Программная полихимиотерапия острого лимфобластного лейкоза у детей (протокол РЕСО-92) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, Бойченко, Эльмира Госмановна

• Бойченко, Эльмира Госмановна
• 2005

Оглавление диссертации Бойченко, Эльмира Госмановна

Перечень условных обозначений.

Введение.

1. Современные представления о программной химиотерапии ОЛЛ у детей (обзор литературы)

1.1. Клеточная и молекулярная гетерогенность лейкемии и минимальные требования для первичной диагностики ОЛЛ.

1.2. Прогностические факторы, используемые для риск-направленной терапии ОЛЛ.

1.3. Исторические аспекты создания современных программ химиотерапии ОЛЛ.

1.4. Программа терапии ОЛЛ исследовательской группы ВРМ.

1.5. Программа терапии ОЛЛ исследовательской группы СОА1Х.

1.6. Осложнения химиотерапии и сопроводительное лечение.

1.7. Поздние эффекты полихимиотерапии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Программная полихимиотерапия острого лимфобластного лейкоза у детей (протокол РЕСО-92)»

Актуальность. Успехи, достигнутые в лечении острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей за последние 30 лет, являются одной из самых ярких страниц современной клинической онкогематологии. Они продемонстрировали возможности интенсивной риск-адаптированной полихимиотерапии и роль адекватного сопроводительного лечения (Bleyer W. 1978, Riehm H. et al. 1980, Nesbit M. et al. 1982, Pui C-H. et al. 1984, Winkler К., Janka-Shaub G. 1986, Miller

1989,.Rivera G. et al. 1991; Schrappe M. et al. 2000).

Основные принципы лечения ОЛЛ у детей были разработаны в конце 60-х годов в США (Pinkel D., Simone J. 1970, Aur R.J.A. 1971). Внедрение программы «тотальной терапии» в клиническую практику позволило группе специалистов госпиталя St. Jude (SUCRH — St. Jude Children's Research Hospital, r. Мемфис, США) к 1979г. достичь, а в начале 80-х годов - и превзойти 50%-ный рубеж долговременной выживаемости (Miller R. 1984).

Дальнейший прогресс в лечении ОЛЛ был обусловлен определением биологической гетерогенности ОЛЛ и созданием международной системы морфологической классификации (FAB); введением системы прогностических факторов с последующей стратификацией больных на группы риска и разработкой дифференцированных программ терапии; исследованиями в области фармако-кинетики различных цитостатических препаратов с целью создания более эффективных режимов химиотерапии, а так же интенсивным развитием сопроводительного лечения. Все это привело к созданию следующего поколения программ химиотерапии ОЛЛ (Poplack D. 1993).

Большинство современных протоколов лечения строится на принципах интенсивной инициальной полихимиотерапии (ПХТ) с целью максимального разрушения пула лейкемических клеток и преодоления лекарственной резистентности (Pui С-Н. 1994). Обязательным условием является проведение интенсивной профилактики нейролейкемии с краниальным облучением для пациентов группы высокого риска. Программная терапия предусматривает использование четко определенных доз и комбинаций химиопрепаратов в строго установленные протоколом сроки (Rihm H., Gadner H., Henze G. 1976).

Достижения в области терапии OJLJI у детей позволили исследовательским группам в США (DFCI, POG, CCSG) и странах Западной Европы (BFM, CO-ALL, UKALL, FRALLE) к концу 80-х годов преодолеть 70%-ный барьер 5-летней безрецидивной выживаемости (RFS, relapse-free survival), превратив OJLJI из фатального заболевания в принципиально излечимое (Ritter J., Creutzig U., ReiterA., Schellong G. 1990).

Но несмотря на достигнутые успехи в лечении ОЛЛ у детей остается нерешенным ряд актуальных проблем: выработка оптимальной стратегии программной химиотерапии ОЛЛ с учетом исходных неблагоприятных прогностических факторов, риск развития ранних и поздних рецидивов, разработка путей снижения токсичности (риска лечения) интенсивной ПХТ без ущерба для результатов лечения.

В начале 90-х годов в Санкт-Петербурге процент больных с 5-летней ремиссией составлял от 3.8% до 19.6% в зависимости от кратности проведения курсов реиндукции и при условии непрерывной химиотерапии в течение 5 лет (Алексеев Н.А., Воронцов И.М. 1979). По данным ведущих клиник бывшего Советского Союза общий уровень 5-летней выживаемости больных не превышал 20%, а 10-летней - 7% (Махонова Л.А. 1973, Курмашов В.И. 1981, Румянцев А.Г. 1983, Маякова С.А. 1986, Кошель И.В. 1985, Кисляк Н.С. и соавт. 1989). С 1991 года в России началось активное внедрение принятых на Западе методов терапии онкогематологических заболеваний. Протокол ALL-BFM 86 явился первой западноевропейской программой полихимиотерапии, которая стала широко использоваться в нашей стране (А.Г.Румянцев и соавт. 1991, 1993).

В 1992 году в рамках сотрудничества с Университетской клиникой детской гематологии и онкологии города Гамбурга (Германия), при непосредственном участии руководителя кооперативного исследования COALL профессора G.Janka-Schaub, был разработан специальный протокол для Санкт-Петербурга, получивший название РЕСО-92.

Диссертационная работа посвящена анализу ближайших и отдаленных результатов интенсивной химиотерапии ОЛЛ у детей в соответствии с программой РЕСО-92 и отражает многолетний опыт работы по этому протоколу.

Цель работы: улучшение результатов терапии ОЛЛ у детей путем разработки и применения протокола химиотерапии РЕСО-92, оценка его эффективности, выработка путей профилактики осложнений и снижения частоты рецидивов.

Достижение поставленной цели предусматривало решение определенных задач.

Задачи исследования

1. Клиническая апробация протокола РЕСО-92 для лечения ОЛЛ у детей.

2. Клинико-лабораторная характеристика первичных пациентов с ОЛЛ, получивших химиотерапию по протоколу РЕСО-92.

3. Выявление наиболее типичных осложнений предлагаемого протокола, разработка стратегии их профилактики и преодоления.

4. Анализ прогностических факторов, определяющих развитие событий (достижение ремиссии, осложнения терапии и развитие рецидивов), влияющих на долговременную выживаемость больных с ОЛЛ.

5. Выделение на основании клинико-лабораторных критериев групп риска; определение влияния принадлежности к той или иной группе риска на переносимость интенсивной химиотерапии (осложнения, продолжительность фазы интенсивной химиотерапии), результаты лечения и на прогноз заболевания.

6. Анализ рецидивов заболевания и влияния исходных факторов риска на локализацию и сроки возникновения рецидивов.

7. Комплексное обследование детей в длительной ремиссии ОЛЛ и анализ характера сопутствующей патологии.

8. Статистический анализ долговременной выживаемости в группе детей, получивших лечение по протоколу РЕСО-92.

Научная новизна работы. Впервые разработан и апробирован в клинической практике протокол РЕСО-92 для лечения ОЛЛ у детей, эффективность которого оказалась сопоставимой с принятыми в настоящее время для лечения ОЛЛ международными и отечественными программами.

