовал. Напротив, генотипы, гомозиготные по высокопродуцирующему варианту гена IL-lRa*2, не встречались среди пациентов с ПА и в 23,3% случаев выявлялись среди пациентов с ПК. Следовательно, полиморфизм генов системы интерлейкина-1 может определять склонность индивидуума к преобладанию продукции либо провоспалительного цитокина IL-1 (3, либо его противовоспалительного рецепторного антагониста IL-IRa, что, в свою очередь, оказывает влияние на тяжесть заболевания.

3. У больных псориазом, как в кератиноцитах из очагов поражения, так и в интактных клетках эпидермиса снижена продукция IL-la и установлена сверхэкспрессия IL-ip. Отмечено достоверное уменьшение активности каспазы ICE (вследствие чего нарушено созревание IL-1J3) и снижение продукции рецепторного антагониста IL-IRa. Количество рецепторов IL-IRe у больных псориазом повышено. Выявленные изменения типичны для любой формы псориаза. У лиц с псориатическим артритом средней степени активности наблюдаются достоверно более низкие индексы экспрессии IL-ip, IL-IRa и ICE как во внешне неизмененном, так и пораженном эпидермисе по сравнению с пациентами с вульгарным псориазом.

4. Выявлены взаимосвязи состояния системы IL-1 с формой и тяжестью течения псориаза. Для больных вульгарным псориазом наиболее характерны 4 отсутствие значимых проявлений системной иммуновоспалительной реакции и наличие «противовоспалительного генотипа» (генетически обусловленного перевеса в сторону выработки IL-IRa). Для больных псориатическим артритом более свойственно развитие признаков системной иммуновоспалительной реакции с преобладанием «провоспалительного генотипа» (генетически обусловленного перевеса в сторону выработки IL-ip). При любой форме псориаза отмечен аномальный характер экспрессии цитокинов семейства IL-1 в кератиноцитах из очагов поражения. Аномалия экспрессии цитокинов семейства IL-1 нарастает у больных псориатическим артритом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью прогнозирования тяжести течения псориаза, склонности к поражению суставов, рекомендовано проводить генетическое исследование крови пациентов на изучение функционального полиморфизма генов IL-lp и IL-IRa.

2. Основным фактором риска развития псориатического артрита является носительство в гомозиготном состоянии высокопродуцирующего аллеля IL-ip (+3953).

3. Наличие полиморфного варианта гена IL-IRa*2, ответственного за гиперпродукцию рецепторного антагониста IL-IRa свидетельствует о крайне низкой вероятности развития псориатического артрита.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Чаплыгин, Алексей Владимирович, 2008 год

1. Востряков АП, Кадошников ВИ, Гуткин ВС. Оптимизация условий измерений индуцированной биохемилюминесценции при фагоцитозе / Теоретические и методические основы биохемилюминесценции. -Ташкент, 1986. С. 100-102.

2. Кунгуров Н.В., Филимонкова Н.Н., Тузанкина И.А. Псориатическая болезнь. Екатеринбург: Изд. Уральского Университета. - 2002. -200с.

3. Левин М.Я., Латий О.В. Характеристика общих воспалительных процессов у больных распространенным псориазом и псориатическим артритом // Журнал дерматовенерологии и косметологии. 1998. -№1. — С.28-30.

4. Мазина Н.М., Владимиров В.В., Курьянова О.М., Москаленко М.Б. Актуальные вопросы иммунологии в дерматологии // Вестн. дерматол. 1993. - №.2. - с.20-25.

5. Машкиллейсон А.Л. Лечение кожных болезней: Руководство для врачей.- М.: Медицина, 1990. -560 с.

6. Милевская С.Г., Суколин Г.И., Куклин В.Т., Торбина О.В. Псориатический артрит: (патогенез, клиника, диагностика, лечение). -Казань: Периодика, 1997 87 с.

7. Милявский А.И., Лосев В.Б., Шеметова Н.А. Состояние показателей гуморального иммунитета и естественной резистентности организма убольных псориазом в процессе лечения рапными ваннами // Вестн. дерматол. 1982. - № 8. - С. 45-48.

8. Мордовцев В.Н. Псориаз. /Кожные и венерические болезни. Рук. для врачей под ред. Скрипкина Ю.К., М., 1995. Т.2. - С.179-230.

