Ответ на терапию как прогностический фактор течения острого лимфобластного лейкоза у детей по результатам многоцентрового проспективного контролируемого исследования ОЛЛ-БФМ 90/ОЛЛ-МБ 91 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Фечина, Лариса Геннадьевна

• Фечина, Лариса Геннадьевна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Фечина, Лариса Геннадьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ.

ВВЕДЕНИЕ.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

ГЛАВА 1: РАННИЙ ОТВЕТ НА ТЕРАПИЮ И ЕГО ВЛИЯНИЕ НА ПРОГНОЗ ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА У ДЕТЕЙ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Прогностические факторы.

1.2 Ранний ответ на терапию.

1.3 Ранний ответ на 14/15 дни по картине костного мозга.

1.5 Ранний ответ на терапию 7/8 дня по картине периферической крови.

1.6 Сравнительная оценка влияния ранних ответов на 7/8 и 14/15 дни терапии в зависимости от инициальных факторов риска и режимов программной терапии.

1.7 Минимальная остаточная болезнь.

1.8 Лекарственная резистентность и ее влияние на ранний ответ.

1.9 Резюме.

ГЛАВА 2: МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Пациенты.

2.1.1 Набор первичных пациентов.

2.1.2 Включение в исследование и рандомизация пациентов.

2.2 Описание протоколов.

2.2.1 Описание программы терапии острого лимфобластного лейкоза по модифицированному протоколу ALL-BFM 90.

2.2.2 План терапии по протоколу ALL-BFM 90.

2.2.3 Описание программы терапии острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколу Москва-Берлин 91 (ALL-MB 91).

2.2.4 План терапии по протоколу ALL-MB 91.

2.3 Диагностика и определение событий.

2.4 Анализ результатов.

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ С ОЛЛ С ПЛОХИМ ОТВЕТОМ НА 8 И 15 ДНИ ИНДУКЦИИ РЕМИССИИ.

3.1 Клиническая характеристика пациентов с плохим ответом на 8 день индукции ремиссии.

3.2 Клиническая характеристика больных ОЛЛ с плохим ответом на 15 день индукции ремиссии.

ГЛАВА 4. ОТВЕТ НА ЛЕЧЕНИЕ И ВЛИЯНИЯ НА НЕГО ФАКТОРОВ РИСКА (ИНИЦИАЛЬНОГО ГИПЕРЛЕЙКОЦИТОЗА И Т-КЛЕТОЧНОГО ФЕНОТИПА) ПРИ ТЕРАПИИ ПО ПРОТОКОЛАМ ALL BFM 90 И ALL MB 91.

4.1 Ответ на 8 день терапии в зависимости от уровня инициального лейкоцитоза и иммунофенотипа властных клеток при проведении терапии по протоколам ALL-BFM 90 и ALL-MB 91.

4.2. Анализ скорости ответа на 15 день терапии в зависимости от уровня инициального лейкоцитоза и иммунофенотипа властных клеток.

ГЛАВА 5. ОБЩИЙ АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ И РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ ЛИМФОБЛАСТНЫМ ЛЕЙКОЗОМ, С ПЛОХИМ ОТВЕТОМ НА 8 ИЛИ 15 ДНИ ИНДУКЦИОННОЙ ТЕРАПИИ ALL BFM 90 И ALL MB 91.

5.1. Анализ выживаемости и результатов лечения пациентов с ОЛЛ, имеющих плохой ответ на 8 день индукционной терапии.

5.2 Анализ выживаемости и результаты лечения пациентов с ОЛЛ, имеющих плохой ответ на 15 день индукционной терапии.

ГЛАВА 6. ОТВЕТ НА 8 И 15 ДНИ ТЕРАПИИ ПО ПРОТОКОЛАМ ALL BFM 90 И ALL MB 91 КАК САМОСТОЯТЕЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА ОЛЛ.

6.1 Ответ на 8 день.

6.2 Ответ на 15 день.

6.3 Ответ на 8 и 15 день.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ответ на терапию как прогностический фактор течения острого лимфобластного лейкоза у детей по результатам многоцентрового проспективного контролируемого исследования ОЛЛ-БФМ 90/ОЛЛ-МБ 91»

Главным достижением второй половины XX века в области лечения острого лимфобластного лейкоза у детей было преодоление 70% барьера пятилетней бессобытийной выживаемости [42, 52, 70, 87, 104]. Успешное решение этой проблемы в Европе во многом связано с блестящими результатами, полученными немецкой группой BFM в рамках рандомизированных клинических исследований [98-100].

Основной принцип программного лечения OJIJI у детей, сформулированный руководителем группы BFM Hansjorg Riehm в семидесятых годах прошлого столетия не изменился до настоящего времени и заключается в максимально быстром уничтожении популяции лейкемических клеток под воздействием интенсивной инициальной химиотерапии, с целью предупреждения развития лекарственной резистентности. Ведущее значение в этой терапии имеют: проведение двухфазной индукции ремиссии (протокол I), столь же интенсивной и крайне токсичной интенсификации (протокол II); а также лечение высокими дозами метотрексата, циклофосфана, антрациклинов и краниальное облучение больных из средней и высокой групп риска, составляющих около 70% всех детей с OJIJ1. За редким исключением, большинство известных программ терапии OJIJI строились на тех же принципах интенсивной терапии, что и протоколы группы BFM [42,52,61, 98-100].

BFM - ориентированные программы терапии внедрялись далеко за пределами Германии и значительно улучшили результаты лечения OJIJI во всех странах, где они применялись. Российско-Белорусский опыт показал, что внедрение протокола ALL BFM 90 принесло обнадеживающие результаты и принципиально улучшило ситуацию за последние 13 лет [4, 5, 17, 21-24]. Главным результатом работы по единому протоколу стало объединение коллективов врачей-единомышленников и развитие сотрудничества онкогематологических клиник.