Проведен анализ программной терапии РЕСО-92 с оценкой эффективности и токсичности данного протокола, а так же проанализированы факторы риска развития осложнений терапии и рецидива заболевания.

Выработан комплекс мер профилактики и снижения тяжести инфекционных и геморрагических осложнений программной химиотерапии OJIJI.

Предложена программа по обследованию детей-«долгожителей» с целью выработки рекомендаций по улучшению качества жизни детей, перенесших OJIJI и интенсивную химиотерапию, в условиях длительной ремиссии или возможного выздоровления.

Практическое значение работы. Проведена оценка окончательных результатов лечения детского OJIJI по протоколу РЕСО-92, обобщен многолетний опыт работы по этому протоколу с анализом ближайших и отдаленных результатов программной химиотерапии. Изучена клинико-лабораторная характеристика пациентов, в том числе, с использованием новых методов лабораторного обследования (иммунофенотипирование, цитогенетика). Полученные результаты были учтены при организации процесса диагностики и лечения OJIJI у детей в лечебных учреждениях Санкт-Петербурга. Все это позволило с 01.01.1999 внедрить в лечебную практику оригинальную программу химиотерапии COALL-92, на основе которой был разработан протокол РЕСО-92.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на I Российской конференции по детской гематологии «От науки к практике» (С-Петербург, 1995 г.), Международном симпозиуме «Терапия острой лимфобла-стной лейкемии у детей в России и на Украине в 1991-1996гг.» (Москва, 1996г.), VI Международном симпозиуме, посвященном 10 годовщине аварии на Чернобыльской АЭС (Минск, 1996), Международном симпозиуме «Acute Leukemias VII - Prognostic Factors and Treatment Strategies» (Munster, Germany, 1997), II Российской конференции по детской гематологии и иммунологии «От науки к практике» (С-Петербург, 1999 г.), Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (С-Петербург, 2000), Международном симпозиуме Neva-Wilsede "Modern trends in Human Leukemia" (С-Петербург, 2000), Научно-практической конференции, посвященной 25-летию Детской Городской больницы N1 (С-Петербург, 2002 г.), обсуждены на совместном заседании кафедры госпитальной педиатрии СПбГПМА и кафедры факультетской терапии СПбГМУ (С-Петербург, 2003 г.).

По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практику отделения химиотерапии лейкозов Детской городской больницы №1 (главный врач -Каган А.В., Алейников Я.Н.) и отделения детской онкологии и гематологии Клинического Центра Передовых Медицинских Технологий (главный врач — Руденко В.И., Васильев А.Н.) г. Санкт-Петербурга и используются в преподавательской деятельности на кафедре факультетской педиатрии СПб ГПМА.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Внедрение программы интенсивной химиотерапии РЕСО-92 способствовало улучшению результатов лечения ОЛЛ у детей в Санкт-Петербурге.

2. Определение прогностических факторов имеет решающее значение в выборе программы химиотерапии и влияет на отдаленные результаты лечения. У большинства детей сроки возникновения и локализация рецидивов прогнозируются в зависимости от исходных факторов риска и принадлежности к определенной группе риска.

3. В зависимости от исходных факторов риска решается вопрос о показаниях и времени проведения трансплантации костного мозга.

4. Принципиальное значение имеет выделение группы риска НЯ И, что позволяет сократить показания к проведению профилактического краниального облучения без ущерба для отдаленных результатов лечения.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Бойченко, Эльмира Госмановна

ВЫВОДЫ

1. Внедрение программы интенсивной полихимиотерапии РЕСО-92 привело к улучшению результатов лечения OJIJ1 у детей в Санкт-Петербурге: показатель 5-летней безрецидивной выживаемости на протоколе РЕСО-92 составил 70% по сравнению с 20%-ным уровнем 5-летней ремиссии на ранее используемых схемах лечения (р<0.05)

2. Применение протокола РЕСО-92 позволило достичь показателей выживаемости, сопоставимых с результатами лечения ОЛЛ у детей в соответствии с ведущими международным программами химиотерапии (в нашем исследовании 10-летняя бессобытийная выживаемость составила 59.0±4%, общая выживаемость - 72.4 ± 4%, в исследовании BFM-86 уровень 10-летней бессобытийной выживаемости составил 69.0 ± 1.5%, общей выживаемости -77.9±1.4%, р -n.s.).

3. Наиболее значимыми неблагоприятными прогностическими факторами, имеющими самостоятельное значение, являются исходный гиперлейкоцитоз (лейкоциты г 100.0x10%) (р<0.001), отсутствие ремиссии на 28-й день от начала терапии (р<0.001), ранний (до 1 года) возраст (р<0.001) и наличие филадельфийской хромосомы. Больные с этими признаками нуждаются в проведении аллогенной трансплантации костного мозга в первой ремиссии.

4. Увеличение лимфатических узлов средостения и Т-клеточный иммунологический вариант ОЛЛ у детей при уровне лейкоцитов до 50.0 х 109/л не имеют самостоятельного прогностического значения. Больные с этими факторами, при проведении терапии по программе высокого риска, достигают показателей долговременной выживаемости, сопоставимых с таковыми у пациентов группы низкого риска.

5. Инициальный гиперлейкоцитоз в сочетании с большой опухолевой массой («bulky disease») является фактором высокого риска в отношении развития тяжелых инфекционно-геморрагических осложнений на начальном этапе химиотерапии, первичной химиорезистентности и ранних рецидивов.

6. Для детей группы низкого риска показатели 5-летней бессобытийной выживаемости не являются окончательными и не могут свидетельствовать о полном выздоровлении: у пациентов этой группы отмечено развитие отсроченных (поздних) рецидивов, тогда как у пациентов группы высокого риска все рецидивы возникали в течение первых 5 лет от момента постановки диагноза.

7. Опыт использования протокола РЕСО-92 явился основой для разработки индивидуализированной терапии отдельных групп больных (удлинение профилактической терапии ЦНС у детей, не получивших краниального облучения, увеличение сроков поддерживающей терапии до 3 лет у мальчиков, повышение интенсивности химиотерапии в группе НИ.).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей должно проводиться в специализированном отделении гематологии/онкологии в составе детской многопрофильной больницы или специализированных профильных учреждений. При этом должны быть созданы условия для обеспечения четкого выполнения всех организационных стандартов протокола, включая комплекс необходимых диагностических мероприятий, интенсивной химиотерапии и сопроводительного лечения. В организационную структуру оказания помощи детям с ОЛЛ необходимо включать консультативно-диспансерное обеспечение с обязательным наблюдением у гематолога (не менее 10 лет) и участием специалистов разных профилей.

2. Распределение детей в группы низкого и высокого риска имеет важное значение для выбора адекватной терапии, прогнозирования сроков и локализации возможных рецидивов и показаний к ТКМ.

3. Целесообразно деление группы высокого риска на группу высокого риска I (НШ: исходный уровень лейкоцитов > 50.0 х 109/л и/или Т-клеточный иммунофенотип) и высокого риска II (НШ1: исходный уровень лейкоцитов от 25.0х109/л до 50.0 х 109/л и не-Т-клеточный иммунофенотип). У детей группы риска II краниальное облучение может быть заменено дополнительными ин-тратекальными введениями метотрексата на этапе поддерживающей терапии.

