Результаты терапии острого лимфобластного лейкоза в рамках мультицентрового рандомизированного исследования ALL-ВFМ-90/АLL-МВ-91 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Инюшкина, Евгения Васильевна

• Инюшкина, Евгения Васильевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Инюшкина, Евгения Васильевна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Прогностические факторы ОЛЛ.

1.2. Эволюция стратификации пациентов с ОЛЛ по группам риска в рамках терапевтических протоколов группы BFM.

1.3. Стратификация пациентов с ОЛЛ по группам риска и результаты лечения на других программах терапии.

1.4. Стратификация пациентов с ОЛЛ по группам риска на протоколе ALL-MB-91 и результаты терапии стандартной группы риска.

Глава 2. Пациенты и методы исследования.

2.1. Клиническая характеристика пациентов.

2.2. Описание программ лечения ОЛЛ по двум терапевтическим протоколам.

2.3. Диагностика и определение событий.

Глава 3. Особенности инициальных характеристик ОЛЛ у детей группы благоприятного прогноза.

Глава 4. Результаты терапии ОЛЛ у детей группы благоприятного прогноза.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Результаты терапии острого лимфобластного лейкоза в рамках мультицентрового рандомизированного исследования ALL-ВFМ-90/АLL-МВ-91»

Гемобластозы являются наиболее распространенными среди онкологических заболеваний у детей (до 46%). Применение в России для лечения острого лимфобластного лейкоза протокола ALL-BFM-90 позволило значительно увеличить выживаемость детей: с 45% при непрограммном лечении до 84% при лечении по протоколу ALL-BFM-90, но смертность от терапии превышала 12% [13].

В1991г. в Научно-Исследовательском Институте Детской Гематологии Министерства здравоохранения Российской Федерации (НИИ ДГ МЗ РФ) был разработан и внедрен в практику новый протокол лечения острого лимфобластного лейкоза (OJ1JI) у детей (ALL-МВ-91). Целью его внедрения явилась необходимость создания не менее эффективной программы терапии, в рамках которой возможен отказ от высоких доз химиопрепаратов и сокращения их количества, изменение тактики стероидной терапии (замена в индукции преднизолона на дексаметазон), длительное использование L-аспарагиназы, отказ от краниального облучения у большей части пациентов.

С августа 1995г. по май 2002г. в Российской Федерации было проведено многоцентровое проспективное контролируемое исследование по сравнительной эффективности двух протоколов лечения OJIJI у детей [94,2]. Неоднократно проводился анализ промежуточных и ранних результатов, при котором показано, что терапевтические протоколы ALL-BFM-90m и ALL-MB-91 обладают одинаковой эффективностью в лечении OJIJ1 у детей, достоверных различий в результатах терапии нет. Оригинальный протокол ALL-MB-91 в целом обладает меньшей токсичностью по сравнению со стандартным протоколом ALL-BFM-90m по гематологическим и биохимическим параметрам, его использование даёт возможность снижения объёма заместительной терапии компонентами крови и объёма сопроводительной терапии, что позволяет рассчитывать на меньшую стоимость лечения

Будущее развитие терапии детского OJIJI должно быть направлено на более тщательную, биологически обоснованную идентификацию пациентов на группы риска и проведение риск - адоитивпой терапии [93,97,110,92,96,85].

Настоящая работа является частью мультицентрового контролируемого исследования эффективности терапии OJIJI у детей но программе ALL-MB-91 в сравнении со стандартом терапии - немецким протоколом ALL-BFM-90m. Во всех предыдущих анализах сравнение результатов терапии проводилось среди пациентов с учетом отдельных факторов риска. В 1986г. в г.Риме, Италия, а затем в 1994г,США были приняты унифицированные критерии группы стандартного риска (NCI-критерии- уровень инициального лейкоцитоза и возраст на момент постановки диагноза). В нашей работе мы решили выделить и оценить результаты лечения пациентов группы благоприятного прогноза не по критериям протоколов, а по международным критериям NCI.

Последние четыре десятилетия активно обсуждался вопрос о прогностическом значении клинико-лабораторных данных у больных ОЛЛ. Важнейшими из клинических критериев оценки прогноза являются лейкоцитоз и возраст пациентов на момент начала терапии.

