Молекулярно-генетическое исследование псориаза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат биологических наук Галимова, Эльвира Сафуановна

• Галимова, Эльвира Сафуановна
• кандидат биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Галимова, Эльвира Сафуановна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 .Этиология и патогенез псориаза.

1.2.Клиника псориаза.

1.3.Генетические аспекты псориаза.

1.3.1. Гены главного комплекса гистосовместимости 1.

Гены HLA-C.

Ген HCR.

Ген S(CDSN).

Ген SEEK (PSORS1C1) и SPR (PSORS1C2).

1.3.2. Гены цитокинов.

Гены TNF

Гены IL-1 н IL-IRA.

Ген ILIO.

1.3.3. Ген CTLA4.

1.3.4. Семейство генов 5700.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 .Материалы исследования.

2.2.Методы исследования.

2.2.1. Выделение геномной ДНК.

2.2.2. Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК.

2.2.3. Рестрикционный анализ.

2.2.4. Метод электрофореза.

2.3.Генотипирование с использованием SNPlex платформы (Applied Biosystems).

2.4. Статистическая обработка результатов.

2.5. Web ресурсы, используемые в данном исследовании.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1.Исследование полиморфных вариантов генов HLA-C, HCR и CDSN хромосомного региона PSORS1 (6р21.3) и TNFA главного комплекса гистосовместимости (МНС).

3.1.1. Анализ ассоциаций полиморфных локусов генов HLA-C, HCR и

С DSN хромосомного региона PSORS1 (6р21.3) и

TNFA.

Анализ ассоциаций полиморфного локуса Cw6 гена HLA-C с псориазом.

Анализ ассоциаций полиморфных локусов G305A, С307Т, С325Т,

Т477С, G1723T, A1911G, C2327G гена HCR с псориазом.

Анализ ассоциаций полиморфного локуса С1243Т гена CDSN с псориазом.

Анализ ассоциаций полиморфного локуса G308A гена TNFA с псориазом.:.

3.2.Анализ неравновесия по сцеплению между парами маркеров генов HLA-С, HCR и CDSN хромосомного региона PSORS1 (6р21.3) и TNFA главного комплекса гистосовместимости (МНС).

3.3.Реконструкция и анализ ассоциаций гаплотипов полиморфных локусов генов HLA-C, HCR и CDSN хромосомного региона PSORS1 (6р21.3).

3.4. Анализ роли межгенных взаимодействий в формировании предрасположенности к псориазу.

3.5.Поиск ассоциаций с псориазом полиморфных локусов генов HLA-C,

HCR, CDSN и TNFA в семьях.

3.6. Анализ ассоциаций 48 полимофных вариантов генов семейства Toll- 123 подобных рецепторов - TLR (1-10) с псориазом.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетическое исследование псориаза»

Актуальность проблемы

Распространенные хронические заболевания, в этиологии которых существенную роль играет генетическая компонента, но характер наследования не может быть объяснен простыми менделевскими правилами, образуют группу многофакторных заболеваний [Гинтер Е.А., 2003]. Такие патологии в настоящее время приобретает все большее значение для медико-генетического консультирования и практического здравоохранения, так как в среднем около 10% населения страдает болезнями с наследственной предрасположенностью, а их доля среди общего числа случаев наследственной патологии человека достигает 90% [Иванов В.И., 2006].

Примером многофакторного заболевания, когда изменчивость того или иного признака определяется не одним главным геном, а влиянием большого числа генетических и внешнесредовых факторов, является псориаз [Сатра1аш е1 а1., 2005]. Псориаз - один из наиболее распространенных хронических воспалительных дерматозов, характеризующийся гиперпролиферацией эпидермиса и нарушением кератинизации [Скрипкин Ю.К., 2005]. Известно, что псориазом страдают 0,3-7 % населения во всем мире [Сатра1аш й а1., 2005]. Согласно последним данным Международной Организации Псориаза 125 миллионов людей в мире имеют псориаз. Псориаз представляет собой системный процесс с выраженными функциональными и морфологическими изменениями ряда органов и систем организма. У больных псориазом наблюдаются проявления нарушений функций центральной, периферической и вегетативной нервной системы, эндокринных желез, метаболические изменения, особенно выраженные при остром и распространенном псориазе [Скрипкин Ю.К., 2005]. Приблизительно у 15-40% больных псориазом развивается псориатический артрит, часто с множественным поражением суставов, приводящих нередко к инвалидизации, что в значительной степени усугубляет качество жизни больных. По меньшей мере, у 30% больных, имеющих псориаз наряду с другими серьезными заболеваниями, такими как депрессия, заболевания сердечно-сосудистой системы и диабет, отмечена склонность к суицидам [Krueger, 2001; Mallbris et al., 2004]. В связи со значительной распространенностью заболевания, хроническим и зачастую, тяжелым течением, несовершенством имеющихся методов лечения, неясностью этиологии и патогенеза, проблема псориаза является одной из актуальных в медицине.

Несмотря на длительную историю изучения псориаза, этиология и патогенез заболевания окончательно не выяснены, что значительно затрудняет разработку оптимальных и эффективных методов терапии и возможность добиться длительной клинической ремиссии. В настоящее время признана точка зрения, согласно которой псориаз является многофакторным заболеванием, на развитие которого влияют как генетические факторы, так и факторы внешней среды (травматические, нервно-психические, применение некоторых медикаментов, злоупотребление алкоголем, курение, инфекционные заболевания и т.д.) [Bowcock et al., 2005]. Генетические факторы доминируют над средовыми, о чем свидетельствуют высокие значения коэффициента наследуемости псориаза. Вместе с тем средовая компонента, играя определенную роль в возникновении дерматоза, оказывает значительное влияние на характер течения и прогноз уже развившейся болезни.

Многочисленные популяционные, семейные исследования и изучения конкордантных и дискордантных по заболеванию близнецов, проводимые во всем мире, указывают на значительную роль генетических факторов в развитии псориаза [Bowcock et al., 2005; Campalani et al., 2005; Rahman et al., 2005]. Молекулярно—генетические исследования псориаза проводятся с помощью анализа сцепления и ассоциаций, исследования экспрессии генов, модельных животных и др. [Bowcock et al., 2005]. В настоящее время опубликованы данные об ассоциации и сцеплении, по меньшей мере, 19 геномных локусов с различными формами псориаза [Nair et al., 2006]. Международный консорциум по изучению генетики псориаза провел анализ сцепления 14-ти локусов кандидатов в выборке 942 пораженных пар сибсов, при этом максимальный LOD-балл был получен для локуса PSORS1 в хромосомном регионе 6р21.3, где идентифицировано 11 генов -HLA-C [Schmitt-Egenolf et al., 1996], HCG27 [Nair et al., 2006], PSORS1C3 [Nair et al., 2006], OTF-3 [Takeda et al., 1992], TCF19 [Ku et al., 1991], HCR [Oka et al, 1999], SPR1 [Oka et al, 1999], SEEK1 [Oka et al, 1999], CDSN [Zhou and Chaplin, 1993], STG [Oka et al, 1999], HCG22 [Nair et al, 2006]. Часть из этих генов открыта сравнительно недавно и мало изучена их роль в патогенезе псориаза. Кроме того, возможно участие в формировании предрасположенности к псориазу генов, расположенных за пределами главного комплекса гистосовместимости (МНС, Major histocompatibility complex): гены цитокинов (факторы некроза опухоли - TNFA и TNFB и ряд интерлейкинов, в частности, IL1 (участок 2ql2-2ql3) и семейство генов IL10 (участок lq31-32), ген CTLA4 (участок 2q33), семейство генов S100 ( 1 q21 ) [Bowcock et al, 2005].

Идентификация специфичных генов, вовлеченных в патогенез псориаза, и анализ взаимодействия генома и факторов окружающей среды будут способствовать формированию фундаментальных представлений о генетических, иммунных и патогенетических аспектах псориаза. И как следствие, понимание генетических механизмов развития заболевания имеет существенное значение для определения подходов к профилактике псориаза в отягощенных семьях и для разработки оптимальных и эффективных методов терапии.

В соответствии с вышеизложенным были поставлены цель и задачи исследования.

