Эффективность и пути оптимизации лечения острого лимфобластного лейкоза у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, доктор медицинских наук Тепаев, Рустэм Фаридович

• Тепаев, Рустэм Фаридович
• доктор медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Тепаев, Рустэм Фаридович

Введение.

Глава I. Основы современной терапии острого лимфобластного лейкоза у детей (обзор литературы).

1.1.Факторы прогноза у детей с острым лимфобластным лейкозом.

1.2. Классификации групп риска у детей с острым лимфобластным лейкозом.

1.3. Программная химиотерапия острого лимфобластного лейкоза у детей.

Глава II. Клинические данные и методы исследования.

2.1. Характеристика пациентов.

2.2. Диагностика и определение событий.

2.3. Краткое описание модифицированных протоколов А1Х-ВРМ-90т и А1Х-ВРМ-95т.

2.4. Критерии анализа результатов клинических исследований.

2.5. Статистический анализ.

Глава III. Клинические и параклинические данные у детей с острым лимфобластным лейкозом в первом остром периоде.

Глава 1У. Результаты лечения детей с острым лимфобластным лейкозом по модифицированным протоколам АЬЬ-ВРМ-90т и А1Х-ВРМ-95т.

4.1 .Общие результаты лечения детей с острым лимфобластным лейкозом по модифицированным протоколам А1Х-ВРМ-90т и АЬЬ-ВРМ-95т.

4.2. Результаты лечения детей с острым лимфобластным лейкозом группы стандартного риска по модифицированным протоколам АЬЬ-ВРМ-90ш и А1Х-ВРМ-95т.

4.3. Результаты лечения детей с острым лимфобластным лейкозом группы среднего риска по модифицированным протоколам А1Х-ВРМ-90т и А1Х-ВРМ-95т.

4.4. Результаты лечения детей с острым лимфоблстным лейкозом группы высокого риска по модифицированным протоколам ALL-BFM-90m и ALL-BFM-95m.

4.5. Эффективность средних доз метотрексата в профилактике рецидивов с вовлечением центральной нервной системы и testis у детей с острым лимфобластным лейкозом.

Глава Y. Анализ токсичности терапии острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколам ALL-BFM-90m и ALL-BFM-95m.

5.1. Гематологическая токсичность.

5.2. Инфекционные осложнения.

5.3. Анализ продолжительности интенсивной фазы протоколов ALL-BFM

90т и ALL-BFM-95m. Эпизоды редукции терапии.

Глава YI. Прогностическое значение клинико-лабораторных данных у детей с острым лимфобластным лейкозом.

Глава YII. Результаты лечения и пути оптимизации терапии острого лимфобластного лейкоза у детей (обсуждение полученных данных).

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность и пути оптимизации лечения острого лимфобластного лейкоза у детей»

Актуальность проблемы.

Острый лимфобластный лейкоз является наиболее частым новообразованием у детей, составляя 30% от всех неоплазм [4, 29]. Только 30 лет назад это заболевание приводило к летальному исходу в течение шести месяцев после установления диагноза более чем в 80% случаев, а в последующие 2 года умирали все пациенты [100]. В настоящее время, благодаря внедрению концепции интенсивной мультимодальной химиотерапии с учетом индивидуального фактора риска возникновения рецидива заболевания, пятилетняя бессобытийная выживаемость составляет 50 - 75%. Проводимые мультицентровые рандомизированные пилотные исследования позволяют уточнять и совершенствовать существующую систему стратификации больных с ОЛЛ. Современные диагностические технологии - иммунологическое фенотипирование с использованием широкой панели диагностических моноклональных антител к дифференцировочным антигенам в совокупности с цитогенетическими, молекулярно-генетическими, цитохимическими и морфологическими характеристиками позволяют определить агрессивность опухолевого процесса и являются важными критериями прогноза у детей с ОЛЛ [2, 5, 10, 11, 53, 143]. Несмотря на достигнутые результаты, у 25-30% пациентов диагностируются рецидивы заболевания [1, 3, 7, 62, 111, 113, 126, 140]. Результаты лечения детей с рецидивами острого лимфобласного лейкоза остаются неутешительными: 5 -летняя бессобытийная выживаемость составляет 30 - 50% [3, 27, 34]. s Обращает внимание тот факт, что в рамках существующей системы стратификации отмечаются позитивные результаты лечения детей с потенциально высоким фактором риска, в частности с транслокациями t(9; 22), t(4;ll) и негативные - у пациентов со стандартным фактором риска. Интенсивная химиотерапия ассоциируется с выраженной миелотоксичностью и органосвязанной токсичностью, что ограничивает терапевтические возможности и сопровождается ранней летальностью. Все это стимулирует исследователей к поиску дополнительных критериев прогноза рецидива заболевания и разработке оптимальных режимов химиотерапии ОЛЛ у детей.

Цель исследования.

Оценить результаты лечения, эффективность систем стратификации модифицированных протоколов А1Х-ВРМ-90т, А1Х-ВРМ-95т и обосновать возможности оптимизации программной химиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей.

Задачи исследования.

1. Провести анализ эффективности программной химиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей по модифицированным протоколам А1Х-ВРМ-90т и А1Х-ВРМ-95т.