Однако, частой причиной неудач на протоколе ALL BFM 90 становилась очень тяжелая токсичность и обусловленная этой токсичностью высокая смертность от осложнений на программном лечении, составлявшая в России 17% на этапе внедрения. Недостаточное удовлетворение достигнутыми результатами, желание уменьшить токсичность и стоимость лечения, а также научный поиск в тесном сотрудничестве с немецкими коллегами привели к созданию отечественного протокола ALL MB 91 [4, 5, 18,22].

Авторами этого протокола, профессором Гумбольдского университета Guenter Henze и заведующим онкогематологической клиникой Российской детской клинической больницы профессором А.И.Карачунским за основу была принята концепция жесткого контроля за скрытой нейролейкемией, предложенная американским ученым Archie Bleyer в 1989 году. Реализация этой концепции не требовала высокодозной интенсивной химиотерапии и известного своими негативными последствиями облучения головного мозга для детей из стандартной группы риска, то есть для большинства больных. Дизайн протокола ALL MB 91 создавался исходя из принципа, что стандартная индукция, включающая 2 или 3 препарата, достаточна в подавляющем большинстве случаев, а усиленный контроль за скрытой нейролейкемией важнее, чем интенсификация лечения в целом. Главные отличия в лечении заключались в использовании дексаметазона вместо преднизолона в качестве базового глюкокортикостероидного препарата, локальной профилактики нейролейкемии введением в ликворное пространство трех противоопухолевых препаратов, длительном проведении L-аспарагиназы, и многократных двухнедельных реиндукционных курсов: дексаметазон + винкристин, проводящихся до 96 недели поддерживающей терапии [4].

Результаты пилотного рандомизированного исследования ALL BFM 90 / ALL

MB 91, проведенного в клинике РДКБ с 1991 по 1995 годы оказались не хуже, чем на протоколе ALL BFM 90 и вызвали интерес и доверие в ряде других гематологических клиник России, имевших к этому времени собственный опыт работы по протоколу ALL BFM 90. Это послужило стимулом к созданию первой отечественной кооперативной группы по лечению OJIJI у детей, которая провела в России с августа 1995 по май 2002 года многоцентровое проспективное контролируемое исследование ALL BFM 90 / ALL MB 91 [4,18].

При подведении итогов этого исследования общие результаты лечения по протоколу ALL MB 91 оказались сопоставимыми с золотым стандартом лечения OJIJI у детей - протоколом группы BFM, ALL-BFM 90. Статистически достоверных различий при сравнении результатов на двух режимах терапии выявлено не было, однако при равной клинической эффективности, интенсивность терапии по протоколам ALL-BFM 90 и ALL-MB 91 существенно отличалась. Вопрос о выборе предпочтительного режима терапии для лечения детей с OJIJI во многих клиниках России был решен в пользу отечественного протокола ALL-MB, а для кооперативной группы, изучающей OJIJI у детей, этот выбор послужил основанием продолжить многоцентровое проспективное исследование в рамках новой программы ALL MB 2002. Такое решение вызвало необходимость проведения более глубокого и детального анализа всех факторов риска, в том числе и скорости ответа на терапию, оказывающей первостепенное влияние на прогноз при лечении OJIJI у детей по протоколу ALL-BFM 90, с целью выяснения степени её прогностического значения при проведении терапии по протоколу ALL-MB 91.

Хорошо известно, что большинство международных исследовательских групп, включая BFM, важное значение придают качеству раннего ответа на терапию, поскольку его скорость во многом отражает чувствительность опухоли к терапии, а следовательно и истинный уровень лейкемической циторедукции [25,46, 55,56,61,63, 66, 73, 101, 106, 112]. Прямая зависимость успешных результатов от качества ранней чувствительности опухоли на терапию подчеркивается в большинстве крупномасштабных исследований, посвященных изучению роли раннего ответа при лечении детей с ОЛЛ, проведенных с подробным анализом результатов лечения у 10 тысяч пациентов. Сведений ставящих под сомнение или опровергающих эту зависимость мы не нашли [25,42,54,55,58,63,69,73-75,96,98,99, 101,107].

В то же время, роль раннего ответа в пилотном исследовании ALL MB 91 подробно не изучалась. В доступной литературе нам не удалось найти информацию о прогностическом значении ранней чувствительности при лечении ОЛЛ у детей по Голландскому протоколу ALL-VI, принципиальные элементы которого (дексаметазон, L-аспарагиназа, реиндукционные курсы винкристин+дексаметазон, интратекальные введения трех препаратов: метотрексат, цитозар и дексаметазон) были использованы при создании отечественного протокола ALL MB 91 [124].

Детальное изучение скорости ответа на терапию позволит понять её роль в успехе и неудачах лечения по протоколу ALL MB 91.

Данная работа является необходимым этапом исследования, и посвящена сравнительному анализу степени значения скорости ответа на результаты лечения при проведении различных по дизайну и идеологии режимов терапии ALL BFM 90 и ALL MB 91.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Для улучшения результатов лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей с целью сравнительного анализа эффективности двух терапевтических протоколов: ALL-MB 91 и ALL-BFM 90 с августа 1995 г. по май 2002 г. в Российской Федерации было проведено многоцентровое проспективное контролируемое исследование [4, 20]. Важной научной задачей этого исследования является анализ влияния терапевтических факторов прогноза и течения ОЛЛ на двух различных режимах химиотерапии.

