Острый лимфобластный лейкоз у детей с факторами риска: клиническая характеристика, результаты лечения по данным мультицентрового исследования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Дудкин, Сергей Александрович

• Дудкин, Сергей Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Дудкин, Сергей Александрович

ОГЛАВЛЕНИЕ.

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность проблемы.

Цвль исследования.

Задачи исследования.

Научная новизна.

Практическая значимость.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Прогностические факторы.

Лечение пациентов ОЛЛ с факторами риска.

Предпосылки и создание нового пютокола лечения ОЛЛ у детей.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Пациенты.

Описание протоколов.

Диагностика и определение событий.

Анализ результатов.

ГЛАВА 3. ИНИЦИАЛЬНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ДВУХ ФОРМ ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА ( С БОЛЬШОЙ МАССОЙ ОПУХОЛИ И Т-КЛЕТОЧНЫМ ИММУНОФЕНОТИПОМ)

УДЕТЕЙ.

Инициальные характеристики ОЛЛ с большой массой опухоли.5 J

Инициальные характеристики ОЛЛ с T-клеточным иммунофенотипом.

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ ДВУХ ФОРМ ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА ( С БОЛЬШОЙ МАССОЙ ОПУХОЛИ И Т-КЛЕТОЧНЫМ ИММУНОФЕНОТИПОМ) ПО ПРОТОКОЛАМ ALL BFM 90 И ALL MB 91.

ОЛЛ с большой массой опухоли.

Т-клеточный ОЛЛ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Острый лимфобластный лейкоз у детей с факторами риска: клиническая характеристика, результаты лечения по данным мультицентрового исследования»

Актуальность проблемы.

С начала 70-х годов прошлого века в мире было проанализировано более 100 факторов риска острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ). В дальнейшем большая их часть в связи с интенсификацией терапии OJIJI потеряла свое прогностическое значение. Но три фактора риска остаются актуальными до сегодняшнего дня: инициальный опухолевый лейкоцитоз, возраст пациента и иммунофенотип бластных клеток Это было подтверждено на заседаниях международных рабочих групп в Риме (1986 г.) и в США (1994 г.), посвященных унификации факторов риска при планировании и проведении мультицентровых исследований ОЛЛ у детей И на настоящий момент основными факторами риска ОЛЛ во всех отечественных и зарубежных исследованиях являются масса опухоли, определяемая, как правило, по уровню инициального лейкоцитоза, а также Т-клеточный вариант ОЛЛ [7,78,81,82]. Наиболее благоприятная в прогностическом отношении группа - пациенты, уровень инициального лейкоцитоза у которых не превышает 50 тыс./мкл с не Т-клеточным вариантом ОЛЛ, бессобытийная выживаемость у них превышает 80%. [7,82]. У детей с высоким инициальным лейкоцитозом и Т-иммунофенотипом ОЛЛ, наоборот, результаты химиотерапии (XT) остаются крайне неудовлетворительными [41,42].

Важнейшим результатом всех исследований факторов риска стало четкое выявление зависимости прогностической силы конкретных факторов, а главное, их пороговых значений, от режима химиотерапии. Например, при том, что инициальный гиперлейкоцитоз важен всегда, в одних исследованиях границей разных групп риска является количество лейкоцитов 10 тыс./мкл, в других - 50 тыс./мкл, в третьих - 50 и 100 тыс./мкл. Поэтому при внедрении новых протоколов одним из основных этапов исследования является определение прогностического значения факторов риска при новом режиме химиотерапии и сравнительный анализ полученных результатов с уже известными данными классических режимов XT.

В целях улучшения результатов лечения OJIJI у детей с августа 1995 г. по май 2002 г. в Российской Федерации было проведено мультицентровое проспективное контролируемое исследование двух терапевтических протоколов: ALL-BFM 90, являющегося золотым стандартом терапии OJIJI в мире, и нового - ALL-MB 91. [5, 6, 21] При этом основными характеристиками нового режима ALL-MB 91 является отказ от высокодозной XT, использование дексаметазона вместо преднизолона и длительный режим применения аспарагиназы. В рамках промежуточного подведения итогов мультицентрового исследования OJIJI у детей в России ALL-BFM 90/ALL-MB 91 из базы данных были выбраны дети с инициальным гиперлейкоцитозом и Т-кпеточным вариантом и проанализированы результаты их лечения в зависимости от фактора риска, инициальных клинических характеристик и программы химиотерапии

Цель исследования:

Провести сравнительный анализ прогностического значения большой массы опухоли и Т-клеточного иммунофенотипа при двух различных режимах химиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей - протоколах ALL BFM 90 и ALL MB 91 в мультицентровом рандомизированном исследовании.