4. Высокий уровень рецидивов с вовлечением ЦНС в группе низкого риска требует проведения более длительной профилактики поражения ЦНС в виде дополнительных интратекальных введений метотрексата на этапе поддерживающей терапии.

5. Явное превалирование мальчиков в структуре рецидивов (73%) и высокий процент изолированного и комбинированного вовлечения яичек требуют увеличения сроков поддерживающей терапии у мальчиков до 3 лет от начала терапии.

Список литературы диссертационного исследования Бойченко, Эльмира Госмановна, 2005 год

1. Алексеев H.A., Воронцов И.М. Лейкозы у детей. Л.: Медицина, 1988,- 248с.

2. Алмазов В.А., Афанасьев Б.В., Зарицкий А.Ю. Лейкопении. Л.: Медицина, -1981,-240с.

3. Алейникова О. В. Результаты лечения ОЛЛ у детей Беларуси.// Гематол. и трансфузиол., 1997, - № 5, С. 18-21.

4. Алейникова О. В., Буглова С. Е., Пролесковская И. В. и др. Прогностическая значимость миелоидных коэкспрессий при остром лимфобластном лейкозе у детей.// Гематол. и трансфузиол., 1999, - № 6, С. 21-22.

5. Алейникова О. В., Пролесковская И. В., Буглова С. Е. Иммунофенотипы острого лимфобластного лейкоза у детей Республики Беларусь и их прогностическое значение.// Гематол. и трансфузиол., 1993, - №4, С.4-6.

6. Афанасьев Б.В., Алмазов В.А. Родоначальные кроветворные клетки человека: физиология и патология. Л.: Наука, - 1985. - 204с.

7. Байдун Л. В., Романенкова И. А., Плясунова С. А. и др. Развернутая имму-нофенотипическая характеристика CD 10+ острого лимфобластного лейкоза В-линии у детей.// Гематол. и трансфузиол., 1998, - № 6, С. 13-15.

8. Байдун Л. В. Комплексный анализ инициальных бластных клеток при ОЛЛ у детей.// Пособие для научных сотрудников в обл. гематологии. М: «МАКС Пресс», 1996,-С.3-17.

9. Бухны А.Ф., Финогенова H.A., Лескова С.Г. и др. Организационно-методические принципы реабилитации детей с онкогематологическими заболеваниями в условиях санаторно-курортного лечения.// Педиатрия, 1995,- №2, С.71-74.

10. Васильев В.А. Поражение центральной нервной системы при лейкозах у детей. //Вопр. Онкол., -1985- №7, С.73-75.

11. И. Владимирская Е. Б., Торубарова H.A. Острые лейкозы и гипоплазии кроветворения у детей (кинетические и иммунологические механизмы развития). -М.: Медицина, 1985, - С.69-133

12. Владимирская Е. Б., Масчан A.A., Румянцев А.Г. Апоптоз и его роль в развитии опухолевого роста.// Гематол. и трансфузиол., 1997, - № 5, С. 4-9.

13. Владимирская Е. Б. Костномозговое кроветворение.// Гематол. и трансфузиол., 1998, - № 6, С. 3-7.

14. Владимирская Е. Б., Кисляк Н. С., Румянцев А. Г. Причины и пути преодоления лекарственной резистентности при лейкозах и лимфомах у детей.// Гематол. и трансфузиол., 1998, - № 6, С. 15-17.

15. Владимирская Е. Б., Казначеев К. С., Осипова Е. Ю., Волынец М. Д., Мад-заев С. Р., Байдун JI. В. Позднее миелосупрессивное воздействие программной химиотерапии при остром лимфобластном лейкозе у детей.// Гематол. и трансфузиол., 2000, - №1, С.3-6.

16. Воробьев А.И., Дризе Н.И., Чертков И.Л. Схема кроветворения: 1995.// Проблемы гематол. 1995, - №1, С.7-14.

17. Воронцов И.М. Заболеваемость детей лейкозами и акцелерация физического развития. В кн.: Патогенез, лечение и эпидемиология лейкозов. - Рига, 1971.- С.347-349.

18. Воронцов И.М., Курачева H.A., Миронович В.К. Острые лейкозы. Л.: Медицина, - 1972,- 252с.

19. Гублер Е.В. Информатика в патологии, клинической медицине и педиатрии. Л.: Медицина, 1990- С.68-195.

20. Дурнов Л.А., Голдобенко Г.В., Сигал Ст.Э. Настольная книга детского онколога (справочник). М.: «Параллель», -1994.

21. Иванова А. А. Механизмы антилейкемического действия и возможные пути развития резистентности при использовании глюкокортикоидов в терапии острых лейкозов.// Гематол. и трансфузиол., 2000, - №2, С.12-16.

22. Карачунский А.И., Румянцев А.Г., Самочатова Е.В. и др. Результаты лечения острых лейкозов у детей с использованием программ интенсивной терапии.// Гематол. и трансфузиол., 1994, - № 2, С. 18-21.

23. Карачунский А.И., Румянцев А.Г., Самочатова Е.В. и др. Сравнение протоколов ALL-BFM-90 и ALL-MB-91 для лечения ОЛЛ у детей (предварительные результаты).// Педиатрия, 1995,- №2, С.10-16.

24. Карачунский А.И., Румянцев А.Г., Хенце Г. Основные принципы лечения ОЛЛ у детей и предварительные результаты собственных исследований.// Педиатрия, 1995,- №4, С.138-141.

25. Карачунский А.И., Мякова Н.В. Острый лимфобластный лейкоз у детей. Медицинская помощь, 1996,-№4, С.38-43.

26. Карачунский А.И., Кравченко Е.Г., Штакельберг А. и др. Лечение ОЛЛ у детей: 6-летние результаты нерандомизированного моноцентрового исследования с минимальным сроком наблюдения 2 года.// Гематол. и трансфузиол., -1997,- №5, С. 14-17.

27. Карачунский А.И., Самочатова Е.В., Асланян К.С. Ретроспективный анализ результатов лечения ОЛЛ у детей по модифицированному протоколу BFM в кооперативном исследовании девяти клиник России (1991-1996).// Педиатрия, 1997,-№4, С.34-38.

28. Карачунский А.И., Румянцев А.Г., Самочатова Е.В. и др. Достижения в лечении ОЛЛ в России: результаты работы специализированных клиник за период с 1990 по 1996 год. Материалы VIII съезда педиатров России, М.,- 1998, С.244-248.

29. Карачунский А.И. Стратегия терапии ОЛЛ у детей: Автореф. Дис. . д-ра мед.наук: 14.00.09 и 14.00.29 М.,1999. - 51с.

30. Кисляк Н.С., Махонова Л.А., Ивановская Т.Е. Клиническое течение и лечение острого лейкоза. М.: Медицина, 1972.- 200с.

31. Кисляк Н.С. Гемобластозы у детей.// Педиатрия, -1980 -, №5, С.4-11.

32. Кисляк Н.С., Масенко А.П., Манин В.Н., Румянцев А.Г. Гормональный го-меостаз при ОЛЛ у детей.// Педиатрия, -1983 -, №9, С.20-24.