9. Нестеренко Г.Б., Коган Г.Х., Башмаков Г.В. и др. Состояние неспецифических средств защиты и иммунной реактивности у больных экземой, красной волчанкой, псориазом и лекарственной болезнью. // Вестн.дерматол. 1981. - № 3. - С. 21-24.

10. Никулин Н.К. Роль иммунных нарушений в патогенезе псориатического артрита и методы иммунокоррекции в комплексном лечении больных: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М, 1989. 38с.

11. Петрова Г.П., Алимова Н.З. Псориатические артропатии у детей.// Казан, мед. журнал. 1988. - Т. 69, №3. - С.217-218.

12. Рубине АЯ. Иммунные механизмы патогенеза и обоснование иммунокоррегирующей терапии больных псориазом. Автореф. дисс. д-ра мед. наук, М., 1987. 27с.

13. Самцов А.В., Левин М.Я., Латий О.В. Состояние иммунной системы и аутоиммунные реакции у больных псориазом // Журнал дерматовенерологии и косметологии. — 1998. №1. — С.31-33.

14. Симбирцев А.С. Биология семейства интерлейкина-1 человека // Иммунология. 1998. - №2. - С. 9-17.

15. Скрипкин Ю.К. Шарапова Г.Я., Резайкина А.В. и соавт. Иммунология в дерматологии // Вестн.дерматол. 1993. - № 4. - С. 4-12.

16. Скрипкин Ю.К., Лезвинская Е.М. Кожа орган иммунной системы // Вестн. дерматологии. - 1989. - №10. - С. 14-19.

17. Соколовский Е.В. Пузырные дерматозы. Псориаз. Современные методы лечения. Санкт-Петербург, Сотис, 1999. - С.70-133.

18. Солошенко Э.Н., Гончаров Н.А., Гончаренко М.С. и соавт. Иммунологическая реактивность и состояние внутренних органов убольных хронической рецидивирующей истинной и микробной экземой. //Вестн. дерматол. 1982. - № 9. - С. 8-12.

19. Софронов Б.Н., Левин М.Я., Орехова Л.Ю. Основы медицинской иммунологии. СПб, 1997. 164 с.

20. Эрдес Ш. Клинико-генетическое исследование поражения суставов при псориазе. Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 1987. - 26 с.

21. Asadullah К., Schmid Н., Friedrich М. et al. Influence of monomethylfumarate on monocytic cytokine formation-explanation foradverse and therapeutic effects in psoriasis? //Arch. Dermatol. Res. -1997. Vol.289, N.l 1. - P.623-630.

22. Ashcroft D.M., Li Wan Po A, Griffiths C.E. Therapeutic strategies for psoriasis//J. Clin. Pharm. Ther. 2000.-Vol.25, N.L-P. 1-10.

23. Auron P.E., Webb A.C. et al. The structure and regulation of the human prointerleukin-1 beta gene // Ann.Inst.Pasteur. 1987. - Vol.138. - P.462-469.

24. Austin L.M., Coven T.R., Bhardwaj N. et al. Intraepidermal lymphocytes in psoriatic lesions are activated GMP-17(TIA-l)+CD8-t-CD3+ CTLs as determined by pheno-typic analysis // J. Cutan. Pathol. 1998. - Vol.25. -P.79-88.

25. Barker В., Fry L. The immunology of psoriasis // Br. J. Dermatol. -1992. -Vol.126. N.l. -P.9.

26. Barker J.N. W.N. The pathophysiology of psoriasis // Lancet. 1991. - Vol. 27. - Vol.338. - P.227-230. ,

27. Blanton R.A., Kupper T.S., McDougall J.K., Dower S. Regulation of interleukin 1 and its receptor in human keratinocytes // Proc. Natl. Acad. Sci. 1989. - Vol.86, N.4. - P.1273-1277.

28. Bos J.D., Hagenaars C., Das P.K. et al. Predominance of "memory"T cells (CD4+, CDw29+) over "naive" T cells (CD4+, CD45R+) in both normal and diseased skin // Arch. Dermatol. Res. 1989. - Vol.281. - P.24-30.

29. Brandt J., Haibel H., Reddig J. et al. Successful short term treatment of severe undifferentiated spondyloarthropathy with the anti-tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody infliximab // J. Rheumatol. 2002. — Vol.29, N.l. — P.118-122.

30. Buchs N., Giovine F.S., Silvestri T. et al. IL-lb and IL-IRa geneipolymorphisms and disease severity in rheumatoid arthritis: interaction with their plasma levels // Genes and Immunity. 2001. - Vol.2. - P.222-228.