В большинстве известных клинических исследований, ранний ответ на терапию рассматривается как наиболее мощный и надежный фактор прогноза, отражающий скорость редукции лейкемического клона под воздействием антилейкемического лечения. Качество раннего ответа оценивается по картине костного мозга и периферической крови в строго фиксированные дни (time points), за один или несколько временных интервалов на начальном этапе курса индукционной терапии. «Ранние респондеры» - пациенты с высокой чувствительностью опухали к терапии в дальнейшем могут получать менее интенсивную химиотерапию без риска снижения их выживаемости. Определение скорости раннего ответа позволяет выявлять пациентов с медленной скоростью раннего ответа, требующих проведения интенсификации лечения еще до окончания индукционной терапии [4, 18, 56, 87, 90, 92]. В отечественном протоколе ALL-MB 91, предназначенном для лечения ОЛЛ у детей, ранний ответ на терапию, как стратификационный фактор риска, не использовался. Необходимым этапом на пути улучшения результатов лечения является изучение прогностического значения скорости раннего ответа и сравнительный анализ ранней чувствительности к терапии при лечении ОЛЛ у детей по двум принципиально различным протоколам: ALL-BFM 90 и ALL-MB 91 в рамках проспективного контролируемого исследования. Оценка влияния степени чувствительности к терапии на конечные результаты лечения и прогноз представляет большой научно-практический интерес. Установление инициальных клинических признаков, оказывающих воздействие на скорость редукции опухолевого клона, и сравнение значимости их влияния на качество раннего ответа при проведении разных режимов терапии, позволит выделить группы пациентов, нуждающихся в более интенсивном лечении, и определить антилейкемическую эффективность глюкокортикостероидных препаратов дексаметазона (ALL-MB 91) и преднизолона (ALL-BFM 90), применяемых в предварительной фазе индукции. Проведение сравнительного анализа позволит сформировать индивидуальный подход при оценке прогноза и поможет наиболее точно распределять пациентов по группам риска, избегая при этом как необоснованного ужесточения терапии, так и уменьшения эффективности лечения.

Для ответа на поставленные вопросы в рамках и с целью подведения итогов многоцентрового контролируемого исследования ОЛЛ ALL-BFM 90/ALL-MB 91 из базы данных были выбраны дети с медленным ранним ответом на 8 и 15 дни индукционной терапии и проанализированы результаты их лечения в зависимости от инициальных факторов риска и режимов проводимой химиотерапии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Определить значение клинико-гематологического ответа на 8 и 15 дни индукционной терапии как факторов риска, прогноза и течения ОЛЛ у детей на двух режимах химиотерапии - протоколах ALL-BFM 90 и ALL-MB 91 в проспективном многоцентровом рандомизированном исследовании.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Выделить группы пациентов с медленным ранним ответом на 8 и 15 дни индукционной терапии и изучить особенности их инициальных клинических характеристик.

2. Провести анализ скорости раннего ответа на лечение в зависимости от других наиболее значимых инициальных факторов риска: гиперлейкоцитоза и Т-линейного иммунофенотипа бластных клеток, при проведении терапии по протоколам ALL-BFM 90 и ALL-MB 91.

3. Оценить результаты и сравнить эффективность лечения ОЛЛ у пациентов с медленным ранним ответом на 8 и 15 дни индукции при проведении терапии по протоколам ALL-BFM 90 и ALL-MB 91.

4. Провести анализ ответа на 8 и 15 дни индукционной терапии по протоколам ALL-BFM 90 и ALL-MB 91 как самостоятельных факторов прогноза.

5. Сравнить антилейкемическую эффективность дексаметазона и преднизолона по степени их влияния на скорость раннего ответа к 8 дню проведения предварительной фазы индукционного курса.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в клинической практике проведен сравнительный анализ двух различных программ полихимиотерапии, а не отдельных элементов единого протокола в рамках многоцентрового проспективного контролируемого исследования. На основании результатов сравнительного анализа скорости раннего ответа у больных к моменту завершения предварительного этапа лечения установлено, что дексаметазон (ALL-MB 91) обладает меньшим антилейкемическим эффектом по сравнению с преднизолоном (ALL-BFM 90). Ответ на 8 день терапии - важный критерий прогноза на протоколе ALL-BFM 90 не имеет такого принципиального значения для протокола ALL-MB 91. Доказано, что ответ на терапию на 15 и 33/36 дни лечения, существенно различается при проведении различных режимов химиотерапии. Ранний ответ на 15 день индукции на протоколе ALL-BFM 90 - один из важнейших факторов риска, а на протоколе ALL-MB 91 - важнейший фактор, определяющий прогноз - достижение ремиссии через месяц проведения индукционной терапии, то есть ответ на 33/36 сутки лечения.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Полученные в многоцентровом исследовании данные о зависимости терапевтических факторов риска от дизайна и состава конкретных программ лечения, в том числе и от используемых в них отдельных лекарственных препаратов, даже относящихся к одной группе, дают основания рекомендовать исследовательским клиникам и кооперативным группам, изучающим значение факторов прогноза, разрабатывать собственные прогностические критерии оценки ответа на терапию и избегать слепого переноса терапевтических критериев риска справедливых для одних протоколов в другие.

Проведенный анализ позволит в дальнейшем, при создании и планировании новых исследований кооперативной группы ALL-MB делать главный акцент на ответ, полученный к 33/36 дню лечения, как ведущий критерий прогноза, а не на ранний ответ на 8 и 15 дни, имеющий по сравнению с 33/36 днем второстепенное значение.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Фечина, Лариса Геннадьевна

выводы

1. Проведенный анализ в рамках проспективного многоцентрового исследования ALL-BFM 90/ALL-MB 91 подтвердил полное совпадение итогов лечения детей с OJIJI по ветви ALL-BFM 90 в России и данных, полученных немецкими коллегами в оригинальном исследовании ALL-BFM 90: плохой ответ на 8 день наблюдался у 9,6% детей в Германии и у 9,1% в России. Несмотря на высокую интенсивность лечения этих детей, долгосрочная бессобытийная выживаемость была низкой, как в России, так и в Германии и составила 38% за 7 лет наблюдения в нашем исследовании, а на оригинальном протоколе ALL-BFM 90 не превышала 32%. Таким образом, ранний ответ к 8 дню терапии, несомненно, является мощным, независимым прогностическим фактором, определяющим плохой прогноз на протоколе ALL-BFM 90.