33. Кисляк Н.С., Ленская О.В., Румянцев А.Г. Клинико-цитологические аспекты острых лейкозов у детей.// Гематол. и трансфузиол., 1985, - №3, С. 3-8

34. Ковалева Л.Г. Современное состояние проблемы лечения острого лейкоза.// Гематол. и трансфузиол., 1985, - №4, С. 3-8.

35. Коленкова Г.В., Ленская Р.В., Кисляк Н.С. результаты моноклонального иммунофенотипирования лейкозных клеток костного мозга у 169 детей с острым лейкозом.// Гематол. и трансфузиол., 1997, - № 5, С. 25-28.

36. Кошель И.В. Результаты полихимиотерапии OJTJ1 у детей.// Гематол. и трансфузиол., 1986, - №4, С. 13-16.

37. Курдюков Б.В., Тупицин H.H., Майкова С.А., Гаврилова Т.Е., Балакирев С.А., Гаврикова Н.В.,Курмашов В.И. Зависимость прогноза заболевания от иммунологической характеристики острого лимфобластного лейкоза у де-тей.//Педиатрия,-1997, №4, с.20-24.

38. Курмашов В.И. Результаты лечения и профилактики нейролейкоза у детей.// Гематол. и трансфузиол., 1985, - №4, CT 19-23!

39. Курмашов В. И., Дурнов JI. А. Возможности дальнейшей интенсификации химиотерапии при гемобластозах у детей.// Гематол. и трансфузиол., 1999, -№ 6, С. 27.

40. Ленская Р.В., Коленкова Г.В., Кондратчик К.Л. и лр. Эволюция иммунофе-нотипа опухолевых клеток в ранних рецидивах ОЛЛ у детей.// Гематол. и трансфузиол., 1997, - № 5, С. 28-31.

41. Лория С. С., Румянцев А. Г., Дербенева Л. И. Некоторые прогностические характеристики при остром лимфобластном лейкозе в подростковом возрасте.// Гематол. и трансфузиол., 1999, - № 6, С. 24-26.

42. Махонова Л.А., Маякова С.А., Гордина Г.А. Особенности течения цитоста-тической болезни у детей с гемобластозами в условиях изоляции в боксах. Труды 2-го Мед. Ин-та, 115, сер. Педиатрия, 1978, - вып.23, С.52-54.

43. Махонова Л.А. Иммунотерапия и иммунокоррекция в программном лечении гемобластозов у детей.// Гематол. и трансфузиол., 1984, - №2, С. 3-6.

44. Маякова С.А., Моисеенко Е.И., Петерсон И.С. и др. Характеристика и лечение поражения яичек при ОЛЛ у детей.// Педиатрия, 1985, - №7, С.39-41.

45. Моисеенко Е.И. Медико-социальные аспекты помощи детям с онкологическими заболеваниями. Дис. .д-ра мед.наук - М., 1997. - 200с.

46. Нарушения нервной системы у детей в ремиссии острого лимфобластного лейкоза (диагностика, лечение, реабилитация).// Метод. Рекомендации №95/262. М.- 1997.

47. Овсепян В. А., Целоусова О. М., Рябов Н. В. и др. Цитогенетические нарушения при остром лейкозе у детей.// Гематол. и трансфузиол., 1999, - № 6, С. 23-24.

48. Румянцев А.Г., Самочатова Е.А., Табет Хамдан. Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей по программе BFM./ЯТедиатрия,- 1991, №11, с.58-63.

49. Румянцев А.Г., Владимирская Е.Б. Перспективы развития детской гематологии/онкологии в России.// Педиатрия, 1995,- №2, С.5-9.

50. Цейтлин Г.Я., Кожарская Г.В., Смирнова Ж.В. и др. Проблемы реабилитации в онкопедиатрии.// Совр. онкология, -2001., -№1, т.З, С.16-19.

51. Чернов В. М., Будаева Д. Д. Критерии оценки основных медико-статистических показателей при изучении лейкозов у детей.// Гематол. и трансфузиол., -1999, № 6, С. 26.

52. Pui С-Н, Crist WM, Look AT. Biology and clinical significance of cytogenetical abnormalities in childhood acute lymphoblastic leukemia.// Blood, -1990,- vol.76,p. 1449-63.

53. Bennett JM, Catovsky D, Daniel M-Th, et al.: French-American-British (FAB) Co-operative Group. Proposals for the classification of the acute leukemias.// Br J Haematol,- 1976,- vol. 33, p.451-458.

54. Pui C-H, Boyett JM, Hancock ML, et al. Outcome of treatment for childhood cancer in black as compared with white children: the St.Jude Children's research hospital experience, 1962 through 1992.//JAMA,- 1995,- vol.273, p. 633- 7.

55. Pui C-H, Behm FG, Crist WM. Clinical and biologic relevance of immunologic marker studies in childhood acute lymphoblastic leukemia.// Blood, -1993,- vol.82, p.343-62.

56. John H. Kersey. Fifty years of studies of the biology and therapy of childhood leukemia.//Blood,- 1997,-Vol. 90, No. 11, p.4243-4249.

57. Pui Ching-Hon. Childhood Leukemias.// The New England Journal of Medicine, 1995, - Vol. 332, No.24, p.1618-1630.

58. Trueworthy R, Shuster J, Look T, et al. Ploidy of lymphoblasts is the strongest predictor of treatment outcome in В-progenitor cell acute lymphoblastic leukemia of childhood: a Pediatric Oncology Group study.// J Clin Oncol,-1992,-vol.10,p.606-13.

59. Fletcher J A, Tu N, Tantravahi R, et al. Extremely poor prognosis of pediatric ALL with translocation (9;22): updated experience.// Leuk Lymphoma,-1992,-vol.8, p.75-9.

60. Rabbitts TH. Chromosomal translocations in human cancer.// Nature,- 1994,-vol.372, p. 143-9.

61. Rubnitz JE, Crist WM. Molecular genetics of childhood cancer: implications for pathogenetics, diagnosis, and treatment. Pediatrics 1997;100:101-108.

62. Pui C-H, Frankel LS, Carroll A3, et al. Clinical characteristics and treatment outcome of childhood acute lymphoblastic leukemia with the t(4;ll)(q21;q23): a collaborative study of 40 cases.// Blood,-1991,- vol. 77, p.440-7.

63. Cline MJ. The molecular basis of leukemia.// N Engl J Med,-1994,- vol.330, p.328-36.

64. Hsiao MH, Yu AL, Yeargin J, et al. Nonhereditary p53 mutations in T-cell ALL are associated with the relapse phase.// Blood,- 1994,- vol.83, p.2922-30.

65. Quesnel B, Preudhomme C, Philippe N, et al. pi6 gene homozygous deletions in ALL.// Blood,- 1995,- vol.85, p.657-63.

66. Friedmann AM, Weinstein HJ. The role of prognostic features in the treatment of childhood ALL.// The Oncologist,- 2000,- vol. 5, p. 321-328.