Единого мнения о конкретном прогностически значимом уровне гиперлейкоцитоза нет. Так по данным группы исследователей Беларуси, критическим уровнем лейкоцитов, влияющим на прогноз заболевания, является лейкоцитоз более 10 тысАмкл [15]. Исследование Berlin-Frankfurt-Munster (BFM) использует для определения группы стандартного риска лейкоцитоз менее 20 тысАмкл. Большинство исследований считает критерием стандартной группы риска уровень лейкоцитов 50 тыс.\мкл [109,1,9]

По данным отечественных и зарубежных авторов, возраст пациентов более 1 года влияет на их стратификацию в стандартную группу риска, что связано с крайне неудовлетворительным лечением детей до 1 года, в частности с наличием у них аномалий региона 1 lq23 [34].

Отсутствие поражения ЦНС и средостения, что наиболее часто встречается при не-Т-клеточном варианте OJ1J1, является фактором благоприятного прогноза [1,9].

Оценка эффективности терапии, частоты и характера рецидивов в группе детей с благоприятным прогнозом в рамках многоцентрового контролируемого исследования OJIJ1 ALL-BFM-90m и ALL-MB-91 имеет большое научно-практическое значение, так как представленная группа пациентов является наиболее многочисленной. Цель исследования:

Провести сравнительный анализ результатов терапии OJIJ1 у детей группы благоприятного прогноза при использовании оригинального протокола ALL-MB-91 и стандартного протокола ALL-BFM-90m в контексте сравнения бессобытийной выживаемости, локализации и частоты рецидивов. Задачи исследования:

1) Выделить группу пациентов с благоприятным прогнозом в соответствии с международными критериями, описать их клинические характеристики.

2) Оценить результаты лечения OJ1JI у детей группы благоприятного прогноза на двух программах терапии.

3) Оценить эффективность терапии OJIJI у детей группы благоприятного прогноза в зависимости от их возраста.

3) Оценить эффективность терапии OJ1JI у детей группы благоприятного прогноза в зависимости от пола пациентов.

4) Оценить эффективность терапии OJ1JI у детей группы благоприятного прогноза в зависимости от инициального лейкоцитоза.

5) Определить локализацию и частоту рецидивов у детей, получивших терапию по поводу OJIJI для группы благоприятного прогноза на двух программах терапии.

Научная новизна

В рамках первого в России мультицентрового исследования выполнен статистически достоверный анализ эффективности и результатов терапии детей и подростков крупнейшей по численности группы пациентов благоприятного прогноза по двум протоколам лечения OJIJ1. Особенностью анализа является выделение группы пациентов благоприятного прогноза, не соответствующей критериям распределения пациентов на группы риска в терапевтических протоколах. Так, в исследование включены пациенты только группы стандартного риска протокола ALL-MB-91, пациенты протокола ALL-BFM-90m представлены всеми группами риска: 51% пациентов группы стандартного риска, 42% промежуточного риска и 7%-группа высокого риска. Таким образом, сравнивались результаты терапии пациентов, получавших принципиально различные режимы химиотерапии.

Доказана сопоставимая эффективность и результативность терапии детей группы благоприятного прогноза по двум протоколам, что дает основание к продолжению терапии по оригинальному протоколу ALL-MB-91 его модернизированному варианту ALL-MB-2002 первичных больных с OJ1JI.

Выявлено отсутствие статистически достоверных различий вероятности бессобытийной выживаемости, которая на протоколе ALL-BFM-90m составила 0,76±0,03, на ALL-MB-91 -0,73±0,03 (р=0,46).

Отмечено отсутствие статистически достоверной разницы в группе детей благоприятного прогноза по частоте рецидивов, их локализации, что подтвердило возможность отказа от краниального облучения у большой группы пациентов. Кумулятивный риск ЦНС-рецидива на протоколе ALL-MB-91 не превышает допустимых значений, составляя 2,2%.

Практическая значимость Работа является этапом в комплексном исследовании проблем, связанных с терапией ОЛЛ, проводимом в НИИ ДГ ФАЗ и СР. Осуществленный анализ результатов лечения пациентов позволяет объективно и достоверно оценить эффективность терапии острого лимфобластного лейкоза у детей и подростков группы благоприятного прогноза по двум терапевтическим протоколам: ALL-BFM-90m и ALL- МВ-91. Анализ результатов терапии по двум протоколам лечения в крупнейшей по численности группе больных проводится впервые.

