Эффективность лечения подростков и лиц молодого возраста с острым лимфобластным лейкозом по протоколам ALL-BFM-90m и ALL-МВ-91 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат медицинских наук Трипутень, Наталия Захаровна

• Трипутень, Наталия Захаровна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Трипутень, Наталия Захаровна

Введение

Глава1. Обзор литературы. Современные подходы к лечению острого лимфобластного лейкоза. Основные достижения в лечении острого лимфобластного лейкоза.

Современные подходы к оценке прогностических признаков и к проведению риск-адатированной терапии для больных с ОЛЛ.

Основные причины различий результатов лечения в детском и подростковом возрасте.

Глава 2. Материалы и методы исследования. Клиническая характеристика больных.

Методы лабораторной и инструментальной диагностики ОЛЛ.

Компьютерная база данных и статистическая обработка материала.

Распределение больных по протоколам и группам риска.

Краткое описание протокола ALL-BFM-90m.

Краткое описание протокола ALL- МВ-91.

Краткое описание протокола BMFT 04/

Глава 3.Собственные результаты исследований. Особенности инициального периода ОЛЛ у подростков и лиц молодого возраста. Оценка анамнестических и инициальных данных больных с ОЛЛ.

Оценка лабораторных показателей больных с ОЛЛ.

Глава 4. Сравнительный анализ эффективности протокольной и непротокольной терапии у подростков и лиц молодого возраста с ОЛЛ. Оценка клинико-гематологических показателей эффективности лечения в ГПТ и ГНПТ.

Оценка стабильности ответа на терапию.

Анализ летальности в ГПТ и ГНПТ.

Оценка расчетных показателей выживаемости в ГПТ и в ГНПТ. Анализ общей и бессобытийной выживаемости в ГПТ.

Анализ общей и бессобытийной выживаемости в ГНПТ.

Глава5. Осложнения химиолучевой терапии и методы их профилактики. Оценка токсичности в ГПТ. Анализ гематологической токсичности в ГПТ.

Анализ негематологической токсичности в ГПТ.

Оценка токсичности в ГНПТ. Анализ гематологической токсичности в

ГНПТ.

Анализ негематологической токсичности в ГНПТ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность лечения подростков и лиц молодого возраста с острым лимфобластным лейкозом по протоколам ALL-BFM-90m и ALL-МВ-91»

Актуальность проблемы. Острый лимфобластный лейкоз (OJ1JI) занимает ведущее место в структуре онкогематологической патологии в детском и подростковом возрасте. На его долю приходится 20% от всех злокачественных заболеваний [53] и 85% от всех лейкемий [145].

В основе современных технологий лечения OJIJI лежат дифференцированные лечебные подходы. Они определяются панелью прогностических факторов и наиболее важных биологических маркеров OJIJI [7,12,43,64,143].

Общепризнанные международные протоколы, в том числе BMFT 04/89, ALL-BFM 90/95, базирующиеся на риск-адаптированной и адекватной сопроводительной терапии, гарантируют полное выздоровление от OJ1J1 более чем у половины всех заболевших [36,79] и у 80% детей в возрасте от 2 до 10 лет [20, 51].

Благодаря новаторской стратегии НИИ детской гематологии, с 90-х годов прошлого столетия эффективность лечения детских лейкозов в России практически достигла мировых показателей [6,10,12].

Практическая помощь НИИ ДГ в овладении технологиями лечения и в подготовке медицинского персонала путем стажировки специалистов в ведущих мировых клиниках, позволила внедрить современные протоколы лечения ОЛЛ не только в клиниках института, но и в крупнейших краевых, областных гематологических центрах, в ряде детских гематологических отделений страны.

В ведущих научных центрах страны также значительно улучшились результаты лечения взрослых больных с ОЛЛ [13].

Несмотря на успехи, проблема излечения от ОЛЛ далека от завершения. Протокольное лечение не исключает возможность развития рецидива и фатального вторичного лейкоза. Неоднозначна результативность терапии в различных возрастных группах детей и внутри гетерогенного класса OJ1J1 [20,51].

В детской популяции дети до года и подростки по-прежнему имеют худший прогноз и ответ на терапию, по сравнению с детьми в возрасте от 1 до 10 лет [36,130]. По разным статистическим данным, только 10-30% детей старше 10 лет имеют длительную медиану жизни и безрецидивного течения OJIJI, причем у мальчиков она достигается достоверно реже, чем у девочек [130].

Различия результатов лечения в разных возрастных категориях детской популяции, с одной стороны, связаны с особой, более благоприятной формой лейкемии у детей раннего возраста [36]. С другой, они обусловлены отсутствием преемственности в лечении при переходе подростков с OJIJI из детской во взрослую онкогематологию и адаптированных для этого возраста терапевтических протоколов. В то же время, результаты зарубежных исследований свидетельствуют, что из существующих подходов детские протоколы эффективнее взрослых [36,42,130].