Цель исследования изучение роли генов главного комплекса гистосовместимости и генов семейства Толл-подобных рецепторов в формировании предрасположенности к псориазу.

Задачи исследования

Провести у больных псориазом и здоровых индивидов:

1. Анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфных локусов Cw6 гена HLA-C, G305A, С307Т, С325Т, Т477С, G1723T, A1911G, C2327G гена HCR, С1243Т гена CDSN и G308A гена TNFA главного комплекса гистосовместимости (МНС).

2. Анализ ассоциаций исследованных полиморфных вариантов генов HLA-С, HCR, CDSN и TNFA с риском развития псориаза у индивидов с учетом этнической принадлежности, клинических форм и возраста начала развития болезни.

3. Анализ неравновесия по сцеплению между полиморфными локусами генов HLA-C, HCR, CDSN и TNFA.

4. Анализ ассоциаций гаплотипов полиморфных локусов генов HLA-C, HCR, CDSN и TNFA с псориазом.

5. Оценку роли межгенных взаимодействий в формировании предрасположенности к псориазу.

6. Анализ ассоциаций полиморфных локусов генов HLA-C, HCR, CDSN и TNFA с риском развития псориаза в семьях с повторными и множественными случаями псориаза с помощью теста на неравновесную передачу.

7. Исследование полиморфных вариантов генов семейства Толл-подобных рецепторов TLR с использованием SNPlex платформы (Applied Biosystems).

Научная новизна исследования

Впервые создан банк ДНК больных псориазом и здоровых индивидов четырех этнических групп, проживающих на территории России — русских, татар, башкир и хакасов, общей численностью 1222 индивида. Впервые проведен молекулярно-генетический анализ полиморфных локусов генов HLA-С, HCR, CDSN и TNFA у больных псориазом и здоровых индивидов. Определены генетические маркеры риска развития заболевания у индивидов с учетом этнической принадлежности, клинических форм и возраста начала развития псориаза и оценена роль взаимодействия изученных генов в формировании предрасположенности к псориазу. Выявлен гаплотип по полиморфным локусам генов PSORS1, ассоциированный с риском развития псориаза у лиц русской, татарской и хакасской этнической принадлежности. Получены данные об ассоциации полиморфных вариантов генов PSORS1 с риском развития псориаза в семьях с повторными и множественными случаями псориаза. Впервые проведено исследование 48 полиморфных вариантов генов семейства То11-подобных рецепторов - TLR (1-10) с использованием SNPlex платформы (Applied Biosystems) и установлено, что полиморфные варианты генов TLR3 и TLR7 маркируют повышенный риск развития псориаза у лиц русской и татарской этнической принадлежности.

Научно — практическая значимость работы

Результаты работы вносят вклад в общее представление о генетических основах предрасположенности к псориазу. Впервые получены статистические оценки частот аллелей и генотипов исследуемых ДНК-локусов у больных псориазом. Получены новые данные о влиянии исследуемых ДНК-локусов на риск развития псориаза у больных с учетом этнической принадлежности, клинических форм и возраста начала развития болезни. В клинической практике тестирование полиморфизмов генов-кандидатов псориаза может быть применено для определения подходов к профилактике псориаза в отягощенных семьях и для разработки оптимальных и эффективных методов терапии.

Данные диссертационной работы могут послужить основой для последующих исследований по определению генетических факторов риска развития псориаза.

Результаты исследования могут быть использованы при чтении спецкурсов на факультетах биологии, в медицинских высших образовательных учреждениях, на курсах повышения квалификации медицинских работников.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Аллель Cw6+, генотипы Cw6+/Cw6+ и Cw6+/Cw6- гена H LA-С — маркеры повышенного риска развития псориаза у лиц русской, татарской, башкирской и хакасской этнической принадлежности.

2. Ассоциация с псориазом аллелей 307*Т, 325*Т, 1723*Т, 1911*G, 2327*G и генотипов 307*Т/Т, 325*С/Т, 325*Т/Т, 1723*С/Т, 1723*Т/Т, 2327*C/G, 2327*G/G гена HCR во всех изученных этнических группах.

3. Ассоциация аллеля 1243*С гена CDSN с псориазом у индивидов русской и татарской этнической принадлежности, аллеля 1243*С и гомозиготного генотипа 1243*С/С гена CDSN с вульгарным псориазом и с началом развития заболевания до 40 лет.

4. Ассоциация гаплотипа HLA-Cw6+/HCR-307*T/HCR-325*T/HCR-477*C/HCR-1723*T/HCR-1911*/-HCR-2327*G/CDSN1243*C с псориазом у лиц русской, татарской и хакасской этнической принадлежности

5. Детерминация риска развития псориаза взаимодействием полиморфных вариантов генов H LA-С и HCR: HLA-Cw6, HCR-C307T, HCR-C325T, HCR-G1723T, HCR-C2327G.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Галимова, Эльвира Сафуановна

выводы

1. Позитивный аллель Cw6, генотипы Cw6+/Cw6+ и Cw6+/Cw6- гена HLA-C являются маркерами повышенного риска развития псориаза во всех изученных этнических группах.

2. Обнаружена ассоциация с псориазом аллелей 307*Т, 325*Т, 1723*Т, 1911Ю, 2327Ю и генотипов 307*Т/Т, 325*С/Т, 325*Т/Т, 1723*С/Т, 1723*Т/Т, 2327*C/G, 2327*G/G гена HCR во всех изученных этнических группах.

3. Установлена ассоциация аллеля 1243*С гена CDSN с псориазом у индивидов русской и татарской этнической принадлежности, аллеля 1243*С и гомозиготного генотипа 1243*С/С гена CDSN с вульгарным псориазом и началом развития заболевания до 40 лет.

4. Показано, что все аллели гена HCR находятся в сильном неравновесии по сцеплению как между собой (D'>0,51), так и с аллелем Cw6+ гена HLA-C (D'>0,53), за исключением локуса Т477С гена HCR. Выявлены области пониженного неравновесия по сцеплению между генами HLA-C и HCR, HCR и CDSN.

5. Определен гаплотип HLA-Cw6+/HCR-307*T/HCR-325*T/HCR-477*C/HCR-1723 *T/HCR-1911 *G/HCR-2327*G/CDSN1243 *С, ассоциированный с развитием псориаза у индивидов русской, татарской и хакасской этнической принадлежности.

6. Показано, что в формировании генетической предрасположенности к развитию псориаза лежит взаимодействие полиморфных вариантов генов HLA-C и HCR: HLA-Cw6, HCR-C307T, HCR-C325T, HCR-G1723T, HCR-C2327G.

7. Выявлено значительное нарушение равновесия в передаче позитивного аллеля См>6 гена НЬА-С (ТОТ=1.5, р=0.001) в семьях с повторными и множественными случаями псориаза.

8. Установлена ассоциация полиморфных вариантов генов семейства То11-подобных рецепторов с развитием псориаза: аллеля А и генотипа АА (гб4862632) гена ТЬЯЗ у индивидов русской этнической принадлежности, аллелей 7уЫ79008), А (гб179020) и (7 (ге12013728) гена ТЬЮ у лиц татарской этнической принадлежности.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Наличие наследственной предрасположенности к псориазу не вызывает сомнения. Основная цель всех молекулярно-генетических исследований, проводимых повсеместно, заключается в поиске гена, а, скорее всего, целой сети взаимосвязанных генов, предрасполагающих к заболеванию. При отсутствии главного причинного гена, исследование наследственных основ сводится к установлению комплекса генов, обуславливающих подверженность к сложнонаследуемому заболеванию. Составной частью подобного рода молекулярно-генетических исследований является анализ ассоциаций заболевания с полиморфными вариантами генов-кандидатов, белковые продукты которых, предположительно, могут быть вовлечены в патогенез заболевания.

Проведенный нами анализ ассоциаций полиморфных локусов ряда генов-кандидатов у больных псориазом с целью оценки их роли в развитии псориаза позволил получить следующие результаты.