67. Bleyer WA. Remaining problems in the staging and treatment of childhood lymphoblastic leukemia// The American Journal of Pediatric Hematology/ Oncology,-1989,-vol. 11(4), p. 371-379.

68. Smith M, Arthur D, Camitta B, et al. Uniform approach to risk classification and treatment assignment for children with acute lymphoblastic leukemia.// J Clin Oncol,-1996,-vol. 14, p. 18-24.

69. Pui C-H, Crist WM. Biology and treatment of acute lymphoblastic leukemia.// J Pediatr,- 1994,- vol.124, p.491-503.

70. Greaves MF, Janossy G, Peto J, et al. Immunologically defined subclasses of ALL in children: their relationship to presentation features and prognosis.// Br J Haematol,-1981,- vol.48, p.179-197.

71. Christ W, Carroll A, Shuster J, et al. Philadelphia chromosome positive childhood acute lymphoblastic leukemia: clinical and cytogenetic characteristics andtreatment outcome. A Pediatric Oncology Group Study.// Blood,- 1990,-vol.76, p.489-494.

72. Chen C-S, Sorensen PHB, Domer PH, et al. Molecular rearrangements on chromosome llq23 predominate in infant acute lymphoblastic leukemia and are associated with specific biologic variables and poor outcome.// Blood, 1993, - vol. 81, p.2386-93.

73. Pui C-H, Behm FG, Downing JR., et al. Ilq23/MLL rearrengement confers a poor diagnostic in infants with acute lymphoblastic leukemia.// J Clin Oncol,- 1994,-vol.12, p.909-15.

74. Rubnitz JE, Link MP, Shuster JJ, et al. Frequency and prognostic significance of HRX rearrengements in infant acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group study.// Blood,- 1994,- vol.8, p.570-3.

75. Cimino G, Rapanotti MC, Rivolta A, et all. Prognostic relevalence of ALL-1 gene rearrengement in infant acute leukemias.// Leukemia,- 1995,- vol.9,p.391-5.

76. Taki T, Ida K, Bessho F, et al. Frequency and prognostic significance of MLL gene rearrengements in infant acute leukemia.// Leukemia,- 1996,- vol.10, p. 1303-7.

77. Pui C-H, Williams DL, Roberson PK, et al. Correlation of karyotype and immu-nophenotype in childhood acute lymphoblastic leukemia.// J Clin Oncol,- 1988,-vol.6, p.56-61.

78. Pui C-H, Raimondi SC, Dodge RK, et al, Prognostic importance of structural chromosomal abnormalities in children with hyperdiploid (>50 chromosomes) acute lymphoblastic leukemia.// Blood,- 1989,- vol.73, p. 1963-7.

79. Shurtleff SA, Buijs A, Behm FG, et al. TEL/AML1 fusion resulting from a cryptic t(12;21) is the most common genetic lesion in pediatric ALL and defines a subgroup of patients with an excellent prognosis.// Leukemia,- 1995,- vol.9, p. 1985-9.

80. McLean TW, Ringold S, Neuberg D, et al. TEL/AML1 dimerizes and is associated with a favorable outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia.// Blood,-1996,- vol.88, p.4252-8.

81. Rubnitz JE, Downing JR, Pui C-H, et al. TEL gene rearrangement in acute lymphoblastic leukemia: a new genetic marker with prognostic significance. // J Clin Oncol,- 1997,-vol.15, p.1150-7.

82. Sallan SE, Ritz J, Pesandro J, et al. Cell surface antigens: prognostic implications in childhood acute lymphoblastic leukemia. // Blood ,-1980,- vol.55, p.395-402.

83. Pinkel D, Woo S. Prevention and treatment of meningeal leukemia in children.// Blood,-1994,- vol.84, p.355-366.

84. Gajjar A, Ribeiro RC, Mahmoud HH, et al. Overt testicular disease at diagnosis is associated with high risk features and a poor prognosis in patients with childhood acute lymphoblastic leukemia.// Cancer,- 1996,- vol.78, p.2437-2442.

85. Kim TH, Hargreaves HKT, Byrnes RKTet al. Pretreatmenr testicular biopsy in childhood acute lymphoblastic leukemia. // Lancet ,-1981,- vol.2, p.657-658.

86. Shuster JJ, Wacker P, Pullen J et al. Prognostic significance of sex in childhood B-precussor acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology group study. Hi Clin Oncol,- 1998,- vol.16, p.2854-2863.

87. Crist W, Boyett J, Pullen J et al. Clinical and biological features predict poor prognosis in acute lymphoblastic leukemias in children and adolescents: a Pediatric Oncology group review. // Med Pediatr Oncol,- 1986,- vol.14, p.135-139.

88. Riehm H, Feickert HJ, Schrappe M, et al. Therapy results in five ALL-BFM studies since 1970: implication of risk factors for prognosis.// Hamatol Bluttransfus,-1987,- vol.30, p.139-146.

89. Gajjar A, Ribeiro R, Hancock ML et al. Persistence of circulating blasts after 1 week multiagent chemotherapy confers a poor prognosis in childhood acute lymphoblastic leukemia.//Blood 1995;86:1292-1295.

90. Lange BJ, Bostrom BC, Joel M, et al. Double-delayed intensificatin improves event-free survival for children with intermediate-risk ALL: a report from the Children's Cancer Group.// Blood,- 2002,- vol. 99, No.3, p.825-29.

91. Stienherz PG, Gaynon PS, Breneman JC et al. Cytoreduction and prognosis in acute lymphoblastic leukemia the importance of early marrow response: report from the Children's Cancer Group.// J Clin Oncol,- 1996,- vol. 14, p.389-398.

92. Synold TW, Relling MV, Boyett JM, et al. Blast cell methotrexate-polyglutamate accumulation in vivo differs by lineage, ploidy and methotrexate dose in acute lymphoblastic leukemia.// J Clin Invest ,-1994,- vol.94, p. 1996-2001.

93. Kaspers GJL, Smets LA, Pieters R, et al. Favourable prognosis of hyperdiploid common acute lymphoblastic leukemia may be explained by sensitivity to antimetabolites and other drugs: results of in vitro study.// Blood,- 1995,- vol.85, p. 751-6 .

94. Campana D Kumagai M, Manabe A, et al. Hyperdiploid acute lymphoblastic leukemia (ALL): a distinct biologic entity with marked propensity to programmed cell death.// Blood,- 1993,- vol. 82, Suppl 1, p. 49a.

95. Kumagai M, Manabe A, Pui C-H, et al. Stroma-supported culture in childhood B-lineage acute lymphoblastic leukemia cells predicts treatment outcome.// J Clin Invest ,-1996, vol.97, p.755-60.

96. Heerema NA, Nachman JB, Sather HN, et al. Hypodiploidy with less than 45 chromosomes confers adverse risk in childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from Children' Cancer Group. // Blood,- 1999,- vol. 94, p. 4036-4045.

97. Pui C-H, Williams AJ, Raimondi SC, et al. Hypodiploidy is associated with a poor prognosis in childhood acute lymphoblastic leukemia. // Blood,- 1987,- vol. 70, p. 247-253.