Следует отметить, что в России лечение подростков в основном осуществляется во взрослых гематологических стационарах. Низкий уровень диагностической базы в городских клинических больницах, отсутствие высококвалифицированных врачей-лаборантов не позволяет провести адекватную диагностику с верификацией всех нюансов диагноза и факторов риска.

До сих пор широко практикуется бессистемное лечение по разным химиотерапевтическим схемам без соблюдения дозоинтенсивности и этапности основной терапии. Из-за недостаточного лекарственного обеспечения не проводится соответствующая сопроводительная терапия. Не соблюдается принцип преемственности педиатрических и взрослых подходов к лечению, а также в различных лечебных учреждениях взрослой гематологической службы.

Изложенное выше определило чрезвычайную актуальность оптимизации лечения подростков с OJ1J1. Исходя из этого, НИИ ДГ стал инициатором и организатором мультицентровых исследований по изучению эффективности лечения подростков с OJIJI в педиатрических гематологических отделениях по детским протоколам BFM-90, МВ-91. Первые результаты, опубликованные в 2003 году, показали высокую эффективность терапии OJIJI у подростков по программам ALL-BFM-90 и ALL-MB-91. 7-летняя выживаемость на обоих протоколах составила 67% [14].

Еще раньше, в 1997 году, в НИИ ДГ на базе взрослых гематологических отделений городской клинической больницы им. С.П. Боткина было развернуто первое в стране специализированное отделение подростковой гематологии. Изучение особенностей течения подростковых OJ1JI, внедрение современных технологий лечения, научное обоснование возможности и необходимости их использования и стало предметом настоящего исследования.

Цель работы.

Целью работы явилось повышение эффективности лечения подростков и лиц молодого возраста с OJ1J1 во взрослых гематологических отделениях г.Москвы путем внедрения протокольного лечения, изучения основных особенностей течения болезни и ответа на терапию.

Задачи исследования.

1. Сформировать компьютерный банк данных для учета сведений о пациентах, динамического контроля за клинико-лабораторными показателями, статистического анализа и оценки разных терапевтических подходов лечения подростков и лиц молодого возраста с OJ1J1.

2. Провести анализ клинико-лабораторных показателей до начала и в процессе терапии для выявления возрастных особенностей течения OJ1J1, а также признаков, снижающих эффективность лечения подростков и лиц молодого возраста.

3. Оценить клиническую эффективность протоколов, используемых в педиатрической практике ALL-BFM-90m и ALL-MB-91 в лечении подростков и лиц молодого возраста с OJ1JI по критериям частоты, скорости достижения, стабильности ремиссии и по расчетным показателям выживаемости (общей, бессобытийной).

4. Изучить частоту, структуру и степень нежелательных эффектов, возникающих в процессе проведения протокольного лечения, в зависимости от терапевтических подходов для аргументации важности проведения адекватной сопроводительной терапии с учетом основных особенностей подростковых OJ1J1.

5. Обосновать необходимость внедрения современных технологий лечения подростков с OJ1JI в городской гематологической службе на основе сравнительной оценки основных показателей эффективности протокольной и не протокольной терапии.

6. Дать практические рекомендации по оптимальному использованию протоколов ALL-BFM-90m и ALL-MB-91 в городских гематологических отделениях г. Москвы.

Научная новизна.

Впервые лечение OJIJ1 у больных старше 19 лет было проведено по педиатрическим протоколам ALL-BFM-90m и ALL-MB-91. На основании оценки результатов лечения и побочных эффектов доказана высокая эффективность их использования для данной возрастной группы.

Впервые в России получены и обобщены новые сведения о возрастных особенностях течения OJ1JI у подростков и лиц молодого возраста.

Впервые дано научное обоснование делесообразности и реальности использования современных технологий лечения OJIJI в городской системе здравоохранения, а также адекватного диагностического мониторинга для назначения риск-адаптированной терапии.

Практическая значимость.

Впервые в практическую деятельность гематологических отделений городской больницы (им. С.П. Боткина) внедрены современные протоколы лечения подростков старшего возраста и молодых больных с ОЛЛ и диагностический мониторинг контроля результативности лечения. Налажено выполнение катетеризации, дозового, временного режимов введения цитостатических препаратов и сопроводительной терапии.

Разработанная компьютерная регистрационная карта пациента позволяет осуществлять динамическое наблюдение за состоянием больных и соблюдать преемственность на каждом этапе лечения.

Результаты диссертации включены в лекционный материал и используются для обучения врачей на рабочих местах.

Работа выполнена в отделении подростковой и возрастной гематологии НИИ ДГ МЗ РФ (директор - член-кор. РАМН, профессор А.Г. Румянцев, зав. отделением - д.м.н., профессор С.С. Лория) на базе 6 и 7 гематологических отделений ГКБ им. С.П.Боткина (главный врач - академик РАЕН, д.м.н., профессор В.Н. Яковлев, зав. отделениями Н.К. Хуажева, В.Г. Маркарян).

