Результаты программного лечения острого лимфобластного лейкоза у детей первого года жизни тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат медицинских наук Шориков, Егор Валерьевич

• Шориков, Егор Валерьевич
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шориков, Егор Валерьевич

ОГЛАВЛЕНИЕ.

ВВЕДЕНИЕ.

АКТУАЛЬНОСТЬ.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.

ГЛАВА 1. ОСТРЫЙ ЛИМФОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ У ДЕТЕЙ ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Этиология и эпидемиология.

1.2. Роль транслокаций региона 11 q23 в патогенезе лейкемии.

1.3. Факторы прогноза ОЛЛ у детей первого года жизни.

1.4. Результаты лечения ОЛЛ у детей в возрасте до 1 года.

1.5. Резистентность к терапии.

1.6. В озрастные отличия.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Пациенты.

2.2 Описание протоколов.

2.3 Диагностика и определение событий.

2.4 Анализ результатов.

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ И РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ДЕТЕЙ С ОЛЛ В ВОЗРАСТЕ ДО 1 ГОДА.

3.1 Инициальные клинические характеристики.

3.2 Иммунофенотипические варианты ОЛЛ у детей в возрасте до 1 года.

3.3 Данные цитогенетического и молекулярногенетического обследования.

3.4 Результаты лечения ОЛЛ у детей в возрасте до 1 года.

3.5 Результаты лечения пациентов с ОЛЛ в возрасте до 1 года в зависимости от инициального лейкоцитоза.

3.6 Результаты лечения пациентов с ОЛЛ младше 1 года в зависимости от возраста на момент установления диагноза.

3.7 Результаты лечения пациентов с ОЛЛ младше 1 года в зависимости от экспрессии бластными клетками антигена CD 10.

3.8 Результаты лечения пациентов с ОЛЛ младше 1 года в зависимости от наличия аномалий региона 1 lq23.

ГЛАВА 4. АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ И РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ДЕТЕЙ С ОЛЛ В ВОЗРАСТЕ ДО 1 ГОДА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ РЕЖИМА ХИМИОТЕРАПИИ И ОТВЕТА НА 8 И 15 ДНИ ЛЕЧЕНИЯ. АНАЛИЗ РЕЦИДИВОВ.

4.1 Результаты лечения пациентов с ОЛЛ в возрасте до 1 года в зависимости от режима химиотерапии.

4.2 Результаты лечения пациентов с ОЛЛ в возрасте до 1 года в зависимости от качества ответа на 8 и 15 дни терапии.

4.3 Рецидивы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Результаты программного лечения острого лимфобластного лейкоза у детей первого года жизни»

Острый лимфобластный лейкоз (OJ1JI) у младенцев характеризуется уникальными эпидемиологическими, биологическими и клиническими особенностями. Большинство случаев OJIJI в этой возрастной группе сопровождаются высоким инициальным лейкоцитозом, большой экстрамедуллярной массой опухоли, высокой частотой поражения ЦНС на момент установления диагноза, коэкспрессией миелоидных маркеров, цитогенетическими аномалиями llq23 региона и их молекулярными эквивалентами - транслокациями гена MLL.

По данным большинства известных клинических групп, дети с OJ1JI младше 1 года имеют неблагоприятный прогноз с долгосрочной бессобытийной выживаемостью, не превышающей 35-40%. Наиболее плохой прогноз регистрируется в группах детей младше 3 месяцев, имеющих t(4;ll), ранний В-линейный фенотип лейкемических бластов с отсутствием экспрессии CD 10 и/или коэкспрессией миелоидных маркеров, а также ранним плохим ответом на монотерапию стероидами. В международном масштабе до настоящего времени результаты лечения этих больных остаются неудовлетворительными, что послужило основанием к дальнейшему поиску более адекватных программ химиотерапии (INTERFANT 99, Infant CCG) и использованию альтернативных видов лечения, включая трансплантацию периферических стволовых клеток и костного мозга. По данным большинства авторов, трансплантация периферических стволовых клеток не принесла желаемого результата, особенно, в группе больных с t(4;l 1), которая составляет не менее 2/3 всех случаев OJIJI у детей до 1 года [54, 55, 118].

На протяжении многих лет результаты лечения OJIJI у детей во всех возрастных групп в нашей стране оставались крайне плохими. [1, 2, 7, 8, 13, 16].

Внедрение сначала немецкого протокола ALL-BFM 90, а затем и отечественного ALL-MB 91 позволило преодолеть рубеж 70% долгосрочной выживаемости, причем общие итоги программного лечения по этим протоколам в многоцентровом проспективном рандомизированном исследовании ALL-BFM 90/ALL-MB 91 оказались абсолютно сравнимы. [5, 6, 20, 28].

К настоящему времени уже проведена оценка результатов лечения у пациентов старше 10 лет, относящихся к неблагоприятной возрастной группе и составлявших четверть всей популяции рандомизированных исследуемых больных. Оказалось, что эффективность программной терапии, как по протоколу ALL-BFM 90, так и по ALL-MB 91 у подростков весьма высока и не многим отличается от таковой среди детей от 1 года до 9 лет [5, 25-27].