Задачи исследования:

1) Охарактеризовать как отдельную нозологическую форму OJIJI с большой массой опухоли и выявить ее особенности;

2) Охарактеризовать как отдельную нозологическую форму Т-клеточный OJIJI и выявить ее особенности;

3) Оценить результаты и эффективность терапии OJIJI с большой массой опухоли у детей на двух программах лечения в зависимости от других инициальных клинических характеристик;

4) Оценить результаты и эффективность терапии Т-клеточного OJIJI у детей на двух программах лечения в зависимости от других инициальных клинических характеристик.

Научная новизна

Впервые в России в рамках анализа результатов рандомизированного многоцентрового клинического исследования двух различных протоколов лечения OJ1JI проведено изучение детского OJ1JI с большой массой опухоли и детского Т-клеточного OJIJI как отдельных субвариантов. Выявлены следующие особенности детского OJIJI с большой массой опухоли: он встречается чаще у подростков, чем у детей; часто сочетается с Т-иммунологией (особенно Т-зрелоклеточной) и поражением переднего средостения. Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз у детей лишь в 50% случаев сочетается с гиперлейкоцитозом; однако при этом вероятность возникновения нейролейкемии наиболее высока.

Проведено сравнение эффективности и результатов лечения по протоколам ALL BFM 90 и ALL MB 91 в каждой группе Выделены подгруппы пациентов с различными сочетаниями факторов риска: Т- и не-Т клеточная иммунология, инициальный уровень лейкоцитов менее 50 тыс., от 50 до 100 тыс., свыше 100 тыс./мкл. Проведено сравнение эффективности и результатов терапии по двум протоколам. Выявлено, что результаты лечения OJIJI у детей по программе ALL-MB 91, в отличие от ALL BFM 90, для пациентов с инициальным уровнем лейкоцитоза от 50 до 100 тыс./мкл независимо от иммуноподварианта и для пациентов с Т-иммунофенотипом и инициальным уровнем лейкоцитов менее 50 тыс./мкл остаются удовлетворительными. В то же время у пациентов с инициальным уровнем лейкоцитоза свыше 100 тыс./мкл независимо от иммуноподварианта и, в особенности, с Т-иммунофенотипом и инициальным уровнем лейкоцитов свыше 50 тыс./мкл интенсивность химиотерапии по программе ALL-MB 91 недостаточна.

Практическая значимость

Проведенный анализ позволил обосновать выделение детей и подростков страдающих OJIJI с большой опухолевой массой и T-OJIJ1 в обособленные подгруппы внутри группы риска протокола ALL-MB 91.

Оценка эффективности и результатов терапии этих подгрупп пациентов доказала необходимость коррекции интенсивности конкретных этапов ПХТ ALL-MB 91 у пациентов с инициальным лейкоцитозом свыше 100 тыс./мкл и свыше 50 тыс./мкл в сочетании с Т-клеточной иммунологией. Вместе с этим интенсивность ПХТ по протоколу ALL-MB 91 других групп пациентов в настоящее время оценивается как адекватная.

Коррекция ПХТ в протоколах ALL MB для этих групп пациентов позволит достигнуть максимальной индивидуализации лечения OJIJI у детей и подростков, что приведет к значительному улучшению общих результатов терапии этого злокачественного новообразования в России.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Дудкин, Сергей Александрович

ВЫВОДЫ

1) Острый лимфобластный лейкоз с инициальным лейкоцитозом более 100 тыс./мкл в 46% случаев сочетается с Т-иммунологией (из них в 21% случаев с Т-зрелоклеточной).

2) При Т-клеточном остром лимфобластном лейкозе у 50% пациентов инициальный лейкоцитоз был менее 50 тыс./мкл; в случае сочетания T-OJIJI с гиперлейкоцитозом нейролейкемия выявлена в 26% случаев, поражение переднего средостения - в 74% случаев.