Исследование ассоциаций с псориазом полиморфного локуса HLA-Cw6 гена HLA-C у больных псориазом и здоровых доноров выявило, что аллель HLA-Cw6+ является маркером повышенного риска развития псориаза (OR=4,04; 95%С1 3,36-4,87). У больных татарской этнической принадлежности (OR=6,81 и OR=4,6; р<0,05, соответственно) и хакасской этнической принадлежности (OR=5,64 и OR=3,9; р<0,05, соответственно) риск развития псориаза у носителей гомозиготного HLA-Cw6+/Cw6+ генотипа оказался выше , чем у носителей гетерозиготного HLA-Cw6-/Cw6+. Выявлена высокая ассоциация аллеля HLA-Cw6+ с вульгарным псориазом и с началом развития заболевания до 40 лет (OR=4,26; 95%С1 3,48-5,22 и OR=4,71; 95%С1 3,79-5,86; соответственно).

Анализ полиморфных вариантов гена HCR обнаружил, что риск развития псориаза в общих выборках существенно увеличен у носителей гомозиготного

132 генотипа 1723*Т/1723*Т (011=6,32; 95%С1 3,54-11,45; р=0,0005) полиморфного локуса НСЯ-в1723Т в сравнении с другими локусами, тогда как у носителей гетерозиготных генотипов - для 325*С/325*Т полиморфного локуса НСЯ-С325Т (СЖ=4,35; 95%С1 3,39-5,67; р=0,0005). Установлен повышенный риск развития псориаза у индивидов русской этнической принадлежности с гомозиготным 1723 *Т/1723 *Г генотипом (ОЯ=4,96; 95%С1 2,14-11,9), татар с гомозиготным 325*Т/325*Т генотипом (СЖ=5,83; 95%С1 1,50-6,41), башкир с гомозиготным 1723*Т/1723*Т генотипом (СЖ=4,94; 95%С1 1,66-15,69) и хакасов с гетерозиготным 325*С/325*Т генотипом (СЖ=5,42; 95%С1 2,47-12,01). Достоверная ассоциация с вульгарным псориазом и I типом заболевания была определена для аллеля НСЯ-325*Т (ОЯ=3,9 и (Ж=4,3; р=0,0005, соответственно), тогда как с псориатическим артритом и II типом заболевания -для аллеля НСВ.-1723*Г((Ж=3.21 и (Ж=3,07; р=0,0005).

Анализ ассоциаций с псориазом полиморфного локуса С£>5УУ-С7243Г гена СШУУ, показал, что аллель СИЗЫ-1243 *С маркирует повышенный риск развития псориаза (СЖ=1,58; 95%С1 1,3-1,8; р=0,0005). Установлена достоверно значимая ассоциация с псориазом у индивидов русской этнической принадлежности аллеля СВЗИ-1243*С (СЖ=1,79; 95%С1 1,4-2,3) и гомозиготного 1243*С/1243*С генотипа (СЖ=1,97; 95%С1 1,3-2,8), а также у татар - аллеля СБ8И-1243*С (СЖ=1,56; 95%С1 1,04-2,3). Риск развития данного заболевания существенно увеличен у больных вульгарным псориазом и с началом развития заболевания до 40 лет (СЖ=1,62; 95%С1 1,3-1,9; р=0.0005 и 011=1,68; 95%С1 1,3-2,04; р=0,0005; соответственно).

Сопоставление распределения частот аллелей и генотипов полиморфного локуса ТЫРА-С308А гена ТИРА между группой больных псориазом и контрольной выборкой в целом, с учетом этнической принадлежности и возраста начала развития болезни не выявило достоверно значимых различий (р>0,05).

Анализ неравновесия по сцеплению между парами маркеров генов HLA-C, HCR, CDSN и TNFA в выборках больных псориазом и здоровых доноров в целом, а также с учетом этнической принадлежности выявил, что области пониженного неравновесия по сцеплению формируют два блока: один — от гена HLA-C до гена HCR и второй - от гена HCR до гена CDSN. Тем самым можно предположить прошедшие hot-spot рекомбинации между генами HLA-C и HCR с одной стороны, HCR и CDSN- с другой стороны.

Гаплотипический анализ установил, что рисковый гаплотип 255 (HLA-Cw6+/HCR-307*T/HCR-325*T/HCR-477*C/HCR-1723 *T/HCR-1911 *G/HCR-2327*G! CDSN1243С) ассоциирует с развитием псориаза у индивидов русской, татарской и хакасской этнической принадлежности (OR=7,6; 5,05 и 3,3, р<0,05, соответственно).

Нами проведен анализ ассоциаций с риском развития псориаза полиморфных локусов генов HLA-C, HCR, CDSN и TNFA в 18 семьях с повторными и множественными случаями псориаза с помощью теста на j неравновесную передачу. Выявлено значительное нарушение равновесия в передаче аллеля Cw6+ гена HLA-C, что приводит к выводу о существовании ассоциации с псоразом (TDT=1,5, р=0,001). Таким образом, можно предположить, что ген HLA-C влияет на формирование предрасположенности к заболеванию в семьях.

Проведенный анализ с использованием GMDR показал значительные ген-генные взаимодействия между локусами HLA-Cw6, HCR-C307T, HCR-C325T, HCR-G1723T, HCR-A1911G, HCR-C2327G, которые приводят к формированию наследственной предрасположенности к псориазу. Необходимо отметить, что во всех изученных группах локусы HLA-Cw6, HCR-G1723T и HCR-C2327G были основными маркерами, ассоциированными с развитием псориаза. Эти данные согласуются с результатами, полученными ранее при анализе ассоциаций полиморфных вариантов генов HLA-C, HCR, CDSN, TNFA. Можно предположить, что в формировании наследственной предрасположенности к псориазу основную роль играет взаимодействие полиморфных вариантов генов НЬА-С и НСЯ.

ЗМРэ в генах регуляторных молекул начальных этапов развития воспалительной реакции в ряде случаев обусловливает нарушения, которые приводят к изменениям количественных показателей функционирования, что сказывается на развитии и исходе инфекционных, воспалительных и иммунопатологических процессов. Учитывая возможное участие в механизмах иммунопатогенеза псориаза полиморфных вариантов семейства генов ТЬЯ (110) мы провели генотипирование 48 ЭМРэ семейства генов ТЬЯ (1-10) с использованием ЭМИех платформы. Была установлена ассоциация полиморфных вариантов генов семейства То11-подобных рецепторов с развитием псориаза: аллеля А и генотипа АА (гэ4862632) гена ТЬЯЗ у индивидов русской этнической принадлежности, аллелей Т (гэ 179008), А (гэ 179020) и О (гэ 12013728) гена ТЬЯ7 у индивидов татарской этнической принадлежности.

Резюмируя вышеизложенные результаты, можно заключить, что полиморфные варианты генов Р80Я81 могут занимать определенное место не только в структуре механизмов определения фенотипических вариантов псориаза (вульгарного псориаза и псориатического артрита) у больных, но и играть важную роль в формировании предрасположенности к развитию псориаза. Изученные полиморфные маркеры генов семейства То11-подобных рецепторов (генов ТЬЯЗ и ТЬЯТ) могут рассматриваться в качестве возможных маркеров генетической предрасположенности к псориазу.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Галимова, Эльвира Сафуановна, 2008 год

1. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены "предрасположенности ". (Введение в предиктивную медицину).- СПб, Интермедика, 2000. — 272 с

2. Баранов B.C. и соавт. Геномика — медицине. Научное издание // Под ред. Академика РАМН В.И. Иванова и академика РАН Л.Л. Киселева. М.: ИКЦ «Академкнига», 2005. - 63 с.

3. Белозеров Е.С., Буланьков Ю.И., Митин Ю.А. Болезни иммунной системы. Элиста: АПП «Джангар», 2005. - 272 с.

4. Гинтер Е.А. Эволюция представлений о генетической природе мультифакториальных заболеваний // Медицинская генетика. — 2003. Т. 2.-№4.-С. 146-156.

5. Горбунова В.Н., Баранов B.C. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний // СПб.: Специальная литература, 1997. 287 с.

6. Животовский Л.А. Популяционная биометрия. Москва. Наука — 1991. -272 с.

7. Игнатов П.Е. Иммунитет и инфекция.- М.: Время, 2002. 263 с.

