Причины неудач терапии острого лимфобластного лейкоза у детей по данным мультицентрового проспективного рандомизированного исследования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Шамардина, Анастасия Вячеславовна

• Шамардина, Анастасия Вячеславовна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шамардина, Анастасия Вячеславовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

ВВЕДЕНИЕ 6 СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ

ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

ГЛАВА 1. ТЕРАПИЯ РЕЦИДИВОВ ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА У ДЕТЕЙ

Обзор литературы)

Факторы риска рецидива ОЛЛ у детей

Минимальная остаточная болезнь

Терапии рецидивов с поражением ЦНС

Подходы в терапии тестикулярных рецидивов 16 Прогностические факторы: время, локализация, иммунофенотип

Результаты терапии рецидивов в России

ГЛАВА 2. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Характеристика пациентов

Методы исследования и лечения

Диагностика и определение событий 46 Терапевтический план протокола

АЪЪ-КЕ2 ВБМ-90 48 Терапевтический план протокола

АЬЬ-КЕг ВРМ

Определение событий 54 Анализ результатов лечения и статистические методы

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ :

Характеристика рецидивов острого лимфобластного лейкоза у детей,

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ: Отсутствие ответа на лечение у детей с острым лимфобластным лейкозом.

ГЛАВА 5 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Причины неудач терапии острого лимфобластного лейкоза у детей по данным мультицентрового проспективного рандомизированного исследования»

В первом в России многоцентровом рандомизированном исследовании, посвященном изучению эффективности терапии острого лимфобластного лейкоза у детей, семилетняя бессобытийная выживаемость пациентов составила 72%. Эффективность терапии была одинакова на двух изучаемых терапевтических программах: OJIJI БФМ 90 и OJIJI МБ 91 (Тимаков А.М., 2003). Но при сравнении результатов лечения детей с OJIJI в клиниках Германии и России при одинаковой эффективности терапии были выявлены достоверные различия. [22] Рефрактерность к проведенной терапии является значимым фактором снижения выживаемости пациентов. Анализ инициальных клинических характеристик больных, не ответивших на терапию, особенно в зависимости от протокола лечения (более интенсивного - ALL BFM 90 и менее интенсивного - ALL MB 91), в рамках исследуемых протоколов дает возможность выявить и систематизировать признаки, обуславливающие резистентное течение болезни. Ранняя интенсификация или изменение тактики терапии у таких пациентов, возможно, позволит уменьшить число рефрактерных пациентов. Рецидивы заболевания представляют собой отдельную группу и самую большую неудач терапии OJIJI. До сих пор в России эффективность лечения рецидивов OJIJI остается невысокой (Хомякова Т.Е.,2002). Анализ характера рецидивов, а также анализ результативности терапии рецидивов в зависимости от первичного протокола лечения (ALL BFM 90 или ALL MB 91) имеет основной целью определить особенности клинического течение рецидива в зависимости от характера программы терапии первичного OJIJI.

Ожидаемые результаты будут использованы в дальнейшем в рамках мультицентрового рандомизированного исследования ALL-MB и позволят увеличить эффективность лечения детского OJIJI у детей, что обуславливает актуальность данной работы.

Цель исследованияУлучшение результатов лечения ОЛЛ в мультицентровом рандомизированном исследовании у детей на основании анализа причин неудач терапии заболевания, приводящих к снижению выживаемости пациентов в российских клиниках. Задачи исследования:1) Выявить причины устойчивости пациентов с острым лимфобластным лейкозом, к терапии, по инициальным клиническим характеристикам; в зависимости от терапевтической группы, провести их анализ. Проследить дальнейшую результативность их терапии.

2) Проанализировать клинические особенности пациентов с очень ранними рецидивами.

3) Провести анализ пациентов с рецидивами острого лимфобластного лейкоза в зависимости от терапевтической группы, инициальных клинических характеристик, времени возникновения и локализации рецидива.