2. Оценить эффективность средних доз метотрексата (1 г/м2 поверхности тела за 24 часа) в программной химиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей.

3. Провести сравнительный анализ токсичности программной химиотерапии по модифицированным протоколам А1Х-ВРМ-90т и А1Х-ВРМ-95т.

4. Изучить влияние увеличения длительности интенсивной фазы и эпизодов редукции химиотерапии на течение острого лимфобластного лейкоза у детей.

5. Изучить эффективность ранжирования детей с острым лимфобластным лейкозом по группам риска при использовании систем стратификации модифицированных протоколов А1Х-ВРМ-90т и А1Х-ВРМ-95т.

6. Выявить клинико-лабораторные показатели, определяющие прогноз острого лимфобластного лейкоза у детей.

7. Разработать практические рекомендации по оптимизации программной химиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей.

Научная новизна.

В настоящей работе впервые произведён сравнительный анализ эффективности и токсичности терапии острого лимфобластного лейкоза у детей по модифицированным протоколам А1Х-ВРМ-90т и А1Х-ВРМ-95т. Установлено, что внедрение программной химиотерапии позволило значительно улучшить результаты лечения детей с острым лимфобластным лейкозом. Накопленный опыт проведения интенсивной химиотерапии и сопроводительного лечения позволил снизить летальность и увеличить количество детей, получивших программную терапию в полном объёме, т.е. -без её редукции, что привело к достоверному повышению показателей выживаемости детей с острым лимфобластным лейкозом, получивших лечение по протоколу А1Х-ВРМ-95ш.

В работе впервые проанализирована эффективность средних доз метотрексата (1 г/м2 поверхности тела за 24 часа) в программной химиотерапии по модифицированным протоколам А1Х-ВРМ-90т и А1Х-ВРМ-95т острого лимфобластного лейкоза у детей. Установлено, что средние дозы метотрексата являются эффективным средством в профилактике "барьерных" рецидивов; в то же время отмечено, что результаты лечения детей с Т-линейным ОЛЛ являются неудовлетворительными.

Впервые проведен сравнительный анализ токсичности терапии детей с острым лимфобластным лейкозом по протоколам А1Х-ВРМ-90т и А1Х-ВРМ-95т. При этом не выявлено достоверных различий в частоте и структуре диагностированных осложнений. Установлено, что увеличение длительности интенсивной фазы программной химиотерапии не влияет на безрецидивную выживаемость детей, эпизоды редукции химиотерапии негативно влияют на безрецидивную выживаемость детей с ОЛЛ.

Определены неблагоприятные факторы прогноза у детей с острым лимфобластным лейкозом: мужской пол, возраст более 5 лет, инициальный лейкоцитоз 10,0x109/л и более, Т-линейный иммунофенотип лейкемических клеток. Установлено, что экспресия на лейкемических клетках CD 13, CD33, CD34, CD45 антигенов и интенсивность экспрессии CD34, CD45 антигенов не влияют на общую и безрецидивную выживаемость детей с В-линейным острым лимфобластным лейкозом.

Практическая ценность.

Внедрение программной химиотерапии позволило значительно улучшить результаты лечения детей с OJU1. Показатели выживаемости детей с OJIJ1, получивших лечение по протоколу ALL-BFM-95m (OS - 0,87, EFS - 0,78, RFS - 0,82), сопоставимы с показателями группы исследователей BFM.

Настоящее исследование демонстрирует, что лечение детей с острым лимфобластным лейкозом по протоколам группы BFM требует опыта проведения интенсивной химиотерапии и сопроводительного лечения, что нашло своё отражение в улучшении показателей выживаемости пациентов на протоколе ALL-BFM-95m. Так уровень общей и бессобытийной выживаемости детей, получивших лечение по протоколу ALL-BFM-95m, достоверно выше аналогичных показателей детей, получавших лечение по протоколу ALL-BrM-90m.

В работе показано, что использование средних доз метотрексата (1 г/м2 поверхности тела за 24 часа) в консолидирующем протоколе (протокол М) является эффективным средством в профилактике "барьерных" рецидивов: с поражением центральной нервной системы и testis. Результаты программной терапии, включающей средние дозы метотрексата, детей с Т-линейным острым лимфобластным лейкозом являются неудовлетворительными.

Проведенное исследование показало, что адекватное сопроводительное лечение, включающее гемокомпонентную, антибактериальная терапию и использование колониестимулирующих факторов (Г-КСФ, ГМ-КСФ), позволяет уменьшить длительность интенсивной фазы и сократить эпизоды редукции программной химиотерапии, что позволяет повысить уровень безрецидивной выживаемости детей с острым лимфобластным лейкозом.

Установлено, что использование системы стратификации модифицированного протокола А1Х-ВРМ-95т приводит к перераспределению детей группы высокого риска в группы стандартного и среднего риска и увеличению количества рецидивов у детей средней группы риска. Использование системы стратификации модифицированных протоколов А1Х-ВЕМ-90т и АЬЬ-ВРМ-95т без проведения цитогенетических и молекулярно - генетических исследований приводит к некорректному распределению больных по группам риска, обуславливая ошибки в терапевтической тактике.