В связи с отсутствием статистически достоверного различия в частоте ЦНС и комбинированных рецидивов по двум протоколам, в группе детей благоприятного прогноза, подтверждена возможность терапии ОЛЛ без интенсивной полихимиотерапии и отказ от краниального облучения у большей части пациентов. Проведение более мягких режимов полихимиотерапии приводит к значительному снижению токсичности протокола в группе больных с хорошим прогнозом, облегчает выполнимость терапии, позволяя проводить большинство этапов терапии в амбулаторных условиях, снижает стоимость терапии.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Инюшкина, Евгения Васильевна

95 Выводы.

1. Результаты терапии детей группы благоприятного прогноза на двух протоколах одинаковы: на протоколе ALL-BFM-90m бессобытийная выживаемость для всех больных составила 0,76±0,03, на ALL-MB-91-0,73±0,03 (р=0,46). Индукционная летальность на протоколе ALL-BFM-90m составила 3,3%, на ALL-MB-91 - 4,3%. Летальность в ремиссии на протоколе ALL-BFM-90m составила 2,1%, на ALL-MB-91 - 3,3%.

2. Бессобытийная выживаемость на протоколе ALL-BFM-90m для детей от 1 года до 10 лет составила 0,80±0,04 и была достоверно выше по сравнению с таковой в старшей возрастной группе - 0,63±0,06 (р=0,003). В то же время, различий в двух возрастных группах на протоколе ALL-MB-91 выявлено не было. Бессобытийная выживаемость на протоколе ALL-MB-91 в группе детей от 1 года до 10 лет составила 0,75±0,03, в старшей возрастной группе - 0,67±0,07 (р=0,26). Никаких различий между протоколами химиотерапии в двух возрастных группах выявлено не было.

3. Бессобытийная выживаемость для мальчиков на протоколе ALL-BFM-90m составила 0,75±0,04, для девочек - 0,77±0,05 (р=0,36). На протоколе ALL-MB-91 бессобытийная выживаемость для мальчиков составила 0,71 ±0,04, для девочек -0,76±0,04 (р=0,43). Результаты лечения в группах пациентов в зависимости от пола на двух протоколах достоверных различий не имеют.

4. Результаты терапии пациентов в зависимости от уровня инициального лейкоцитоза оказались лучше в группе с лейкоцитозом менее 20тыс.\мкл по сравнению с таковой в группе с лейкоцитозом более 20тыс.\мкл как для протокола ALL-BFM-90m, так и для протокола ALL-MB-91. Бессобытийная выживаемость в группе с инициальным лейкоцитозом менее 20тыс.\мкл на протоколе ALL-BFM-90т составила 0,80±0,04, в группе с лейкоцитозом более 20тыс.\мкл - 0,53±0,08 р=0,00009). На протоколе ALL-MB-91 в группе с инициальным лейкоцитозом менее 20тые.\мкл бессобытийная выживаемость составила 0,77±0,03, в группе с инициальным уровнем лейкоцитов более 20тыс.\мкл - 0,56±0,08 (р=0,01). При эгом никаких различий результатов лечения между двумя режимами химиотерапии в зависимости от инициального лейкоцитоза обнаружено не было.

5. Количество рецидивов на двух протоколах оказалось одинаковым: 15,9% на протоколе ALL-BFM-90m и 14,7% на ALL-MB-91. Частота изолированных нейрорецидивов на протоколе ALL-BFM-90m составила 1,2%, на ALL-MB-91 -1,5%. Частота комбинированных костномозговых и нейрорецидивов на протоколе ALL-BFM-90m составила 0,82%, на ALL-MB91-2,7%. При этом кумулятивный риск ЦНС-рецидива на протоколе ALLBFM-90m составил 4,3%, а на ALL-MB-91 -всего 2,2%, хотя статистически достоверной разницы получено не было (р=0,26).

Практические рекомендации.

1. Для детей группы благоприятного прогноза рекомендуется использование протокола ALL-MB-91 как менее интенсивного, менее токсичного и более дешевого режима химиотерапии острого лимфобластного лейкоза.

2. Результаты данной работы могут быть использованы в создании очередного мультицентрового исследования при стратификации пациентов на группы риска и при планировании дизайна химиотерапии в подгруппе пациентов с благоприятным прогнозом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Инюшкина, Евгения Васильевна, 2005 год

1. Карачунский А.И. Стратегия терапии острого лимфобластного лейкоза у детей. Диссертация доктора медицинских наук. Москва, 1999.