2. У больных, лечившихся по протоколу ALL-MB 91, результаты к 8 дню терапии оказались более скромными по сравнению с детьми, получавшими терапию по протоколу ALL-BFM 90: плохой ответ составил 13,3% на ALL-MB 91 и 9,6% на ALL-BFM 90. Однако, дети, получавшие лечение по протоколу ALL-MB 91 и достигшие ремиссии к 33/36 дню терапии, имели более благополучный прогноз, чем пациенты с таким же ответом на ALL-BFM 90: рецидивы регистрировались в 1,5 раза чаще на ALL-BFM 90, а семилетняя EFS, хотя и была низкой в обеих группах, оказалась выше на ALL-MB 91 (48%), чем на ALL-BFM 90 (38%). Поэтому скорость ответа на 8 день терапии в протоколе ALL-MB 91 имеет меньшее прогностическое значение по сравнению с ALL-BFM 90.

3. Вне зависимости от инициальных клинических признаков, характеризующих плохой прогноз, ответ на 15 день терапии был лучше у больных на протоколе ALL-BFM 90.

Среди детей, лечившихся по программе ALL-MB 91, плохой ответ наблюдался у 24% детей, а среди больных, получавших лечение по протоколу ALL-BFM 90, регистрировался в два раза реже и составил 12%. Скорость ответа определялась меньшей интенсивностью индукционного курса ALL-MB 91 по сравнению с ALL-BFM 90.

4. Частота рецидивов в группах больных с плохим ответом на 15 день, но достигших ремиссии к 33/36 дню терапии существенно различалась: 40% на ALL-BFM 90 и 16% на ALL-MB 91. Семилетняя бессобытийная выживаемость у пациентов в группе ALL-BFM 90 достоверно зависела от ответа на 15 день: EFS больных с хорошим ответом составила 79%, тогда как у больных с плохим ответом, но достигших ремиссии к 33/36 дню составляла только 41% (р=0,0008). Долгосрочная бессобытийная выживаемость у пациентов на программе ALL-MB 91 не зависела от ответа на 15 день терапии, главное влияние на прогноз имело достижение ремиссии к 33/36 дню: EFS больных с хорошим ответом составила 78% против 75% у детей с плохим ответом к 15 дню и достигших ремиссии к 33/36 дню (р=0,72). Таким образом, скорость ответа на 15 день терапии - статистически значимый фактор, определяющий прогноз у больных, получивших лечение по программе ALL-BFM 90, не является таковым для детей, лечившихся по ALL-MB 91.

5. Дети с плохим ответом на 8 день терапии по протоколу ALL-MB 91 и достигшие ремиссии к 33/36 дню, имели сходный прогноз с больными, имевшими хороший ответ на этой программе: семилетняя EFS составила 73% против 79% соответственно (р=0,56). Результаты у больных с плохим ответом на 15 день на протоколе ALL-MB 91, достигших ремиссии к 33/36 дню также оказались сопоставимы с итогами лечения больных с хорошим ответом на этой программе: семилетняя EFS составила 75% против 78% соответственно (р=0,72). Следовательно, главным фактором, определяющим долгосрочный прогноз на протоколе ALL-MB 91, является достижение ремиссии к 33/36 дню, а не качество раннего ответа на 8 и 15 дни индукции.

Плохой ответ на 8 день индукционной терапии на обеих программах часто сочетался с инициальными факторами риска: нейролейкемией в 21%, поражением переднего средостения - в 35%, инициальным гиперлейкоцитозом свыше 50 тыс. в мкл - в 48%, Т-клеточным фенотипом властных клеток - в 32% случаев. Плохой ответ на 15 день индукционной терапии также был ассоциирован с неблагоприятными инициальными критериями прогноза: нейролейкемией - в 12%, нициальным гиперлейкоцитозом свыше 50 тыс. в мкл - в 27%, Т-клеточным фенотипом бластных клеток - в 21% случаев. Доказанная связь недостаточной ранней чувствительности с неблагоприятными клиническими факторами в многоцентровом контролируемом исследовании ALL-BFM 90/ALL-MB 91 полностью соответствует данным, полученным в других многоцентровых исследованиях.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При создании и планировании в будущем новых исследований в рамках программы ALL-MB необходимо делать акцент на достижение ремиссии к 33/36 дню, поскольку он является главным прогностическим терапевтическим фактором, влияющим на прогноз при лечении OJIJI у детей по протоколу ALL-MB 91. Ранний ответ на 8 и 15 дни лечения необходимо учитывать, но рассматривать его как менее значимый критерий прогноза.