В работе определены следующие параметры, негативно влияющие на прогноз у детей с острым лимфобластным лейкозом: мужской пол, возраст более 5 лет, инициальный лейкоцитоз 10,0x109/л и более, Т-линейный иммунофенотип лейкемических клеток. Установлено, что экспресия на лейкемических клетках С013, СОЗЗ, СЭ34, СЕМ5 антигенов и интенсивность экспрессии СБ34, СЭ45 антигенов не влияет на общую и безрецидивную выживаемость детей с В-линейным острым лимфобластным лейкозом.

Внедрение в практику.

Результаты работы внедрены в практику отделения гематологии НЦЗД РАМН, отделения гематологии ГДКБ №1 г. Воронежа, в отделении детской гематологии Республиканского онкологического диспансера МЗ КБР. Материалы диссертации доложены на УШ Российском Национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, апрель 2000г.), на ХУШ конгрессе Европейского Общества Детских Гематологов и Иммунологов (ЕБРШ) (Люцерна/Швейцария, июнь 2001г.) (стендовые доклады).

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Тепаев, Рустэм Фаридович

Выводы

1. Программная химиотерапия позволила значительно улучшить результаты лечения детей с острым лимфобластным лейкозом. Показатели выживаемости детей с острым лимфобластным лейкозом, получивших лечение по протоколу ALL-BFM-95m (OS - 0,87, EFS - 0,78, RFS - 0,82), сопоставимы с показателями группы исследователей BFM.

2. Эффективным средством в профилактике "барьерных" рецидивов: с поражением центральной нервной системы и testis является использование средних доз метотрексата (1 г/м2 поверхности тела за 24 часа). При этом уровень рецидивов острого лимфобластного лейкоза с поражением центральной нервной системы составил 2,8%, с поражением testis - 4,4%.

3. При программной химиотерапии, включающей средние дозы метотрексата (1 г/м2 поверхности тела за 24 часа), детей с Т-линейным острым лимфобластным лейкозом отмечается снижение показателя бессобытийной выживаемости (до 0,29 против 0,69 при В-линейным варианте заболевания) и значительно чаще возникают рецидивы заболевания (57,1% против 12,9% при В-линейном лейкозе).

4. Сравнительный анализ токсичности терапии детей с острым лимфобластным лейкозом по протоколам ALL-BFM-90m и ALL-BFM-95m не выявил достоверных различий в частоте и структуре диагностированных осложнений. Средняя пр<. олжительность инфекционных эпизодов на всех терапевтических этапах была короче при лечении по протоколу ALL-BFM-95т, что, может »сняться более широким использованием колониестимулирующих факторов и антибактериальной терапии.

5. Побочными эффектами цитостатических препаратов, ограничивающими выполнение программной химиотерапии в полном объеме, являются: токсико-аллергические реакции, присоединений инфекционных заболеваний, кардиотоксичность, нейротоксичность.

6. Длительность интенсивной фазы программной химиотерапии (более 240 дней) не влияет на безрецидивную выживаемость детей. Эпизоды редукции химиотерапии негативно влияют на безрецидивную выживаемость детей с острым лимфобластным лейкозом (И^ - 0,91 против 0,55).

7. Использование системы стратификации модифицированных протоколов А1Х-ВРМ-90т и А1Х-ВРМ-95т без проведения цитогенетических и молекулярно - генетических исследований затрудняет определение риска рецидива заболевания и обуславливает ошибки в терапевтической тактике.

8. Неблагоприятными прогностическими параметрами у детей с острым лимфобластным лейкозом являются: мужской пол, возраст более 5 лет, инициальныи леикоцитоз 10,0x109/л и более, Т-линейный иммунофенотип лейкемических клеток. Экспресия на лейкемических лимфобластах С013, СОЗЗ, СЭ34, С1Э45 антигенов и интенсивность экспрессии СЭ34, С045 антигенов не влияет на частоту возникновения рецидивов В-линейного острого лимфобластного лейкоза у детей.

Практические рекомендации

1. Внедрение программной химиотерапии ОЛЛ у детей рекомендуется в специализированных отделениях гематологии, входящих в состав многопрофильных больниц, институтов, при наличии инфраструктуры (гематологической, цитогенетической, молекулярно-генетической лабораторий).

2. Протокол АЬЬ-ВРМ-95т является эффективной терапией ОЛЛ у детей и рекомендуется для практического использования в гематологических отделениях РФ.

3. Средние дозы метотрексата (1 г/м2 поверхности тела за 24 часа) рекомендуется использовать в программной терапии (протокол М) детей с В-линейным ОЛЛ. Данный режим введения метотрексата не рекомендуется детям с Т-линейным ОЛЛ.

4. Проведение интенсивной химиотерапии рекомендуется только при возможности использования полного комплекса сопроводительного лечения, включающего гемокомпонентную, антибактериальную, противогрибковую терапию, колониестимулирующие факторы (Г-КСФ, ГМ-КСФ), что сопровождается повышением показателей выживаемости детей с ОЛЛ и позволяет в большинстве случаев избежать редукции химиотерапии.

5. При явлениях выраженной химиотерапевтической токсичности целесообразно не редуцировать, а пролонгировать программную химиотерапию.