2. Карачунский А.И., Самочатова Е.В., Беликова Л.Ю., Кондрагчик К.Л. // Причины неудач при лечении детей, больных лимфобластным лейкозом по модифицированному протоколу БФМ-ОЛЛ-90: ретроспективный анализ.//Детская онкология N3-4, 1997, с.24

3. Кисляк Н.С. Химиотерапия острого лейкоза у детей на современном этапе.//В кн. Наследственные и приобретенные болезни крови у детей// Тр.2 МОЛГМИ им. Н.И.Пирогова 1978-М.-с.46-52

4. Кошель И.В., Курмашов В.И. с соавт. Эффективность полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей за последние 10 лет.// Современные проблемы клиническойгематологии и трансфузиологии-Тб.-1985-177-178

5. Кошель И.В.//Результаты полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей.//Гематология и трансфузиология.- 1986.-N4-c.13-16

6. Масчан А.А., Самочатова Е.В., Крыжановский О.И. Тактика сопроводительной терапии при лечении острого лимфобластного лейкоза по программе БФМ// Педиатрия.-! 992-N2-C.68-73

7. Махонова JI.А., Маякова С.А. Результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей // Гематология и трансфузиология-1987-т.32-Ы2-с,3-7

8. Мякова Н.В. Эффективность терапии и прогностические факторы в мультицентровом исследовании протокола ОЛЛ-БФМ-90м у детей с острым лимфобластным лейкозом. Диссертация доктора медицинских наук. Москва,1999

9. Румянцев А.Г. Терапия острого лейкоза у детей.// Педиатрия,-1980-N5-C.57-62

10. Румянцев А.Г., Самочатова Е.В., и др. Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей по программе БФМ.// Педиатрия.-1991-N11-е.58-63

11. Фечина Л.Г. Ответ на терапию как фактор риска острого лимфобластного лейкоза у детей при лечении по протоколам ALL BFM 90 и ALL MB 91 в мультицентровом рандомизированном исследовании. Диссертация кандидата медицинских наук, Москва 2003.

12. Хамдан Т. Сравнительная оценка эффективности терапии острого лимфобластного лейкоза у детей: программа БФМ и непрограммное лечение, используемое в России. Автореферат дисс. канд мед.наук.-1992 .

13. Черствой Е.Д., Кравцова Г.И., Фурманчук А.В. и др. Опухоли и опухолеподобные процессы у детей: классификация, морфология, гистогенез, молекулярная биология. Минск, 2002.

14. Aleinikova О., Gerein V. et al.: Improvement of treatment results in childhood ALL with a modified BFM-protocol in Belarus preliminary results of a monocenter study in 183 petients (abstr). Med. Pediatr Oncol 23 (1994) 69, 94

15. Arico M, Valsecchi MG, Camitta B, Outcome of treatment in children with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. N. Engl. J. Med. 2000, 342(14):998-1006.

16. Aur RJA, Simone J, Hustu HO et al. Central nervosus system therapy and combination chemotherapy in childhood lymphocitic leukemia. Blood. 1971;37:272-281.

17. Benett JM,Catovsky D, Daniel MT, et al. Br J Hematol. 1981. Vol.47; 553-561.

18. Bloomfield CD, Seeker-Walker LM, Goldman AL, et al. Sixth international workshop on chromosomes and leukemia: Six-year-up of the clinical significance of the cariotype in acute lymphoblastic leukemia. Cancer Genet Cytogenet. 1989;40:171.

19. Borkhardt A, Cazzaniga G, Viehmann S, et al. Incidence and clinical relevance of TEL/AML1 fusion genes in children with ALL enrolled in the German and Italian multicenter therapy trials. Blood. 1997;90:571.

20. Brunning R.D, McKenna RW. Tumors of the Bone Marrow: Atlas of tumor Pathology. Third Series. Maryland:Bethesda,1994;496.

21. Burgen B, Zimmermann M, Mann G, et al. Diagnostic cerebrospinal fluid examination in children with acute lymphoblastic leukemia: significance of low leukocyte counts with blasts or traumatic lumbar puncture. J Clin 0ncol.2003;21(2):184-188.

22. Chen CS, Sorensen PNB, Domer PH, et al. Molecular rearrangements on chromosome llq23 predominate in infant acute lymphoblastic leukemia and are associated with specific biology variables and poor outcome. Blood. 1993;81:2386.

23. Chery L, Willman et al. Discovery of Novel Biological Clusters, Molecular Classification Schemes and genes predictive of outcome in pediatric acute lymphoblastic leukemia using gene expression profiling. Hematology.2003:102-130.