Проведение аналогичного исследования в группе детей до 1 года только в рамках многоцентрового исследования ALL-BFM 90/ALL-MB 91, к сожалению, не представляется возможным из-за ее малочисленности. Однако научно-практическая значимость этой проблемы явилась основанием для проведения настоящей работы с использованием всех возможных информационных источников, включая ретроспективные сведения о больных этой группы, получавших программную терапию в клиниках России, Белоруссии и Киргизии.

АКТУАЛЬНОСТЬ

Изучение клинических особенностей острого лимфобластного лейкоза у детей до 1 года, проведенное различными исследовательскими группами, выявило ряд клинических характеристик, отличающих эту группу больных от пациентов старшего возраста. По литературным данным известно, что ранее перечисленная совокупность факторов риска неблагоприятно влияет на конечные результаты лечения, а интенсификация терапии с использованием высокодозной химиотерапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток не дали ожидаемой эффективности. В настоящее время не существует единой терапевтической программы лечения младенцев, убедительное преимущество которой было бы доказано. Поэтому, во многих странах данная категория больных лечится в рамках единых протоколов, созданных для всех возрастных групп детского возраста.

В отечественных исследованиях дети с OJIJ1 в возрасте до 1 года, как отдельно взятая группа больных ранее подробно не исследовалась. Тем не менее, именно в этой группе остается много нерешенных проблем: не известны точные данные о влиянии ранней чувствительности к терапии, отсутствует информация о сравнительных результатах использования программной терапии ALL-BFM 90 и ALL-MB 91 у младенцев, а именно влияние интенсивности терапии на частоту выхода в ремиссию и развитие рецидивов.

Необходимым этапом на пути улучшения результатов лечения OJ1JI у детей до 1 года является изучение ситуации с лечением этой категории больных на территории стран СНГ, проведение детального анализа клинических и биологических особенностей OJIJI и сравнительная оценка эффективности различных видов программной терапии.

Для ответа на поставленные вопросы была собрана информация о 80 пациентах, получавших лечение в 17 специализированных отделениях для проведения анализа инициальных факторов риска, результатов терапии в зависимости от раннего ответа на стероиды и режима программной терапии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Анализ клинических особенностей и оценка эффективности программной терапии острого лимфобластного лейкоза у детей первого года жизни методом ретроспективного клинического исследования в отделениях онкогематологии России, Белоруссии и Киргизии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Создание базы данных первичных пациентов с ОЛЛ первого года жизни в России, Белоруссии и Киргизии.

2. Изучение инициальных клинических характеристик больных ОЛЛ первого года жизни: распределение по полу, уровню инициального лейкоцитоза и возрасту в данной группе пациентов, а также особенностей иммунофенотипа и молекулярной биологии бластных клеток.

3. Проведение анализа результатов лечения в зависимости от инициальных клинических характеристик и качества ответа на индукционный этап лечения.

4. Сравнение результатов лечения на различных программах химиотерапии и определение прогностической значимости возраста на момент установления диагноза в возрастных подгруппах детей первого и второго полугодий жизни.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в отечественной клинической практике представлены репрезентативные сведения о группе детей с первично установленным диагнозом ОЛЛ до 1 года и изучены клинические особенности течения ОЛЛ в данной возрастной группе. Проведен сравнительный анализ результатов терапии ОЛЛ у детей младше 1 года по протоколам ALL-BFM 90 и ALL-MB 91 с аналогичной группой больных, получавших лечение по другим программам химиотерапии. Установлено, что пациенты с ОЛЛ в возрасте до 1 года имеют значимо худший прогноз по сравнению с другими возрастными группами. При сравнительном анализе кривых выживаемости выявлено, что эффективность терапии на протоколе ALL-MB 91 не выше, чем на других программах химиотерапии. Показано, что основными факторами риска в данной возрастной группе являются: возраст младше 6 месяцев и инициальный гиперлейкоцитоз свыше 100 тысяч в 1 мкл периферической крови.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Ретроспективный анализ показал, что большинство клиник имеют возможность проводить интенсивное программное лечение детей с ОЛЛ в возрасте до 1 года.

Результаты исследования дают основания считать возраст пациента менее 1 года на момент установления диагноза фактором риска, имеющим статистически достоверное негативное влияние на прогноз заболевания.

Неудовлетворительные итоги лечения вне зависимости от вида проводимой программной терапии демонстрируют необходимость разработки принципиально новой стратегии лечения ОЛЛ у детей 1 года жизни в рамках многоцентрового проспективного исследования.