4) Провести анализ выживаемости детей с рецидивами острого лимфобластного лейкоза в зависимости от инициальной программы лечения МБ 91 или БФМ 905) Провести анализ результатов программного лечения рецидивов по протоколам БФМ 95 и БФМ 90 для лечения рецидивов у пациентов, первично получивших программную терапию по протоколам МБ 91 и БФМ 90Материалы и методы В исследование включены 853 больных с ОЛЛ, поступивших в 11 региональных центров детской онкологии/гематологии России в период с августа 1995 г. по май 2002 г. в рамках мультицентрового исследования ОЛЛ МБ 91/ ОЛЛ БФМ 90 среди которых 27пациентов не ответили на терапию, у 135 детей развились рецидивы ОЛЛ в различные сроки от начала инициального протокола.

Научная новизнаВпервые на основании анализа результатов рандомизированного многоцентрового клинического исследования двух различных протоколов лечения ОЛЛ проведено сравнение характера рецидивов и оценка их прогноза. Определены инициальные клинические характеристики больных, не отвечающих на индукцию ремиссии ОЛЛ и оказавшихся рефрактерными к лечению. Определена результативность лечения ОЛЛ этих пациентов в зависимости от первичной программы лечения. Проведен анализ характеристик пациентов с рецидивами острого лимфобластного лейкоза в зависимости от инициальной терапевтической группы, времени возникновения и локализации рецидива, а также определена их выживаемость с оценкой использованного для лечения первого острого периода протокола.

Внедрение в практику Результаты исследования эффективности дальнейшего лечения пациентов, не ответивших на терапию по программам ОЛЛ БФМ 90 и ОЛЛ МБ 91, позволят определить подходы к улучшению терапии этой группы пациентов.

Результаты исследования эффективности терапии рецидивов ОЛЛ у детей, получивших лечение по протоколам ОЛЛ БФМ 90 и ОЛЛ МБ 91, позволят выявить оптимальные пути лечения пациентов этой группы, в том числе и в зависимости от первичной терапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации1) Е.В. Самочатова, К.С. Асланян, Л.Ю. Беликова,Д.Ю. Вовк, Е.Е. Долгих, С.А. Дудкин, В.Д. Злобина, А.И. Карачунский, К.Л. Кондратчик, И.В. Курилова, Е.Г. Кравченко, В.В. Лебедев, И.И. Лужина, A.A. Масчан, М.А. Моргунова, Н.В. Мякова, Г.А. Новичкова, В.Б. Полищук, H.A. Попова, О.Б. Санеев, A.M. Тимаков, Л. Г. Фечина, Л.Н. Фисенко, О.П. Хлебникова, A.B. Шамардина, А.Г. Румянцев " Причины неудач при лечении детей, больных острым лимфобластным лейкозом, по модифицированному протоколу БФМ ОЛЛ 90: ретроспективный анализ" Детская онкология, 1997г, №2/3, с 24.

2) Стренева О.В., Дудкин С.А., Махортых Т.Ж., Фечина Л.Г., Сухачева М.В., Шамардина A.B., Тимаков A.M., Рогачева Е.Р., Карачунский А.И. «Результаты терапии подростков с острым лимфобластным лейкозом: промежуточный анализ мультицентрового исследования ALL-MB91 и ALL- BFM90». Материалы X Российского национального конгресса "Человек и лекарство" 8-12 апреля 2003 г., Москва, с. 45.

3)Фечина Л.Г., Стренева О.В., Дудкин С.А., Махортых ТЖ., Сухачева М.В., Шамардина A.B., Тимаков A.M., Лаврухин Д.Б., Рогачева Е.Р., Карачунский А.И. «Промежуточный анализ мультицентрового исследования ALL-MB 91 и ALL-BFM 90: ответ на 8 день как фактор риска ОЛЛ при двух режимах полихимиотерапии». В книге "Материалы XI международного симпозиума Актуальные проблемы детской онкологии и гематологии", Минск, 2003 г., с.

4) Фечина Л.Г., Стренева О.В., Дудкин С.А., Махортых Т.Ж., Сухачева М.В., Шамардина A.B., Тимаков A.M., Лаврухин Д.Б., Рогачева Е.Р., Карачунский А.И. «Промежуточный анализ мультицентрового исследования ALL-MB 91 и ALL-BFM 90: ответ на 15 день как фактор риска ОЛЛ при двух режимах полихимиотерапии». В книге "Материалы XI международного симпозиума Актуальные проблемы детской онкологии и гематологии", Минск, 2003 г., с.