24. Chessells JM,Harrison G, Lilleyman JS et al. Continuing (maintenance) therapy in lymphoblastic leukemia: Lessons from MRC UKALL X. Br J Hematol,1997;98:945-951.

25. Chessells JM, Richards SM, Bailey CC et al. Gender and treatment outcome in childhood lymphoblastic leukemia: Report from the MRS UKALLL trials. Br J Hematol. 1995;89:364-372.

26. Conter V, Arico M, Valsecchi MG et al. Long-term results of the Italian Association of Pediatric Hematology and Oncology (AIEOP) Acute Lymphoblastic Leukemia Studies, 1982-1995. Leukemia.2000; 14:2196-2204.

27. Copelan EA, McGuire EA. The biology and treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults. Blood.l995;85:1151.

28. Coustan-Smith E, Behm FG, Sanchez J, et al. Immunological detection of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukemia in childhood. Lancet. 1998;352(9142): 1731 -1738.

29. Coustan-Smith E, Sancho J, Behm FG, et al. Prognostic importance of measuring early clearance of leukemia cells by flow cytometry in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood.2002; 100(1 ):52-58.

30. Coustan-Smith E, Sancho J, Hancock ML, et al. Clinical importance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood.2000;96(8):2691-2696.

31. Crist W, Boyett J, Pullen J, et al. Clinical and biologic features predict poor prognosis in acute lymphoblastic leukemia in children and adolescents: Pediatric Oncology Group review. Med Pediatr Oncol. 1986;14(3):135-139.

32. Crist WM, Carrol AJ, Shuster JJ, Behm FG, Whitehed M, et al. Poor prognosis of children with pre-B acute lymphoblastic leukemia is associated with the t(l;19)(q23;ol3). A pediatric Oncology Group study. Blood. 1990;76:117-122.

33. Crist WM, Carroll AJ, Shuster JJ, et al. Poor prognosis of children with pre-B acute lymphoblastic leukemia is associated with t(l;19)(l lq23): A Pediatric Oncology Group study. Blood. 1990;76:117.

34. Dibenedetto SP, Guardabasso V, Raguse et al. 6-mercaptopurine cumulative dose: A critical factor of maintenance therapy in average risk childhood acute lymphoblastic leukemia. PedHematol Oncol. 1994;11:251-258.

35. Donadeiu J, Hill C. Early response to chemotherapy as a prognostic factor in childhood acute lymphoblastic leukemia: a methodological review. Br J Hematology. 2001 ;115(1):34-45.

36. Duru F, Gurmic F, Atahan L et al, A comparison of the effect of high-dose methylprednisolone with conventional -dose prednisolone in acute lymphoblastic leukemia patient with randomization. Leuk Res 1998, 22(6):485-493.

37. Eden OB, Lilleyrman JS,Richards S on behalf of the Medical Research Council Working Party of Leukemia in Childhood. Testicular irradiation in childhood lymphoblastic leukemia. Br J Hematol. 1990;75:496-498.

38. Farow AC, Buchanan GR, Zwiener RJ et al, Serume aminotransferase elevation during and following treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 1997, 15(4):1560-1566.

39. Foon KA, Todd RF III. Immunologic classification of leukemia and lymphoma. Blood. 1986;68:1.

40. Frankel LS, Ochs J, Schuster JJ, Dubowy R, et al. Therapeutic trial for infant acute lymphoblastic leukemia: the POG experience (POG 8499). J Ped Hematol/Oncol. 1997; 19:35-42.

41. Freireich, E.J., M.Karon, E.Frei III: Quadruple combination therapy (VAMP) for acute lymphocytic leukemia of childhood. Proc. Amer. Ass. Cancer Res. 5 (1964) 20 2.

42. Gajjar A, Harrison PL, Sandlund JT, et al. Traumatic lumbar puncture at diagnosis adversely affects outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood.2000;96(10):3381-3384.

43. Gaynon PS, Desai AA, Bostrom BS, et al. Early response to therapy and outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia: a review. Cancer. 1997;80(9):1717-1726.

44. Gaynon PS, Trigg ME, Heerema NA, et al. Children's Cancer Group trial in childhood acute lymphoblastic leukemia: 1983-1995. Leukemia. 2000;14(12):2223-2233.

45. George P, Hernandes K, Hustu HO, Morella L, Holton C, Pinkel D. A study of "total therapy" of acute lymphocitic leukemia. J Pediatrics. 1968;72:399.