2. Необходимо продолжить многоцентровое контролируемое клиническое исследование в рамках программы ALL-MB, однако, для повышения его мощности и достижения большей достоверности, получаемых результатов, требуется более эффективный набор пациентов - не менее 300 больных в год, для чего необходимо расширение исследования и участие 25-30 региональных центров детской онкологии-гематологии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Фечина, Лариса Геннадьевна, 2003 год

1. Алексеев Н.А.,Воронцов И.М. Лейкозы у детей.-Л.,1988 -248 с. Владимирская Е.Б. Биологические основы противоопухолевой терапии. // Резистентность опухолевых клеток к химиотерапии при онкогематологических заболеваниях.-М-Агат-Мед-2001-с.59-72

2. Владимирская Е.Б. Острые лейкозы у детей.//Острые лейкозы и гипоплазии кроветворения у детей.-М-Медицина-1985-с.69-133

3. Карачунский А.И. Стратегия терапии острого лимфобластного лейкоза у детей. // Автореферат докторской диссертации.-М-1999

4. Карачунский А.И., Румянцев А.Г., Самочатова Е.В. с соавт. Сравнение протоколов

5. ALL-BFM-90 и ALL-MB-91 для лечения острого лимфобластного лейкоза у детейпредварительные результаты). // Педиатрия N2,1995, стр. 10-16

6. Кисляк Н.С. Гемобластозы у детей.//Педиатрия,1 980-t.8-N5-c.3- 12

7. Кисляк Н.С. Химиотерапия острого лейкоза у детей на современном этапе.//В кн.

8. Наследственные и приобретенные болезни крови у детей // Тр.2 МОЛГМИим.Н.И.Пирогова- 1978-М.-С.46-52

9. Кисляк Н.С., Ленская Р.В., Махонова Л.А. с соавт. Клинико-цитологические варианты острого лейкоза у детей//В кн. Физиология и патология кроветворения у детей /Тр.2 МОЛГМИ им. Н.И.Пирогова 1972-M.-c.5-16

10. Кисляк Н.С., Ленская Р.В., Самочатова Е.В. с соавт. Иммуноцитологические варианты острого лимфобластного лейкоза у детей.//Тр. 1 Всероссийского съезда гематологов и трансфузиологов.-Л.-1980-С.97-98

11. Кисляк Н.С., Махонова Л.А., Ивановская Т.Е. Клиническое течение и лечение острого лейкоза.- М.,1972 200с.

12. Кошель И.В., Курмашов В.И. с соавт. Эффективность полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей за последние 10 лет.// Современные проблемы клинической гематологии и трансфузиологии-Тб.-1985-177-178

13. Кошель И.В. Результаты полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей.//Гематология и трансфузиология.- 1986.-N4-c.13-16

14. Ленская Р.В., Самочатова Е.В., Изотова Т.А. с соавт. Иммуноцитологическая и цитохимическая классификация острого лимфобластного лейкоза у детей.// Сов.мед.-1980-N Ю-с.26-33

15. Махонова Л.А., Маякова С.А. Консолидирующая химиотерапия в программном лечении острого лимфобластного лейкоза у детей.// Вестник АМН СССР 1986-N 5-с.15-17

16. Махонова Л.А., Маякова С.А. Результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей // Гематология и трансфузиология-1987-t.32-N2-c.3-7

17. Махонова Л.А., Маякова С.А., Петерсон И.С., Тупицын Н.Н. Диагностика и лечение лейкозов у детей на современном этапе// Педиатрия-1991-т. 1 l-c.54-58

18. Маякова С.А. Лечение и прогноз острого лимфобластного лейкоза у детей.// Дисс. докт.мед.наук-М-1986

19. Мякова Н.В. Эффективность терапии и прогностические факторы в мультицентровом исследовании протокола ОЛЛ-БФМ-90м у детей с острым лимфобластным лейкозом. //Автореферат докторской диссертации.-М-2002

20. Румянцев А.Г. Особенности патогенеза острого лейкоза у детей.// Гематология и трансфузиология-1991-N1 -с.8-11

21. Румянцев А.Г., Самочатова Е.В., Асланян К.С., Беликова Л.Ю. и др. Ретроспективный анализ результатов программного лечения острого лимфобластного лейкоза по модифицированному протоколу BFM в кооперированном исследовании девяти клиник

22. России (1991-1996).// "Материалы научно-практическое конференции, посвященной 70-летию педиатрической службы г.Сочи". Сочи, 1997, с. 135-145.

23. Румянцев А.Г., Самочатова Е.В., Карачунский А.И.и др. // Педиатрия.-1992-N2-c.68-73

24. Румянцев А.Г., Самочатова Е.В., Карачунский А.И. и др. Терапия острого лимфобластного лейкоза у детей по программе БФМ // Педиатрия.-1991-Nl 1-е.58-63

25. Хамдан Т. Сравнительная оценка эффективности терапии острого лимфобластного лейкоза у детей: программа БФМ и непрограммное лечение, используемое в России. //Автореферат канд.дисс.мед.наук.-1992

26. Aleinikova О., Gerein V. et al.: Improvement of treatment results in childhood ALL with a modified BFM-protocol in Belarus preliminary results of a monocenter study in 183 petients (abstr). //Med. Pediatr Oncol 23 (1994) 69

27. Aricd M, Basso G, Mandelli F, Rizzari C, Colella R, Barisone E, et al. Good steroid response in vivo predicts a favorable outcome in children with T-cell acute lymphoblastic leukemia. //Cancer 1995;75:1684-93.

28. Апсб M, Yalsecehi MG, Camitta B, et al. Outcome of treatment in children with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia.// N Engl J Med. 2000; 342:998-1006.

29. Behm FG, Raimondi SC, Frestedt JL, et al. Rearrangement of the MLL gene confers a poor prognosis in childhood acute lymphoblastic leukemia, regardless of presenting age. //Blood. 1996;87:2870-2877.

30. Bhatia S, Sather H, Zhang J. et al. Ethnicity and survival following childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL): Follow-up of the Children's Cancer Group (CCG) Cohort.// Proc Amer Assoc Clin Oncol. 1999; 18:568a.