3) У пациентов с инициальным уровнем лейкоцитоза от 50 до 100 тыс./мкл бессобытийная выживаемость при терапии по ALL-BFM 90 составила 56%, при терапии по ALL-MB 91 - 77%, интенсивность терапии по программе ALL-MB 91 для этой группы больных представляется оптимальной.

1(11,1. 111.111^.1 I >1 IIIIIHIIIMI

4) У пациентов с инициальным уровнем лейкоцитоза свыше 100 тыс./мкл результаты лечения по обеим программам (как на более интенсивном ALL-BFM 90, так и на менее интенсивном ALL-MB 91) остается крайне неудовлетворительными, бессобытийная выживаемость на ALL-BFM 90 - 42%, на ALL-MB 91 - 33%.

5) У пациентов с гиперлейкоцитозом и не-Т-клеточной иммунологией выживаемость при терапии по протоколам ALL-BFM 90 и ALL-MB 91 одинакова и составляет 50%.

6) У пациентов с Т-иммунофенотипом и инициальным уровнем лейкоцитов менее 50 тыс./мкл бессобытийная выживаемость при терапии по ALL-BFM 90 составляет 64%, при терапии по ALL-MB 91 - 59%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При создании и планировании в будущем новых исследований в рамках режима ALL-MB необходимо предусмотреть стратификацию пациентов внутри группы риска протокола ALL-MB 91 с: а) выделением подгруппы пациентов с инициальным уровнем лейкоцитоза свыше 100 тыс./мкл и интенсифицикацией их полихимиотерапии (как индукционной, так и постремиссионной); б) выделением подгруппы пациентов с Т-иммунофенотипом и инициальным уровнем лейкоцитов свыше 50 тыс./мкл, где необходима замена индукционного глюкокортикоида в сочетании с интенсификацией индукционной полихимиотерапии. 2. Для пациентов с Т-иммунофенотипом и инициальным уровнем лейкоцитов менее

50 тыс./мкл, а также для пациентов с инициальным уровнем лейкоцитоза от 50 до 100 тыс./мкл без учета иммунофенотипа дальнейшая интенсификация полихимиотерапии в рамках режима ALL-MB нецелесообразна.

Эффективное мультицентровое контролируемое клиническое исследование ОЛЛ у детей с анализом отдельных подгрупп пациентов предполагает регистрацию не менее 300 пациентов в год, для чего необходимо расширение исследования и участие 25-30 региональных центров детской онкологии-гематологии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Дудкин, Сергей Александрович, 2003 год

1. Алексеев Н. А.,Воронцов И.М. Лейкозы у детей.-Л.,1988 -248 с.

2. Владимирская Е.Б. Острые лейкозы у детей./Юстрые лейкозы и гипоплазии кроветворения у дегей.-М-Медицина-1985-с.69-133

3. Гаврилова И.Е., Кузнецов И.П. с соавт. Использование альфа-интерферона у детей с острым лимфобласгным лейкозом в период ремиссии. //Педиатрия-1991-N 11-с. 75-78

4. Дурнов Л.А. Переспективы детской онкологии. //Педиатрия, 1991-N 1 1-е. 57 90

5. Карачунский А.И.,Румянцев А.Г., Самочатова Е.В. с соавт. Сравнение протоколов ALL-BFM-90 и ALL-MB-91 для лечения острого лимфобластного лейкоза у детей (предварительные результаты). Педиатрия N2, 1995, стр. 10-16

6. Карачунский А.И. Стратегия терапии острого лимфобластного лейкоза у детей. Автореферат диссертации доктора мед. наук. 1999.

7. Кисляк Н.С., Ленская Р.В.,Махонова Л.А. с соавт. Клинико-цитологические варианты острого лейкоза у детей//В кн. Физиология и патология кроветворения у детей /Тр.2 МОЛГМИ им.Н.И.Пирогова 1972-M.-c.5-16

8. Кисляк Н.С. Химиотерапия острого лейкоза у детей на современном этапе.//В кн. Наследственные и приобретенные болезни крови у детей// Тр.2 МОЛГМИ им.Н.И.Пирогова 1978-М.-С.46-52

9. Кисляк Н.С.,Махонова JI.A., Ивановская Т.Е. Клиническое течение и лечение острого лейкоза.- М.,1972 200с.