5) Б.Л.Ермаков, О.В. Алейникова, Л.Г. Фечина, Т.Е. Хомякова. Н.В.Борисевич, С.А. Дудкин, Н.В. Ихно, К.Л.Кондратчик, В.В.Лебедев, ТЖ.Махортых. О.В.Попова, О.В. Стренева, A.M. Тимаков, Н.Р.Тюкалова, О.П.Хлебникова, Е.П.Шабашкевич, А.В.Шамардина, А.Г. Румянцев. «Индукция второй ремиссии без использования высокодозной химиотерапии у детей с рецидивами острого лимфобластного лейкоза». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2002, т.1, №1, с. 79-82.

6) А.И. Карачунский, Е.С. Бурштейн, С.Р. Варфоломеева, С.А. Дудкин, В.Д. Злобина, Д.Б. Лаврухин, В.В. Лебедев, Д.В. Литвинов, Т.Ж. Махортых, Н.В. Мякова, ГА. Новичкова, Г.П. Павлова,E.B. Самочатова, O.B. Стренева, E.P. Рогачева, A.M. Тимаков, B.H Тимофеева, Н.Р. Тюкалова, Н.Ф. Чипсанова, A.B. Шамардина, Л.Г. Фечина, А.Г. Румянцев. «Промежуточный анализ мультицентрового исследования ALL-MB91 и ALL-BFM90: результаты терапии подростков с острым лимфобластным лейкозом». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2002, т.1, №2, с. 24-29.

7) Стренева О.В., Дудкин С.А, Махортых Т.Ж., Фечина Л.Г., Сухачева М.В., Шамардина A.B., Тимаков A.M., Рогачева Е.Р., Карачунский А.И. «Результаты терапии подростков с острым лимфобластным лейкозом:промежуточный анализ многоцентрового исследования ALL-MB91 и ALL-37 BFM90» Материалы X Российского национального конгресса "Человек и лекарство" 8-12 апреля 2003 г., Москва, с. 445.

8) С.А.Дудкин, A.C. Карачунский,С.Р. Варфоломеева, В.Д. Злобина, Е.В. Инюшкина, К.Л.Кондратчик,Д.Б. Лаврухин, Д.В. Литвинов, Е.Г. Мансурова, Т.Ж. МАхортых, Г.П. Павлова, Г.М. Парошин, Е.Р. Рогачева, О.В. Стренева, М.В. Сухачева. В.Н. Тимофеева, Н.Р.Тюкалова, И.Ф. Чипсанова, A.B. Шамардина, Л.Г. Фечина, Л.Ф. Хазарян, Е.В. Шориков, А.Г. Румянцев. "Острый лимфобластный лейкоз, с факторами риска у детей: результаты лечения по данным мультицентрового исследованияАИ.-ВРМ90т и ALL-MB-91." Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии". 2004, т.З, №3, с.11-17.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Шамардина, Анастасия Вячеславовна

ВЫВОДЫ

1. Основной причиной неэффективного лечения детей с острым лимфобластным лейокозом явились рецидивы заболевания, развившиеся у больных на различных этапах лечения: в первом остром периоде у лечившихся по протоколу БФМ 190, частота рецидивов составила 21,1%, по протоколу ОЛЛ МБ 91 - 16%.

2. В группе пациентов с рецидивами 15,5% составили очень ранние рецидивы и 33,3% ранние рецидивы без достоверных различий в зависимости от инициального протокола лечения ОЛЛ БФМ 90 или ОЛЛ МБ 91. Наиболее частой локализацией были изолированные костномозговые (61,5%) без статистически значимых различий в зависимости от инициального протокола лечения и изолированные рецидивы ЦНС (14,1%) со статистически значимой большей частотой при лечении по протоколу ОЛЛ МБ 91.

3. В группе пациентов с острым лимфобластным лейкозом, не ответивших на программное лечение, выявлено сочетание всех оцененных факторов риска: возраст пациентов старше 10 лет, начальный лейкоцитоз, инициальная нейролейкемия, инициальное поражение средостения, Т-иммунофенотип лейкемических клеток. Возраст больных, рефрактерных к терапии, в группе пролеченных по протоколу ОЛЛ МБ 91, был статистически значимо больше, чем в группе больных, получивших лечение по протоколу ОЛЛ БФМ 90: 9,3 года и 1,8 лет (р = 0,028957) соответственно.