Ведение больных на амбулаторных этапах лечения и последующая диспансеризация осуществлялись в городском гематологическом центре больницы им. С.П. Боткина (заведующая В.Л. Иванова).

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Трипутень, Наталия Захаровна

ВЫВОДЫ

1. Установлены низкие показатели здоровья подростков 15-18 лег и лиц молодого возраста еще до начала возникновения ОЛЛ У 54,5% больных личный анамнез был отягощен хроническими болезнями. Их наличие не влияло на показатели выживаемости, но увеличивало степень различных токсических проявлений: у 20,5% из них констатирована токсичность III и IV степени.

2. Инициальные клинико-лабораторные признаки ОЛЛ у подростков старшего возраста и молодых больных в большей степени соответствуют таковым при взрослых, а не при детских лейкемиях. У подростков старшего возраста и молодых больных чаще диагностируются признаки высокого риска, в том числе: значительная опухолевая масса с высоким исходным уровнем ЛДГ (76,7%) и поражением средостения (15,1% из них), морфологический вариант Ьг ОЛЛ - 53,5%, гиперлейкоцитоз свыше 50,0 /мкл (25%), зрелоклеточный Т-ОЛЛ - 25,0%.

Иммунофенотип пре-пре-В ОЛЛ, столь характерный для детских ОЛЛ (73%), у подростков и молодых больных встречается в два раза реже (34,1%).

3. Высокая эффективность использования риск адаптированных детских протоколов ALL-MB-91 и ALL-BFM-90m в лечении подростков старшего возраста и молодых больных подтверждается: скоростью раннего ответа на циторедуктивную предфазу (60,0%) и костномозгового ответа на 15-й день индукционной терапии (57,5%); частотой достижения клинико-гематологической ремиссии (95,5%) и ее стабильностью, которая после завершения химиотерапевтического лечения сохраняется у 84,1%; показателями 6- летней выживаемости - OS - 84,1%, EFS -75%.

4. Лечение больных с ОЛЛ старше 19 лет по впервые использованным детским протоколам ALL-BFM -90т и ALL-MB-91 было столь же результативно, что и у подростков старшего возраста.

5. Терапевтическая эффективность исследуемых протоколов в лечении подростков старшего возраста и молодых больных идентична: ALL-BFM-90m - OS - 79,2%, EFS -66,7%; ALL-MB-91 - OS - 93,7%; EFS - 87,5%; BMFT 04/89 - OS - 75%, EFS - 75%.

6. К неблагоприятным признакам, снижающим результаты лечения, отнесены: у больных старше 18 лет - гиперлейкоцитоз (EFS - 60%, р=0,001), гиперлейкоцитоз и мужской пол (OS и EFS - 66,7%, р=0,054), Т-ОЛЛ и гиперлейкоцитоз (OS и EFS- 50%, р=0,001); у больных 15-18 лет - Т-ОЛЛ и мужской пол (OS и EFS - 75,0%, р=0,016).

7. В структуре токсических эффектов, возникающих в процессе протокольного лечения, к наиболее значимым отнесены гематологическая токсичность IV степени, чаще развивающаяся на протоколе ALL-BFM -90т и тяжелые инфекционные осложнения в период агранулоцитоза. Адекватная сопроводительная терапия позволяет снизить клинические проявления побочных эффектов и в полном объеме провести все этапы лечения.

8. Низкий уровень диагностики, нарушения дозовых и временных режимов введения химиопрепаратов, сокращение этапов лечения и неадекватная сопроводительная терапия в ГНПТ привели к недостаточной частоте достижения полной ремиссии (79,3%, р=0,001 с ГПТ) и крайне низкой выживаемости: OS - 20,7% р=0,001, EFS - 20,7%, р=0,001. Эти результаты свидетельствуют о необходимости внедрения современных технологий лечения для подростков и молодых больных с ОЛЛ в гематологические стационары г. Москвы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Лечение острого лимфобластного лейкоза у подростков старшего возраста и молодых больных возможно проводить в специализированных гематологических отделениях клинических многопрофильных больниц при условии оптимизации лабораторной службы, повышения квалификации городских гематологов, врачей-лаборантов, среднего медицинского персонала и неукоснительном соблюдении всех элементов и этапов протокольного лечения.

2. Педиатрические протоколы ALL-BFM -90т и ALL-MB-91, имеющие высокую эффективность рекомендуется в практику взрослых гематологических отделений для лечения подростков старшего возраста и молодых больных с ОЛЛ.

127

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Трипутень, Наталия Захаровна, 2004 год

1. Алейникова О.В. Современные технологии и лечения острых лейкозов у детей. Дис.док. мед.наук, М, 1999.

2. Воробьев А.И., Балакирева Т.В. Лечение острых лейкозов у взрослых. Пособие для врачей. 1997:56.