10. Кошель И.В., Курмашов В.И. с соавт. Эффективность полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей за последние 10 лет.// Современные проблемы клиническойгематологии и трансфузиологии-Тб.-1985-177-17889

11. Кошель И.В.//Результаты полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей.//Гематология и трансфузиология,- 1986.-N4-c. 13-16

12. Махонова JI.A., Маякова С.А. Консолидирующая химиотерапия в программном лечении острого лимфобластного лейкоза у детей.// Вестник АМН СССР 1986-N 5- с. 15-17

13. Махонова JI.A., Маякова С.А. Результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей // Гематология и трансфузиология-1987-т. 3 2-N2-c. 3-7

14. Махонова JI.A., Маякова С.А, Петерсон И.С., Тупицын Н.Н Диагностика и лечение лейкозов у детей на современном этапе// Педиатрия-1991-т. 11-е.54-58

15. Менделеев И.М., Кавригина Т.И. с соавт. Результаты 16 лет использования программы 06-Париж-Ьа-66 в лечении детей с острым лимфобластным лейкозом.//Гематология и трансфузиология- 1991-N1-c.23-25 88

16. Нурмухаметова Е.А. Частота инфицирования вирусами гепатитов В и С детей, страдающих онкогематологическими заболеваниями.// В сб. "Гепатиты В, С, D и G, проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики". М. 1997 -С. 159-160 118

17. Румянцев А.Г. Особенности патогенеза острого лейкоза у детей.// Гематология и трансфузиология-1991-N1 -с. 8-11

18. Румянцев А.Г. Терапия острого лейкоза у детей.// Педиатрия -1980-N5-C. 57-62 86

19. Румянцев А.Г.,Самочатова Е.В.,и др. Терапия острого лимфобласгного лейкоза у детей по программе БФМ.// Педиатрия.-1991-N1 l-c.58-63 91

20. Румянцев А.Г., Карачунский А.И., Хенце Г Основные принципы лечения острой лимфобласгной лейкемии у детей и предварительные результаты собственных исследований.Педиатрия., 1995, N4, с. 138

21. Хамдан Т. Сравнительная оценка эффективности терапии острого лимфобластного лейкоза у детей: программа БФМ и непрограммное лечение, используемое в России. Автореферат канд.дисс. мед. наук.-1992 92

22. Abromowitch М, Ochs J,Pui СН, et al.// Efficacy of high dose methotrexate in childhood acute lymphoblastic leukemia: analysis by contemporary risk. Blood, 1988, 71, P. 866.

23. Aleinikova 0., Gerein V. et al.: Improvement of treatment results in childhood ALL with a modified BFM-protocol in Belarus preliminary results of a monocenter study in 183 petients (abstr). Med. Pediatr Oncol 23 (1994) 69

24. Amadory S.et al. Sequental Combination of Methotrexate and LAsparaginase in the Treatment of Refractory Acute LeukemiaCancer treatment Reports, Vol. 64,N 8-9,Aug/Sept.l980

25. Aur RJA, Simone J, Hustu HO et al. Central nervous system therapy andcombination chemotherapy in childhood lymphocytic leukemia. Blood 37: 272-281, 1971

26. Barredo JC, Synold TW, Laver J, Relling MV, Pui CH, Priest DG, Evans WE: Differences in constitutive and post-methotrexate folylpolyglutamate synthetase activity in B-lineage and T-lineage leukemia. Blood 84:564,1994

27. Barr R.D.et al. Management of Children with Acute Lymphoblastic Leukemia by the Dana-Faiber Cancer Institute Protocols. Am.J.Pediatr.Hem.Onc. 14(2)136-1391992

28. Bleyer WA. Biology and Pathogenesis of CNS Leukemia Am. JPediatr.Hem.Onc. 11(1)57-63,1989

29. Bloomfield CD et al : Six-year follow-up of the clinical significance of karyotype in acute lymphoblastic leukemia. Cancer Genet Cytogenet 40:171,1989

30. Bloomfield CD, Goldman Al, Alimena G, Berger R, BorgstromGH, Brandt L, et al: Chromosomal abnormalities identify high-risk and low-risk patients with acute lymphoblastic leukemia. Blood 67:415,1986

31. Boehm T et al: The mechanism of chromosomal translocation t(l 1;14) involving the T-cell receptor С delta locus on human chromosome 14ql 1 and a transcribed region of chromosome 11р15. EMBO J 7.385, 1988