31. Camp R.D.R. Psoriasis. In:Textbook of dermatology. 5-th Ed. Eds. R. Champion, J. Butron, FJ.G. Ebling. / Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1991. -P.1391 1457.

32. Chang J.C., Smith L.R., Froning K.J. et al. CD8+ T cells in psoriatic lesions preferentially use T-cell receptor V beta 3 and/or V beta 13.1 genes //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - Vol.91. -P.9282-9286.

33. Christofers E., Sterry W. Psoriasis, In: Dermatology in general medicine. 4-th ed. Eds. A.Z. Fitzpathrich Essen, K. Wolff et al. / New York: Mc Graw Hill Inc., 1993. P.489 - 514.

34. Cooper K.D., Hammerberg C, Baadsgaard O. et al. Interleukin-1 in human skin: dysregulation in psoriasis // J. Invest. Dermatol. 1990. -Vol. 95, N.5. - P.24S-26S.

35. Danis V.A, Millington M., Hyland V.J., Grennan D. Cytokine production by normal human monocytes: inter-subject variation and relationship to an IL-1 receptor antagonist gene polymorphism // Clin. Exp. Immunol. -1995.-Vol. 99.-P. 303-310.

36. De Simone C.D., Guerriero C., Giampietruzzi A.R. et al. Achilles tendonitis in psoriasis: Clinical and sonographic findings // J. Am. Acad. Dermatol. 2003. - Vol.49, N.2. - P.217 - 222.

37. Debets R., Hegmans J.P., Croughs P. et al. The IL-1 system in psoriatic skin: IL-1 antagonist sphere of influence in lesional psoriatic epidermis // J. Immunol. 1997. - Vol.158, N.6. - P.2955-2963.

38. Dinarello C.A. Interleukin 1 Receptor Antagonist (IL-IRa) // Blood.-1991,- Vol.77.- P.1627-1652.

39. Ekdahl K.N., Michaelsson G., Gerden B. et al. Impairments in complement receptor-and Fc receptpr-mediated functions in vivo in patients with psoriasis // Arch.Dermatol. Res. 1995. - Vol.287, N.3-4. - P.225-230.

40. Elder J.T., Hammerberg C., Cooper K.D. et al. Cyclosporin A rapidly inhibits epidermal cytokine expression in psoriasis lesions, but not in cytokine-stimulated cultured keratinocytes // J. Invest. Dermatol. 1993. -Vol.101, N.6. -P.761-766.

41. Elkayam O., Yaron I., Shirazi L. et al. Serum levels of IL-10, IL-6, IL-IRa, and sIL-2R in patients with psoriatic arthritis // Rheumatol. Int. 2000. -Vol.19, N.3. - P.101-105.

42. Farber E.M., Nail L. Epidemiology: Natural History and Genetics // In Psoriasis. Ed Roenigk H.H., Maibach H. 1991. - P.209-258.

43. Farber E.M., Nickoloff В .J., Recht В., Fraki J.E. Stress, Symmetry, and psoriasis: possible role of neuropeptides // J. Am. Acad. Dermatol. 1986. -Vol.14.-P. 305-311.

44. Feldman M., Brennan F.M., Maini R.N. Role of cytokines in rheumatoid arthritis // Ann. Rev. Immunol. 1996. - Vol.14. - P.397-440.

45. Ferenczi K., Burack L., Pope M. et al. CD69, HLA-DR and the IL-2R identify persistently activated T cells in psoriasis vulgaris lesional skin: blood and skin comparisons by flow cytometry // J. Autoimmun. — 2000. -Vol.14. P.63-78.

46. Ferrandiz C., Pujol R.M., Patos V.G. et al. Psoriasis of early and late onset: A clinical and epidemiologic study from Spain // J. Am. Acad. Dermatol. -2002.-Vol.46.-P.867-873.

47. Finlay A.Y., Coles E.C. The effect of severe psoriasis on the quality of life of 369 patients//Br. J. Dermatol. 1995. - Vol.132, N.2.-P.236-244.

48. Fleming C.J., Holme E.R., Mackie R.M. Systemic complement activation in psoriasis vulgaris // Clin. Exp. Dermatol. 1996. - Vol.21, N.6. - P.415-418.

49. Fontana A., McAdam K., Kristensen F. et al. Biological and biochemical characterization of an interleukin 1 -like factor from rat C6 glioma cells // Eur.J.Immunol.- 1983.- Vol.13.- P.685-689.