98. Fletcher JA, Lynch EA, Kimball VM, et al. Translocation (9;22) is associated with extremely poor prognosis in intensively treated children with acute lymphoblastic leukemia.// Blood,- 1991,- vol. 77, p. 435-439.

99. Raimondi SC, Behm FG, Roberson PK, et al. Cytogenetics of pre-B-cell acute lymphoblastic leukemia with emphasis on prognostic implications of the t(l;19).// J Clin Oncol,- 1990,- vol. 8, p. 1380-1388.

100. Romana SP, Poirel H, Leconiat M, et al. High frequency of t(12;21) in childhood B-lineage acute lymphoblastic leukemia.// Blood,- 1995,- vol. 86, p. 4263-4269.

101. Baruchel A, Cayuela JM, Ballerini p, et al. The majority of myeloid-antigen positive (My+) childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemias express TEL/AML1 fusion transcripts.// Br J Haematol,- 1997,- vol. 99, p. 101-6.

102. Pui C-H, Rubnitz JE, Hancock ML, et al. Reappraisal of the clinical and biologic significance of myeloid-associated antigen expression in childhood acute lymphoblastic leukemia. // J Clin Oncol,- 1998,- vol.16, p. 3768-73.

103. Roberts WM, Rivera GK, Raimondi SC, et al. Intensive chemotherapy for Philadelphia-chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia.// Lancet,- 1994,-vol. 343, p. 331-2.

104. Ribeiro RC, Broniscer A, Rivera GK, et al. Philadelphia-chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia in children: durable response to chemotherapy associated with low initial white blood cell counts.// Leukemia,- 1997,- vol.11, p.1493-6.

105. Schrappe M, Arico M, Harbott J, et al. Philadelphia-chromosome-positive childhood acute lymphoblastic leukemia: good initial steroid response allows early prediction of a favorable treatment outcome.// Blood,- 1998,- vol. 92, p. 2730-41.

106. Rodman JH, Relling MV, Stewart CF, et al. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of anticancer drugs in children.// Simin Oncol,- 1993,- vol.20,p. 18-29.

107. Lafolie P, Hayder S, Bjork O, et al. Intraindividual variation in 6-mercaptopurine pharmacokinetics during oral maintenance therapy of children with acute lymphoblastic leukemia.// Eur J Clin Phzrmacol,- 1991,- vol.323, p. 599-601.

108. Evans WE, Relling MV, Rodman JH, et al. Conventional compared with individualized chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. // N Engl J Med,- 1998,-vol.338, p.499-505.

109. Hart I, Colaco C. Fusion induces tumour rejection. // Nature,- 1997,- vol. 388, p. 626-7.

110. Braun SE, Chen K, Battiwalla M, Cornetta K. Gene therapy strategies for leukemia. // Mol Med Today,- 1997,- vol. 3, p.39-46.

111. Perez-Atayde AR, Sallan SE, Tedrow U, et al. Spectrum of tumor angiogene-sis in the bone marrow of children with acute lymphoblastic leukemia. //Am J Pathol ,- 1997,-vol. 150, p.815-21.

112. Cave H, van der Werfften Bosch J, Suciu S, et al. Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia. // N Engl J Med,- 1998,-vol.339, p. 591-598.

113. Farber S, Diamond LK, Mercer RD, et al. Temporary remissions in acute leukemia in children produced by folic acid antagonist, 4-Am inopteroyl-glutamic acid (aminopteryn). // New Engl J Med,- 1948,- vol. 238, p.787.

114. Pearson OH, Eliel LP. Use of primary adrenocorticotropic hormone (ACTH) and cortisone in lymphomas and leukemias.// JAMA,- 1950,- vol.144, p. 1349.

115. End Results Group, the National Cancer Inatitute Surveillance, Epidemiology and End Results Program,- 1996.

116. Aur RJA, Simone J, Hustu HO, et al. Central nervous system therapy and combination chemotherapy of childhood lymphocytic leukemia.// Blood,- 1971,-vol.37, p.272-81.

117. Aur RJA, Hustu HO, Verzosa MS, et al. Comparioson of two metods of preventing central nervous system leukemia.// Blood,- 1973,- vol.42, p.349-57.

118. Pinkel D. Five year foolow-up of "total therapy" of childhood lymphocytic leukemia. //JAMA,-1971,- vol.216p. 648.

119. Aur RhJA, Pinkel D. Total therapy of acute lymphocytic leukemia. // Cancer,-1984, vol.53,NolO, p. 2009-13.

120. Frei E.III. Acute leukemia in children.// Cancer,- 1984,- Vol.53,No 10, p. 201325

121. Pinkel D. Woo S. Prevention and treatment of meningeal leukemia in children.//Blood,- 1994,- vol.84, p. 355-66.

122. Pui C-H, Simone JV, Hancock ML, et al. Impact of three methods of treatment intensification on acute lymphoblastic leukemia in children: long-term results of St. Jude Total Therapy Study X.// Leukemia,- 1992,- vol.6, p. 150-7.

123. FreemanAI, Weinberg V, Brecher ML, et al. Comparison of intermediate-dose methotrexate with cranial irradiation for the post-induction treatment of acute lymphocytic leukemia.// N Engl J Med,- 1983,- vol.308, p.477-84.

124. Camitta B, Mahoney D, Leventhal B, et al. Intensive intravenous Methtrexate and mercaptopurine treatment of higher-risk non-T, non-B acute lymphocytic leukemia: a Pediatric Oncology Group study .//J Clin Oncol,- 1994,- vol.12, p.1383-9.

125. Bostrom B, Gaynon PS, Sather H, et al. Dexamethason (DEX) decreases central nervous system (SNC) relapse and improves event-free survival (EFS) in lower risk acute lymphoblastic leukemia.// Proc Am Soc Clin Oncol,- 1998, vol. 17, p. 527A.

126. Pui C-H, Mahmoud HH, Rivera GK, et al. Early intensification of intrathecal chemotherapy virtually eliminates central nervous system (SNC) relapse in children with acute lymphoblastic leukemia. // Blood,- 1998,- vol.92, p.411-5.

127. Riehm H, Gadner H, Henze G, et al. Results and significance of six randomized trials in four consecutive ALL-BFM studies.// Hematol Blood Transfus,- 1990,-vol.33, p.439-50.

128. Conter V, Schrappe M, Arico M, et al. Role of cranial radiotherapy for childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia with high WBC count and good response to prednisone.// J Clin Oncol.- 1997,- vol.15, p.2786-91.

129. Ritter J, Creutzig V, Reiter A, Riehm H, Schellong G: Childhood leukemia: Cooperative Berlin-Frankfurt-Munster trails in the Federal Republic of Germany. // J Cancer Res Clin Oncol,- 1990,- vol.116, p. 100.

130. G.Rivera, S.Raimondi, M.Hancock, et al. Improved outcome in childhood acute lymphoblastc leukaemia with reinforced early treatment and rotational combination chemotherapy. // The Lancet,-1991,- Vol.337, No 8733, p.61-66.

131. Goldie JH, Coldman AJ, Gudauskas GA. Rationale for the use of alternating non-cross-resistant chemotherapy.// Cancer Treat rep,- 1982,- Vol. 66, p. 439-49.