31. Biemaux C, Loos M, Sels A, Huez G, Stryckmans P. Detection of major bcr-abl gene expression at a very low level in blood cells of some healthy individuals.// Blood 1995;1.V

32. Biondi A, Cimino G, Pieters R, Pui C-H. Biological and therapeutic aspects of infant leukemia.// Blood. 2000; 96:24-33.

33. Bleyer WA. The US pediatric cancer clinical atrials programmes: international implications and the way forward.// Eur J Cancer. 1997; 33:1439-47.

34. Bostrom ВС, Sensel MR, Sather HN, Gaynon P, et al. Dexamethasone vs. prednisone and daily oral vs. weekly intravenous mercaptopurine for patients with standard-risk childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the CCG. //Blood 2003.

35. Brisco MJ, Condon J, Hughes E, Neoh S-H, Syke PJ, Seshadri R, et al Outcome prediction in childhood acute lymphoblastic leukemia by molecular quantification of residual desease at the end of induction.// Lancet 1994; 343:196-200.

36. Butturini A, Bortin MM, Rivera GK, Gale RP. Which treatment for childhood acute lymphoblastic leukemia in sccond remission?// Lancet 1987; i:429-32.

37. Campana D, Pui CH. Minimal residual desease in acute leukemia: methodologic advances and clinical significance. //Blood 1995; 85:1416-34.

38. Chauvet B, Felix-Faure C, Lupsascka N, Fijuth J, Brewer Y, Davin J-L, et al. Prostate-specific antigen decline: a major prognostic factor for prostate cancer treated with radiation therapy. //J Clin Oncol 1994; 12:1402-7.

39. Chen C-S, Sorensen PHB, Domer PH, et al. Molecular rearrangements on chromosome llq23 predominate in infant acute lymphoblastic leukemia and are associated with specific biologic variables and poor outcome.// Blood. 1993;81:2386-2393.

40. Chessells JM, Eden OB, Bailey CC, Lilleyman JS, Richards SM. Acute lymphoblastic leukaemia in infancy: experience in MRC UKALL trials. Report from the Medical Research Council Working Party on Childhood Leukaemia. //Leukemia. 1994;8:1275-1279.

41. Chessells JM, Richards SM, Bailey CC, et al. Gender and treatment outcome in childhood lymphoblastic leukaemia: report from the MRC UKALL trials.// Br J Haematol. 1995; 89:364372.

42. Chessells JM. Risk analysis in acute lymphoblastic leukaemia: problems and pitfalls,// Eur. J. Cancer. 1995;31 A: 1656.

43. Cine MJ. The molecular basis of leukemia.// N Engl J Med 1994; 330:328-36.

44. Davis AM, Bell RS, Goodwin PJ. Prognostic factors in osteosarcoma: a critical review. //J Clin Oncol 1994; 12:423-31.

45. Dordelmann M, Reiter A, Borkhardt A, et al. Prednisone response is the strongest predictor of treatment outcome in infant acute lymphoblastic leukemia.// Blood. 1999;94:1209-17.

46. Evans WE, Rolling MV, Rodman JH, et al. Individualized dosages of chemotherapy as a strategy to improve response for ALL.// Seminars in Hematology, Vol. 28, № 3, Suppl 4, 1991,15-21.

47. Evans WE, Rolling MV, Rodman JH, Crom WR, Bovett JM, Pui CH. Conventional compared with individualized chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia.// N Engl J Med 1998; 338:499-505.

48. Felix C, Lange B. Leukemia in infants.// The Oncologist 1999; 4:225-240.

49. Felix CA, Hosier MR, Slater DJ, et al. Duplicated regions of AF-4 intron 4 at t(4:11) translocation breakpoints.// Molecular Diagnosis. 1999;4:269-283.

50. Felix CA, Hosier MR, Slater DJ, et al. MLL genomic breakpoint distribution within the breakpoint cluster region in de novo leukemia in children.// J Pediatr Hematol Oncol. 1998; 20:299- 308.

51. Felix CA, Lange BJ, Chessels JM. Pediatric acute lymphoblastic leukemia: challenges and controversies in 2000.// Hematology 2000; 285-302.

52. Ferster A, Bertrand Y, Benoit Y, et al. Improved survival for lymphoblastic leukaemia in infancy: The experience of EORTC-Childhood Leukaemia Cooperative Group.// Br J Haematol. 1994;86:284-290.

53. Gajjar A, Ribeiro R, Hancock ML, Rivera GK, Mahmoud H, Sandlund JT, et el. Persistence of circulating blasts after 1 week of multiagent chemotherapy confers a poor prognosis in childhood acute lymphoblastic leukemia. //Blood 1995; 86:1292-5.

54. Gaynon PS, Bleyer WA, Steinherz PG, Finklestein JZ, Littman P, Miller DR, et al. Day 7 marrow response and outcome for children with acute lymphoblastic leukemia and unfavorable presenting features.//Med Pediatr Oncol 1990; 18:273-9.

55. Gaynon PS, Desai AA, Bostrom ВС, et al. Early response to therapy and outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia: a review.// Cancer. 1997;80:1717-26.

56. Hagenbeek A, Martens ACM. Minimal residual disease in acute leukemia: lessons learned from animal models.//Hamatol Bluttransfus 1990; 33:31-5.

57. Hammond D, Sather H, Nesbit M, Miller D, Coccia P, Bleyer A, et al. Analysis ofiT' 1 .- .шштшшт^щ—^tprognostic factors in acute lymphoblastic leukemia.// Med Pediatr Oncol 1986; 14:124-34.

58. Haq R, Sawka CA, Franssen E, Berinstein NL. Significance of a partial or slow response to front-line chemotherapy in the management of intermediate-grade non-Hodgkin's lymphoma: a literature review. //J Clin Oncol 1994; 12:1074-84.