6. При определении группы риска у детей с ОЛЛ необходимо учитывать следующие неблагоприятные факторы прогноза: мужской пол, возраст более 5 лет, инициальный лейкоцитоз 10,0х109/л и более, Т-линейный иммунофенотип лейкемических клеток. Стратификация детей с ОЛЛ должна проводиться с обязательным учетом данных цитогенетического и молекулярно-генетического исследований.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Тепаев, Рустэм Фаридович, 2003 год

1. Алейникова О.В. Результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей Беларуси // Гематология и трансфузиология. 1997. - № 5. - С. 18-21.

2. Байдун J1.B., Романенкова И.А., Ппясунова С.А., М ад заев С.Р. Развёрнутая иммунофенотипическая характеристика CD 10+ острого лимфобластного лейкоза B-линии у детей // Гематология и тг?нсфузиология.- 1998.- т. 43.- N 6.-С. 13-16.

3. Беликова Л.Ю. Сравнительная эффективность и токсичность терапии острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколам ALL-REZ BFM в Берлине и в Москве. Автореферат дисс. канд. мед. наук, М., 1999, 38 с.

4. Гаврикова Н.В. Клинико-иммунологическая характеристика ствол о во клеточного подварианта острого лимфобластного лейкоза у детей. Автореферат дисс. канд. мед. наук, М., 2000, 24 с.

5. Г.В. Коленкова, Р.В. Ленская, Н.С. Кисляк. Результаты моноклонального иммунофенотипирования лейкозных клеток костного мозга у 169 детей с острым лейкозом // Гематология и трансфузиология.- 1997.- т. 42.- N 5.- С. 25-28.

6. Карачунский А.И. Стратегия терапии острого лимфобластного лейкоза у детей. // Дисс. докт. мед. наук.- М 1999. - С. 53.

7. Кошель И.В. Клинико патогенетическая оценка ремиссий острого лейкоза у детей. // Дисс. докт. мед. наук.- M - 1971.

8. Курдюков Б.В. Прогностическое значение клинико-иммунологической характеристики острого лимфобластного лейкоза у детей. Автореферат дисс. канд. мед. наук, М., 1997, 23 с.

9. Мадзаев С.Р. Значение дифференцировочных антигенов бластных клеток в клинике и прогнозе острого лимфобластного лейкоза у детей. Автореферат дисс. канд. мед. наук, М., 2000, 25 с.

10. Р.Ф. Тепаев, О.А. Полякова, А.А. Басистова и др. Результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей по модифицированным протоколам ALL-BFM-90m и ALL-BFM-95m // Гематология и трансфузиология.- 2002.- Т. 47.- №4.- С. 11-14.

11. A. Biondi, G.Cimino, R. Pieters, C.H. Pui Biological and therapeutic aspects of infant leukemia // Blood.- 2000.- V. 96.- N. 1.- P. 24-33.

12. Appelbaum F.R. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for acute leukemia // Semin Oncol.- 1997.- Vol. 24.- P. 114-123.

13. Arico M., Basso G., Mandelli F. et al. Good steroid response in vivo predicts a favorable outcome in children with T-cell acute lymphoblastic leukemia // Cancer.- 1995.- Vol. 75.- P. 1684-1693.

14. Arico M., Valsecchi M.G., Camitta B. et al. Outcome of treatment in children with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia // New England Journal of Medicine.- 2000.- Vol. 342.- P. 998-1006.

15. Asselin B., Gelber R., Saltan S. Relative toxicity of E. Coli (-asparaginase (ASP) and PEG asparaginase (PEG) in newly diagnosed childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) // Medical and Pediatric Oncology.- 1993.- Vol. 21.- p. 556.

16. Barredo J.C., Synold T.W., Laver J. et al. Differences in constitutive and post-methotrexate folypoyglutamate synthetase activity in B-lineage and T-lineage leukemia // Blood.- 1994.- Vol. 84.- P. 564-569.

17. Basso G., Putti M.C., Cantu-Rajnoldi A. et al. The immunophenotype in infant acute lymphoblastic leukaemia: correlation with clinical outcome. An Italian multicentre study (AIEOP) // Britisch Journal of Haematology.- 1992.- Vol. 81.-P. 184-191.

18. Behm F.G., Rimondi S.C., Frestedt J.L. et al. Rearrangment of the MLL gene confers a poor prognosis in childhood acute lymphoblastic leukaemia, regardless of presenting age // Blood.- 1996.- Vol. 87.- P. 2870-2877.

19. Bene M.C., Castoldi G., Knap W. et al. Proposals for the immunological classification of acute leukaemias // Leukemia.- 1995.- Vol. 9.- P. 1783-1786.

20. Bennet J.M., Catovsky D., Daniel M.T. et al. Proposals for the classification of the classification of the acute leukaemias // British Journal of Haematology.-1976.- Vol. 33.- P. 451-458.

21. Bennett J.M., Catovsky D., Daniel M.T. et al. The morphological classification of acute lymphoblastic leukaemia: concordance among observers and clinical correlations // British Journal of Haematology.- 1981.- Vol. 47.- P. 553-561.

22. Berger R., Bernheim A. Cytogenetic studies on Burkitt's lymphoma-leukemia // Cancer Genetics and Cytogenetics.- 1982.- Vol. 7.- P. 231-244.