46. Gustafsson G, Schmiengelow K, Forestier E, et al. Improving outcome through two decades in childhood ALL in the Nordic countries: the impact of high-dose methotrexate in the reduction of CNS irradiation. Leukemia. 2000;14:2267-2275.

47. Hale JP, Lilleyrman JS. Importance of 6-mercaptopurine dose in lymphoblastic leukemia. ArchDis Child. 1991;66:462-466.

48. Hann IM, Richards SM, Eden OB, et al. Analysis of immunophenotype of children treated on the Medical Research Counsil United Kingdom Acute Lymphoblastic Leukemia TrialXI (MRS UKALLXI). Leukemia. 1998;12:1249-1255.

49. Harms DO, Janka-Schaub on behalf of the COALL Study Group. Co-operative study group for childhood acute lymphoblastic leukemia (COALL):long-term follow-up of the trials 82,85,89 and 92. Leukemia.2000; 14:2234-2239.

50. Heinrich SD, Gallagh RD, Warrior R et al, The prognostic significans of the skeletal manifistations of acute lymphoblastic leukemia of childhood. J Pediatr Orthop 1994, 14(1): 105-111.

51. Henderson, E.S., E.J.Freireich, M.Karon, W.Rosse: High dose combination chemotherapy in acute lymphocytic leukemia of childhood. Proc. Amer. Ass. Cancer Res. 6 (1966) 26

52. Jacquillat C, Weil M, et al. Combination therapy in 130 patients with acute lymphoblastic leukemia (Protocol 06 LA 66-Paris). Cancer Res 1973;39:3278.

53. Jennings CD, Foon KA. Recent advances in flow cytometry: application for the diagnoses of hematologic malignancy. Blood. Vol.90;8:2863-2892.

54. Johansson В., Moorman AV, Haas OA, et al. Hematologic malignancies with t(4;l I)(q21;q23)- a cytogenetyc, morphologic, immunophenotypic and clinical study of 183 cases. Leukemia. 1998;12:779-787.

55. Langermann, H.-J., G. Henze, M.Wulf, H. Riehm.: Abschaetzung der Tumorzellmasse bei der akuten lymphoblastischen Leukaemie im Kindesalter: prognostische Bedeutung und praktische Anwendung. Klin. Paediatr. 1982;194:209-213.

56. Langermann, H.-J., Henze, G., and Riehm, H. Determination of the tumor cell burden and its influence on prognosis in childhood acute lymphoblastic leukemia. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 1981; 99: 22 A49.

57. Liang CD, Chou ТВ, Chen JS, et al. High incidence of TEL/AML1 fusion resulting from a cryptic t(12;21)in childhood B-lineage acute lymphoblastic leukemia in Taiwan. Leukemia. 1996; 10:991.

58. Lilleyman JS, Hann IM, Steven RF, et al. Cytomorphology of childhood lymphoblastic leukemia: a prospective study of 2000 patients. Br J Hematol. 1992;81:52-57.

59. Lu Q, Wright DD, Kamps MP. Fusion with E2A converts the PBX1 homeodomain protein into on constitutive transcriptional activator in human leukemias carrying the (1;19) translocation. Mol Cell Biolo. 1994:3938-3948.

60. Maloney KM, Schuster JJ, Murphy S, et al. Long-term results of treatment studies of childhood acute lymphoblastic leukemia: Pediatric Oncology Group studies from 19861994. Leukemia.2000; 14:2276-2285.

61. Mastrangelo R, Poplack D, Bleyer A, et al. Report and recommendations of the Rome Workshop concerning poor-prognosis acute lymphoblastic leukemia in childhood: biologic bases for staging, stratification and treatment. Med Ped Oncol. 1986;14:191 -194.

62. Meller S., Treleaven J., et.al. Translocation at 1 lq23 in childhood ALL: age under 1 and prognosis. The Lancet. 2002; 359, 1909.

63. Michael N Dworzak, Gertran Frosch I, Dieter Printz, et al. Prognostic significance and modalities of flow cytometryc minimal residual disease detection in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2002;99:1952-1958.

64. Miller DR, Krailo M, Bleyer WA, et al. Prognostic implications on blast cell morphology in childhood leukemia. Cancer Treat Rep. 1985;69:1211.

65. Miller DR, Leikin S, Albo V, et al. Prognostic importance of morphology (FAB classification) in childhood acute lymphoblastic leukemia. Br J Haematol. 1981 ;48:199.

66. Morgan GJ, Shiach C, Potter M. The clinical value of detecting gene rearrangements in acute leukemias. BR J Hematol. 1994;88:459.