50. Groves R.W., Sherman L., Mizutani H. et al. Detection of interleukin-1 receptors in human epidermis. Induction of the type II receptor after organ culture and in psoriasis // Am. J. Pathol. 1994. - Vol.145, N.5. - P. 10481056.

51. Gruaz D., Didierjean L., Grassi J. et al. Interleukin 1 alpha and beta in psoriatic skin: enzymoimmunoassay, immunoblot studies and effect of systemic retinoids // Dermatologica. 1989. - Vol. 179, N.4. - P.202-206.

52. Gupta M.A., Gupta A.K. Psoriasis and sex: a study of moderately to severely affected patients // Int. J. Dermatol. 1997. - Vol.36, N.4. -P.259-262.

53. Hammerberg C., Arend W.P., Fisher G.J. et al. Interleukin-1 receptor antagonist in normal and psoriatic epidermis // J. Clin. Invest. 1992. -Vol.90, N.2. - P.571-583.

54. Hammerberg C., Bata-Csorgo Z., Voorhees J J., Cooper K.D. IL-1 and IL-1 receptor antagonist regulation during keratinocyte cell cycle and differentiation in normal and psoriatic epidermis // Arch. Dermatol. Res. -1998. Vol.290, N.7. - P.367-374.

55. Helliwell P.S., Wright V. Psoriatic arthritis: Clinical features. In: Klippel JH, Dieppe PA, editors. Rheumatology. London (UK): Mosby, 1998. -P.21.1 -21.8

56. Hulkkonen J., Laippala P., Hurme M. A rare allele combination of the interleukin-1 gene complex is associated with high interleukin-1 beta plasma levels in healthy individuals // Eur. Cytokine. Netw. 2000. -Volll,N.2.-P.251-255.

57. Hurme M., Santtila S. IL-1 receptor antagonist (IL-IRa) plasma levels are co-ordinately regulated by both IL-IRa and IL-lbeta genes // Eur. J. Immunol. 1998. - Vol.28, N.8. - P.2598-2602.

58. Jablonska S., Glinski W. Overview of Immunology. In Psoriasis. 1991. Ed. Roenigk H.H, Maibach H.I. - P. 262-283.

59. Javitz H.S., Ward M.M., Farber E. et al. The direct cost of care for psoriasis and psoriatic arthritis in the United States // J. Am. Acad. Dermatol. 2002. - Vol.46.-P.850-860.

60. Kammer G.M., Soter N.A., Gibson D.J., Schur P.H. Psoriatic arthritis: a clinical, immunologic and HLA study of 100 patients // Semin Arthritis Rheum. 1979. - Vol.9. - P.75-97.

61. Kapp A. The role of cytokines in the psoriatic inflammation // J. Dermatol. Sci. 1993. Vol.5, N.3. - P.133-142.

62. Kawohl G., Szperalski В., Schroder J.M., Christophers E. Polymorphonuclear leucosyte chemotaxis in psoriasis: Enhaucemant by self-activaled serum //Br. J. Dermatol. 1980. -Vol.103. - P.527-533.

63. Kukovetz EM, Bratschitsch G, Hofer HP et al. Influence of age on the release of reactive oxygen species by phagocytes as measured by a whole blood chemiluminescence assay // Free Radical Biology and Medicine. -1997.- Vol.22, N.3.-P.433-438.

64. Kupper T.S. Mechanisms of cutaneous inflammation. Interactions between epidermal cytokines, adhesion molecules, and leukocytes // Arch. Dermatol. 1989. - Vol. 125, N.10. - P.1406-1412.

65. Lebwohl M., Ellis С., Gottlieb A. et al. Cyclosporine consensus conference: With emphasis on the treatment of psoriasis // J. Am. Acad. Dermatol. 1998. - Vol.39. - P.464 - 475.

66. Lee R.T., Briggs W.H., Cheng G.C. et al. Mechanical deformation promotes secretion of IL-1 alpha and IL-1 receptor antagonist // J. Immunol. -1997. Vol.159, N.10. - P.5084-5088.

67. Lee S.W., Morhenn V.B., Ilnicka M. et al. Autocrine stimulation of interleukin-1 alpha and transforming growth factor alpha production in human keratinocytes and its antagonism by glucocorticoids // J. Invest. Dermatol. 1991. -Vol. 97,N.1.-P. 106-110.