Созданная компьютерная база данных, в дальнейшем может быть использована для анализа эффективности и токсичности терапии ОЛЛ у детей в возрасте до 1 года.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации доложены на Международном симпозиуме по детской онкологии и гематологии. Минск, 2002 г.; областной итоговой научно-практической конференции «Актуальные вопросы педиатрии и хирургии детского возраста, анестезиологии и реаниматологии», Екатеринбург, 2002 г; IV Всероссийском совещании руководителей центров (отделений) детской гематологии/онкологии, 2003 г., Москва; рабочих совещаниях Российско-белорусской Кооперативной группы по лечению ОЛЛ (2003, 2004 гг.); III съезде иммунологов России, 2004 г., Екатеринбург.

Диссертация апробирована на совместной научно-практической конференции сотрудников НИИ Детской Гематологии и Российской детской клинической больницы 4 июня 2004 г. По материалам диссертации опубликовано 4 работы.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, приложения, библиографического указателя, включающего 28 работ отечественных, 103 зарубежных авторов, и списка сокращений. Работа иллюстрирована 21 таблицей, 26 рисунками и 2 клиническими примерами.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Шориков, Егор Валерьевич

ВЫВОДЫ

1. К характерным особенностям ОЛЛ у детей младше 1 года можно отнести: высокую частоту встречаемости инициального гиперлейкоцитоза свыше 100 тыс. (49,3%), преобладание пре-пре-В-иммунофенотипа бластных клеток (50,9%) и наличие структурных нарушений хромосомы 11, локализующихся в регионе llq23 (64,5%).

2. Уровень долгосрочной бессобытийной и общей выживаемости у детей до 1 года с ОЛЛ при проведении современной программной химиотерапии составляет 34%±6% и 39%±8% соответственно при медиане наблюдения 18 мес.

3. В группе детей с ОЛЛ до 1 года существенных различий в зависимости от варианта программной терапии ALL-BFM 90 или ALL-MB 91 нет, однако, частота смертей в индукции на протоколе ALL-BFM 90 оказалась более высокой, составив 16,7% и 3,7% соответственно.

4. Значимыми факторами риска у детей . до года оказались инициальный гиперлейкоцитоз и возраст. Уровень 9-летней бессобытийной выживаемость у детей с инициальным лейкоцитозом <100 тыс. в 1 мкл составлял 50%±10%, тогда как у пациентов с гиперлейкоцитозом >100 тыс. в 1 мкл не превышал 20%±7% (р-0,005). 9-летняя бессобытийная выживаемость в группе детей, диагноз у которых был установлен в возрасте от 6 до 12 месяцев, составляла 51%±10%, а в группе пациентов младше 6 месяцев только 18%±8% (р=0,006).

5. Прогностической значимости таких факторов риска у детей с ОЛЛ до года как ответ на индукционную терапию (8 и 15 дни) и экспрессия антигена CD 10 обнаружено не было.

6. Кумулятивный риск развития рецидива в течение 10 лет у детей с ОЛЛ в возрасте до 1 года составил 56%. Анализ рецидивов в зависимости от времени возникновения и локализации показал, что у большинства пациентов наблюдались очень ранние изолированные костномозговые рецидивы, составив 69,23% от общего количества рецидивов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Разработанная база данных для больных с ОЛЛ у детей до 1 года рекомендуется к применению в практику для анализа эффективности терапии в рамках будущих проспективных мультицентровых исследований.

2. Распределение пациентов на прогностические группы в зависимости от уровня инициального лейкоцитоза и возраста на момент установления диагноза позволяет с высокой степенью точности определить прогноз заболевания и рекомендуется к практическому использованию.

3. У каждого пациента с ОЛЛ в возрасте младше 1 года необходимо проведение иммунофенотипического, цитогенетического и молекулярно-биологического исследований, позволяющих более точно определить прогноз заболевания.

4. В силу своей малочисленности дети до года с ОЛЛ должны концентрироваться в 2-3-х крупных специализированных центрах страны, имеющих возможности в применении сложных методов обследования и опыт ухода и лечения этих больных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шориков, Егор Валерьевич, 2005 год

1. Алексеев Н.А., Воронцов И.М. Лейкозы у детей.-Л., 1988 -248 с.

2. Балакирев С.А. Прогноз и лечение лейкозов у детей раннего возраста // Автореферат докторской диссертации.-М-1993

3. Владимирская Е.Б. Биологические основы противоопухолевой терапии. // Резистентность опухолевых клеток к химиотерапии при онкогематологических заболеваниях.-М-Агат-Мед-2001-с.59-72

4. Владимирская Е.Б. Острые лейкозы у детей.//Острые лейкозы и гипоплазии кроветворения у детей.-М-Медицина-1985-с.69-133

5. Карачунский А.И. Стратегия терапии острого лимфобластного лейкоза у детей. // Автореферат докторской диссертации.-М-1999

6. Карачунский А.И., Румянцев А.Г., Самочатова Е.В. с соавт. Сравнение протоколов ALL-BFM-90 и ALL-MB-91 для лечения острого лимфобластного лейкоза у детей (предварительные результаты). // Педиатрия N2, 1995, стр.10-16