4. Бессобытийная выживаемость пациентов с рецидивами в зависимости от первоначального лечения при использовании протокола ОЛЛ БФМ 90 составила 24%, протокола ОЛЛ МБ 91 - 6%; общая выживаемость при лечении по ОЛЛ БФМ 90 - 39%, ОЛЛ МБ 91 - 24%, статистически значимых различий нет. Бессобытийная выживаемость была максимальна в группе больных с изолированными экстрамедуллярными рецидивами (нейро и тестикулярными) и составила 28%.

Практические рекомендации

1. Разработанная база данных для больных ОЛЛ рекомендуется к применению для оценки вероятности рецидива и определения первичной резистентности к лечению в рамках проспективных мультицентровых исследований.

2. Для пациентов с неблагоприятными прогностическими факторами должен проводиться поиск донора для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток уже в момент постановки диагноза, в связи с высоким риском развития рецидива.

101

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шамардина, Анастасия Вячеславовна, 2005 год

1. Алейникова О.В. Результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей Беларуси Гематология и трансфузиология, 1997, №5, с 18-21.

2. Авзалетдинов Б.К. и др. Патогистологические изменения кишечника и печени, у детей, страдающих острым лимфобластным лейкозом. Здравоохранение Башкортостана, спец. выпуск 2000, с. 204-205.

3. Беликова Причины неудач при лечении детей, больных лимфобластным лейкозом по модифицированному протоколу БФМ-ОЛЛ-90: ретроспективный анализ. Детская онкология N3-4, 1997 г., с.24 Соавторы Е.В.Самочатова, А.И.Карачунский, А.Г.Румянцев и др.

4. Лечение рецидивов острого лимфобластного лейкоза у детей: основные итоги в группе ВБМ и анализ собственного 7- летнего опыта. Гематология и трансфузиология. 1998, N6, с.8-13. Соавторы Карачунский А.И., Румянцев А.Г., Хенце Г. и др.

5. Буглова С.Е. Этапы формирования иммуносупрессивного состояния у детей с острым лимфобластным лейкозом на фоне интенсивной химиотерапии Гематология и трансфузиология, 2002, №4., с 14-19.

6. Владимирская Е.Б. и др. Позднее миелосупрессивное действие программной химиотерапии при остром лимфобластном лейкозе у детей Гематология и трансфузиология,. 2000, №1, с 34-38.

7. Дмитриев В.В. и др Профилактика и лечение осложнений у детей с острым лимфобластным лейкозом. Гематология и трансфузиология, 2002, 47 № 4, с. 21-24.

8. Дудкин С.А. и др. Материалы научно-практической конференции Соч, посвященной 70-летию педиатрической службы Сочи. Сочи, 1997, с. 135-146

9. Дудкин С.А. Ретроспективный анализ результатов лечения острого лимфобластного лейкоза у детей по модифицированному протоколу BFM в кооперативном исследовании 9 клиник России. Педиатрия ,1997, с24-29

10. Захарова Н.В. ГЦНМБ 02-40527 Диагностика и оценка эффективности лечения рецидивов острого лимфобластного лейкоза у детей, М ,1998 , с32.

11. Кондратьева Е.Ф. ГЦНМБ :Д-25173 Побочные эффекты химиотерапии по программе БФМ-90 при остром лимфобластном лейкозе у детей Хабаровск, 1996, с. 12.

12. Кондратьева Е.Ф. ГЦНМБ 02-39189 Клинико-морфологические сопоставления при остром лимфобластном лейкозе у детей Приамурья и побочные эффекты химиотерапии по программе ALL-BFM-90. Хабаровск, 1997, с21.

13. Кошель И.В. Побочные эффекты химиотерапии при остром лейкозе у детей и возможности их коррекции. Детская онкология ,1994г, №1, с14-19.