132. Janka-Schaub GE, Winkler K, Gobel U, et al. Rapidly rotating combination chemotherapy in childhood acute lymphoblastic leukemia: preliminary results of a randomized comparison with conventional treatment.// Leukemia,- 1988,- Vol. 2, p. 73s-78s.

133. Schorin MA, Blattner S, Gelber RD, et al. Treatment of childhood acute lymphoblastc leukaemia: results of Dana-Farber Cancer Institute/Children's Hospital

134. Acute Lymphoblastc Leukaemia Consortium Protocol 85-01.// J Clin Oncol,- 1994,- Vol.12, p. 740-7.

135. Reiter A, Schrappe M, Ludwig W-D, et al. Chemotherapy in 998 unselected childhood acute lymphoblastc leukaemia patients. Results and conclusions of the multicenter trial ALL-BFM 86.// Blood,- 1994,- Vol.84, p. 3122-33.

136. Cortes JE, Kantarjian HM. Acute lymphoblastic leukemia: a comprehensive review with emphasis on biology and therapy. // Cancer,- 1995,- Vol.76, p. 2393-417

137. Pui C-H, Evans WE . Acute lymphoblastic leukemia. // N Engl J Med,-1998,- Vol. 339, No 9, p.605-615.

138. Niemeyer CM, Gelber RD, Tarbell NJ, et al. Low-dose versus high-dose methotrexate during remission induction in childhood acute lymphoblastic leukemia (Protocol 81-01 update).// Blood,- 1991,-Vol.78, p.2514-9.

139. Chessells JM, Bailey C, Richards SM. Intensification of treatment and survival in all children with ALL: results of UK Medical Research Council trial UKALL X.// Lancet,- 1995,-Vol. 345, p. 143-8.

140. Gaynon PS, Steinherz PG, Bleyer WA, et al. Improved therapy for children with acute lymphoblastic leukemia and unfavorable presenting features: a follow-up report of the Children's Cancer Group Study CCG-106. // J Clin Oncol,- 1993,-Vol.ll, p.2234-42.

141. Medical Research Council. /The treatment of acute lymphoblastic leukemia; the effect of variation in the length of treatment on duration of remission. // Br. Med. J, -1977,- Vol. 2, p. 495-7.

142. Nesbit ME, Sather HS, Robison LL, et al. Randomized study of 3 years versus 5 years of chemotherapy in childhood acute lymphoblastic leukemia.// J Clin Oncol,-1983,- Vol. l,p. 308-16.

143. Miller DR, Leikin SL, Albo VC, et al. Three versus five years of maintenance therapy are equivalent in childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Cancer Study Group. // J Clin Oncol,- 1989,- Vo, 7, p. 316-25.

144. Pui C-H, Boyett JM, Relling MV, et al. Gender difference in prognosis for children with acute lymphoblastic leukemia.// J Clin Oncol,- 1999 (in press).

145. Lanning M, Garwicz S, Hertz H, et al. Superior treatment results in females with high-risk acute lymphoblastic leukemia in childhood. // Acta Pediatr,- 1992,-Vol.81, p.66-8.

146. Bleyer WA. Some clinical features of childhood leukemia of special significance for molecular biology. // In: Gale RP, Golde DW, eds. Recent advances in leukemia and lymphoma. New York: Alan R. Liss , 1987,- p. 465-79.

147. Childhood ALL Collaborative Group. Duration and intensity of maintenance chemotherapy in acute lymphoblastic leukaemia: overview of 42 trials involving 12,000 randomized children.// Lancet,- 1996,- Vol. 347, p.1783-8.

148. Nachman JB, Sather HN, Sensel MG, et al. Augmented post-induction therapy for children with high risk acute lymphoblastic leukemia and slow response to initial therapy. // N Engl J Med 1998;338:1663-71.

149. Schaison G, Sommelet D, Bancillon A, et al. Treatment of acute lymphoblastic leukemia French protocol Fralle 83-87.// Leukemia,- 1992,- Vol.6, p. 148-52.

150. Land VJ, Shuster JJ, Crist WM, et al. Comparison of two schedules of intermediate-dose methotrexate and cytarabine consolidation therapy for childhood B-precursor ALL: a Pediatric Oncology Group study.// J Clin Oncol,-1994,- Vol.12, p.1939-45.

151. Hustu HO, Aur RJA, Verzosa MS, et al. Prevention of central nervous system leukemia by irradiation.// Cancer,- 1973,- Vol. 32, p. 585-97.

152. Riehm H, Gadner H, Henze G, et al. The Berlin childhood acute lymphoblastic leukemia therapy study , 1970-1976. // Am J Pediatr Hematol Oncol,-1980,- Vol.2, p.299-306.

153. Riehm H, Gadner H, Henze G, et al. Acute lymphoblastic leukemia: treatment results in three BFM studies (1970-1981)./In: Murphy SB, Gilbert JR.// Leukemia research: Advances in cell biology and Treatment. Elsevier Science:Amsterdam,-1983,- p.251-263.

154. Schrappe M, Reiter A, Ludwig W-D, et al. Improved outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia despite reduced use of anthracyclines and of cranial radiotherapy: results of trial ALL-BFM 90.// Blood,- 2000,- Vol.95, p.3310-22.

155. Schrappe M, Reiter A, Zimmermann M, et al. Long-term results of four consecutive trials in childhood ALL performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 1995.//Leukemia,- 2000,- Vol. 14, p.2205-22.

156. Meadows AT, Gordon J, Massari DJ, et al. Declines in 1Q scores and cognitive dysfunctions in children with acute lymphoblastic leukemia treated with cranial irradiation. // Lancet II,- 1981,- p. 1015-1018.

157. Neglia JP, Meadows AT, Robinson LL, et al. Second neoplasms after acute lymphoblastic leukemia in childhood. // N Engl J Med ,-1991,- Vol.325, p. 1330-36.

158. Harms DO, Janka-Shaub GE. Co-operative study group for childhood acute lymphoblastic leukemia (COALL): long-term follow-up of trials 82, 85, 89 and 92.// Leukemia,- 2000,- Vol.l4(12), p.2234-9.

159. Janka-Shaub GE, Stuhrk H, Kortum BU, Winkler K. Initial response to therapy as an important prognostic factor in acute lymphoblastic leukaemia in childhood Coall Study Group.//Klin Padiatr ,-1991,- Vol. 203(4), p.231-5.

160. Eckhof-Donovan S, Schwamborn D, Korholz D, et al. Thrombosis in children with acute lymphoblastic leukaemia treated with the COALL-protocol.// Klin Padiatr,- 1994,- Vol. 206(4), p.327-30.

161. Gobrecht O, Gobel U, Graubner U, Janka-Shaub G, et al. Effect of dose intensity and therapy-included leukocytopenia in childhood. Results in 213 patients of the COALL-85 study.// Klin Padiatr,- 1992,- Vol. 204(4), p.230-5.

162. Janka-Shaub G, Harms D, Goebel U, et al. for the Coall Study Group. Randomized comparison of rational chemotherapy in high-risk acute lymphoblastic leukaemia of childhood follow up after 9 years.// Eur J Pediatr,- 1996,- Vol. 155, p.640-648.