3. Домрачева Е.В., Бриллиант М.Д., Воробьев А.И., Гулина Г.П. К проблеме радиационного лейкозогенеза. Гематология и трансфузиология. 1990;6(35):3-8.

4. Карачунский А.И. Стратегия терапии острого лимфобластного лейкоза у детей. Автореферат док.мед.наук, М, 1999.

5. Карачунский А.И., Кравченко Е.Г., Штакельберг А. и др. Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей: 6-летние результаты нерандомизированного моноцентрового исследования с минимальным сроком наблюдения 2 года. Гематология и трансфузиология. 1997;5:14.

6. Карачунский А.И., Румянцев А.Г. и др. Сравнение протоколов ALL-BFM-90 и ALL-MB-91 для лечения острого лимфобластного лейкоза у детей (предварительные результаты). Педиатрия. 1995;2:10-16.

7. Карачунский А.И., Румянцев А.Г., Хенце Г. Основные принципы лечения острой лимфобластной лейкемии у детей и предварительные результаты собственных исследований. Педиатрия. 1995;4:138.

8. Ковалева Л.Г. Острые лейкозы. М., Медицина, 1990, с 272.

9. Маякова С.А, Моисеенко Е.И. с соавт. Результаты профилактики нейролейкоза у детей с ОЛЛ. Педиатрия. 1991 ;11:67-70.

10. Мякова Н.В. Эффективность терапии и прогностические факторы в мультицентровом исследовании протокола ОЛЛ-БФМ-90м у детей с острым лимфобластным лейкозом. Дисс. докт. мед. наук, М, 2002.

11. Рогачева Е.Р. Медико-статистические характеристики гемаобластозов у подростков г. Москвы. Автореферат канд.дисс. мед.наук., М, 2002.

12. Румянцев А.Г., Самочатова Е.В. и др. Терапия острого лимфобластного лейкоза у детей по программе БФМ. Педиатрия. 1991;11:58-63.

13. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Исаев В.Г. и др. Лечение острых лимфобластных лейкозов взрослых как нерешенная проблема. Терапевтический архив. 2001;7:6-15.

14. Стренева О.В. Острый лимфобластный лейкоз у подростков: клиническая характеристика, результаты лечения по данным мультицентрового исследования. Автореферат канд.дисс. мед.наук., М, 2003.

15. Тепаев Р.Ф., Полякова О.А., Басистова А.А., и др. Результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей по модифицированным протоколам ALL-BFM-90т и ALL-BFM-95m. Гематология и трансфузиология. 2002;4(47): 11-14

16. Хамдан Т. Сравнительная характеристика острого лимфобластного лейкоза у детей: программа БФМ и непрограммное лечение, используемое в России. Автореферат канд.дисс.мед.наук, М, 1992.

17. Abromovitch М., Ochs J., Pui СН, et al. Efficacy of high-dose methotrexate in childhood acute lymphoblastic leukemia: analysis by contemporary risk. Blood. 1988;71:866-870.

18. Annino L, Vegna ML, Camera A, et al. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia (ALL): long-term follow-up of the GIMEMA ALL 0288 randomized atudy. Blood. 2002;99:863-871.

19. Arico M, Valsecchi MG, Camitta B, et al. Outcome of treatment in children with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2000;4(6):998-1006.

20. Armstrong SA, Hsieh JJ, Korsmeyer SJ. Genomic approaches to the pathogenesis and treatment of acute lymphoblastic leukemias. Curr Opin Hematol. 2002 Jul;9(4):339-44.

21. Barr RD. On cancer control and the adolescent. Med Pediatr Oncol 1999;32:404-10.

22. Basso G, Rondelli R, Coverzzoli A, et al. The role of immunophenotype in acute lymphoblastic leukemia of infant age. Leuk Lymphoma. 1994; 15(1 -2):51-60.

23. Bates MN. Extremely low frequency electromagnetic fields and cancer. The epidemiologic evidence. Environ Health Perspect. 1991;93:147-156.

24. Biondi A, Cimino G, Pieters R et al. Biological and theraputic aspects of infant leukemia. Blood. 2000;96(1): 24-33.

25. Bleyer WA, Tejeda H, Murphy SM, et al. National cancer clinical trials: Children have equal access; adolescents do not. J Adolesc Health. 1997;21:366-73.

26. Bleyer WA. The adolescent gap in cancer treatment. J Registry Management 1996;23:114-5.

27. Bleyer A. Older adolescents with cancer in North America Deficits in outcome and research. Pediatr Clin N Am. 2002;49:1027-1042.

28. Bleyer WA, Neurologic sequelae of methotrexate and ionizing radiation: a new classification. Cancer-Treat-Rep.l981;65(Suppll):89-98.

29. Borowitz MJ, Carroll AJ, Camitta B. Prognostic significance of sex in childhood В precursor acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group Study. J Clin Oncol. 1998; 16(8):2854-2863.