32. Borella L, Sen L: T- and B-lymphocytes and lymphoblasts in untreated acute lymphocytic leukemia. Cancer 34:646, 1974

33. Borowitz MJ et al.,: Clinicopathologic aspects of E rosette negative T cell acute lymphocytic leukemia: A Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 4:170, 1986

34. Bradstock KF, Kirk J, Grimsley PG, Kabral A, Hughes WG. Unusual immunophenotypes in acute leukaemias: Incidence and clinical correlations. Br J Haematol 72:512, 1989

35. Carli M, G.Perilongo et al.: Risk factors in longterm sequelae of central nervous system prophylaxis in successfully treated children with acute lymphocytic leukemia. Med. Pediatr. Oncol. 13 (198S) 334-340 29

36. Chessells J.M. Acute lymphoblastic leukemia. SemHematol (1982) 155-171

37. Chessells J.M. Risk analysis in acute lymphoblastic leukaemia: problems and pitfalls. Eur J Cancer -1995/-Vol31-pl656-59

38. Clavell, L.A., R.D. Gelber et al.: Four-agent induction and intensive asparaginase therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. N. Engl. J. Med. 315(1986)657-663

39. Costlow ME, Pui CH, Dahl GV: Glucocorticoid receptors in childhood acute lymphocytic leukemia. Cancer Res 42:4801, 1982

40. Crist W, Boyett J, Pullen J, van Eys J, Vietti T. Clinical and biologic features predict poor prognosis in acute lymphoid leukemias in children and adolescents. A Pediatric Oncology Group review. Med Pediatr Oncol 14:135-139, 1986

41. Crist, W., J.Pullen et al.: Clinical and biologic features predict a poor prognosis in acute lymphoid leukemias in infants: a Pediatric Oncology Group study. Blood 67 (1986) 135-140 47

42. Dowell BL: Immunologic and clinicopathologic features of common acute lymphoblastic leukemia antigen-positive childhood T-cell leukemia A Pediatric Oncology Group study. Cancer 59:2020, 1987

43. Freireich, E.J., M.Karon, E.Frei III: Quadruple combination therapy (VAMP) for acute lymphocytic leukemia of childhood. Proc. Amer. Ass. Cancer Res. 5 (1964) 20

44. Ganick DJ, Sondel PM, Gilbert F-F, et al. Leukemia presenting as central nervous disease without bone marrow involvement. Med. Ped. Oncology 1983,11:229-32

45. Garand R, Vannier JP, Bene MC, Faure G, Favre M, Bernard A: Comparison of outcome, clinical, laboratory, and immunological features in 164 children and adults with T-ALL. the Groupe D'Etude Immunologique Des Leucemies. Leukemia 4:739, 1990

46. Gaynon PS, Bleyer WA et al: Modified BFM therapy for children with previously untreated acute lymphoblastic leukemia and unfavorable prognostic features. Report of Children's Cancer Study Group Study CCG-193P. Am J Pediatr Hematol Oncol 10:42,1988

47. Gaynon, P.S., W.A.Bleyer et al.: Day 7 marrow response and outcome for children with acute lymphoblastic leukemia and unfavorable presenting features. Med. Pediatr. Oncol. 18 (1990) 273-279 81

48. Gaynon P, Steinherz P et al: Intensive therapy for children with acute lymphoblastic leukemia and unfavorable presenting features. Lancet 2:921, 1988

49. George, P., K.Hernandez, H.O.Hustu, L.Morella, C.Holton, D.Pinkel: A Study of "total therapy" of acute lymphocytic leukemia in children. J. Pediatrics 72 (1968) 399 4

50. Goldie J.h.,Goldman A. J. A mathematical model for relating the drag sensitivity of tumors to their spontaneous mutation rate// CancerTreat.Rep.-1979.-Vol.63,-p. 1727-33.