14. Крючкова И.В. ГЦНМБ 02-50598 Характеристика иммунных нарушений при развитии инфекционных осложнений у больных с гемобластозами на программной химиотерапии Новосибирск, 2000г., с 16.

15. Кудряшова Ю.Е. ГЦНМБ 02-38940 Сравнение эффективности лечения острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколам BFM90 в Берлине и модифицированному протоколу БФМ90 в России. М., 1997г., с 31.

16. Курдюков Б.В. ГЦНМБ 02-38085 Прогностическое значение клинико-иммунологической характеристики острых лимфобластных лейкозов у детей. М., 1997г., с 23.

17. Майорова O.A. ГЦНМБ: 02-57705 Клиническое значение мониторинга ферментов, участвующих в метаболизме лечебных препаратов при остром лимфобластном лейкозе у детей. М., 2000г., с49.

18. Муталов А.Г. Современные особенности течения острого лимфобластного лейкоза у детей. 3-я юбилейная научно-практическая конференция, посвященная 60-летию кафедры госпитальной терапии Башкирского государственного университета. УФА 1997г., с131-132.

19. Мякова Н.В., Карачунский А.И. Острый лимфобластный лейкоз у детей. Рос. Мед журнал, 1996г, .№4,. с. 43-44.

20. Мякова Н.В. шифр ГЦНМБ 02-35924 Сравнение эффективности лечения острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколам БФМ90 и МБ-91. М., 1996г., с.25.

21. Мякова Н.В. Сравнительный анализ токсичности полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколам ALL BFM90 и ALL МБ-91. Педиатрия, №4, 1997, с. 29-35.

22. ЩИ Румянцев А.Г. Острый лимфобластный лейкоз у детей./ Клинико-иммунологическне параллели, состояние иммунитета, тактика лечения и реабилитации.//Дисс. докт.мед.наук, М, 1982г.

23. Самочатова Е.В. Ретроспективный анализ результатов лечения острого лиимфобластного лейкоза у детей по модифицированному протоколу BFM в коооперативном исследовании 9 клиник России. Педиатрия, 1997г., №4, с.24-29.

24. Урмаева М.М. ГЦНМБ 02-42521 Современная терапия и причины смерти детей с острым лимфобластным лейкозом у детей М 1998 с 23

25. Arico М, Basso G, Mandelli F, Rizzari С, Colella R, Barisone E, et al. Good steroid response in vivo predicts a favorable outcome in children with T-cell acute lymphoblastic leukemia. Cancer 1995; 75:1684-93.

26. Barret D. et al. Management of Children with Acute Lymphoblastic Leukemia by the Dana-Farber Cancer Institute Protocols. Am.J.Pediatr.Hem.Onc.l4(2)136-139 1992

27. Bertolone S., Fuenfer M., GrofFD. et al.,Delayed Pancreatitic Pseudocyst Formation. Cancer 50,2964-66,1982

28. Bezeaud A., Drouet L., Leverger G. et al. Effect of L-Asparaginase Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia on Plasma Vitamin-K-Dependent Coagulation Factors and Inhibitors. J.Pediatr.1986,108(1),698-701

29. Bleyer A.,Poplack D. Prophylaxis and Treament of Leukemia in the Central Nervous System and Other Sanctuaries.,Sem.Onc.Vol. 12,N 2(June),1985,131-148

30. Bleyer W.A. Central Nervous System Leukemia. The Leukemias. Pediatr.Clinics of North Amer.Vol.35, N 4, August 1988

31. Buchanan, G, G Rivera, B H Pollock, J M Boyett, 2000, Alternating drug pairs with or without periodic reinduction in children with acute lymphoblastic leulemia in second bone marrow remission: Cancer, v. 88, p. 1166-1174.

32. Buchanan,GR, G K Rivera, J M Boyett, 1988b,- Reinduction therapy in 297 children with acute lymphoblastic leukemia in first bone marrow relapse: a Pediatric Oncology Group study.: Blood, v. 72, p. 1286-1292.