30. Buehrer C, Henze G, Hofmann J, et al. Central nervous system relapse prevention in 1165 standard- risk children with acute lymphoblastic leukemia in five BFM trials. Haematol Blood Transfus. 1990;33:500-503.

31. Brandalise SR, Aranega V, Otubo R, et al. Prognostic value of WBC counts at 8 in children with ALL. Proc Annu Meet At Soc Clin Oncol. 1995;14:1046.

32. Cancer Therapy Evaluation Program. Common toxicity criteria, version 2.0. Bethesda, MD: National Cancer Institute, March 1998.

33. Castillo LA, Brunetto AL, Conchin CF, et al. Cortivazol (RU3625) for children with acute lymphoblastic leukaemia in marrow relapse. Med Pediatr Oncol in press (abstract).

34. Chessells JM, Bailey C, Richards SM. Intensification of treatment and survival in all children with lymphoblastic leukaemia: results of UK MRC trial UKALL X. Lancet. 1995;345:143-8.

35. Chessells JM: Relapsed lymphoblastic leukaemia in children: a continuing challenge. Br. J Haematol. 1998;102:423-438.

36. Chessels JM, Hall E, Prentice HG, et al. MRC UKALL X and XA compared: A report from the MRC Pediatric and Adult Working Parties. Leukemia. 1988;12:413.

37. Clarkson B, Gaynor J, Little C, et al. Importance of long-term follow-up in evaluating treatment regimens for adults with acute lymphoblastic leukemia. Hematol Blood Transfus. 1990;33: 397.

38. Cornelio Uderzo, Valentino Conter, Giorgio Dini, et al. Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia after the first relapse: curative strategies. Haematology 2001;86:1-7.

39. Coustan-Smith E, Sancho J, Hancock ML, et al. Clinical importance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2000;96:2691-2696.

40. Dibenedetto SP, Lo-Nigro L, Mayer SP, et al. Detectable molecular residual disease at the beginning of maintenance therapy indicates poor outcome in children with T cell acute lymphoblastic leukemia. Blood. 1997;90(3): 1226-1232.

41. Dworzak MN, Froschl G, Printz D, et al. Prognostic significance and modalities of flow cytometric minimal residual disease detection in childhood lymphoblastic leukemia. Blood. 2002;99:1952-1958.

42. Eden OB, Lilleyman JS, Richards S, et al. Results of Medical Research Council Childhood Leukaemia Trial UKA-LLVIII on behalf of the Working Party on Leukaemia in Childhood. Br J Haematol. 1991;78:187-96.

43. Evans PA, Short MA, Owen RG, et al. Residual disease detection using fluorescent polymerase chain reaction at 20 weeks of therapy predicts clinical outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol.1998;16(ll):3616-3627.

44. Fears S, Vignon C, Bohlander SK, et al. Correlation between the ETV6/CBFA2(TEL1AML 1) fusion gene and karyotypic abnormalities in children with B-cell precursor Genes Chromosomes. Cancer. 1996; 17(2): 127-135.

45. Felix CA, Lange BJ, Chessels JM. Pediatric acute lymphoblastic Leukemia: challenges and controversies in 2000. In: Hematology 2000: Washington: ASH, Education Program Book. 2000; 285-302.

46. Ferrando AA, Look AT. Clinical implications of recurring chromosomal and associated molecular abnormalities in acute lymphoblastic leukemia. Semin Hematol. 2000;37(4):381-95.

47. Ferster A, Benoit У, Francotte N, et al. Treatment outcome in infant acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2000; 95(8):2729.

48. Fiel RJ, Mark E, Button T, et al. Mechanism of the localization of manganese (III) mesotetra (4-sulfonatophenyl) porphine in mice bearing L1210 tumors. Cancer Lett. 1988;40(l):23-32.

49. Fink F-M, Koller U, Mayer H et al.Prognostic signficance of myeloid associated antigen expression on blast cell in children with acute lymphoblastic leukaemia. Med Pediatr Oncol. 1993;21:240-6.

50. Forman SJ, Schmidt GM, Nadermanec AP, et al. Allogeneic bone marrow transplantation as therapy for primary induction failure for patients with acute leukaemia. J Clim Oncol. 1991;9:1570-4.

51. Gaynon PS, Qu RP, Chappell RJ, et al: Survival after relapse in childhood acute lymphoblastic leukaemia: impact of site and time to first relapse, the Children's Cancer Group experience. Cancer. 1998;82:1387-1395.

52. Gaynon PS, Steinherz PG, Bleyer WA, et al. Improved therapy for children with acuteлlymphoblastic leukemia and unfavorable presenting features: A Follow-up report of the Children's Cancer Group Study CCG-106. J Clin Oncol. 1993;11:2234.