51. Gros P, Ben Neriah YB, Croop JM, Housman DE: Isolation and expression of a complementary DNA that confers multidrug resistance.Nature 323:728,1986

52. Hammond, D., H. Sather et al.: Analysis of prognostic factors in acute lymphoblastic leukemia. Med. Pediatr. Oncol. 14 (1986) 124-134 82

53. Henderson, E.S., E.J.Freireich, M.Karon, W.Rosse. High dose combination chemotherapy in acute lymphocytic leukemia of childhood. Proc. Amer. Ass. Cancer Res. 6(1966)26 3

54. Henze G et al: Thymic involvement and initial white blood count in childhood acute lymphoblastic leukemia. Am J Pediatr Hematol Oncol 3:369, 1981

55. Henze G., H.Riehm Intensive Induction Treatment for Childhood ALL (a BFM Study Group Report).,Klin.Paediatr.pp 73-89 1981

56. Jacquillat, C., Weil M. et al.: Combination therapy in 130 patients with acute lymphoblastic leukemia (Protocol 06 LA66-Paris). Cancer Res 33: 3278, 1973 52

57. Janka-Schaub, G.E., H. Stuehrk et al.: Bone marrow blast count at day 28 as the single most important prognostic factor in childhood acute lymphoblastic leukemia. Hetmatol. Bluttransf. 34 (1992) 233-237 80

58. JafFe W, Takaue Y, Anzai T, Robertson R.// Transient neurologic disturbances induced by high-dose methotrexate treatment. Cancer,1985, 56, P. 1356-60.

59. Jones В., Freeman A., Shuster J. et al. Lower Incidence of Meningeal Leukemia when Prednisolon is Replaced by Dexametason in the Treatment of Acute Lymphoblastic Leukemia. Med.Ped.Oncol. 19:269-275(1991)

60. Langermann, H.-J., Henze, G., and Riehm, H. Determination of the tumor cell burden and its influence on prognosis in childhood acute lymphoblastic leukemia. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 1981, 99, A49. 22

61. Kaspers GJ, Pieters R, Van Zantwijk CH, Van Wering ER, Veerman AJ: Clinical and cell biological features related to cellular drug resistance of childhood acute lymphoblastic leukemia cells. Leuk Lymphoma 19:407, 1995

62. Kurec AS, Belair P, Stefanu C, Barrett DM, Dubowy RL, Davey FR: Significance of aberrant immunophenotypes in childhood acute lymphoblastic leukemia. Cancer 67:3081, 1991

63. Langermann, H.-J., G.Henze, B.Berger, H.Riehm: Organisation, Dokumentation und Ergebnisse der multizentrischen Studien BFM zur Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukaemie bei Kindern und Jugendlichen. Klin. Paediat. 197 (1982)418-426 17

64. Levine GA, Winkelstein A., Shadduck RK. CNS involvement as the initial manifestation of acute leukemia. Cancer 1973, 31:959

65. Look AT, Roberson PK, Williams DL, Rivera G, Bowman WP,Pui CH, Ochs J, Abromowitch M, Kalwinsky D, et al:Prognostic importance of blast cell DNA content in childhood acutelymphoblastic leukemia. Blood 65:1079, 1985

66. Miller, D.R., S.Leikin et al.: Prognostic factors and therapy in acute lymphoblastic leukemia in childhood: CCG-141. Cancer 51 (1983) 1041-1049 43

67. Niemeyer, C.M., S.Hitchcock-Bryan, S.E.Sallan. Comparative analysis of treatment programs for childhood acute lymphoblastic leukemia. Sem. Oncol. 12 1985, 122-130 40

68. Pinkel D.: History and development of total therapy for acute lymphocytic leukemia, in Murphy SB, Gilbert Ж (eds). Leukemia Research: Advances in Cell Biology and Treatment. New York, Elsevier Science Publishing, 1983, pp. 189-201

69. Pinkerton-CR; Mills-S; Chessells-JM Modified Capizzi maintenance regimen in children with relapsed acute lymphoblastic leukaemia. Med-Pediatr-Oncol. 1986; 14(2): 69-72

70. Pieters R, Kaspers GJ, Klumper E, Veerman AJ: Clinical relevance of in vitro drug resistance testing in childhood acute lymphoblastic leukemia: The state of the art. Med Pediatr Oncol 22:299,1994

71. Pochedly С.// Neurologic manifestation in acute leukemia. NYState J Med, 1975, P.575-80.

72. Poplack D: Acute lymphoblastic leukemia, in Pizzo P, Poplack D(eds): Principles and Practice of Pediatric Oncology (ed 2). Philadelphia,PA, Lippincott, 1993, p 431

73. Price RA, Johnson WW. The central nervous system in childhood leukemia. I. The Arachnoid. Cancer 31: 530-533,1973

74. Pui CH, Crist WM, Look AT: Biology and clinical significance of ytogenetic abnormalities in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 76:1449, 1990