68. Lee Y.H., Kim H.J., Rho Y.H. et al. Interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism and rheumatoid arthritis // Rheumatol. Int. 2004. - Vol.24. -P.133-136.

69. Lord P., Wilmoth L., Mizel S.B., McCall C.E. Expression of interleukin-1 alpha and beta genes by human blood polymorphonuclear leukocytes // J. Clin. Invest. 1991. - Vol.87. - P.1312-1321.

70. Lundqvist E.N., Egelrud T. Biologically active, alternatively processed interleukin-1 beta in psoriatic scales // Eur. J. Immunol. 1997. - Vol.27, N.9. - P.2165-2171.

71. Lundqvist H, Dahlgren C. Isoluminol-enhansed chemiluminescence: a sensitive method to stady the release of superoxide anion from human neutrophils // Free Radical Biology and Medicine. 1996. - Vol.20, N.6. — P.785-792.

72. Mease P.J., Goffe B.S. Diagnosis and treatment of psoriatic arthritis // J. Am. Acad. Dermatol. 2005. - Vol.52, N 1.- P.l - 19.

73. Mease P.J. Etanercept: a new era in the treatment of psoriatic arthritis // Am. J. Manag. Care. -2002. Vol.8, N.6 (Suppl). -P.S181-S193.

74. Mizutani H., Ohmoto Y., Kupper T.S., Shimizu M. Endogenous neutralizing anti-IL-1 alpha autoantibodies in inflammatory skin diseases:possible natural inhibitor for over expressed epidermal IL-1 // J. Dermatol. Sci. 1998. -Vol.20, N.l. - P.63-71.

75. Moll J.M., Wright V. Psoriatic arthritis // Semin. Arthritis. Rheum. 1973. -Vol.3. -P.55-78.

76. Mozzanica N., Cattaneo A., Schmitt E. et al. Topical calcipotriol for psoriasis an immunohistologic study // Acta Dermatol. - 1994. - Vol.186. -P. 171 -172.

77. Nickoloff В .J., Karabin G.D., Barker J.N.W.N. et al. Cellular localization of interleukin-8 and its inducer, tumor necrosis factor-alpha in psoriasis // Am. J. Pathol. 1991.-Vol.138.-P. 129-140.

78. Nickoloff B. J., Nestle F.O. Recent insights into the immunopathogenesis of psoriasis provide new therapeutic opportunities // J. Clin. Invest. 2004. - Vol.113, N.12. - P. 1664-1675.

79. Nylander-Lundqvist E., Back O., Egelrud T. IL-1 beta activation in human epidermis // J. Immunol. 1996. - V.15. -P.1699-704. .

80. Ohkohchi K., Takematsu H., Tagami H. Increased C3a and C4a anaphylotoxin in psoriatic sera // Brit. J. Dermatol. 1985. - Vol.113. - P. 189-196.

81. Okubo Y., Koga M. Peripheral blood monocytes in psoriatic patients overproduce cytokines // J. Dermatol. Sci. 1998. - Vol. 17, N.3. - P. 223232.

82. Panayi G.S. Immunology of psoriasis and psoriatic arthritis // Baillieie's Clin. Rheumatol. 1994. - Vol.8. -P.419-427.

83. Partsch G., Steiner G., Leeb B.F. et al. Highly increased levels of tumor necrosis factor-alpha and other proinflammatory cytokines in psoriatic arthritis synovial fluid // J. Rheumatol. 1997. - Vol.24, N.3. - P.518-523.

84. Perrier S., Coussediere C., Dubost J.J. et al. IL-1 receptor antagonist (IL-IRa) gene polymorphism in Sjogren's syndrome and rheumatoid arthritis // Clin. Immunol. Immunopathol. 1998. - Vol. 87. - P. 309-313.

85. Phillips W.G., Breathnach S.M. /Psoriasis: immune indicators and treatment.// Clin. Immunother. 1994. -Vol.1. - P. 157 -167.

86. Pociot F., Molvig J., Wogensen L. et al. TaqI polymorphism in the human interleukin-1 beta (IL-1 beta) gene correlates with IL-1 beta secretion in vitro // Eur. J. Clin. Invest. 1992. - Vol. 22. - P. 396-402.

87. Prens E.P., Benne K., van Damme J., Bakkus M., Brakel K., Benner R., van Joost Т./ hiterleukin-1 and interleukin-6 in psoriasis.// J. Invest. Dermatol. 1990. - Vol.5 (6 Suppl). -P.121S-124S.