67. Nudler LM, Korsmeyer SJ, Anderson KS et al. B-cell origin of non T-cell acute lymphoblastic leukemia- a model for discrete stages of neoplastic and normal pre-pre-B-cell differentiation. J Clin Invest. 1984;74:332.

68. Panzer-Grumayer ER, Schneider M, Panzer S, et al. Rapid molecular response during early induction chemotherapy predicts a good outcome in childhood ALL. Blood. 200;95: 790-794.

69. Pui C., Gaynon P., Boyett J., ey.al. Outcome of treatment in childhood acute lymphoblastic leukemia with rearrangement of the 1 lq23 chromosomal region. The Lancet 2002; 359:19091.

70. Pui C-H, Boyett J.M., Relling M.V. et al. Sex difference in prognostic for children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 1999; 17:818-824.

71. Pui C-H, Evans WE. Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med. 1998;339:605-615.

72. Pui C-H, M.D., Mary V Relling, et al. Mechanisms of disease acute lymphoblastic leukemia. New Engl J Med.2004;350:1535-48.

73. Pui C-H, Machmoud HH, Rivera GK, et al. Early intensification of intrathecal chemotherapy virtually eliminates central nervous system relapse in children with acute lymphoblastic leukemia. Blood.l995;85:1897-1902.

74. Pui C-H, Ribeiro RC, Campana D, et al. Prognostic factors in acute lymphoid and myeloid leukemias of infants.

75. Pui C-H. Childhood leukemias. New Engl J Med. 1995;332:1619-1630.

76. Raimondi SC, Behm FG, Roberson PK, Williams DL, Pui C-H, et al. Cytogenetics of pre-B-cell acute lymphoblastic leukemia with emphasis on prognostic implication of the t(l;19). J Clin Oncol. 1990;8:1380-1388.

77. Raimondy SC. Current status of cytogenetic research in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood. 1993;9:2237-2251.

78. Ramps WA, Veerman AJP, van Wergin ER, et al. Long-term follow-up of Dutch childhood Leukemia Study Group (DCLSG) protocols for children with acute lymphoblastic leukemia 1984-1991.Leukemia.2000:14:2240-2246.

79. Reiter A., Schrappe M. et al.: Chemotherapy in 998 Unselected Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Patients. Results and Conclusions of the Multicenter Trial ALL-BFM 86. Blood 84: 3122-3133, 1994 66

80. Ribeiro RC, Broniscer A, Rivera GK,et al. Philadelphia chromosome-positive ALL in children durable responses to chemotherapy associated with low initial white blood cell counts. Leukemia. 1997;11:1493.

81. Riehm H., Gadner H. et al.: Results and Significance of Six Randomized Trials in Four Consecutive ALL-BFM Studies. Haematol Blood Transfus 33: 439, 1990 58.

82. Riehm, II., Feickert HJ. et al.: Therapy results in five ALL-BFM studies since 1970. Implications of risk factors for prognosis. Haematol Blood Transfus 30: 139, 1987 51.

83. Riehm, H., Reiter A. et al.: Die Corticosteroidabhaengige Dezimierung der Leukemiezellzahl im Blut als Prognosefaktor bei der akuten lymphoblastischen Leukemie im Kindesalter (Therapiestudie ALL-BFM 83). Klin Paediat 199: 151, 1987 53.

84. Riehm, H., Reiter A. et al.: Die Corticosteroidabhaengige Dezimierung der Leukemiezellzahl im Blut als Prognosefaktor bei der akuten lymphoblastischen Leukemie im Kindesalter (Therapiestudie ALL-BFM 83). Klin Paediat 199,1987; 151,

85. Romania SP, Poirel H, Leconiat M, et al. High frequency of t(12;21) in childhood B-lineage acute lymphoblastic leukemia. Blood. 1995;86:4263-4269.

86. Rubin CM, Le Beau MM, Mick et al. Impact of chromosomal translocations on prognoses of childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 1991 ;9:2183-2192.

87. Rubnitz JE, Behm FG, Pui C-H, et al. genetic studies of childhood ALL with emphasis on pl6,MLL and ETV6 gene abnormalities: results of St. Jude Total Therapy Study XII. Leukemia. 1997; 11:1201.

88. Rubnitz JE, Downing JR, Pui C-H, et al. TEL gene rearrangement in ALL: a new genetic marker with prognostic significance. J Clin Oncol. 1997; 15:1150.