7. Кисляк Н.С. Гемобластозы у детей.//Педиатрия,1980-т.8-М5-с.З-12

8. Кисляк Н.С. Химиотерапия острого лейкоза у детей на современном этапе.//В кн. Наследственные и приобретенные болезни крови у детей // Тр.2 МОЛГМИ им.Н.И.Пирогова 1978-M.-C.46-52

9. Кисляк Н.С., Ленская Р.В., Махонова Л.А. с соавт. Клинико-цитологические варианты острого лейкоза у детей//В кн. Физиология и патология кроветворения у детей /Тр.2 МОЛГМИ им. Н.И.Пирогова 1972-M.-c.5-16

10. Кисляк Н.С., Ленская Р.В., Самочатова Е.В. с соавт. Иммуноцитологические варианты острого лимфобластного лейкоза у детей.//Тр. 1 Всероссийского съезда гематологов и трансфузиологов.-Л.-1980-с.97-98

11. Кисляк Н.С., Махонова Л.А., Ивановская Т.Е. Клиническое течение и лечениеострого лейкоза.- М.,1972 200с.

12. Коновалов Д.М., Талалаев А.Г., Румянцев А.Г. Эпидемиологическая характеристика опухолей у детей до шести месяцев. // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии.-М., 2003, т. 2, № 3

13. Кошель И.В., Курмашов В.И. с соавт. Эффективность полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей за последние 10 лет.// Современные проблемы клинической гематологии и трансфузиологии-Тб.-1985-177-178

14. Кошель И.В. Результаты полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей.//Гематология и трансфузиология.- 1986.-N4-c.13-16

15. Ленская Р.В., Самочатова Е.В., Изотова Т.А. с соавт. Иммуноцитологическая и цитохимическая классификация острого лимфобластного лейкоза у детей.// Сов.мед.-1980-N Ю-с.26-33

16. Махонова Л.А., Маякова С.А. Консолидирующая химиотерапия в программном лечении острого лимфобластного лейкоза у детей.// Вестник АМН СССР 1986-N 5- с.15-17

17. Махонова Л.А., Маякова С.А. Результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей // Гематология и трансфузиология-1 987-t.32-N2-c.3-7

18. Махонова Л.А., Маякова С.А., Петерсон И.С., Тупицын Н.Н. Диагностика и лечение лейкозов у детей на современном этапе// Педиатрия-1991-т. 1 l-c.54-58

19. Маякова С.А. Лечение и прогноз острого лимфобластного лейкоза у детей.// Дисс. докт.мед.наук-М-1986

20. Мякова Н.В. Эффективность терапии и прогностические факторы в мультицентровом исследовании протокола ОЛЛ-БФМ-90м у детей с острым лимфобластным лейкозом. //Автореферат докторской диссертации.-М-2002

21. Румянцев А.Г. Особенности патогенеза острого лейкоза у детей.// Гематология и трансфузиология- 1991-N1-c.8-11

22. Румянцев А.Г., Самочатова Е.В., Карачунский А.И.и др. // Педиатрия.-1992-N2-с.68-73

23. Румянцев А.Г., Самочатова Е.В., Карачунский А.И. и др. Терапия острого лимфобластного лейкоза у детей по программе БФМ // Педиатрия.-1991-N1 l-c.58-63

24. Рогачева Е.Р. Медико-статистические характеристики гемобластозов у подростков г. Москвы // Автореферат кандидатской диссертации.-М-2002

25. Стренева О.В. Острый лимфобластный лейкоз у подростков: клиническая характеристика, результаты лечения по данным мультицентрового исследования // Автореферат кандидатской диссертации.-М-2003

26. Фечина Л.Г. Ответ на терапию как прогностический фактор течения острого лимфобластного лейкоза у детей по результатам многоцентрового проспективного контролируемого исследования ALL-BFM 90/ALL-MB 91 // Автореферат кандидатской диссертации.-М-2003

27. Aleinikova О., Gerein V. et al.: Improvement of treatment results in childhood ALL with a modified BFM-protocol in Belarus preliminary results of a monocenter study in 183 petients (abstr). //Med. Pediatr Oncol 23 (1994) 69

28. Allen JC. The effects of cancer therapy on the nervous system. J Pediatr. 1978;93:903-909

29. Bader-Meunier B, Tchemia G, Mielot F et al. Occurrence of myeloproliferative disorderin patients withNoonan syndrome. J Pediatr 1997;130:885-889

30. Bayar E, Kurczynski TW, Robinson MG et al. Monozygotic twins with congenital acute lymphoblastic leukemia (ALL) and t(4;l I)(q21;q23). Cancer Genet Cytogenet 1996;89:177-180

31. Bernard O, Mauchauffe M, Mecucci С et al. A novel gene, AF-lp, fused to HRX in t(l;l I)(p32;q23), is not related to AF-4, AF-9 nor ENL. Oncogene 1994;9:1039-1045