23. Bernard O.A., Berger R. Molecular basis of 11 q23 rearrangements in hematopoietic malignant proliferations // Genes, Chromosomes and Cancer.1995.-Vol. 13.-P. 75-85.

24. Beyrmann B., Adams H.P., Henze G. et al. Philadelphia chromosome in relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia; A matched-pair Analysis // Journal of Clinical Oncology.- 1997.- Vol. 15.- N 6.- P. 2231-2237.

25. Birch J.M. Epidemiology of paediatric cancer. In: Duncan W. (ed) Paediatric oncology. Springer, Berlin Heidelberg, New York, Tokyo. 1983. - P. 1-10.

26. Bleyer W.A. Neurologic sequelae of methotrexate and ionizing radiation: a new classification // Cancer Treat Rep.- 1981.- Vol. 65.- P. 89-98.

27. Boos J., Jurgens H. Pegaspargase (polyethylene glycol-l-asparaginase) a viewpoint by Joachim Boos and Herbert Jurgens // Clinical Immunotherapeutics.1996.- Vol. 5.- P. 497-498.

28. Boos J., Weber G., Ahlke E. et al. Monitoring of asparaginase activity asparaginase levels in children on different asparaginase preparations // European Journal of Cancer.- 1996.- Vol. 32a.- P. 1544-1550.

29. Borkhardt A., Cazzaniga G., Viehmann S. et al. Incidence and clinical relevance of TEL/ ML1 fusion genes in children with acute lymphoblastic leukemia enrolled in the German and Italian multicenter therapy trials // Blood.-1997.- Vol. 90.- P. 571-577.

30. Borsi J.D., Moe P.J. A comparative study on the pharmacokinetics of methotrexate in a dose range of 0,5 g to 33r6 g/m2 in children with acute lymphoblastic leukaemia//Cancer.- 1987.- Vol. 60.- P. 5-13.

31. Bostrom B., Gaynon P., Sather H. et al. Dexamethasone (DEX) decreases central nervous system (CNS) relapse and improves event-free survival (EFS) in lower risk acute lymphoblastic leukemia (ALL) // Proc Am Soc Clin Oncol.- 1998.-Vol. 17.- P. 527a.

32. Brisco M.J., Condon J., Hughes E. Et al. Outcome prediction in childhood acute lymphoblastic leukemia by molecular quantitation of minimal residual disease at the end of induction // Lancet.- 1994.- Vol. 343.- P. 196-200.

33. Brisco M.J., Sykes P.J., Hughes E. et al. Monitoring minimal residual desease in peripheral blood in B-lineage ALL // British Journal of Haematology.- 1997.-Vol. 99.- P. 314-319.

34. Buhrer C., Henze G., Hofmann J. et al. Central nervous system relapse prevention in 1165 standard-risk children with acute lymphoblastic leukemia in five Bfm trials // Hamatol Bluttransfus.- 1990.- Vol. 33.- P. 500-503.

35. Campana D., Coustan-Smith E. Detection of minimal residual desease in acute leukemia by flow cytometry // Cytometry.- 1999.- Vol. 15.- P. 139-152.

36. Cave H., van der Werff ten Bosch J., Suciu S. et al. Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia // Neu England Journal of Mrdicine.- 1998.- Vol. 339.- P. 591-598.

37. Chessells J.M., Bailey C., Richards S.M. Intensification of treatment and survival in all children with lymphoblastic leukaemia: results of UK Medical Research Council trial UKALLX // Lancet.- 1995.- Vol. 345.- P. 143-148.

38. Chessells J.M., Eden O.B., Bailey C.C. et al. Acute lymphoblastic leukaemia in infancy: experience in MRC UKALL trials report from the Medical Research Council Working Party on Childhood Leukaemia // Leukemia.- 1994.- Vol. 8.- P. 1275-1279.

39. Chessels J.M., Hall E., Prentice H.G., et al. The impact of age on outcome in lymphoblastic leukaemia: MRC UKALL X and XA compared: a report frome the MRC Paediatric and Adult Working Parties // Leukaemia.- 1998.- Vol. 12.- P. 463-473.

40. Chessels J.M., Richards S.M., Bailey C.C. et al. Sex and treatment outcome in childhood lymphoblastic leukaemia: report from the MRC UKA11 TRIALS // British Journal of Haemotology.- 1995.- Vol. 89.- P. 372-380.

41. Cheung Y.F., Lee C.W., Chan C.F. et al. Somatostatin therapy in l-asparaginase-induced pancreatitis // Medical and Pediatric Oncology.- 1994,- Vol. 22.- P. 421424.

42. Childhood ALL Collaborative Group. Duration and intensity of maintenance chemotherapy in acute lymphoblastic leukaemia: overview of 42 trials involving 12 000 randomised children // Lancet.- 1996.- Vol. 347.- P. 1783-1788.

43. Ching-Hon Pui, William E. Evans. Acute Lymphoblastic Leukemia // The New England Journal of Medicine.- 1998.- Vol. 339.- N 9.- P. 605-615.

44. C.H. Pui, S. Salan, M.V. Relling et al. International childhood Acute Lymphoblastic Leukemia workshop: Sausalito, CA, 30 November-1 December 2000 // Leukemia.- 2001.- Vol. 15.- P. 707-715.