89. Sather HN. Age at diagnosis in childhood acute lymphoblastic leukemia. Med Ped Oncol.l 986; 14(3): 166-172.

90. Sauerbrey A, Stammler G, Zintl F, Volm M. Expression and prognostic value of the retinoblastoma tumor suppressor gene (RB-1) in childhood ALL. Br J Haemotolo. 1996; 94:99.

91. Schorin MA, Blattner S, Gelber RD et al. Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia: Results of Dana-Farber Cancer Institute/Children's Hospital Acute Lymphoblastic Leukemia Consortium Protocol 85-01. J Clin Oncol. 1994;12:740-747.

92. Schrappe M, Reiter A, Zimmermann M, Harbott et al. Long-term results of four consecutive trials in childhood acute lymphoblastic leukemia performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 1995. Leukemia.2000; 14:2206-2222.

93. Schrappe M., Beck J. et al.: Die Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukaemie im Kindes- und Jugendalter: Ergebnisse der multizentrischen Therapietudie ALL-BFM 81. Klin. Paediatr. 199 (1987) 133-150 76.

94. Schrappe, M., A.Reiter et al.: Effective CNS protection in ALL without and with reduced cranial irradiation in four BFM trials. (Abstract). Med. Pediatr. Oncol. 25 (1995) 240 112.

95. Sharathkumar A, Saunders EF, Dror Y, et al. Allogeneic bone morrow transplantation vs chemotherapy for children with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Bone marrow Transplantation.2004;33:39-45.

96. Shultz KR, Massing B, Spinelli J J et al, Importance of day 7 bone marrow biopsy as a prognostic measure of the outcome in children with acute lymphoblastic leukemia. Med Pediatr Oncol 1997, 29(1): 16-22.

97. Shurtleff B, Magrath I. Localization of breakpoints by polymerase chain reaction in Burkitt's lymphoma with 8;14 translocation. Blood. 1990;75:1848-1852.

98. Shuster JJ, Wacker P, Pullen J et al. Prognostic significant of sex in childhood B-precursor acute lymphoblastic leukemia: A Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol. 1998;16:2854-2863.

99. Silverman LB, Declerck L, Gelber RD, et al. Results of Dana-Farber Cancer Institute Consortium Protocols for children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (1981-1995). Leukemia 2000; 14:2247-2256.

100. Slichter SJ: Platet transfusion therapy.//Hematol Oncol Clin North Am 4:291-311, 1990

101. Smith M, Arthur D, Camitta B, et al. Uniform approach to risk classification and treatment assignment for children with acute lymphoblastic leukemia. J Klin Oncol. 1996;14:18-24.

102. Takeuchi S, Bartram CR, Miller CW, et al. ALL of childhood: identification of two distinct regions of deletions on the region of TEL and RIP1. Blood.1996;87:3368.

103. Tritz D, Pettigrew A, Talkington S, et al. Association of CD-15 expression and 1 lq23 translocation in acute leukemias/ Mod Pathol. 1995;8:122A.

104. Tsuchida M, Icuta K, Hanada R, et al. Long-term follow-up of childhood acute lymphoblastic leukemia in Tokio Childrens Cancer Study Group. Leukemia. 2000;14:2296-2306.

105. Uckun FM, Sensel MG, Sein L, et al. Biology and treatment of childhood T-lineage acute lymphoblastic leukemia. Blood. 1998;3:735-746.

106. Van Dongen JJ, Macintyre EA, Gabert JA, et al. Prognostic value of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukemia in childhood. Lancet. 1998;352(9142): 1731-1738.

107. Van Eys J, Pullen J, Head D, et al. The Franch-American-British classification (FAB) of leukemia the pediatric Oncology Group experience with lymphocytic leukemia. Cancer. 1986;57:1046.

108. Veerman AJP, Dutch Childhood Leukemia Study Group:Early Results of Study ALL VI(1984-1988), Haem.Blood Trans.,vol.33, Acute Leukemias 11,1990; 473-477

109. Veerman AJP. et al. High cure rate with a moderately intesive treatment regimen in non-high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia: results of protocol ALL-VI from the Dutch Leukemia Study Group/ J.C1.0nc.,v.l4, N3, 1996; 911-918.

110. Wiemels JL, Leonard ВС, Wang Y, et al. Site-specific translocation and evidence of postnatal origin of the t(l;19) E2A\PBX1 fusion in childhood acute lymphoblastic leukemia. Por Natl Acad USA.2002;99:15101 -15106.