33. Campbell PJ, MorleyAA. Modelling a minimal residual disease-based treament strategy in chidhood acute lymphoblastic leukemia. BJH 2003. 122: 30-38

34. Camitta B. et al.,Intensive Intravenous Methotrexate and Mercaptopurin Treatment of Higher-Risk Non-T-non-B Acute Lymphoblastic Leukemia: A Pediatric Oncology Group Study, Journal of Clinical Oncology, vol. 12,N7,1994,pp 1383-89

35. Campana D, Pui CH. Minimal residual desease in acute leukemia: methodologic advances and clinical significance. Blood 1995; 85:1416-34.

36. Cave H, van der Werfften Bosch J, Suciu S, et al. Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia. European Organization for

37. Research and Treatment of Cancer Childhood Leukemia Cooperative Group. N Engl J Med. 1998;339:591-8.

38. Chen J.-S. et al. Identification of novel markers minimal residual disease in acute lymphoblastic leukemia. Blood,2001:vol. 97;7:2115-20

39. Chessells JM. Risk analysis in acute lymphoblastic leukaemia: problems and pitfalls, Eur J. Cancer. 1995;31 A: 1656.

40. Clavell L., Gelver R., Harvey J.C. Four-agent Induction and Intensive Asparaginase Therapy for Treatment of Children ALL.,N.Engl. J.Med. 1986;315:657-663

41. Evans W., Relling M. Clinical Pharmacokinetics-Pharmacodinamics of Anticancer Drugs Clinical Pharmacokinetics 16, 327-336 /1989/

42. Fabry U., Koerholz D., Jurgenz H. et al. Anaphylaxis to L-Asparaginase During Treatment for Acute Lymphoblastic Leukemia in Children.- Evidence of A Complement-Mediated Mechanism.,Ped.Res.Vol.l9,N 4,1985,pp 400-407 16

43. Felix CA, Lange BJ, Chessels JM. Pediatric acute lymphoblastic leukemia: challenges and controversies in 2000. Hematology 2000; 285-302.

44. Gajjar A, Ribeiro R, Hancock ML, Rivera GK, Mahmoud H, Sandlund JT, et el. Persistence of circulating blasts after 1 week of multiagent chemotherapy confers a poor prognosis in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 1995; 86:1292-5

45. Gaynon PS, Desai AA, Bostrom BC, et al. Early response to therapy and outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia: a review. Cancer. 1997;80:1717-26.

46. George, P., K.Hernandez, H.O.Hustu, L.Morella, C.Holton, D.Pinkel: A Study of "total therapy" of acute lymphocytic leukemia in children. J. Pediatrics 72 (1968) 399

47. Hammond D, Sather H, Nesbit M, Miller D, Coccia P, Bleyer A, et al. Analysis of prognostic factors in acute lymphoblastic leukemia. Med Pediatr Oncol 1986; 14:124-34.

48. Henze G, Riehm H. Intensive induction treatment for childhood ALL (a BFM study group report). Klin Paediatr. 1981, 73-89.

49. Henze,G, A.von Stackelberg, R Hartmann, 1998, Pilotprotokoll ALL-REZ BFM-95: British Journal of Haematology.

50. Henze,G, S Buchmann, R Fengler, R Hartmann, 1987 The BFM relapse studies in childhood ALL: concepts of two multicenter trials and resalts after 2 1/2 years: Hamatologie und Bluttransfusion, v. 30, p. 147-155

51. Homans A., Rybak M., Baglini R. Effect of L-Asparaginase Administration on Coagulation and Platelet Function in Children with Leukemia. J.Clin.On col.vol.5,N 5(May)1987, pp 811-817

52. Hutchinson R, Bertolone S, Cooper H, Roskos R, Wells L, Heerema N, et al. Early marrow response predicts outcome for patients with low-risk ALL: results of CCG-1881 abstract 1051. Proc Am Soc Clin Oncol 1994; 13:319.

53. Jaffe W, Takaue Y, Anzai T, Robertson R.// Transient neurologic disturbances induced by high-dose methotrexate treatment. Cancer, 1985, 56, P. 1356-60.

54. Keating MJ, Smith TL, Gehan EA, McCredie PCB, Bodey GP, Spitzer G, et al. Factors related to length of complete remission in adult acute leukemia. Cancer 1980; 45:2017-29.

55. Keating MJ, Smith TL, Gehan EA, McCredie KB, Bodey GP, Spitzer G, et al. Factors related to length of complete remission in adult acute leukemia. Cancer 1980; 45:2017-29.