53. Gaynor J, Chapman D, Little C, et al. A cause-specific hazard rate analysis of prognostic factors among 199 adults with acute lymphoblastic leukemia: the Memorial Hospital experience since 1969. Journal of Clinical Oncology. 1988;6(6):1014-1030.

54. Gibbons B, MacCallum P. Watts E, et al. Near haploid acute lymphoblastic leukemia: seven new cases and a review of the literature. Leukemia .1991;5:738-743.

55. Gokbuget N, Hoelzer D, Arnold R, et al. Treatment of adult ALL according to the protocol of the German Multicenter astudy Group for Adult ALL (GMALL). Hemat/Oncol Clin North Am. 2000;14:1307-1325.

56. Gokbuget N, Hoelzer D. The role of High-dose cytapabine in induction therapy for adult ALL. Leuk Res. 2002; 26:473-476.

57. Greaves MF, Alexander FE. An infectious etiology for common acute lymphoblastic leukemia in childhood? Leukemia. 1993;7:349-360.

58. Griffin TC, Shuster JJ, Buchanan GR, et al. Slow disappearance of peripheral blood blasts is an adverse prognostic factor in childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group study. Leukemia. 2000;14(5):792-795.

59. Harbott J, Viehmann S, Borkhardt A, et al. Incidence of TEL-AML-1 fusion gene analysed consecutively in children with acute lymphoblastic leukemia in relapse. Blood . 1997;90(12):4933-4937.

60. Henze G, Buchmann S, Fengler R, Hartmann R. The BFM Relapse Studies in Childhood ALL: Concepts of Two Multicenter Trials and Results after 2 Years. Haematology and Blood Transfusion. 1987;30:147-155.

61. Henze G, Fengler R, Hartmann R, et al. Six-year experians with a comprehensive approach to the treatment of the BFM Group.Blood. 1991 ;78:1166-1172.

62. Henze G, Hartmann R, Fengler R. Salvage therapy of childhood ALL: Prognosis after intensive front-line therapy. Haematol. Blood transfus. 1996;37:223-228.

63. Henze G, Langermann H.-J, Braemswig J, et al. Ergebnisse der Studie BFM 76/79 zur Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukaemie bei Kindern und Jugendlichen. Klin. Paediat. 1981;193:145-154.

64. Henze G., H.Riehm Intensive Induction Treatment for Childhood ALL (a BFM Study Group Report). Klin.Paediatr. 1981: 73-89.

65. Hoelzer D, Gokbuget N, Bruggemann M, et al. Clinical impact of minimal residual disease (MRD) in trial design for adult ALL. abstract. Blood. 2001;98:584a.

66. Hoelzer D, Gokbuget N. New approaches in acute lymphoblastic leukemia in adults: Where do we go? Semin Oncol. 2000;27:540-559.

67. Hoelzer D, Thiel E, Loffler H, et al. Prognostic factors in a multicenter study for treatment of cute lymphoblastic leukemia in adults. Blood. 1988;71(1): 123-131.

68. Hoelzer Dieter. Treatment of acute lymfoblastic leukemia. Semin Haematol. 1999;31:1-15.

69. Hurwitz CA, Silverman LB, Schorin MA, et al. Substituting dexamethasone for prednisolone complicates remission induction in children with acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 2000;88:1964-1969.

70. Isoyama K, Okawa H, Hayashi У, et al, Clinical and biological aspects of acute lymphoblastic leukemia in 62 infants: retrospective analysis of the Tokyo Children's cancer Study Group. Pediatr Int. 1999;41(5): 477-483.

71. Ito C, Kumagai M, Manabe A, et al.Hyperdiploid acute lymphoblastic leukemia with 51 to 65 chromosomes: a distinct biological entity with a marked propensity to undergo apoptosis. Blood. 1999;93(l):315-320.

72. Kaneko Y. Clinical significance of chromosome abnormalities in childhood acute lymphoblastic leukemia in Japan.Selec. Pap. Saitama Cancer Cent. 1994;303-309.

73. Kantarijan HM, O'Brien S, Smith TL, et al. Results of treatment with hyper-CVAD, a dose-intensiv regimen, in adult acute lymphocytic leukemia. J.Clin Oncol. 2000;18;547-561.

74. Kantarjian HM, Walters RS, Keating MJ, et al. Results of the vincristine, doxorubicin, and dexamethasone regimen in adults with standard-and high-risk acute lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 1990;8: 994.

75. Kantarjian HM, Walters RS, Smith TL, et al.: Identification of risk groups for development of central nervous system leukemia in adults with acute lymphocytic leukemia. Blood 1988; 72(5):1784-1789.

76. Kaspers GJ, Smets LA, Pieters R, et al. Favorable prognosis of hyperdiploid common acute lymphoblastic leukemia may be explained by sensitivity to antimetabolites and other drugs: results of an in vitro study. Blood. 1995;85(3):751-756.