8. Короткий Н.Г., Песляк М.Ю. Псориаз как следствие включения р~ стрептококков в микробиоценоз кишечника с повышенной проницаемостью (концепция патогенеза) // Вестник дерматологии и венерологии. -2005. -№1. С. 9-18.

9. Курдина М.И. Антицитокиновая терапия новое направление в лечении псориаза // Вестник дерматологии и венерологии. — 2005. - №1. — С. 3-8.

10. Петров Р.В. Иммунология. М.: Медицина, 1983. - 386с.

11. И. Пузырев В.П., Степанов В.А. Патологическая анатомия генома человека.- Новосибирск.: Наука, 1997. С. 224.

12. Скрипкин Ю.К., Мордовцев В.Н. Кожные и венерические болезни: Руководство для врачей. М: Медицина, 1999. - С. 116-118.

13. Хаитов P.M. Иммунология: Учебник. М.: Медицина, 2000. - 432 с.

14. Abecasis G., Cookson W.: GOLD-graphical overview of linkage disequilibrium //Bioinfomatics. 2000. -V. 16.-P. 182-183.

15. Akira S. Toll-like receptor signaling // J. Biol. Chem. 2003. - V. 278. - P. 38105-8.

16. Akira S., Hemmi H. Recognition of pathogen-associated molecular patterns by TLR family // Immunol. Lett. 2003. - V. 85. - P. 85-95.

17. Al-Heresh A, Proctor J., Jones S. et al. Tumour necrosis factor-a polymorphism and the HLA-Cw*0602 allele in psoriatic arthritis // Rheumatology. -2002. V.41. - P. 525-530.

18. Allen M., Ishida-Yamamoto A., McGrath J. et al. Corneodesmosin expression in psoriasis vulgaris differs from normal skin and other inflammatory skin disorders // Lab. Invest. 2001. - V. 81. - 969-976.

19. Ameen M., Allen M., Fisher S. et al. Corneodesmosin (CDSN) gene association with psoriasis vulgaris in Caucasian but not in Japanese populations // Clin. Exp. Dermatol. 2005. - V. 30. - P. 414-418.

20. Asadullah K., Eskdale J., Wiese A. et al. Interleukin-10 promoter polymorphism in psoriasis // J. Investig. Dermatol. — 2001. — V. 116. P. 975-978.

21. Asadullah K., Sterry W. and Volk H. Interleukin-10 therapy Reiew of a new approach. // Pharmacol. Rev. - 2003. - V. 55. - P. 241-269.

22. Asahina A., Akazaki S., Nakagawa H. et al. Specific nucleotide sequence of HLA-C is strongly associated with psoriasis vulgaris // J. Invest. Dermatol. -1991.-V.97.-P. 254-258.

23. Asumalahti K., Laitinen Т., Itronen-Vatjus R. et. al. A candidate gene for psoriasis near HLA-C, HCR (Pg8) is highly polymorphic with a diseaseassociated susceptibility allele // Hum. Mol. Genet. 2000. - V. 10. - P. 1533-1542.

24. Asumalahti K., Veal C., Laitinen T. et al. Psoriasis Consortium. Coding haplotype analysis supports HCR as the putative susceptibility gene for psoriasis at the MHC PSORS1 locus // Hum. Mol. Genet. 2002. - V.l 1. - P. 589-597.

25. Baker B., Swain A., Fry L. et al. Epidermal T lymphocytes and HLA-DR expression in psoriasis // Br. J. Dermatol. 1984. - V. 110. - 555-564.

26. Baker B., Ovigne J., POwles A. et al. Normal keratinocytes express Toll-like receptors (TLRs) 1, 2 and 5 : modulation of TLR expression in chronic plaque psoriasis // Br. J. Dermatol. 2003. - V. 148. - P. 670-679.

27. Balding J., Kane D., Livingstone W. et al. Cytokine gene polymorphisms: association with psoriatic arthritis susceptibility and severity // Arthritis Reum. 2003. - V. 48. - P. 1408-1413.

28. Balendran N., Clough R.L. et al. Characterization of the major susceptibility region for psoriasis at chromosome 6p21.3 // J. Invest.Dermatol. 1999. - V. 113.-P. 322-8.

29. Barton A. Genetic epidemiology: Psoriatic arthritis // Arthritis Res. — 2002. — V. 4. -P. 247-251.

30. Barrat F., Coffman R. Development of TLR inhibitors for the treatment of autoimmune diseases // Immunol. Rev. 2008. - V. 223. - P. 271-283.

31. Batliwalla F., Li W., Ritchlin C. et al. Microarray Analyses of Peripheral Blood Cells Identifies Unique Gene Expression Signature in Psoriatic Arthritis // Mol Med. 2005. - V. 11. - P. 21-29.

32. Begon E., Michel L., Flageul B. Expression, subcellular localization and cytokinic modulation of Toll-like receptors (TLRs) in normal human keratinocytes: TLR2 up-regulation in psoriatic skin // Eur. J. Dermatol. -2007. V. 17, №6. - P. 497-506.

33. Bos J., Hulsebosch H., Krieg S. Immunocompetent cell in psoriasis. In site immunophenotyping by monoclonal antibodies // Arch. Dermatol. Res. -1983.-V. 275.-P. 181-189.

34. Bowcock A.M., Cookson W.O. The genetics of psoriasis, psoriatic arthritis and atopic dermatitis // Hum. Mol. Genet. V. 13. - P. 43-55.

35. Bowcock A.M. The genetics of psoriasis and autoimmunity // Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2005. - V. 6. - P. 93-122.

36. Brandrup F., Hange M., Henningsen J. and Eriksen B. Psoriasis in an unselected series of twins // Arch. Dermatol. 1978. - V. 114. - P. 874-878.

37. Cassia F., Carneiro S., Marques M. et al. Psoriasis vulgaris and human leukocyte antigens // E. J. A. Dermatol Venereol. 2007. - V. 21. - P. 303310.

38. Campalani E., Barker J. The clinical genetics of psoriasis // Current Genomics. 2005. - V. 6. - P. 51-60.

39. Cario E., Brown D., McKee M. et al. Commensal-associated molecular pattern induce selective Toll-like receptor-trafficking from apical membrane to cytoplasmic compartments in polarized intestinal epithelium // Am. J. Patrol. 2002. - V. 160.-P. 165-173.

40. Carlen L., Sakuraba K., Stahle M., Sanchez F. HLA-C expression pattern is spatially different between psoriasis and eczema skin lesions // J. Invest. Dermatol. 2007. - V. 127. - P. 342-348.

41. Cavallo M.G., Rozzilli P., Thorpe R. Cytokines and autoimmunity // Clin. Exp. Immunol. 1994. - V. 96(10). - P. 1-7.

42. Craven N., Jackson C.W., Kirby B. et al. Cytokines gene polymorphisms in psoriasis//Br. J. Dermatol.-2001.-V. 144.-P. 849-53.

43. Capon F., Novelli G., Semprini S. et al. Searching for psoriasis susceptibility genes in Italy: genome scan and evidence for a new locus on chromosome 1 // J. Invest. Dermatol. 1999. - V. 112. - P. 32-35.

44. Capon F., Novelli G., Semprini S. et al. Searching for psoriasis susceptibility genes in Italy: genome scan and evidence for a new locus on chromosome 1 // J. Invest. Dermatol. 1999. - V. 112. - P. 32-35.

45. Capon F., Toal I.K., Evans J.C. Haplotype analysis of distantly related populations implicates corneodesmosin in psoriasis susceptibility // J. Med. Genet. 2003. - V. 40. - P. 447-452.

46. Capon F., Allen M.5 Ameen M. et al. A synonymous SNP of the corneodesmosin gene leads to increased mRNA stability and demonstrates association with psoriasis across diverse ethnic groups // Human Molecular Genetics.-2004.-V. 13(20).-P. 2361-2368.

47. Caubet C., Jonca N., Lopez F. et al. Homo-oligomerization of human corneodesmosin is mediated by its N-terminal glycine loop domain // J. Invest. Dermatol. 2004. - V. 122. - P. 747-754.

48. Chia N.V.C., Stuart P., Nair R.P. et al. Variation in the HCR (Pg8) gene are unlikely to be causal for familial psoriasis // J. Invest. Dermatol. 2001. - V. 116.-P. 823-824.