32. Biondi A, Cimino G, Pui C-H et al. Biological and therapeutic aspects of infant leukemia. Blood, 2000, Vol. 96-1

33. Biondi A, Rambaldi A, Rossi V et al. Detection of ALL-1/AF4 fusion transcript by reverse transcription-polymerase chain reaction for diagnosis and monitoring of acute leukemias with the t(4;l 1) translocation. Blood 1993;82:2943-2947

34. Bleyer WA. Clinical pharmacology of intrathecal methotrexate, II: an improved dosage regimen derived from age-related pharmacokinetics. Cancer Treat Rep. 1977;61:1419-1425

35. Borkhardt A, Repp R, Haas О et al. Cloning and characterization of AFX, the gene that fuses to MLL in acute leukemias with a t(X;l I)(ql3;q23). Oncogene 1997; 14:195-202

36. Buckley J, Buckley C, Breslow N et al. Concordance for childhood cancer in twins. Med Pediatr Oncol 1996;26:223-229

37. Buckley JD, Robison LL, Swotinsky R et al. Occupational exposures of parents of children with acute nonlymphocytic leukemia: a report from the Children's Cancer Study Group. Cancer Res 1989;49:4030-4037

38. Buckley JD. The etiology of cancer in the very young. Br J Cancer Suppl 1992;XVIII:S8-S12

39. Caligiuri MA, Strout MP, Schichman SA et al. Partial tandem duplication of ALL1 as a recurrent molecular defect in acute myeloid leukemia with trisomy 11. Cancer Res 1996;56:1418-1425

40. Chaplin T, Ayton P, Bernard OA et al. A novel class of zinc finger/leucine zipper genes identified from the molecular cloning of the t(10;l 1) translocation in acute leukemia. Blood 1995; 85:1435-1441

41. Chen C-S, Sorensen PHB, Domer PH et al. Molecular rearrangements on chromosome 1 lq23 predominate in infant acute lymphoblastic leukemia and are associated with specific biologic variables and poor outcome. Blood 1993;81:2386-2393

42. Chessells JM, Eden OB, Bailey CC et al. Acute lymphoblastic leukaemia in infancy: experience in MRC UKALL trials. Report from the Medical Research Council Working Party on Childhood Leukaemia. Leukemia 1994;8:1275-1279

43. Cimino G, Rapanotti MC, Biondi A et al. Infant acute leukemias show the same biased distribution of ALL1 gene breaks as topoisomerase II related secondary acute leukemias. Cancer Res 1997;57:2879-2883

44. Cimino G, Rapanotti MC, Rivolta A, Lo Coco F, D'Arcangelo E, Rondelli R et al. Prognostic relevance of ALL-1 gene rearrangement in infant acute leukemias. Leukemia 1995; 9: 391-395

45. Clarkson BD, Boyse EA. Possible explanation of the high concordance for acute leukaemia in monozygotic twins. Lancet 1971;1:699-701

46. Corral J, Forster A, Thompson S et al. Acute leukemias of different lineages have similar MLL gene fusions encoding related chimeric proteins resulting from chromosomal translocation. ProcNatl Acad Sci USA 1993;90:8538-8542

47. Domer PH, Fakharzadeh SS, Chen C-S et al. Acute mixed-lineage leukemiat(4; 11 )(q21 ;q23) generates an MLL-AF4 fusion product Proc Natl Acad Sci USA 1993;90:7884-7888

48. Dordelmann M, Reiter A, Borkhardt A, et al. Prednisone response is the strongest predictor of treatment outcome in infant acute lymphoblastic leukemia. Blood. 1999;94:1209-17

49. Downing JR, Head DR, Raimondi SC et al. The der(l l)-encoded MLL/AF-4 fusion transcript is consistently detected in t(4;l l)(q21;q23)-containing acute lymphoblastic leukemia. Blood 1994;83:330-335

50. Dreyer ZE, Steuber CP, Bowman WP, Murray JC, Dinndorf P, Camitta В. Induction intensification for infant acute lymphoid leukemia (ALL). ProcASCO. 1996;15:1094a

51. Felix CA, Hosier MR, Slater DJ et al. MLL genomic break point distribution within the breakpoint cluster region in denovo leukemia in children. J Pediatr Hematol Oncol 1998;20:299-308

52. Felix CA, Lange BJ, Chessells JM. Pediatric acute lymphoblastic leukemia: challenges and controversies in 2000. Hematology 2000; 285-302

53. Felix. CA, Lange BJ Leukemia in infants. The onclologist 1999;4:225-240

54. Ferster A, Bertrand Y, Benoit Y, Boilletot A, Behar C, Margueritte G et al. Improved survival for acute lymphoblastic leukaemia in infancy: the experience of EORTC-Childhood Leukaemia Cooperative Group. BrJ Haematol 1994; 86: 284-294

55. Ford AM, Ridge SA, Cabrera ME et al. In utero rearrangements in the trithorax-related oncogene in infant leukaemias. Nature 1993;363:358-360