75. Pui CH et al: Heterogeneity of presenting features and their relation to treatment outcome in 120 children with T-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood 75:174, 1990

76. Pui C.-H., Crist W. Biology and Treatment of Acute Lymphoblastic Leukemia. J.Pediatr., April 1994,v 124,N4,pp 491-499

77. Pui CH, Behm FG, Singh B, Rivera GK, Schell MJ, Roberts WM, Crist WM, Mirro J Jr: Myeloid-associated antigen expression lacks prognostic value in childhood acute lymphoblastic leukemia treated with intensive multiagent chemotherapy. Blood 75:198, 1990

78. Quddus FF, Leventhal BG, Boyett JM, Pullen DJ, Crist WM, Borowitz MJ: Glucocorticoid receptors in immunological subtypes of childhood acute lymphocytic leukemia cells: A Pediatric Oncology Group study. Cancer Res 45:6482,1985

79. Raimondi SC, Behm FG, Roberson PK, Pui CH, Rivera GK, Murphy SB, Williams DL: Cytogenetics of childhood T-cell leukemia. Blood 72:1560,1988

80. Redner A, Andreeflf M, Miller DR, et al. Recognition of central nervous system leukemia by flow cytometry. Cytometry 1984; 5: 614-18204.

81. Redner A., Melamed M., AndreefF M. Detection of central nervous system relapse in acute leukemia by multiparameter flow cytometry of DNA, RNA, and CALLA. Ann NY Acad Sci 1986; 468: 241-55

82. Riehm, H., Henze, G. Multizentrische Therapietudie BFM 76 zur Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukaemie im Kindes- und Jugendalter. Studienprotokoll. Fassung 15.08.1976 74

83. Riehm H., H.Gadner, K.Welte. Die West-Berliner Studie zur Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukaemie des Kindes -Erfahrungsbericht nach 6 Jahren. Klin. Paediat, 189, 1977, 89-102

84. Riehm, H., Henze, G. Multizentrische Therapiestudie BFM 79 zur Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukaemie im Kindes- und Jugendalter. Studienprotokoll. Fassung 01.04.1979 75

85. Riehm, H., Gadner, H., Henze, G., Langermann, H.-J. and Odenwald, E. The Berlin childhood acute lymphoblastic leukemia therapy study, 1970-1976. The American J of Peatric Hematology and Oncology 2, 1980, pp.299-306. 15

86. Ribero R.C., Pui C.-H. Prognostic factors in childhood ALL. Hematol.Patol.-1993.-Vol.7-P. 121-142

87. Riehm, H., H.-J. Feickert et al.: Acute lymphoblastic leukemia. In: Vouete, P.A.,

88. A.Barrett, H.J.G.Bloom, J.Lemerle et al., Cancer in Children. 2nd ed., Sprenger-Verlag Berlin, 1986, 101-18 39

89. Riehm H. et al.Therapy Results in Five ALL-BFM Studies Since 1970: Implications of Risk Factors for Prognosis. Haem.Blood Transf.,Vol.30,Acute Leukemias, 1987,pp 139-146

90. Riehm H„ Gadner H. et al.: Results and Significance of Six Randomized Trialsin Four Consecutive ALL-BFM Studies. Haematol Blood Transfus 33. 439, 1990 58

91. Riehm, H., Schrappe M. et al.: Multizentrische Therapietudie BFM 90 zur Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukaemie im Kindes- und Jugendalter. Studienprotokoll. Fassung 1990 77

92. Reiter A. et al., Chemotherapy in 998 Unselected Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Patients.Results and conclusions of the Multicenter Trial ALL-BFM-86. Blood,vol 84,N9,1994,pp 3122-33

93. Rubin C.H. LeBean M.M. Citogenetic abnormalities in childhood ALL// Am. J.Ped.Hematol.Oncol.-1991 .-Vol. 13 .-202-216.