49. Chang Y.T., Chou C.T., Yu C.W. et al. Cytokine gene polymorphisms in Chinese patients with psoriasis // Br. J. Dermatol. 2007. - V. 156. - P. 899905.

50. Curry J., Qin J., Bonish B. et al. Innate immune-related receptors in normal and psoriatic skin // Arch. Pathol. Lab. Med. 2003. - V. 127. - P. 178-186.

51. Denny M. et al. Interferon-alpha promotes abnormal vasculogenesis in lupus: a potential pathway for premature atherosclerosis // Blood. 2007. — V.l 10. — P.2907-2915.

52. Duncan R.D., Epstein M.P., Satten G.A. Case-control haplotype inference (CHAPLIN). Version 1.2. 2006.

53. Ena, P., Madeddu, P., Glorioso N. et al. High prevalence of cardiovascular diseases and enhanced activity of the rennin-angiotensin system in the psoriatic patients // Acta Cardiol. 1985. - V. 40. - P. 199-205.

54. Enland F., Samuelsson L., Enerback C. et al. Psoriasis susceptibility locus in chromosome region 3q21 indentified in patients from southwest Sweden // Eur. J. Hum. Genet. 1999. -V.l.- P. 783-790.

55. Enerback C., Martinsson T., Inerot A. et al. Evidence that HLA-Cw6 determines early onset of psoriasis, obtained using sequence t— specific primers (PCR-SSP) // Acta. Derm. Venerol. 1997. - V. 77. - P. 273-276

56. Elder J., Nair R., Guo S. et al. The genetics of psoriasis // Arch. Dermatol. — 2001.-V. 130.-P. 216-224.

57. Ellis C., Gorsulowsky D., Hamilton T. et al. Cyclosporine improves psoriasis in a double-blind study // J. Am. Med. Assoc. 1986. - V. 256. - P. 3110-6.

58. Elomaa O., Majuri I., Suomela S. et al. Transgenic mouse models support HCR as an effector gene in the PSORS1 locus // Hum. Mol. Gen. 2004. - V. 13.-P. 1551-1561.

59. Epstein M., Veal C., Trembath R. et al. Genetic Association Analysis Using Data from Triads and Unrelated Subjects // Am. J. Hum. Genet. 2005. - V. 76(4). - P. 592-608.

60. Epstein M.P. and Satten G.A. Inference on haplotype effects in case-control studies using unphased genotype data // Am. J. Hum. Genet. 2003. - Vol. 73. -P. 1316-1329.

61. Excoffier L., Slatkin M.: Maximum-likehood estimation of molecular haplotype frequencies in a diploid population // Mol. Biol. Evol. 1995. - V. 12.-P. 921-927.

62. Fabre E.M., Nail L. and Watson W. Natural history of psoriasis in 61 twin pairs // Arch. Dermatol. 1974. V. 109. P. 207-211.

63. Fan X., Yang S., Huang W. et al. Fine mapping of the psoriasis susceptibility locus PSORS1 supports HLA-C as the susceptibility gene in the Han Chinese population // PLoS Genet. 2008. - V. 4. - P. 1-10.

64. Freidlin B., Zheng G., Li Z.H., and Gastwirth J.L. Trend tests for case-control studies of genetic markers: Power, sample size and robustness // Human Heredity. -2002. V. 53.-P. 146-152.

65. Glazier A.M., Nadeau J.H., Aitman T.J. Finding genes that underlie complex traits // Science. 2002 - V. 20. - P. 2345-2349.

66. Ghoreschi K., Mrowietz U., Rocken M. A molecule solves psoriasis? Systemic therapies for psoriasis inducing interleukin-4 and Th2 responses // J. Mol. Med.-2003.-V. 81.-P. 471-80.

67. Ghoreschi K., Thomas B., Breit S. et al. Interleukin-4 therapy of psoriasis induces Th2 responses improves human autoimmune disease // Nat. Med. -2003. V. 9. - P. 40-46.

68. Gottlieb S., Gilleaudeau P., Johnson et al. Response of psoriasis to a lymphocyte-selective toxin (DAB389IL-2) suggests a primary immune, but not keratinocyte, pathogenic basis // Nat. Med. 1995. - V. 1. - P. 442-447.

69. Gottlieb A. Immunologic agents for the treatment of psoriasis // Arch Dermatol. 2003. V. 139. - P. 791-93.

70. Gonzaga H., Torres E., Alchorne M., Gerbase-Delima M. Both psoriasis and benign migratory glossitis are associated with HLA-Cw6 // Br. J. Dermatol. -1996.-V. 135.-P. 368-370.

71. Gonzales S., Martines Borra J., Del Rio J.S. et al. The OTF3 gene polymorphism confers susceptibility to psoriasis independent of the association of HLA-Cw*0602 // J. Invest. Dermatol. 2000. - V. 115. - P. 824-828.

72. Griffiths C., Powles A., Leonard J. et al. Clearance of psoriasis with low dose cyclosporin // Br. Med. J. 1986. - V. 293. - P. 731-732.

73. Griffiths C., Voorhees J. Psoriasis, T cell and autoimmunity // J. R. Soc. Med. 1996.-V. 89.-P. 315-319.

74. Griffiths C. The immulogical basis of psoriasis // J. Eur. Dermatol. Venerol. -2003.-V. 17.-P. 1-5.

75. Gudmundsdottir A.S., Sigmundsdottir H., Sigurgeirsson B. et al. Is an epitope on keratin 17 a major target for autoreactive T lymphocytes in psoriasis? // Clin. Exp. Immunol. 1999. - Vol. 117. - P. 580-586.

76. Gudjonsson J., Thorarinsson. A., Sigurgeirsson B. et al. Streptococcal throat infections and exacerbation of chronic plaque psoriasis: a prospective study // Br. J. Dermatol. 2003. - V.149, N3. - P. 530-534.

77. Gudjonsson J., Karason A., Antonsdottir A. et al. HLA-Cw6-positive and HLA-Cw6-negative patients with psoriasis vulgaris have distinct clinical features // J. Invest. Derm. 2002. - V. 118. - P. 362-365.

78. Gudjonsson J.E., Johnston A., Sigmundottir H., Valdimarsson H. Immunopathogenic mechanisms in psoriasis // Clin. Exp. Immunol. 2004. -V. 135.-P. 1-8.

79. Gudjonsson J., Karason A., Runarsdottir E. et al. Distinct clinical differences between HLA-Cw*0602 positive and negative psoriasis patients an analysis of 1019 HLA-C- and HLA-B-typed patients // J. Invest. Dermatol. - 2006. -V. 126.-P. 740-745.

80. Guo S., Thompson E. Performing the exact test of Hardy-Weinberg proportions for multiple alleles // Biometrics. 1992. - V. 48. - P. 361-372.

81. Hamamoto Y., Tateno H., Ishida T., Muto M. Lack of association between promoter polymorphism of the tumor necrosis factor-alfa gene and psoriatic arthritis in Japanese patients // J. Invest Dermatol. 2000. - V. 115. - P. 1162-1164.

82. Hasan et al. Human TLR10 is a functional receptor, expressed by B cell and plasmacytoid dendritic cell, which activates gene transcription through MyD88 // J. Immunol.-2005.-V. 174.-P. 2942-2950.

83. Henseler T., Koch F., Westphal. E. et al. Presence of HLA-DR7 in typel in psoriasis // Clin. Res. 1992. - V. 40. - P. A 457.

84. Helms C., Saccone N., Cao L. et al. Localization of PSORS1 to a haplotype block harboring HLA-C and distinct from corneodesmosin and HCR // Hum. Genet. 2005. - Vol. 118(3-4). - P. 466-76.

85. Hensen P., Asadullash K., Windemuth C. et al. Interleukin-10 promoter polymorphisms IL10.G and familial early onset psoriasis // Br. J. Dermatol. — 2003.-V. 149.-P. 381-385.

86. Holm S., Carlen L., Mallbris L. et al. Polymorphisms in the SEEK1 and SPR1 genes on 6p21.3 associate with psoriasis in the Swedish population // Exp. Dermatol. 2003. - V. 12. - P. 435-444.