59. Heerema NA, Sather HN, Ge J. Hilden JM, Trigs ME, Reaman GH. Cytogenetic studies of infant acute lymphoblastic leukemia: poor prognosis of infants with t(4:l 1) a report of the Children's Cancer Group. //Leukemia. 1999; 13: 679-686.

60. Henze G, Riehm H. Intensive induction treatment for childhood ALL (a BFM study group report). //Klin Paediatr. 1981,73-89.

61. Hongo T, Sakakura Y, Yajima S, Inoue N, Saurai M. Induction failure and early relapse of childhood acute lymphoblastic leukemia can be predicted by in vitro drug sensitivity test abstract 0-71.// Med Pediatr Oncol 1996; 27:229.

62. Hutchinson R, Bertolone S, Cooper H, Roskos R, Wells L, Heerema N, et al. Early marrow response predicts outcome for patients with low-risk ALL: results of CCG-1881 abstract 1051.// Proc Am Soc Clin Oncol 1994; 13:319.

63. Hutchinson RJ, Neerhout RC, Bertolone S, et al. Should therapy be intensified for patients with good risk ALL?// Blood. 1996; 88:668a.

64. Ito Y, Wasserman R, Galili N, et al. Molecular residual disease status at the end of chemotherapy fails to predict subsequent relapse in children with B-lineage acute lymphoblastic leukemia.// J Clin Oncol. 1993; 11:546-53.

65. Jacquillat C, Weil M, Gemon M-F, Auclerc G, Loisel J-P, Delobel J, et al. Combination therapy in 130 patients with acute lymphoblastic leukemia (Protcol 06 LA 66-Paris). //Cancer Res 1973; 33:3278-84.

66. Keating MJ, Smith TL, Gehan EA, McCredie KB, Bodey GP, Spitzer G, et al. Factors related to length of complete remission in adult acute leukemia. //Cancer 1980; 45:2017-29.

67. Kersey JH, Wang D, Oberto M. Resistance of t(4:11 )(MLL-AF4 fusion gene) leukemia to stress-induced cell death: Possible mechanism for extensive extra medullary accumulation of cells and poor prognosis.// Leukemia. 1998;12:1561-1564.

68. Lange B, Sather H, Weetman R, Cherlow J, McGuire-Cullen P, Arthur D, et al. Predictive value of early response in intermediate risk acute lymphoblastic leukemia in children, Children's Cancer Group (CCG) 1891 abstract. //Blood 1995; 86:767a.

69. Lange BJ, Sather H, Weetman R, et al. Double delayed intensification improves outcome in moderate risk pediatric acute lymphoblastic leukemia (ALL): A Children's Cancer Group Study. CCG-1891.// Blood. 1997; 90:559a.

70. Marshall GM, Haber M, Kwan E, et al. Importance of minimal residual disease testing during the second year of therapy for children with acute lymphoblastic leukemia.// J Clin Oncol 2003,21: 704-709.

71. Miller DR, Leikin S, Albo V, Sather H, Karon M, Hammond D. Prognostic factors and therapy in acute lymphoblastic leukemia of childhood: CCG-141: a report from Children's Cancer Study Group. //Cancer 1983; 51:1041-9.

72. Miller DR, Leikin S, Albo V, Vitale L, Sather H, Coccia P, et al. Use of prognostic factorsin improving the design and efficiency of clinical trials for childhood leukemia: Children's Cancer Study Group report. //Cancer Treat Rep 1980; 64:381-92.

73. Moore DF, Estey E. Prognostic value of the day 14 bone marrow examination in newly diagnosed AML abstract 1820. //Blood 1991; 78:457a.

74. Nachman JB, Sather UN, Sensel MJ. et al. Augmented post-induction therapy for children with high-risk acute lymphoblastic leukemia and a slow response to initial therapy. //N Engl J Med. 1998;338:1663-71.

75. Nesbit ML, Sather H, Robison LL, et al. Sanctuary therapy: a randomized trial of 124 children with previously untreated acute lymphoblastic leukemia: A Report from Children's Cancer Study Group. //Cancer Res. 1982; 42:674-80.

76. Pession A, Rondelli R, Vecchi V, Conter V, Aric6 M, Covezzoli A, et al. Preinduction therapy response in childhood ALL protocols ('87-'88) of the Italian Association for Pediatric

77. Hematology and Oncology (AffiOP) abstract PI.// Med Pediatr Oncol 1993; 21:555.

78. Picci P, Rougraff ВТ, Bacci G, Neff JR, Sangiorgi L, Cazzola A, et al. Prognostic significance of histopathologic response to chemotherapy in nonmetastatic Ewing's sarcoma of the extremities.// J Clin Oncol 1993; 11:1763-9.

79. Pieters R, den Boer ML, Durian M, et al. Relation between age, immunophenotype and In vitro drug resistance in 395 children with acute lymphoblastic leukemia-implications for treatment of infants.// Leukemia. 1998:12:1344-1348.

80. Pieters R, Kaspers GJL, Klumper E, Veerman AJP. Clinical relevance of in vitro drug resistance testing in childhood acute lymphoblastic leukemia: the state of the art.// Med Pediatr Oncol 1994; 22:299-308.

81. Pinkel D. Selecting treatment for children with acute lymphoblastic leukemia.// J Clin Oncol. 1996;14:4-6.

82. Pui CH, Campana D. New definition of remission in childhood acute lymphoblastic leukemia.// Leukemia. 2000; 14:783-785.

83. Pui CH, Carroll LAJ, Raimondi SC, Sinister JJ, Crist WM, Pullen DJ. Childhood acute lymphoblastic leukemia with the t(4;l 1 )(q21;q23): An update letter.// Blood. 1994;83:2384.