45. Christine J. Harrison. The genetics of childhood acute lymphoblastic leukemia // Bailliere's Clinical Haematology.- 2000.- Vol. 13.- N 3.- P. 427-439.

46. Chessells J.M., Bailey C., Richards S.M. Intensification of treatment and survival in all children with lymphoblastic leukaemia: results of UK Medical Research Council trial UK LL X // Lancet.- 1995.- Vol. 345.- P. 143-8.

47. Chessells J.M., Harriso G., Lilleyma J.S. et al. Continuing (maintenance) therapy in lymphoblastic leukaemia: lessons from MRC UK LL X // British Journal of Haematology.- 1997.- Vol. 98.- P. 945-951.

48. Christi W.M., Carrol A.J., Shuster J.J. et al. Poor prognosis of children with pre-B acute lymphoblastic leukaemia is associated with the t(l;19Xq23;13): Paediatric Oncology Group study // Blood.- 1990.- Vol. 76.- P. 117-122.

49. Conter V., Schrappe M., Arico M. et al. Role of cranial radiotherapy for childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia with high WBC count and good response to prednisone // Journal of Clinical Oncology.- 1997.- Vol. 15.- P. 2786-2791.

50. Cortes J.E., Kataijia H.M. Acute lymphoblastic leukemia: ^ comprehesive review with emphasis of biology and therapy // Cancer.- 1995.- Vol. 76.- P. 2393-417.

51. Coustan-Smith E., Behm F.G., Sanchez J. et al. Immunological detection of minimal residual disease in children with acute lymphoblastic leukemia // Lancet.- 1998.- Vol. 351.- P. 550-554.

52. C. Patte. B-acute lymphoblastic leukemia // International Journal of Pediatric Hematology/Oncology.- 1998.- Vol. 5.- P. 81-88.

53. Cutter J., Mick R., Budma D.R. et al. Phase III trial of brief intensive treatment of adult acute lymphoblastic leukemia comparing daunorubicin and mitoxantrone: a CALGB study // Leukemia.-1991.- Vol. 5.- P. 425-31.

54. D.O. Harms, G.E. Janka-Schaub. Co-operative study group for childhood acute lymphoblastic leukaemia (COALL): long-term follow-up of trials 82, 85, 89 and 92 // Leukemia.- 2000.- Vol. 14.- P. 2234-2239.

55. Dordelmann M., Reiter A., Borkhardt A. et al. Prednisone response is the strongest predictor of treatment outcome in infant acute lymphoblastic leukemia // Blood.- 1999,-Vol. 94.- P. 1209-1217.

56. Dordelmann M., Schrappe M., Reiter A. et al. Downs syndrome in childhood acute lymphoblastic leukaemia: clinical characteristics and treatment outcome in four consecutive BFM trials // Leukemia.- 1998.- Vol. 12.- P. 645-651.

57. Dreyer Z.E., Steuber C.P., Bowman W.P. et al. High risk infant ALL and improved survival with intensive chemotherapy // Proc Am Soc Clin Oncol.-1998.- Vol. 17.- p. 529a.

58. Eckert C., Landt o., Taube T. et al. Potential of lightCycler technology for quantification of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia // Leukemia.- 2000.- Vol. 14.- P. 316-323.

59. E. Forcsticr, B. Johansson, G. Gustafsson et al. Prognostic impact of karyotypic findings in childhood acute lymphoblastic leukemia: Nordic eries comparing two treatment periods // British Journal of Haemotology.- 2000.- Vol. 110.- P. 147153.

60. E.J. Estlin. Optimizing antimetabolite-based chemotherapy for the treatment of childhood acute lymphoblastic leukaemia / British Journal of Haematology.-2000.- Vol. 110.- P. 29-40.

61. Elaine Coustan-Smith, Jose Sancho, Michael L. Hancock et al. Clinical importance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia // Blood.- 2000.- Vol. 96.- N 8.- P. 2691-2696.

62. Evans W.E., Crom W., Abromowitch M. et al. Clinical pharmacodynamics of high-dose methotrexate in acute lymphocytic leukemia // New England Journal of Medicine.- 1986.- Vol. 314.- P. 471-477.

63. Evans W.E., Relling, M., Rodman, J.H. et al. Conventional compared with individualised chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia // New England Journal of Medicine.-1998.- Vol. 338.- P. 499-505.

64. E. Vilmer, S. Suciu, A. Ferster et al. Long-term results of three randomized trials (58831, 58832, 58881) in childhood acute lymphoblastic leukemia: a CLCG-EORTC report // Leukemia.- 2000.- Vol. 14.- P. 2257-2266.

65. Piere D., Lepage E., Sebba C. et al. Adult acute lymphoblastic leukemia: a multicentric randomized trial testing bone marrow transplantation as postremission therapy // Journal of Clinical Oncology.- 1993.- Vol. 11,- P. 19902001.

66. Fink F.M., Roller U., Mayer H. et al. Prognostic significance of myeloid-associated antigen expression on blast cells in children with acute lymphoblastic leukemia // Medical Pediatric Oncology.- 1993.- Vol. 21.- P. 340-346.

67. Forestier E., Gustafsson G., von Heideman A., A. Heim et al. Prognostic impact of bone marrow karyotype in childhood acute lymphoblastic leukaemia: Swedish experiences 1986-1991 //Acta Paediatrics.- 1997.- Vol. 86.- P. 819-825.