87. Hothorn T., Hornik K., van de Wiel M.A., and Zeileis A. A Lego system for conditional inference // The American Statistician. 2006. - V. 60. - P. 257263.

88. Hothorn T., Hornik K., van de Wiel M.A., and Zeileis A. Coin: Conditional inference procedures in a permutation test framework. 2007. URL http://CRAN.R-project.org. R package version 0.5-2.

89. Hui J., Oka A., Tamiya G. et al. Corneodesmosin DNA polymorphisms in MHC haplotypes and Japanese patients with psoriasis // Tissue Antigens. -2002.-V. 6.-P. 77-83.

90. Hohler T., Kruger A., Schneider P. et al. A TNF alpha promoter polymorphism is associated with juvenile onset psoriasis and psoriatic arthritis // J. Invest. Dermatol. 1997. - V. 109. - P. 562-565.

91. Ishihara M., Yamagata N., Ohno S. et al. Genetic polymorphisms in the keratin-like S gene the human major histocompatibility complex and association analysis on the susceptitibility to psoriasis vulgaris // Tissue Antigenes. 1996.-V. 48.-P. 182-186.

92. Janeway C., Medzhitov R. Innate immune recognition // Annu. Rev. Immunol. 2002. - V. 20. - P. 197-216.

93. Janssens S., Beyaert R. Role of Toll-like receptors in pathogen recognition // Clin. Microbiol. Rev. 2003. - V. 14. - P. 637-646.

94. Jenisch S. Linkage disequilibrium analysis of multiple disease-associated MHC haplotypes // Tissue Antigens. 1999. - V. 53. - P. 135-146.

95. Jenisch S., Koch S., Henseler T. et al. Corneodesmosin gene polymorphism demonstrates strong linkage disequilibrium with HLA and association with psoriasis vulgaris // Tissue Antigens. 1999. - V. 54. - P. 439-449.

96. Jonca N., Guerrin M., Hadjiolova K. Et al. Corneodesmosin, a component of epidermal corneocyte desmosomes, displays homophilic adhesive properties // J. Biol. Chem. 2002. - V. 277. P. 5024-5029.

97. Kanzler H., Barrat F., Hessel E., Coffman R. Therapeutic targeting of innate immunity with Toll-like receptor agonist and antagonist // Nat. Med. — 2007. -V. 13.-P. 552-559.

98. Kawai K., Shimura H., Minagawa M. Et al. Expression ofr functional Tolllike receptor 2 on human epidermal keratinocytes // J. Dermatol. Sci. V. 30. -P. 185-194.

99. Kere J. Mapping and identifying genes for asthma and psoriasis // Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2005. - V. 360(1460). - P. 1551-1561.

100. Kim T., Pyo C., Hur S. et al. Polymorphisms of tumor necrosis factor (TNF) a and p genes in Korean patients with psoriasis // Arch. Dermatol. Res. — 2003. ,-V. 295.-P. 8-13.

101. Kingo K., Koks S., Silm H., Vasar E. IL-10 promoter polymorphisms influence disease severity and course in psoriasis // Genes. Immun. — 2003. — V. 4.-P. 455-477.

102. Kingo K., Ratset R., Koks S. et al. Influence of genetic polymorphisms on interleukin-10 mRNA expression and psoriasis susceptibility // J. Dermatol. Science. 2005. - V. 37. - P. 111-113.

103. Krishnon B., Jamry I. and Chaplin D.D. Feature mapping of HLA class 1 region: localization of the P05F1 and TCF 19 genes // Genomies. 1995. -V. 30.-P. 53-58.

104. Krueger G., Bowcock A. Psoriasis pathophysiology: current concepts of pathogenesis // Annals of the Rheum. Diseases. 2005. - V. 64. P. 30-36.

105. Kollisch G., Kalali B., Voelcker V. Various members of the Toll-like receptor family contribute to the innate immune response of human epidermal keratinocytes//Immunology.-2005.-V. 114.-P. 531-541.

106. Korendowych E., Ravindran J. et al. Disease-specific alleles of the MHC class I related gene, MICA, are associated with type I psoriasis and psoriatic arthritis // Br.J. Dermatol. 2006. - P. 154-154.

107. Krueger G. The impact of psoriasis on quality of life: result of a 1998 National Psoriasis Foundation patient-membership survey // Arch. Dermatol. -2001.-V. 137.-P. 280-284.

108. Ku D-H., Chang C-D., Koniecki J. A new growth-regulated complementary DNA with the sequence of a putative trans-activating factor // Cell Growth Differ. 1991.-V. 2.-P. 179-186.

109. Kumagai Y., Takeuchi O., Akira S. Patogen recognition by innate receptors // J. Infect. Chemother. 2008. - V. 14. - P. 86-92.

110. Lande R. et al. Plasmacytoid dendritic cell sense self-DNA coupled with antimicrobial peptide // Nature. 2007. - V. 449. - P. 564-569.

111. Landegren U.N. Legation-based DNA diagnosis // BioAssays. 1993. - V.15, № 11.-P. 761-765.

112. Lascorz J., Burkhardt H., Huffmeier U et al. Lack of genetic association of the three more common polymorphisms of CARD 15 with psoriatic arthritis and psoriasis in German cohort // Ann Rheum Dis. 2005. - V. 64. - P. 951-954.

113. Lewontin R.: The interaction of selection and linkage. 1. General considerations; heterotic models // Genetics. 1984. - V. 49. - P. 49-67.

114. Liu Y., Kruger J., Bowcock A. Psoriasis: genetic associations and immune system changes // Genes and Immunity. 2007. - V. 8. - P. 1-12.

115. Liu Y., Helms C., Liao W. et al. A genome-wide association study of psoriasis and psoriatic arthritis identifies new disease loci // PLoS Genetics. -2008.-V. 4.-P. 831-842.

116. Lou X., Chen G., Yan L. et al. A generalized combinatorial approach for detecting gene-by-gene and gene-by-environment interactions with application to nicotine dependence // Am. J. Hum. Genet. 2007 - V. 80, № 6. -P.1125-1137.

117. Lv K., Chen R., Cai Q. et al. Effects of a single nucleotide polymorphism on the expression of human tumor necrosis factor-a // Scand. J. Immunol. -2006.-V. 64.-P. 164-169.

118. Mackay I., Rosen F. Autoimmune diseases // N. Engl. J. Med. 2001. - V. 345, №5.-P. 340-350.

119. Mallbris, L., Akre O., Granath, F. et al. Increased risk for cardiovascular mortality in psoriasis inpatients but not in outpatients // Eur. J. Epidemiol. -2004.-V. 19.-P. 225-230.

120. Marrack P., Kappler J., Kotzin B. Autoimmune disease: why and where it occurs // Nature Med. 2001. - V. 7, № 8. - P. - 899-905.

121. Martinez-Borra J., Gonzalez S., Santos-Juanes J. et al. Psoriasis vulgaris and psoriatic arthritis share a 100 kb susceptibility region telomeric to HLA-C // Rheumatology. 2003. - V. 42. - P. 1089-1092.

122. Martines Borra J., Brautbar C., Gonzales S. et al. The region of 150 kb telomeric to HLA-C is associated with psoriasis in the Jewish population // J. Invest. Dermatol. - 2005. - V. 125. - P. 928-932.

123. Matthews D., Fry L., Poules A. et al. Evidence that a locus for familial psoriasis maps to chromosome 4q // Nature Genet. 1996. - V. 14. — P. 231233.

124. Mallon E., Bunce M., Wojnarowska F. et al. PILA-Cw*0602 is a susceptibility factor in type 1 psoriasis and evidence Ala-73 is increased in male type 1 psoriatics //J. Invest. Dermatol. 1997. -V. 109. - P. 183-186.

125. Mansfield J., Holden H., Tarlow J. et al. Novel genetic association between ulcerative colitis and the anti-inflammatory cytokine interleukin-1 receptor antagonist // Gastroenterology. 1994. - V. 106. - P. 637-42.

126. Marshall B., Leelayuwat C., Degli-Esposti M. et al. New major histocompatibility complex genes // Hum. Immunol. 1993. - V.38. - P. 2429.