56. Langermann, H.-J., G.Henze, B.Berger, H.Riehm: Organisation, Dokumentation und Ergebnisse der multizentrischen Studien BFM zur Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukaemie bei Kindern und Jugendlichen. Klin. Paediat. 197 (1982) 418-426

57. Miller D,Miller P. Acute Lymphoblastic Leukemia in Children: an Update of Clinical, Biologic and Theraputic Aspects. Critical Reviews in Oncology/Hematology, Vol. 10,Issue 2,1990,pp 131-163

58. Miller D,Miller P. Acute Lymphoblastic Leukemia in Children: an Update of Clinical, Biologic and Theraputic Aspects. Critical Reviews in Oncology/Hematology, Vol. 10,Issue 2,1990,pp 131-163

59. Miller DR, Leikin S, Albo V, Sather H, Karon M, Hammond D. Prognostic factors and therapy in acute lymphoblastic leukemia of childhood: CCG-141: a report from Children's Cancer Study Group. Cancer 1983; 51:1041-9.

60. Miller DR, Leikin S, Albo V, Vitale L, Sather H, Coccia P, et al. Use of prognostic factors in improving the design and efficiency of clinical trials for childhood leukemia: Children's Cancer Study Group report. Cancer Treat Rep 1980; 64:381-92.

61. Niemeyer C., Hitchcock-Bryan T., Sallan S. Comparative Analysis of Treatment Programms for Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia.,Sem.Onc. Vol. 12,N 2(June),1985; pp 122-130

62. Niemeyer C., Hitchcock-Bryan T., Sallan S. Comparative Analysis of Treatment Programms for Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia.,Sem.Onc. Vol. 12,N 2(June),1985; pp 122-130

63. Nesbit M., Chard R., Evans A. et al. Evaluation of Intramuscular vs Intravenous Administration of L-Asparaginase in Childhood Leukemia. Am.J.Pediatr.Hem.Onc.vol.l,N 1,1979,pp 9-13

64. Ochs J, Parvey L, Whitaker JN et al. // Serial cranial computed tomography scans in children with leukemia given two different forms of central nervous system therapy., J Clin Oncol, 1983, 1, 793-8.

65. Ortega,J, 1987, Treatment comparisons and outcome after CNS relapse in childhood ALL.: J Clin Oncology, p. 1646-1654.

66. Ochs J, Bowman WP, Pui CH, et al.// Seizures in childhood lymphoblastic leukemia patients. Lancet, 1984, ii,P. 1422-4

67. Poplac DG, Ricardi R./ Pharmacologic approaches to the treament of central nervous system malignancy. In: Poplack DC, Massimo L,Cornaglia-Ferraris P, eds. The role of pharmacology in pediatric oncology./ Boston: Martinus Nijoff, 1987, P. 137

68. Poplac DG, Ricardi R./ Pharmacologic approaches to the treament of central nervous system malignancy. In: Poplack DC, Massimo L,Cornaglia-Ferraris P, eds. The role of pharmacology in pediatric oncology./ Boston: Martinus Nijoff, 1987, P. 137-56.

69. Pochedly C. Prevention of Meningeal Leukemia. Hem. One. Clinics of North America-vol.4,N 5, Oct. 1990,p 951-969

70. Price R.,Jameson P. The Central Nervous System in Childhood Leukemia //Subacute Leukoencephalopathy. Cancer 35:306-318,1975

71. Priest J., Ramsay N., Steinherz P. et al. A Syndrom of Thrombosis and Hemorrage Complicating L-Asparaginase Therapy for Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia. JPed.,June 1982,Vol. 100,N 6,pp 984-989

72. Rautonen J, Hovi L, Siimes MA. Slow disappearance of peripheral blast cells: anindependent risk factor indicating poor prognosis in children with acute lymphoblasticfleukemia. Blood 1988;71:989-91.

73. Reaman GH, Sposto R, Sensel MG, et al. Treatment outcome and prognostic factors for infants with acute lymphoblastic leukemia treated on two consecutive trials of the Children's Cancer Group. J Clin Oncol. 1999:17:445-455.