68. Foroni L., Harrison C.J., Hoffbrand A.V., Potter M.N. Investigation of minimal residual diseas in chaldhood and adult acute lymphoblastic leukemia by molecular analysis // British Journal of Haemotology.- 1999.- Vol. 105.- P. 7-24.

69. Frankel S.R., Kurtzberg J., De lei vera, D. et al. Toxicity and pharmacokinetics of PEG-asparaginase (PEG-asp) in newly diagnosed adult acute lymphoblastic leukemia (ALL): CALGB 9511 // Blood.- 1996.- Vol. 88 (Suppl. 1/1), 669a.

70. Frankel L.S., Ochs J., Shuster J.J. et al. Therapeutic trial for infant acute lymphoblastic leukemia: the Pediatric Oncology Group experience (POG 8493) // Journal of Pediatric Hematology and Oncology.- 1997.-Vol. 19.- P. 35-42.

71. Gajjar A., Ribeiro R., Hancock M.L. et al. Persistence of circulating blasts after 1 week of multiagent chemotherapy confers a poor prognosis in childhood acute lymphoblastic leukemia // Blood.- 1995.- Vol. 86.- P. 1292-1295.

72. Gaynon P.S., Desai A.A., Bostrom B.C. et al. Early response to therapy and outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia: a review // Cancer.- 1997.-V. 80.- P. 1717-1726.

73. GFCH. Group Francais de Cytogenetique Hematologique: collaborative study of karyotypes in childhood acute lymphoblastic leukemia // Leukemia.- 1993.- Vol. 7.- P. 10-19.

74. Goker E., Lin J.T., Trippet T. et al. Decreased polyglutamation of methotrexate in acute lymphoblastic leukemia blasts in adults compared to children with this desease//Leukemia.- 1993.- Vol. 7.- P. 1000-1004.

75. Goulden N.J., Knechtli C.J.C., Garland R. et al. Minimal residual disease analysis for the prediction of relapse in children with standard risk acute lymphoblastic leukemia // British Journal of Haematology.- 1998.- Vol. 100.- P. 235-244.

76. Griffin T.C., ShusterJ.J., Buchanan G.R. et al. Slow disappearance of peripheral blood blasts is an adverse prognostic factor in childhood T cell acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group study // Leukemia.- 2000.-Vol. 14.- P. 792-795.

77. Harrison C.J., Cuneo A., Clark R. et al. Ten novel llq23 chromosomal partner sites // Leukemia.- 1998.- Vol. 12.- P. 811-822.

78. Heerema N.A., Nachmann J.B., Sather H.N. et al. Hypodiploidy with less than 45 chromosomes confers adverse risk in childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from CCG // Blood.- 1999.- Vol. 84.- P. 4036-4046.

79. H.J. Muller, L. Loning, A. Horn et al. Pegylated asparaginase (OncasparTM) in children with ALL: drug monitoring in reinduction according to the ALL/NHL

80. BFM 95 protocols // British Journal of Haematology.- 2000.- Vol. 110.- P. 379384.

81. Hoelzer D., Ludwig W., Eckhard E. et al. Improved outcome in adult B-cell acute lymphoblastic leukemia // Blood.-19%.- Vol. 87.- P. 495-508.

82. H. Riehm. Therapieprotokoll All-BFM 95 / Hannover.- 1995.- p. 20.

83. H. Riehm, H.J. Feickert. Therapy results in five ALL-BFM studies since 1970. Implications of risk factors for prognosis // Haematology and Blood Transfusions.- Vol. 30.- N 139.- P. 51.

84. H. Riehm, H. Gadner, G. Henze et al. Acute lymphoblastic leukemia: treatment in three BFM studies (1970-1981). In Murphy S.B., Gilbert J.R. / Editors, Leukemia Research: advances in cell biology and treatment. Elsevier, Amsterdam, 1983, P. 251-263.

85. Hurwitz C.A., Silverman L.B., Schorin M.A. et al. Substituting dexamethasone for prednisone complicates remission induction in children with acute lymphoblastic leukemia // Cancer.- 2000.- Vol. 88.- P. 1964-1969.

86. Ito C., Evans W.E., McNinch L. et al. Comparative cytotoxicity of dexamethasone and prednisolone in childhood acute lymphoblastic leukemia // Journal of Clinical Oncology.- 1996.- Vol. 14.- P. 2370-2376.

87. Jackson J.F., Boyett J., Pullen J. et al. Favorable prognosis associated with hyperdiploidy in children with acute lymphocytic leukemia correlates with extra chromosome 6 // Cancer.- 1990.- Vol. 66.- P. 1184-1189.

88. J. Bernard, M. Baron, M. Weil et al. Etude de la remission complete des leucemies aigues //Nouv. Rev. Fr. Hematol.- 1962.- N 2.- P. 195-222.

89. Johansson B., Moorman A.V., Haas O.A. et al. Hematologic malignancis with t(4;llXq21;23) a cytogenetic, morphologic, immunophenotypic and clinical study of 183 cases // Leukemia.- 1998.- Vol. 12.- P. 779-787.