127. Matsuzaki H., Loi H., Dong S. et al. Parallel genotyping of over 10.000 SNPs using a one-primer assay on a high-density oligonucleotide array // Genome Res. 2004. - V. 14. - P. 414-425.

128. Máurer M., Loserth S., Kolb- Máurer A. et al. A polymorphism in the human cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA4) gene (exon 1 +49) alters T-cell activation // Immunogenetics. 2002. - V. 54(1). - P. 1-8.

129. Mathew C.C. The isolation of high molecular weight eukaryotic DNA. Methods in Molecular Biology // Human Press. 1984. №2. - P.31-34.

130. Mechanic L., Luke B., Goodman J., Chanock S., Harris C. Polymorphism Interaction Analysis (PIA): a method for investigating complex gene-gene interactions // BMC Bioinformatics. 2008. - V.9. - P. 146.

131. Mitsuru M., Yiqing Z., Shinji M. et al. Targeted deletion of the murine corneodesmosin gene delineates its essential role in skin and hair physiology // Proc Natl Acad Sci USA.- 2008. V. 105(18). - P. 6720-6724.

132. Misery L. Skin, immunity and nervous system // Brit. J. Dermatol. 1997. — V. 137, №6.-P. 843-850.

133. Moore J., Williams S. New strategies for identifying gene-gene interactions in hypertension // Ann. Med. 2002. - V.34. - P.88-95.

134. Morel P., Revillard J., Nicolas J. et al. Anti-CD4 monoclonal antibody therapy in severe psoriasis // J. Autoimmun. — 1992. V.1992. - P. 465-77.

135. Mossner R., Kingo K., Kleensang A. et al. Association of TNF -238 and -308 promoter polymorphism with psoriasis vulgaris and psoriatic arthritis but not with pustulosis palmoplataris // J. Invest. Dermatol. 2005. - V. 124. - P. 282.

136. Motsinger-Reif A., Fanelli T., Davis A., Ritchie M. Power of grammatical evolution neural networks to detect gene-gene interactions in the presence of error // BMC Res. Notes 2008. - V. 1. - P.65.

137. Mrowietz U., Elder J., and Barker J. The importance of disease associations and concomitant therapy for the long-term management of psoriasis patients // Arch Dermatol Res. 2007. - V. 298(7). - P. 309-319.

138. Mclntuff J., Modlin R., Kim J. The role of Toll-like receptors in the pathogenesis and treatment of dermatological disease // J. Invest. Dermatol. —2005.-V. 125.-P. 1-8.

139. Nair R., Henseler T., Jenisch S. et al. Evidence for two psoriasis susceptibility loci (HLA and 17q) and two novel candidate regions (16q and 20q) by genome scan // Hum. Mol. Genet. 1997. - V. 6. - P. 1349-1356.

140. Nair R., Stuart P., Henseler T. Localization of psoriasis susceptibility locus PSORS1 to a 60-kb interval telomeric to HLA-C // Amer. J. Hum. Genet. -2000.-V. 66.-P. 1833-1844.

141. Nair R.P., Stuart P.E., Nistor I. et al. Sequence and haplotype analysis supports HLA-C as the psoriasis susceptibility 1 gene // Am. J. Hum. Genet.2006. V. 78(5). - P. 827-51.

142. Nedoszytko B., Szczerkowska-Dobosz A. et al. Associations of promoter region polymorphisms in the tumour necrosis factor-a gene and early-onset psoriasis vulgaris in a Polish population // Br. J. Dermatol. 2007. — V. 157. -P. 165-167.

143. Nicklin M., Weith A., Duff G. A physical map of the region encompassing the human interleukin-1 alpha, interleukin-1 beta, interleukin-1 receptor antagonist genes // Genomics. 1994. - V. 19. - P. 382-4.

144. Nickoloff B., Wrone-Smite T. Injection of pre-psoriatic skin with CD4+T cell induces psoriasis // Am. J. Pathol. 1999. - V.155. - P. 145-58.

145. Nickoloff B., Nestle F. Recent insights into the immunopathogenesis of psoriasis provide new therapeutic opportunities // J. Clin. Invest. 2004. - V. 113.-P. 1664-1675.

146. Nishibu A., Oyama N., Nakamura K., Kaneko F. Lack of association of TNF-23 8A and -308A in Japanese patients with psoriasis vulgaris, psoriatic arthritis and generalized pustular psoriasis // J. Dermatol. Sci. 2002. — V. 29. -P. 181-184.

147. Oka A., Tamiya G., Tomizawa M. et al. Association analysis using refined microsatellite markers localizes a susceptibility locus for psoriasis vulgaris within a 111 kb segment telomeric to HLA-C gene // Hum. Mol. Genet. -1999.-V. 8.-P. 2165-2170.

148. Orru S., Giuressi E., Casula M. et al. Psoriasis is associated with a SNP haplotype of the corneodesmosin gene (CDSN) // Tissue Antigens. 2002. -V. 60. - P. 292-298.

149. Orru S., Giuressi E., Carcassi C. et al. Mapping of the Major psoriasis-susceptibility locus (PSORS1) in a 70-kb interval around the corneodesmosin gene (CDSN) // Am. J. Hum. Genet. 2005. - V. 76. - P. 164-171.

150. O'Brien K., Holm S., Nilsson S. et al. The HCR gene on 6p21 is unlikely to be a psoriasis susceptibility gene // J. Invest. Dermatol. 2001. - V. 116. - P. 750-754.

151. Polymeropoulos M., Xiao H., Rath D., Merril C. Dinucleotide repeat polymorphism at the human CTLA4 gene // Nucleic. Acids. Res. — 1991. — V. 19. -P. 4018.

152. Queiro R., Gonzalez S., Lopez-Larrea C. et al. HLA-C locus alleles may modulate the clinical expression of psoriatic arthritis // Arthritis Res Ther. -2006.-V. 8(6).-P. 185.

153. R Development Core Team. R: A Language and Environment for Statistical Computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. 2007. URL http:// www.R-project.org. ISBN 3-900051-00-3.

154. Ravindran J., Owen P., Lagan A. et al. Interleukin la, interleukin 1(3 and interleukin 1 receptor gene polymorphisms in psoriatic arthritis // Rheumatology. 2004. - V. 43. - P. 22-26.

155. Rahman P., Elder J. Genetic epidemiology of psoriasis and psoriatic arthritis // Ann. Rheum. Dis. 2005. - V. 64. - P. 37-39.

156. Rahman P., Butt'C., Siannis F. et al. Association of SEEK1 and psoriatic arthritis in two distinct Canadian populations // Ann Rheum Dis. — 2005. — V. 64.-P. 1370-1372.

157. Rahman P., Siannis F., Butt C. et al. TNFa polymorphisms and risk of psoriatic arthritis // Ann. Rheum. Dis. 2006. - V. 65. - P. 919-923.

158. Raymond M., Rousset F. GENEPOP (version 1.2): population genetics software for exact tests and ecumenicism // J. Heredity. 1995. - V. 86. - P. 248- 249.

159. Reich D., Cargill M., Bolk S. et al. Linkage disequilibrium in the human genome//Nature.-2001.-V. 411.-P. 199-204.

160. Reich D. and Langer E. On the allelic spectrum of human disease // Trends Genet.-2001.-V. 17.-P. 502-511.

161. Rech K., Huffineier U., Konig I. et al. Association of psoriatic arthritis with the promoter polymorphisms TNF*-857 independent of the PSORS1 risk allele // Arthritis and rheumatism. 2007. - V. 56. - P. 2056-2064.

162. Rifkin I., Leadbetter E., Busconi L. et al. Toll-like receptors endogenous ligands, and systemic autoimmune disease // Immunol. Rev. 2005. - V. 204. - P. 27-42.

163. Rüssel T.J., Schultes L.M., Kuban DJ. Histocompatibility (HL-A) antigens associated with psoriasis // Engl. J. Med. 1972. - V. 287. - P. 738-743.

164. Roitberg-Tamburg A., Friedmann A., Tzfoni E. et al. Do specific pockets of HLA-C molecules predispose Jewish patients to psoriasis vulgaris? // J. Acad. Dermatol. 1994. - V. 31. - P. 964-968.