77. Klumper E, Pieters R, Veerman AJP, et al G: In vitro cellular drug resistance in children with relapsed refractory acute lymphoblastic leukaemia. Blood. 1995;86:3861-3868.

78. Komiyama Atsushi.Characteristics of childhood leukemia.Asian Med. J. 1996; 10:513520.

79. Lange B, Sather H, Weetman R, et al. Double delayed intensification improves outcome in moderate risk pediatric acute lymphoblastic leukaemia. A Children's Cancer Group Study, CCG-1991 abstract. Blood. 1997;90:559a.

80. Langermann, H.-J, G.Henze, B.Berger, H.Riehm. Organisation, Dokumentation und Ergebnisse der multizentrischen Studien BFM zur Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukaemie bei Kindern und Jugendlichen. Klin. Paediat. 1982; 197: 418-426.

81. Larson RA, Dodge RK, Burns CP, et al. A five-drug remission induction regimen with intensive consolidation for adults with acute lymphoblastic leukemia: Cancer and Leukemia Group В study 8811. Blood. 1995;85(8):2025-2037.

82. Larson RA, Dodge RK, Linker CA, et al. A randomized controlled trial of filgrastim during remission induction and consolidation chemotherapy for adults with acute lymphoblastic leukemia: CALGB study 9111. Blood. 1998;92:1556-1564.

83. Lipschultz SE, Lipsitz SR, Mone SM et al, Female sex and drug dose as risk factors for late cardiotoxic effects of doxorubicin therapy for childhood cancer. N Engl J Med. 1995;332(26):1738-1743.

84. Lluesma-Gonalons M, Pavlovsky S, Santarelli MT, et al. Improved results of intensified therapy in adult acute lymphoblastic leukemia. Ann Oncol. 1991;2:33.

85. Nachman J, Sather UN, Buckley JD, et al. Young adults 16-21 years of age at diagnosis entered on Children's Cancer Group acute lymphoblastic leukemia and acute myeloblasts leukemia protocols. Cancer. 1993;71:3377.

86. Nachman J, Sather HN, Cherlow JM, et al. Response of children with high-risk acute lymphoblastic leukemia treated with and without cranial irradiation: A report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol. 1998; 16:920.

87. Nachman JB, Sather HN, Sensel MG, et al. Augmented postinduction therapy for children with high-risk acute lymphoblastic leukemia and a slow response to initial therapy. N Engl J Med. 1998;338:1663.

88. Nachman.J. Adolescents and Young Adults with Acute Lymphoblastic Leukemia-A Pediatric Oncology Perspective. Hematology. 1999:82-87.

89. Narod SA. Radiation, genetics and childhood leukaemia. Fur J Cancer. 1990;26:661-664.

90. Nyvold C, Madsen HO, Ryder LP, et al. Precise quantification of minimal residual disease at day 29 allows identification of children with acute lymphoblastic leukemia and an excellent outcome. Blood. 2002;99:1253-1258.

91. Ottmann OG, Druker BJ, Sawyers CL, et al. A phase II study of Imatinib Mesylate (Glivec) in patients with relapsed or refractory Philadelphia chromosme-positive acute lymphoid leukemias. Blood. 2002;100:1965-71.

92. Pollock BH, DeBaun MR, Camitta BM, et al. Racial differences in the survival of childhood B-precursor acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol. 2000; 18(4): 813-823.

93. Pui C-H, Behm FG, Singh B, et al. Heterogeneity of presenting prognostic features and their relation to treatment outcome in 120 children with T-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood. 1990;75:174-179.

94. Pui C-H, Carroll AJ, Head D, et al. Near-triploid and near-tetra-ploid acute lymphoblastic leukemia of childhood. Blood .1990;76:590-596.

95. Pui C-H, Carroll AJ, Raimondi SC, et al. Isochromosomes in childhood acute lymphoblastic leukemia: a collaborative study of 83 cases. Blood. 1992;79:2384-2391.

96. Pui C-H, Evans WE. Acute lymphoblastic leukemia in infants. J Clin Oncol. 1999;17:438-440.

97. Pui C-H, Evans WE. Acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 1998;339:605-615.

98. Pui C-H, Mary V. Relling and James R. Downing. Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med. 1998;339:605-615.

99. Pui C-H, Raimondi SC, Borowitz MJ, et al. Immunophenotypes and karyotypes of leukemic cells in children with Down syndrome and acule lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 1993;11:1361-1367.

100. Pui C-H, Raimondi SC, Head DR, et al Characterization of childhood acute leukemia with multiple myeloid and limphoid markers at diagnosis and at relapse. Blood. 1991;78:1327-1337.

101. Pui C-H, Ribeiro RC, Campana D, et al. Prognostic factors in the acute lymphoid and myeloid leukemias of infants. Leukemia. 1996;10:952-956.

102. Pui C-H, Williams DL. Raimondi SC, et al. Hypodiploidy is associated with a poor prognosis in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood. 1987;70:247-253.