84. Pui CH, Evans WE, Acute lymphoblastic leukemia. //N Engl. J Med 1998;339:605-15.

85. Pui C-H, Evans WE. Acute lymphoblastic leukemia in infants. //J Clin Oncol. 1999;17:438-440.

86. Pui C-H, Ribeiro RC, Campana D. et al. Prognostic factors in the acute lymphoid andmyeloid leukemias of infants.// Leukemia. 1996;10:952-956.

87. Pui CH. Boyett JM. Hancock ML. et al. Outcome of treatment for childhood cancer in black as compared with white children: The St. Jude Children's Research Hospital Experience, 1962 through 1992.//JAMA. 1995; 273:633-637.

88. Pui C-H: Acute lymphoblastic leukemia in children, //curr Opin Oncol. 2000:12:3-12.

89. Rainier S, Feinberg AP. Genomic imprinting, DNA methylation, and cancer. //J Natl Cancer Inst 1994; 86:753-9.

90. Rautonen J, Hovi L, Siimes MA. Slow disappearance of peripheral blast cells: an independent risk factor indicating poor prognosis in children with acute lymphoblastic leukemia.//Blood 1988;71:989-91.

91. Reaman GH, Sposto R, Sensel MG, et al. Treatment outcome and prognostic factors for infants with acute lymphoblastic leukemia treated on two consecutive trials of the Children's Cancer Group.// J Clin Oncol. 1999:17:445-455.

92. Reiter A, Schrappe M, Ludwig WD, Hiddeman W, Sauter S, Henze G, Lampert F. et al. Chemotherapy in 998 unselected childhood acute lymphoblastic leukemia patients: results and conclusions of the multicenter trial ALL-BFM 86. // Blood 1994; 84:3122-33.

93. Riehm H, Feickert H-J, Schrappe M, Henze G, Schellong G. Therapy results in five ALL-BFM studies since 1970: implications of risk factors for prognosis. //Hamatol Bluttransfiis 1987; 30:139-46

94. Riehm H, Gadner H, Henze G, et al. Acute lymphoblastic leukemia: treatment results in three BFM studies (1970-1981). In Murphy SB. Gilbert JR (eds).// Leukemia Research: Advances in Cell Biology and Treatment. 1983; 251-263.

95. Roaman G, Zeltzer P, Bleyer WA, et al. Acute lymphoblastic leukemia in infants less than one year of age: A cumulative experience of the Children's Cancer Study Group. //J Clin Oncol. 1985;3:1513-1521.

96. Sather HN. The use of prognostic factors in clinical trials. Cancer. 1986;58:461-7.

97. Schorin MA, Blattner S, Gelber RD, et al. Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia: results of Dana-Farber Cancer Institute. Children's Hospital Acute Lymphoblastic Leukemia Consortium Protocol 85-01. //J Clin Oncol. 1994; 12:740-7.

98. Schrappe M, Arico M, Harbott J, Lampert F. et al. Philadelphia chromosome-positive (Ph+) childhood acute lymphoblastic leukemia: good initial steroid response allows early prediction of a favorable treatment outcome. //Blood. 1998:92:2730-41.

99. Schrappe M, Reiter A, Riehm H. Cytoreduction and prognosis in childhood acute lymphoblastic leukemia.//J Clin Oncol 1996; 14:2403-5.

100. Seeger K, Stackelberg A.V., Taube T, Henze G. et al. Relapse of TEL/AML1 positive ALL in childhood: a matched pair analysis.// J. Clin. Oncol. 2001; 19: 3188-3193.

101. Shuster JJ, Falletta JM, Pullen DJ, et al. Prognostic factors in childhood T-cell ALL: A Pediatric Oncology Group study//Blood 1990, 75: 166-173.

102. Sinister JJ, Wacker P, Pullen J, et al. Prognostic significance of sex in childhood B-precursor acute lymphoblastic leukemia: A Pediatric Oncology Group Study. // J Clin Oncol. 1998;16:2854-2863.

103. Smith MI, Arthur D, Camitta B. et al. Uniform approach to risk classification and treatment assignment for children with acute lymphoblastic leukemia. //J Clin Oncol. 1996:14:18-24.

104. Steinberg P. Central nervous system leukemia: problem of diagnosis, treatment and outcome. //J Clin Oncol. Vol. 13, № 2,1995; 310-313.

105. Thyss A, Suciu S, Bertrand U. et al. Systemic effect of intrathecal methotrexate during the initial phase of treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. The EORTC Group. // J Clin Oncol 1997; 1824-1830.

106. Tissing WJE, Meijerink JPP, ML den Boer, Pieters R. Molecular determinants of glucocorticoid sensitivity and resistance in acute lymphoblastic leukemia.// Leukemia 2003; 17-25

107. Trere D, Pession A, Basso G, et al. Prognostic relevance of pretreatment proliferative rapidity of marrow blast cells in childhood acute lymphoblastic leukemia.// Br J Cancer1994; 70:1198-1202

108. Uckun FM, Sather HN, Gaynon PS, et al. Clinical features and treatment outcome of children with myeloid antigen positive acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Cancer Group. //Blood 1997,90: 28-35.

109. Uckun FM. Kersey JH, Haake R, et al. Pretransplantation burden of leukemic progenitor cells as a predictor of relapse after BMT for ALL.// N. England J. Med. 1993; 296-301.

110. Wasserman R, Galili N, Ito Y, Silber JH, Reichard BA, Shane S, et al. Residual disease at the end of induction therapy as a predictor of relapse during therapy in childhood B-lineage acute lymphoblastic leukemia.//J Clin Oncol 1992; 10:1879-88.