88. Punzi L., Bertazzolo N., Pianon M. et al. Value of synovial fluid interleukin-1 beta determination in predicting the outcome of psoriatic monoarthritis // Ann. Rheum. Dis. 1996. - Vol.55, N.9. - P.642-644.

89. Punzi L., Pianon M., Bertazzolo N. et al. Clinical, laboratory and immunogenetic aspects of post-traumatic psoriatic arthritis: a study of 25 patients // Clin. Exp. Rheumatol. 1998. - Vol.16, N.3. - P.277-281.

90. Ramirez-Bosca A., Martinez-Ojeda L., Valcuende-Cavero F., Castells-Rodellas A. A study of local immunity in psoriasis // Br. J. Dermatol. -1988. Vol.l 19. - P.587-595.

91. Ravindran J.S., Owen P., Lagan A. et al. Interleukin lalpha, interleukin lbeta and interleukin 1 receptor gene polymorphisms in psoriatic arthritis // Rheumatology (Oxford). 2004. - Vol.43, N. 1. - P.22-26.

92. Reilly D.M., Parslew R., Sharpe G.R. et al. Inflammatory mediators in normal, sensitive and diseased skin types // Acta Derm. Venereol. 2000. -Vol. 80, N.3. - P.I71-174.

93. Roenigk jr. H.H., Maibach H.J. Psoriasis. NJ., 1985.

94. Romero L.I., Ikejima Т., Pincus S.H. In situ localization of interleukin-1 in normal and psoriatic skin // J. Invest.Dermatol. 1989. - Vol.93, N.4. -P.518-522.

95. Ruderman E.M. Current perspectives in the recognition and management of psoriatic arthritis: implications for integrated patient care // Am. J. Manag. Care. 2002. - Vol.8 (6 Suppl). - P. S171-S180.

96. Sauder D.N., Dinarello C.A., Morhenn V.B. Langerhans cell production of interleukin-1 // J.Invest.Dermatol. 1984. - Vol.82. - P.605-607.

97. Schmid P., Cox D., McMaster G.K., Itin P. In situ hybridization analysis of cytokine, proto-oncogene and tumor suppressor gene expression in psoriasis // Arch. Dermatol. Res. 1993. - Vol.285, N.6. - P.334-340.

98. Schopf R.E., Hocher J., Rehder M. et al. Etretinate or cyclosporin-A treatment normalizes the enhanced respiratory burst of polymorphonuclear leukocytes in psoriasis // Arch. Dermatol. Res. 1992. - Vol.284, N.4.-P.227-231.

99. Shbeeb M., Uramoto K.M., Gibson L.E. et al. The epidemiology of psoriatic arthritis in Olmsted County, Minnesota, USA, 1982 1991 //J. Rheumatol. - 2000. - Vol.27. - P. 1247-1250.

100. Smith K.J., Skelton H.G. Effects of cyclosporine on cytokines and cytokine receptors in psoriasis // J. Am. Acad. Dermatol. 1997. - Vol.36, N.4. -P.656-658.

101. Tarlow J.K., Cork M.J., Clay F.E. et al./ Association between interleukin-1 receptor antagonist (IL-lRa) gene polymorphism and early and late-onset psoriasis //Br. J. Dermatol. 1997. - Vol.136, N.l. - P. 147-148.

102. Terui Т., Hirao Т., Sato Y. et al. An increased ratio of interleukin-1 receptor antagonist to interleukin-1 alpha in inflammatory skin diseases // Exp. Dermatol. 1998. - Vol.7, N.6. - P.327-334.

103. Ushijima Y., Totsune H., Nishida A., Nakano M. Chemiluminescence from human polymorphonuclear leukocytes activated with opsonized zymosan // Free Radical Biology and Medicine. 1997. - Vol.22, N.3. - P.401-409.

104. Wierenga E.A., Messer G. Regulation of Interleukin 4 Gene Transcription. Alterations in Atopic Disease? // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. -Vol. 162, N. 3. -P.S81-S85.

105. Witkin S.S., Gerber S., Ledger W.J. Influence of interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism on disease // Clin. Infect. Dis. 2002. -Vol. 15. -P.204-209.

106. Won Y.H., Sauder D.N., McKenzie R.C. Cyclosporin A inhibits keratinocyte cytokine gene expression // Br. J. Dermatol. 1994. - Vol.130, N.3. - P.312-319.