103. Pui CH, Boyett JM, Hancock ML, et al. Outcome of treatment for childhood cancer in black as compared with white children. The St Jude Children's Research Hospital experience through 1992. JAMA. 1995; 273(8):633-637.

104. Pui CH, Boyett JM, Relling MV et al, Sex differences in prognosis for children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 1999; 17(3): 818-824.

105. Pui CH, Evans WE, Gilbert JR, Meeting report: International Childhood ALL Workshop: Memphis, TN, 3-4 DeceTber 1997. Leukemia. 1998;12:1313-1318.

106. Pui CH. Acute leukemia in children. Curr Opin Hematol. 1996;3(4): 249-258.

107. Pui CH. Acute lymphoblastic leukemia in children. Curr Opin Oncol. 2000;12(1):3-12.

108. Raimondi SC. Current status of cvtogenetic research in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood. 1993;81:2237-2251.

109. Reaman GH, Sposto R, Sensel MG, et al. Treatment outcome and prognostic factors for infants with acute lymphoblastic leukemia treated on two consecutive trials of the Children's Cancer Group. J Clin Oncol. 1999;17:445-455.

110. Reiter A, Schrappe M, Ludwig W, et al. Favorable outcome of B-cell acute lymphoblastic leukemia in childhood: a report of three consecutive studies of the BFM Group. Blood. 1992;80(10):2471 -2478.

111. Reiter A, Schrappe M, Ludwig W-D, et al. Chemotherapy in 998 unselected childhood acute lymphoblastic leukemia patients. Results and conclusions of the multicenter trial ALLBFM 86. Blood. 1994;84:3122.

112. Riccardi R, Holcenberg JS, Glaubiger DL, et al. L-asparaginase pharmakokinetics and asparagine levels in cerebrospinal fluid of rhesus monkeys and humans. Cancer Res. 1990;51:6568-6573.

113. Rivera GK, Pui C-H, SantanaVM, et al. Progress in the treatment of adolescents with acute lymphoblastic leukaemia. Cancer 1993;71:3400-5.

114. Rizzari С, Zucchetti M, Conter V, et al. L-asparagine depletion and L asparaginase activity in children with acute lymphoblastic leukemia receiving i.m. or i.v. Erwinia С or E.coli L-asparaginase as first exposure. Ann Oncol. 2000;11(2):189-193.

115. Rubnitz JE, Behm FG, Wichlan O, et al. Low frequency of TEL-AML 1 in relapsed acute lymphoblastic leukemia supports a favorable prognosis for this genetic subgroup. Leukemia. 1999;13(1):19-21.

116. Sandler DP. Epidemiology and etiology of acute leukemia: an update. Leukemia. 1992;6(4):3-5.

117. Santana VM, Dodge RK, Crist WM. Presenting features and treatment outcome of adolescents with acute lymphoblastic leukaemia. Leukaemia. 1990;4:87-90.

118. Sather HN. The use of prognostic factors in clinical trials. Cancer. 1986;58:461-7.

119. Schrappe M, Arico M, Harbott J, et al. Ph+ childhood acute lymphoblastic leukemia: good initial steroid response allows early prediction of a favorable treatment outcome. Blood. 1998;92:2730-41.

120. Schtappe. M. Fifth Congress of European Haematology Association Birmingem, UK. 2000;6:25-28.

121. Shuster J J, Falletta JM, Pullen DJ, et al. Prognostic factors in childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group study. Blood. 1990;75:166-173.

122. Silverman LB, Gelber RD, Dalton VK, et al. Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Dana-Farder Consortium Protocol 91-01. Blood. 2001;97:1211-1218.

123. Smith MI, Arthur D, Camitta B, et al. Uniform approach to risk classification and treatment assignment for children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 1996:14:18-24.

124. Stiller CA, Bunch KJ. Trends in survival for childhood cancer in Britain diagnosed 1971-1985. BrJ Cancer. 1990;62:806-15.

125. Stiller CA, Eatock EM. Patterns of care and survival for children with acute lymphoblastic leukaemia diagnosed between 1980 and 1994. Arch Dis Child. 1999;81: 202-8.

126. Tebbi CK, Stern M. Burgeoning specialty of adolescent oncology. Cancer Bull 1984;36:265-72.

127. Wheeler K, Chessells JH, Bailey CC, et al. Treatment related deaths during induction and in first remission in acute lymphoblastic leukaemia. MRC UKALLX. Arch Dis Child. 1996;74:101-7.

128. Wiersma SR, Ortega J, Sobel E et al. Clinical importance of myeloid antigen expression in acute lymphoblastic leukaemia of childhood. N Engl J Med. 1991;324:800-8.

129. Young Jl, Ries LG, Silverberg E, et al. Cancer incidence, survival, and mortality for children youger than age 15 years. Cancer. 1986;58:598-602.