74. Reiter A, Schrappe M, Ludwig WD, Hiddeman W, Sauter S, Henze G, Lampert F. et al. Chemotherapy in 998 unselected childhood acute lymphoblastic leukemia patients: results and conclusions of the multicenter trial ALL-BFM 86. Blood 1994; 84:3122-33

75. Ribeiro R. et al. An Intensive Re-treatment Protokol for Children with an Isolated Central Nervous System Relapse of Acute Lymphoblastic Leukemia. J.Clin.Oncol. Vol.13, N2(Febr), 1996

76. Ritchey,AK, B H Pollock, S J Lauer, Y Andejeski, G R Buchanan, 1999, Improved survival of children with isolated CNS relapse of acute lymphoblastic leukemia: A pediatric oncology group study In Process Citation.: J.Clin.Oncol., v. 17, p. 3745-3752.

77. Rivera G., Raimondi S., Hancock M. Improvement in Treatment for Children with Acute Lymphoblastic Leukemia.The Medical Research Council UKALL Trials 1972-1984.Lancet, Febr.22,1986,pp 408-411

78. Roberts WM et al. Measurement of residual leukemia during remission childhood acute lymphoblastic leukemia. NEJM 1997:vol 30,5: 317-323

79. Sadowitz,PD, S D Smith, J J Shuster, 1993, Treatment of late bone marrow relapse in children with acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group Study.: Blood, v. 81, p. 602609.

80. Sather HN. The use of prognostic factors in clinical trials. Cancer. 1986;58:461-7.

81. Schorin MA, Blattner S, Gelber RD, et al. Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia: results of Dana-Farber Cancer Institute. Children's Hospital Acute Lymphoblastic Leukemia Consortium Protocol 85-01. J Clin Oncol. 1994; 12:740-7.

82. Schorin MA, Blattner S, Gelber RD, et al. Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia: results of Dana-Farber Cancer Institute. Children's Hospital Acute Lymphoblastic Leukemia Consortium Protocol 85-01. J Clin Oncol. 1994; 12:740-7.

83. Schmiegelow,-K; Bjork,-0; Glomstein,-A; Gustafsson,-G; Keiding,-N; Kristinsson,-J; Makipernaa,-A; Rosthoj,-S; Szumlanski,-C; Sorensen,-T~M; Weinshilboum,-R

84. Intensification of mercaptopurine/methotrexate maintenance chemotherapy may increase the risk of relapse for some children with acute lymphoblastic leukemia. 2003, J-Clin-Oncol. Apr 1; 21(7): 1332-9

85. Spiegel R., Echelberger C., Poplack D. Delayed Allergic Reactions Following Intramuscular L-Asparaginase. Med.Pediatr.Onc.8:123-125(1980)

86. Stackelberg A., Toxizitaet, Supportivetherapy, Aufwand und Kosten zweier Chemotherapy Protokolle zur Behandlung von Kindern mit akuter lymphoblastischer Leukemie in Russland: BFM- 90 und MB-91. Dissertation 1997

87. Steinberg P. Central Nervous System Leukemia:Problem of Diagnosis, Treatment and Outcome., J.Clin.Oncol.Vol.l3,N 2(Febr) 1995,pp 310-313

88. Steinherz P.G., Gaynon P.S., Breneman J.C. et al., Cytoreduction and Prognosis in Acute Lymphoblastic Leukemia The Importance of Early Marrow Response:Report From the Children Cancer Group. J.Clin.Oncol.,Vol.l4,N 2(February),1996:pp 38939833.47.

89. Trere D, Pession A, Basso G, et al. Prdgnostic relevance of pretreatment proliferative rapidity of marrow blast cells in childhood acute lymphoblastic leukemia. Br J Cancer 1994; 70: 1198-1202

90. Willemse MJ et al. Detection of minimal residual disease identifies differences in treatment response between T -ALL and precursor B-ALL. Blood, vol99;15:4386-92.

91. Winick,NJ, S D Smith, J J Shuster, et al, 1993, Treatment of CNS relapse in children with acute lymphoblastic leukemia: A Pediatric Oncology Group Study.: J.Clin.Oncol., v. 11, p. 271-278.