56. Frankel LS, Ochs J, Shuster JJ, et al. Therapeutic trial for infant acute lymphoblastic leukemia: The Pediatric Oncology Group experience (POG 8943). J Pediatr Hematol Oncol. 1997;19:35-42

57. Gale K, Ford A, Repp R et al. Backtracking leukemia to birth: identification of clonotypicgene fusion sequences in neonatal bloodspots. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:13950-13954

58. Gill-Super HJ, Rothberg PG, Kobayashi H et al. Clonal, non-constitutional rearrangements of the MLL gene in infant twins with acute lymphoblastic leukemia: in utero chromosome rearrangement of llq23. Blood 1994;83:641-644

59. Greaves MR Infant leukemia biology, aetiology and treatment. Leukemia. 1996;10:372-377

60. Gu Y, Alder H, Nakamura T et al. Sequence analysis of the breakpoint cluster region in the ALL-1 gene involved in acute leukemia. Cancer Res 1994;54:2327-2330

61. Gurney JG, Ross JA, Wall DA, Bleyer WA, Severson RK, Robison LL. Infant cancer in the U.S.: Histology-specific incidence and trends, 1973-1992. J Pediatr Hematol Oncol. 1997;19:428-432

62. Gurney JG, Severson RK, Davis S et al. Incidence of cancer in children in the United States: sex-, race-, and 1-year age-specific rates by histologic types. Cancer 1995;75:2186-2195

63. Hilden JM, Frestedt JL, Moore RO, et al. Molecular analysis of infant acute lymphoblastic leukemia: MLL gene rearrangement and reverse transcriptase-polymerase chain reaction for t(4;ll)(q21;q23). Blood. 1995;86:3876-3882

64. Hillion I, Le Coniat M, lonveaux P et al. AF6q21, a novel partner of the MLL gene in t(6;l I)(q21;q23), defines a Forkhead transcriptional factor subfamily. Blood 1997;9:3714-3719

65. Hongo T, Yajima S, Sakurai M, Horiloshi Y, Hanada R. In vitro drug sensitivity testing can predict induction failure and early relapse of childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood. 1997;89:2959-2965

66. Ida K, Kitabayashi I, Taki T et al. Adenoviral El A-associated protein p300 is involved in acute myeloid leukemia with t(ll;22)(q23;ql3). Blood 1997;90:4699-4704

67. Janssen JWG, Ludwig W-D, Borkhardt A et al. Pre-Pre-B acute lymphoblastic leukemia: high frequency of alternatively spliced ALL-1-AF4 transcripts and absence of minimal residual disease during complete remission. Blood 1994;84:3835-3842

68. Kaleita T, MacLean W, Reaman G et al. Neurodevelopmental outcome of children diagnosed with ALL during infancy: a preliminary report from the Children's Cancer Study Group. SIOP XXTV Meeting Abstracts. Med Pediatr Oncol 1992:385a

69. Kaspers GJ, Veerman AJ, Pieters R, et al. In vitro cellular drug resistance and prognosis in newly diagnosed childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood. 1997;90:2723-2729

70. Katz F, Malcolm S, Gibbons В et al. Cellular and molecular studies on infant null acute lymphoblastic leukemia. Blood 1988;71:1438-1447

71. Lampert F, Harbott J, Ritterbach J. Cytogenetic findings in acute leukaemias of infants. Br J Cancer Suppl 1992;XVni:S20-S22

72. Lauer SJ, Camitta BM, Leventhal BG, et al. Intensive alternating drug pairs after remission induction for treatment of infants with acute lymphoblastic leukemia: A Pediatric Oncology Group Pilot Study. J Pediatr Hematol Oncol. 1998;20:229-33

73. Leiper AD, Chessells J. Acute lymphoblastic leukemia under age 2 years. Arch Dis Child 1986;61:1007-1012

74. Ludwig WD, Bartram CR, Habott J et al. Phenotypic and genotypic heterogeneity in infant acute leukemia. I. Acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 1989;3:431-439

75. Mahmoud HH, Ridge SA, Behm FG et al. Intrauterine monoclonal origin of neonatal concordant acute lymphoblastic leukemia in monozygotic twins. Med Pediatr Oncol 1995;24:77-81

76. Martinez-Climent JA, Thirman MJ, Espinosa R et al. Detection of Ilq23/MLL rearrangements in infant leukemias with fluorescence in situ hybridization and molecular analysis. Leukemia 1995;9:1299-1304

77. McLeod HL, Relling MV, Crom WR, et al. Disposition of antineoplastic agents in the very young child. BrJ Cancer Suppl. 1992;66:S23-S29

78. Milsap RLand Jusko WJ. Pharmacokinetics in the infant. Environ Health Perspect. 1994;102: 107-110

79. Mirro J Jr, Kitchingman G, Behm FG et al. T-cell differentiation states identified by molecular and immunologic analysis of the T cell receptor complex in childhood lymphoblastic leukemia. Blood 1987;69:908-912