165. Romphruk A.V., Oka A., Romphruk A. et al. Corneodesmosin gene: no evidence for PSORS1 gene in North-eastern Thai psoriasis patients // Tissue Antigenes. 2003. - V. 62. - P. 217-224.

166. Romphruk A.V., Romphruk A. et al. Major histocompatibility complex class I chain-related gene A in Thai psoriasis patients: MICA association as a part of human leukocyte antigene-B-Cw haplotypes // Tissue Antigens. 2005. - V. 63.-P. 547-554.

167. Sabat R., Philipp S., Hoflich C. et al. Immunipatogenesis of psoriasis // Exp. Dermatol. 2007. - V. 16. - 79-798.

168. Sagoo S., Cork M.J. et al. Genom-wide studies of psoriasis susceptibility loci:a review//J. Dermatol. Scince. 2004.-Vol.35.-P. 171-179.

169. Sachidanandam R., Weissman D., Schmidt S.C. et al. A map of human genome sequence variation containing 1.42 million single nucleotide polymorphisms // Nature. 2001. - V. 409. - P. 928-933.

170. Schön M., W.-Henning B. Psoriasis // The New England J. Med. 2005. - V. 352.-P. 1899-1912.

171. Seung N., Park E., Kim C. Comparison of expression of heat-shock protein 60, Toll-like receptors 2 and 4, and T-cell receptor y8 in plaque and guttate psoriasis // J. Cutan. Pahology. 2007. - V. 34. - P. 903-911.

172. Simon M., Tazi-Ahnini R., Cork M. et al. Abnormal proteolysis of corneodesmosin in psoriatic skin // Br. J. Dermatol. 2002. - V. 147. - P. 1053.

173. Siren J., Pirhonen J., Julkunen I. et al. IFN-a regulates TLR-dependent gene expression of IFN- a, IFN-B, IL-28, and IL-29 II The J. Immunology. 2005. -V.174.-P. 1932-1937.

174. Smith C. and Barker J N W N. Psoriasis and its management II BMJ. 2006. - V. 333(7564). - P. 380-384.

175. Song P., Park Y., Abraham T. et al. Human keratinocytes express functional CD14 and toll-like receptor 4 // J. Invest. Dermatol. 2002. - V. 119. - 424432.

176. Spielman R., Mc Ginnis R., Ewens W. Transmission test for linkage disequilibrium: the insulin gene region and insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) // Am. J. Hum. Genet. 1993. - V. 52. - P. 506-516.

177. Suomela S., Kainu K., Onkamo P. et al. Clinical associations of the risk allele of HLA-C and CCHCR1*WWCC in psoriasis // Acta Derm Venereol. 2007. -V. 87.-P. 127-134.

178. Shaw G., Kamen R. A conserved AU sequence from the 3'-untraslated region of GM-CSF mRNA mediates selective mRNA degradation II Cell. 1986. -V. 46. - P. 659-667.

179. Svejgaard A., Nielsen L., Svejgaard E. et al. HL-A in psoriasis vulgaris and pustular psoriasis-population and families // Br. J. Dermatol. 1974. - V. 91. -P. 145-153.

180. Takeda J., Seino S. and Bell G.I. Human Oct3 gene family: cDNA sequences, alternative splicing, gene organization, chromosomal location, and expression at low levels in adult tissues // Nucleic. Acids Res. 1992. - V. 20. - P. 46134620.

181. Tarlow J., Cork M., Clay F. et al. Association between interleukin-1 antagonist (IL-lra) gene polymorphisms and early and late- onset psoriasis // Br. J.Dermatol.- 1997.-V. 136.-P. 147-8.

182. The International Psoriasis Genetics Study: Assessing Linkage to 14 Candidate Susceptibility Loci in a Cohort of 942 Affected Sib Pairs // Am. J. Hum. Genet. 2003. - V. 73(2). - P. 430-437.

183. Trembath R., Clough R., Rosbotham J. et al. Identification of a major susceptibility locus on chromosome 6p and evidence for further disease loci revealed by a two stage genome-wide search in psoriasis // Hum. Mol. Genet.- 1997.-V. 6.-P. 813-820.

184. Tomfohrde J., Silverman A., Barnes R. et al. Gene for familial psoriasis susceptibility mapped to the distal end of human chromosome 17q // Science.- 1994. V. 264. - P. 1141 -1144.

185. Tiilikainen A., Lassus A., Karvonen J. Psoriasis and HLA-Cw6 // Br. J. Dermatol.-1980.-V. 102.-P. 179-184.

186. Tazi Ahnini R., Camp N.J., Cork M.J. et al. Novel genetic association between the corneodesmosin (MHC S) gene and susceptibility to psoriasis // Hum. Mol. Genet. 1999. - V. 8. - P. 1135-1140.

187. Valdimarsson H., Baker B.S., Johnsdottir I. and Fry L. Psoriasis: a disease of abnormal keratinocyte proliferation induced by T lymphocytes // Immunol Today. 1985. - V. 7. - P. 256-259.

188. Valdimarsson H., Sigmundsdottir H., Jonsdotir I. Is psoriasis induced by streptococcal superantigens and maintained by M-protein-specific T cell that cross-react with keratin? // Clin. Exp. Immunol. 1997. - V. 107. - P. 21-24.

189. Vamvakopoulos J., Green C., Metcalfe S. Genetic control of IL-lbeta bioactivity through differential regulation of the IL-1 receptor antagonist // Eur. J. Immunol. 2002. - V. 32. - P. 2988-96.

190. Van der PM, Crusius JB, Garcia-Gonzales MA et al. Interleukin-1 beta and interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphisms in ankylosing spondylitis // Rheumatology. 2002. - V. 41. P. 141119-23.

191. Vasku V., Vasku A., Holla L. et al. Polymorphisms in inflammation genes (angiotensinogen, TAP1 and TNF-beta) in psoriasis // Arch. Dermatol. Res. -2000. V. 292. - P. 531-534.

192. Veal C., Capon F., Allen M. et al. Family-based analysis using a dence single-nucleotide polymorphism-based map defines genetic variation at PSORS1, the major psoriasis-susceptibility locus // Am. J. Hum Genet. — 2002,-V. 71.-P. 554-564.

193. Vega F., Isaac H., Collins A. et al. The linkage disequilibrium maps of three human chromosomes across four populations reflect their demographic history and a common underlying recombination pattern // Genome Res. -2005. V. 15(4). - P. 454-462.

194. Walsh E., Mather K., Schaffner S. et al. An integrated haplotype map of the Human Major Histocompatibility Complex // Am. J. Hum. Genet. 2003. -V. 73.-P. 580-590.

195. White S., Newcomer V., Mickey M., Terasaki P. Disturbance of HL-A antigen frequency in psoriasis // N. Engl. J. Med. 1972 - V. 287. - P. 740743.

196. Wilson A. , Symon J., McDowel T.L. et al. Effects of polymorphisms in the human tumor necrosis factor alpha promoter on transcriptional activation // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1997. -V. 94. - P. 3195-3199.

197. Wongpiyabovorn J., Hirankarn N., Ruchusatsawat K. et al. Association of the interleukin-10 distal promoter (-2763 A/C) polymorphism with late-onset psoriasis // Clin, and Experimen. Dermatol. 2007. - V. 33. - P. 186-189.

198. Zalevska A., Wyezofkowsha J., Dziankowska-Bartkowiak B., Sysa-Jedrzejowska A. Interleukin 4 plasma levels in psoriasis vulgaris patients // Med. Sei. Monit. 2004. - V. 10(4). - P. 156-162.

199. Zenz R., Eferl R., Scheinecker C. et al. Activator protein 1 (Fos/Jun) functions in inflammatory bone and skin disease // Arthritis Res Ther. 2008. -V. 10(1). -P. 201.

200. Zhang X., He P., Wang Z. et al. Evidence for a major psoriasis susceptibility locus at 6p (PSORS1) and a novel candidate region at 4q31 by genome-wide scan in Chinese Hans // J. Invest, dermatol. 2002. - V. 119. - P. 1361-1366.

201. Zhou Y., Chaplin D. Identification in the HLA Class I region of a gene expressed late in keratinocyte differentiation // Proc. Natl. Asad. Sei. USA. -1993. V. 90. - P. 9470-9474.