94. Rumiantsev A. et al. Intensive Chemotherapy for Acute Leukemia in Childhood with BFM Protokols.Moscow Experiences 1990-92.First Successes and

95. Failures.Haem.BloodTransf.36(1994)344-346

96. Sallan S. et al.Influence of Intensive Asparaginase in the Treatment of Childhood Non-T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Can.Res.43,5601-07,Nov.l983

97. Schellong, G ., Breu, H., Groebe, H. und Voss, W. (1978). Intensivierung der Anfangstherapie nach dem West-Berliner Protokoll bei akuter lymphoblastischer Leukaemie. Klinische Paediatrie 190, 65-72. 16

98. Schorin MA., Blattner S. et al.: Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia: Resalts of Dana-Farber Institute/ChildrenAs Hospital Acute Lymphoblastic Leukemia Consortium Protocol 85-01. J Clin Jncol 12: 740, 1994 69

99. Schrappe M., Beck J. et al.: Die Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukaemie im Kindes- und Jugendalter: Ergebnisse der multizentrischen Therapietudie ALL-BFM 81. Klin. Paediatr. 199 (1987) 133-150 76

100. Sen L, Borella L: Clinical importance of lymphoblasts with T markers in childhood acute leukemia. N Engl J Med 292:828,1975

101. Simone J.V.,RJA Aur, D. Pinkel et al. Combined modality therapy of acute lymphocytic leukemia. Cancer 35, 1975, 25

102. Stackelberg A, Toxizitaet, Supportivetherapy, Aufwand und Kostenzweier Chemotherapy Protokolle zur Behandlung von Kindern mit akuterlymphoblastischer Leukemie in Russland: BFM- 90 und MB-91. Dissertation 1997 95

103. Steinberg P.,Central Nervous System Leukemia: Problem of Diagnosis,Treatment and Outcome. J.Clin.Oncol.Vol.l3,N 2(Febr) 1995,pp 310-313

104. Steinherz PG et al.: Improved disease-free survival of children with acutelymphoblastic leukemia at high risk for early relapse with the New York regimen

105. A new intensive therapy protocol: A report from the Children's Cancer Study Group J Clin Oncol 4:744, 1986

106. Steinherz P.G., Gaynon P.S , Breneman J.C. et al., Cytoreduction and Prognosis in Acute Lymphoblastic Leukemia The Importance of Early Marrow Response:Report From the Children Cancer Group. J.Clin.Oncol.,Vol.l4,N 2(February), 1996:pp 389-398

107. Shuster JJ, Falletta JM, Pullen DJ, Crist WM, Humphrey GB, Dowell BL, Wharam MD, Borowitz M: Prognostic factors in childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia: A Pediatric Oncology Group study. Blood 75:166, 1990

108. Thomas LB. Pathology of leukemia in the brain and meninges; postmortem studies of patients with acute leukemia and of mice given inoculations ofL1210 leukemia. Cancer Res 1965; 25: .1555-71

109. Veerman AJP, Dutch Childhood Leukemia Study Group:Early Results of

110. Study ALL VI(1984-1988), Haem.BIood Trans.,vol.33, Acute Leukemias II, 1990,pp 473-477

111. Veerman AJP. et al. High cure rate with a moderately intesive treatmentregimen in non-high-risk childhood aute lymphoblastic leukemia: results of protocol

112. ALL-VI from the Dutch Leukemia Study Group/ J.C1.0nc.,v.l4, N3, 1996, pp 911918

113. West RJ, Graham-Pole J, Hardistry RM et al. Factors in pathogenesis of central nervous system leukemia. Br.Med. J. 1972,3: 311

114. Williams DL, Raimondi S, Rivera G, George S, Berard CW, Murphy SB: Presence of clonal chromosome abnormalities in virtually all cases of acute lymphoblastic leukemia letter., N Engl J Med 313:640, 1985

115. Williams DL, Harber J, Murphy SB, Look AT: Chromosomal translocations play a unique role in influencing prognosis in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 68:205, 1986

116. Williams DL, LookAT, Melvin SL, Roberson PK, Dahl G, Flake T, Stass S: New chromosomal translocations correlate with specific immunophenotypes of childhood acute lymphoblastic leukemia. Cell 36:101,1984

117. Wiersma SR, Ortega J, Sobel E, Weinberg KI: Clinical importance of myeloid-antigen expression in acute lymphoblastic leukemia of childhood see comments. N Engl J Med 324:800, 1991

118. Zintl F, Plenert W, Malke H: Results of acute lymphoblastic leukemia therapy in childhood with a modified BFM protocol in a multicenter study in the German Democratic Republic Hamatol Bluttransfus 30.471, 1987

119. Zuelzer, W.W.: Implications of long-term survival in acute stem cell leukemia of childhood treated with composite cyclic therapy. Blood 24 (1964) 477