80. Moorman AV, Hagemeijer A, Charrin C, Rieder H, Seeker-Walker LM. The translocations, t(ll;19)(q23;pl3.1) andt(ll;19)(q23;pl3.3): a cytogenetic and clinical profile of 53 patients. European . 11 q23 Workshop participants. Leukemia 1998; 12: 805-810

81. Nakamura T, Alder H, Gu Y et al. Genes on chromosomes 4, 9, and 19 involved in 1 lq23 abnormalities in acute leukemia share sequence homology and/or common motifs. Proc Natl Acad Sci USA 1993;90:4631-4635

82. Negrini M, Felix CA, Martin С et al. Potential topoisomerase II DNA binding sites at the breakpoints of a t(9;l 1) chromosome translocation in acute myeloid leukemia. Cancer Res 1993;53:4489-4492

83. Parry P, Wei Y, Evans G. Cloning and characterization of the t(X; 11) breakpoint from a leukemic cell line identify a new member of the forkhead gene family. Genes

84. Chromosomes Cancer 1994; 11:79-84

85. Pieters R, den Boer ML, Durian M.et al. Relation between age, immunophenotype and in vitro drug resistance in 395 children with acute lymphoblas tic leukemia: implications for treatment of infants. Leukemia. 1998;12:1344-1348

86. Pieters R, Huismans DR, Loonen AH, et al. Relation of cellular drug resistance to long-term clinical outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia. Lancet. 1991 ;338:399-403

87. Pirich L, Haut P, Morgan E, Marymount M, Kletzel M. Total body irradiation, cyclophosphamide, and etoposide with stem cell transplant as treatment for infants with acute lymphocytic leukemia. Med Pediatr Oncol. 1999;32:1-6

88. Prasad R, Gu Y, Alder H et al. Cloning of the ALL-1 fusion partner, the AF-6 gene, involved in acute myeloid leukemias with the t(6;l 1) chromosome translocation. Cancer Res 1993;53:5624-5628

89. Pui CH, Kane JR, Crist WM. Biology and treatment of infant leukemias. Leukemia 1995; 9: 762-769

90. Pui CH, Behm FG, Downing JR, Hancock ML, Shurtleff SA, Ribeiro RC et al. 1 lq23(MZ)- rearrangement confers a poor prognosis in infants with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 1994; 12: 909-915

91. Pui C-H, Chessells JM, Camitta В et al. Clinical heterogeneity in childhood acute lymphoblastic leukemia with 1 lq23 rearrangements. Leukemia 2003; 17, 700-706

92. Pui CH, Frankel LS, Carroll AJ, Raimondi SC, ShusterJJ, Head DR et al. Clinical characteristics and treatment outcome of childhood acute lymphoblastic leukemia with the t(4;l I)(q21;q23): a collaborative study of 40 cases. Blood 1991; 77: 440-447

93. Pui C-H, Raimondi SC, Murphy SB et al. An analysis of leukemic cell chromosomal features in infants. Blood 1987;69:1289-1293

94. Pui C-H, Ribeiro RC, Campana D et al. Prognostic factors in the acute lymphoid andmyeloid leukemias of infants. Leukemia 1996; 10:952-956

95. Rasio D, Schichman SA, Negrini M et al. Complete exon structure of the ALL1 gene. Cancer Res 1996;56:1766-1769

96. Reaman G, Sposto R, Sensel M et al. Treatment outcome and prognostic factors for infants with acute lymphoblastic leukemia treated on two consecutive trials of the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 1999;17:445-455

97. Reaman G, Zeltzer P, Bleyer WA et al. Acute lymphoblastic leukemia in infants less than one year of age: a cumulative experience of the Children's Cancer Study Group. J Clin Oncol 1985;3:1513-1521

98. Reynolds T. Causes of childhood leukemia beginning to emerge. J Natl Cancer Inst 1998;90:8-10

99. Ross JA, Davies SM, Potter JD et al. Epidemiology of childhood leukemia, with a focus on infants. Epidemiol Rev 1994; 16:243-270

100. Ross JA, Potter JD, Shu XO et al. Evaluating the relation ships among maternal reproductive history, birth characteristics, and infant leukemia: a report from the Children's Cancer Group. Ann Epidemiol 1997;7:172-179

101. Rubnitz JE, Camitta BM, Mahmoud H, Raimondi SC, Carroll AJ, Borowitz MJ et al. Childhood acute lymphoblastic leukemia with the MLL-ENL fusion and t(l 1 ;19)(q23;p 13.3) translocation. Clin Oncol 1999; 17: 191-196

102. Rubnitz JE, Link MP, Shuster J), Carroll AJ, Hakami N, Frankel LS et al. Frequency and prognostic significance of HRX rearrangements in infant acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group study. Blood 1994; 84: 570-573

103. Rubnitz JE, Morrissey J, Savage PA et al. ENL, the gene fused with HRX int(l 1;19) leukemias, encodes a nuclear protein with transcriptional activation potential in lymphoid and myeloid cells. Blood 1994;84:1747-1752