163. Janka G, Harms D, Escherich G, et al. Thioguanine offers no advantage over mercaptopurine in maintenance therapy of childhood ALL. // Med Pediatr Oncol 1999,- Vol. 33, p. 217.

164. Harms D, Schwamborn D, Winkler K, Janka G et al. Daunorubicin-induced cell kill in 1-hour vs. 24-hour infusions: randomized comparison in newly diagnosed children with acute lymphoblastic leukemia. // Med Pediatr Oncol,- 1994,- Vol. 23, p. 197.

165. Riehm H, Reiter A, Schrappe M, et al. Corticosteroid-dependent reduction of leukemic count in blood as a prognostic factor in acute lymphoblastic leukemia in childhood (therapy study ALL-BFM 83). // Klin Padiatr,- 1987,- Vol. 199, p.151-160.

166. Fleming DR, Doukas MA. Acute tumor lysis syndrom in hematologic malignancies.//Leuk Lymphoma,- 1992,- Vol.8, p. 315-18.

167. Mitchel LG, Sutor AH, Andrew M. Hemostasis in childhooh ALL: coagulupa-thy induced by disease and treatment.// Sem.Thr. Hemost,-1995,-Vol.21,p.390-401.

168. Bodey GP, Buckley M, Sathe YS, et al. Quantitative relationships between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukemia.// Ann Intern Med,- 1966,- Vol.64, p. 328-40.

169. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP. Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained fever.// Clin Infect Dis,- 1997,-Vol.25, p.551-73.

170. Hughes WT, Rivera GK, Schell MJ, et al. Successful intermittent chemopro-phylaxis for Pneumocystis carinii pneumonitis.//N Engl J Med,- 1987,- Vol.316, p. 1627-32.

171. Meadows AT, Baum E , Fossati-Bellani F, et al. Second malignant neoplasms in children: an update from the Late Effects Study Group.// J Clin Ocol,- 1985,-Vol.3, p.532-8.

172. Davies HA, Didcock E, Didi M, et al. Disproportionate short statute after cranial irradiation and combination chemotherapy for leukemia.// Arch Dis Child,-1994,-Vol.70, p.472-5.

173. Uruena M, Stanhope R, Chessells JM, et al. Impaired pubertal growth in acute lymphoblastic leukemia. // Arch Dis Child,-1991,- Vol.66, p. 1403-7.

174. Katz JA, Pollock BH, Jacaruso D, et al. Final attained height in patients successfully treated for childhood acute lymphoblastic leukemia.// J Pediatr,- 1993,-Vol.123, p.546-52.

175. Didcock E, Davies HA, Didi M, et al. Pubertal growth in young adults survivors of childhood leukemia.// J Clin Oncol,- 1995,- Vol.13, p.2503-7.

176. Winick NJ, Bowman WP, Kamen BA, et.al. Unexpected acute neurologic toxicity in the treatment of children with acute lymphoblastic leukemia.// J Natl Cancer Inst,- 1992,- Vol.84, p. 252-6.

177. Lipshultz SE, Lipsitz SR, Mone SM, et.al. Female sex and higher drug dose as a risk factors for late cardiotoxic effects of doxorubicin therapy for childhood cancer. // N Engl. J Med ,-1995,- Vol. 332, p.1738-43.

178. Steinherz LJ, Steinherz PG, Tan C. Cardiac failure and dysrhythmias 6-19 years after anthracycline therapy: a series of 15 patients. // Med Pediatr Oncol,- 1995,-Vol.24, p.352-61.

179. Lipshultz SE, Colan SD, Gelber RD, et al. Late cardiac effects of doxorubicin therapy for acute lymphoblastic leukemia in childhood.// N Engl J Med,- 1991,-Vol.324, p.808-15.

180. Lipshultz SE. Dexrazoxane for protection against cardiotoxic effects of anthra-cyclines in children.// J Clin Oncol,- 1996,- Vol.14, p.328-31.

181. Pui C-H. Acute lymphoblastic leukemia.// Pediatr Clin North Am,- 1997,-Vol.44, p.831-46.

182. Stubberfield TG, Byrne GC, Jones TW. Growth and growth hormone secretion after treatment for acute lymphoblastic leukemia in childhood: 18-Gy versus 24-Gy cranial irradiation. //J Pediatr Hematol Oncol,- 1995,- Vol.17, p. 167-71.

183. Butler RW, Hill JM, Stehbens PG, et al. Neuropsychologic effects of cranial irradiation, intrathecal methotrexate and systemic methotrexate in childhood cancer.// J Clin Oncol,- 1994,- Vol.12, p.2621-9.

184. Ueberall MA, Skirl G, Strasburg HM, et al. Neurophysiological findings in long-term survivors of acute lymphoblastic leukemia in childhood treated with the BFM protocol 81 SR-A/B. // Eur J Pediatr,- 1997,- Vol.156, p.727-33.

185. Hawkins MM, Draper GJ, Kingston JE. Incidence of second primary tumors among childhood cancer survivors. // Br J Cancer,- 1987,- Vol.56, p.339-47.

186. Neglia JP, Meadows AT" Robison LL, et al. Second neoplasms after acute lymphoblastic leukemia in childhood. // N Engl J Med,-1991,- Vol. 325, p.1330-6.

187. Walter AW, Hancock ML, Pui C-H, et al. Secondary brain tumors in children treated for acute lymphoblastic leukemia at St. Jude Children's Research Hospital.// J Clin Oncol 1998;16:3761-67.

188. Pui C-H, Ribeiro RC, Hancock ML, et.al. Acute myeloid leukemia in children treated with epipodophyllotoxins for acute lymphoblastic leukemia.// N Engl J Med ,-1991,- Vol.325, p. 1682-7.

189. Kreissman SG, Gelber RD, Cohen HJ, et al. Incidence of secondary acute myelogenous leukemia after treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia.// Cancer,- 1992,- Vol.70, p.2208-13.

190. Pui C-H, Relling MV, Rivera GK, et.al. Epipodophyllotoxin-related acute myeloid leukemia: a study of 35 cases. // Leukemia,- 1995,- Vol. 9, p. 1990-6.

191. Hawkins MM, Draper GJ, Winter DJ. Cancer in the offspring of survivors of childhod leukemia and non-Hodgkin lymphomas//BrJCancer,-1995,-Vol.71,p. 1335-9

192. Kenney LB, Nicholson HS, Brasseux C, et.al. Birth defects in offspring of adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: a Childrens Cancer Group/National Institutes of Health report. // Cancer,- 1996,- Vol. 78, p. 169-76.

193. Sankila R, Olsen JH, Anderson H, et.al. Risk of cancer among offspring of childhood-cancer survivors. // N Engl J Med,-1998,- Vol. 338, p. 1339-44.

194. Varni J. W. et al. The Pediatric Cancer Quality of Life Inventory 32(PCQL -32).// Cancer, - 1998, - Vol. 82 (6), p. 1184-96.

195. Schwartz C.L. Long-term survivors of childhood cancer: the late effects of therapy// The Oncologist, 1999, -Vol.4, Nol, p.45-54.