104. Sansone R, Negri D. Cytogenetic features of neonatal leukemias. Cancer Genet Cytogenet. 1992; 63:56-61

105. Schichman SA, Canaani E, Croce CM. Self-fusion of the ALL1 gene. JAMA 1995;273:571-576

106. Shu X-O, Ross J, Pendergrass T et al. Parental alcohol consumption, cigarette smoking, and risk of infant leukemia: a Children's Cancer Group Study. J Natl Cancer Inst 1996;88:24-31

107. Siegel SE, Moran RG. Problems in the chemotherapy of cancer in the neonate. Am J Pediatr Hematol Oncol. 1981 ;3:287-296

108. Silverman LB, McLean TW, Gelber RD, et al. In intensified therapy for infants with acute lymphoblastic leukemia (ALL): results from the Dana-Farber Cancer Institute Consortium. Cancer.1997;80:2285-2295

109. Silverman LB, McLean TW, Gelber RD, et al. Intensified therapy for infants with acute lymphoblastic leukemia: results from the Dana-Farber Cancer Institute Consortium seecomments. Cancer. 1997;80:2285-95

110. Stewart CF, Hampton, EM. Effect of maturation on drug disposition in pediatric patients. ClinPharm. 1987;6:548-564

111. Sun L, Heerema N, Crotty L et al. Expression of dominant-negative and mutant isoforms of the antileukemic transcrip tion factor Ikaros in infant acute lymphoblastic leukemia. ProcNatl Acad Sci USA 1999;96:680-685

112. Taki T, Hayashi Y, Taniwaki M et al. Fusion of the MLL gene with two different genes,

113. AF-6 and AFSalpha, by a complex translocation involving chromosomes 5, 6, 8 and 11 in infant leukemia. Oncogene 1996;13:2121-2130

114. Taki T, Ida K, Bessho F et al. Frequency and clinical significance of MLL gene rearrangements in infant acute leukemia. Leukemia 1996; 10:1303-1307

115. Taki T, Sako M, Tsuchida M et al. The t(lI;16)(q23;pl3) translocation in myelodysplastic syndrome fuses the MLL gene to the СВР gene. Blood 1997;89:3945-3950

116. Taki T, Shibuya N, Taniwaki M et al. ABl-1, a human homolog to mouse Abl-1 interactor 1, fuses the MLL gene in acute myeloid leukemia with t(10;l l)(pl 1.2;q23). Blood 1998;92:1125-1130

117. Tkachuk D, Kohler S, Cleary M. Involvement of a homolog of Drosophila Trithorax by 1 lq23 chromosomal translocations in acute Ieukemias. Cell 1992;71:691-700

118. Tse W, Zhu W, Chen HS et al. A novel gene, AFlq, fused to MLL in t(l;ll)(q21;q23), is specifically expressed in leukemic and immature hematopoietic cells. Blood 1995;85:650-656

119. Uckun FM, Herman-Hatten K, Crotty M-L et al. Clinical significance of MLL-AF-4 fusion transcript expression in absence of a cytogenetically detectablet(4;l I)(q21;q23) chromosomal translocation. Blood 1998;92:810-821

120. Uckun FM, Sather H, Gaynon P et al. Prognostic significance of the CD10+CD19+CD34+ В progenitor immunophe-notype in children with acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Cancer Group. Leuk Lymphoma 1997;27:445-457

121. Uckun FM, Sather HN, Gaynon PS et al. Clinical features and treatment outcomes in children with myeloid antigen positive acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Cancer Group. Blood 1997;90:28-35

122. Van Duijin C, van Steensel-Moll H, Coebergh J-W et al. Risk factors for childhood acutenon-lymphocytic leukemia: an association with maternal alcohol consumption during pregnancy? Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1994;3:457-460

123. Woods WG, O'Leary M, Nesbit ME. Life-threatening neuropathy and hepatotoxicity in infants during induction therapy for acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr. 1981 ;98:642-645

124. Yamamoto K, Hamaguchi H, Nagata К et al. Tandem duplication of the MLL gene in myelodysplastic syndrome-derived overt leukemia with trisomy 11. Am JHematol 1997;55:41-45

125. Yamamoto K, Seto M, Iida S et al. A reverse transcriptase-polymerase chain reaction detects heterogeneous chimeric mRNAs in leukemias with 1 lq23 abnormalities. Blood 1994;83:2912-2921

126. Yeazel MW, Buckley JD, Woods WG et al. History of maternal fetal loss and increased risk of childhood acute leukemia at an early age: a report from the Children's Cancer Group. Cancer 1995;75:1718-1727

127. Yu BD, Hess JL, Horning SE et al. Altered Hox expression and segmental identity in M-mutant mice. Nature 1995;378:505-508

128. Yu M, Honoki K, Andersen J et al. MLL tandem duplication and multiple splicing in adult acute myeloid leukemia with normal karyotype. Leukemia 1996; 10:774-780