90. Jones B., Freeman A.I., Shuster J.J. et al. Lower incidence of meningeal leukemia when prednisone replaced by dexametasone in the treatment of acute lymphocytic leukemia // Medical Pediatric Oncology.- 1991.- Vol. 19.- P. 269275.

91. Jones B., Holland J.F., Glidewell O. et al. Optimal use of 1-asparaginase (NSC-109229) in acute lymphocytic leukemia // Medical and Pediatric Oncology.- 1977.- Vol. 3.- P. 387-400.

92. Jonsson O.G., Kamen B.A. Methotrexate and childhood leukemia // Cancer Investigation.- 1991.- Vol. 9.- P. 53-60.

93. Joos S., Falk M.H., Lichter P. et al. Variable breakpoints in Burkitt lymphoma cells with chromosomal t(8; 14) translocation separate c-myc and the IgH locus up to several hundred kb // Human Molecular Genetics.- 1992.- Vol. 1.- P. 625632.

94. J. Serrano, J. Roman, A. Jimenez et al. Genetic, phenotypic and clinical features of acute lymphoblastic leukemias expressing myeloperoxidase mRNA detected by RT-PCR // Leukemia.- 1999.- Vol. 13.- P. 175-180.

95. Kelly A. Look, Michael D. Amy Ion. Therapy of acute lymphoblastic leukemia of T-cell phenotype // International Journal of Pediatric Hematology/Oncology.- 1998.- Vol. 5.- P. 73-80.

96. Kishimoto T., Goyert S., Kikutani H. et al. CD antigens 1996 // Blood.-1997.- Vol. 89.- p. 3502.

97. Kurtzberg J., Asselin B., Poplack D. et al. Antibodies to asparaginase alter pharmacokinetics and decrease enzyme activity in patients on asparaginase therapy // Proceedings of the American Association for Cancer Research.- 1993.-Vol. 34.- p. 304.

98. K.W. Maloney, J.J. Shuster, S. Murphy et al. Long-term results of treatment studies childhood acute lymphoblastic leukaemia: Pediatric Oncology Group studies from 1986-1994 // Leukemia.- 2000.- Vol. 14.- P. 2276-2285.

99. L.B. Silverman, L. Declerck, R.D. Gelber et al. Results of Dana-Farber Cancer Institute Consortium protocols for children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukaemia (1981-1995) // Leukemia.- 2000.- Vol. 14.- P. 22472256.

100. Li F.P., Cassidy J.R., Jaffe N. Risk of secondary tumors in survivors of childhood leukemia//Cancer.- 1975.- Vol. 35.- P. 1230-1235.

101. Loh M.L., Silverman L.B., Young M.L. et al. Incidence of TEL/AML1 fusion in children with relapsed of acute lymphoblastic leukemia // Blood.-1998.- Vol. 92.- P. 4792-4797.

102. Look T. Oncogenic transcription factors in the human acute leukemias // Science.- 1997.- Vol. 278.- P. 1059-1064.

103. Maloney K.W., Shuster J.J., Murphy S. et al. Long-term results of treatment studies for childhood acute lymphoblastic leukemia: Pediatric Oncology Group studies frome 1986-1994 // Leukemia.- 2000.- Vol. 14.- P. 2276-2285.

104. Miller D.R., Krailo M., Bleyer W.A. et al. Prognostic implications of blast cell morphology in childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Childrens Cancer Study Group // Cancer Treat Rep.- 1985.- Vol. 69.- P. 12111221.

105. Miller D.R., Leikin S., Albo V. et al. Prognostic importance of morphology (FAB classification) in childhood acute lymphoblastic leukaemia (ALL) // British Journal of Haematology.- 1981.- Vol. 48.- P. 199-206.

106. Moe P.J., Seip M., Finne P.H. Intermediate dose methotrexate in childhood acute lymphocytic leukemia // European Paediatric Haematology Oncology.-1984.- Vol. 1.- P. 1-6.

107. Moe P.J., A. Holen. High dose methotrexate in childhood ALL // Pediatric Hematology and Oncology.- 2000.- Vol. 17.- P. 615-622.

108. M. Schrappe, A. Reiter, H. Riehm. Prophilaxis and treatment of neoplastic meningeosis in childhood acute lymphoblastic leukemia // Journal of Neuro-Oncology.- 1998.- Vol. 38.- P. 159-165.

109. M. Schrappe, A. Reiter, M. Zimmermann et al. Long-term results of four consecutive trials in childhood ALL performed by the ALL-BFM group from 1981 to 1995 // Leukemia.- 2000.- Vol. 14.- P. 2205-2222.

110. Niemeyer C.M., Gelber R.D., Tarbell N.J. et al. Low-dose versus high-dose methotrexate during remission induction in childhood acute lymphoblastic leukemia (Protocol 81-01 update)// Blood.- 1991.- Vol. 78.- P. 2514-2519.

111. Nowak-Gottl U., Werber G., Ziemann D. Influence of two different Escherichia coli asparaginase preparations on fibrinolytic proteins in childhood ALL // Haematologica.- 1996.- Vol. 81.- P. 127-131.

112. Otten J., Suciu S., Lutz P. et al. The importance of L-asparaginase (A'ase) in the treatment of acute lymphoblastic leukemia (ALL) in children // Blood.-19%.- Vol. 88 (Suppl. 1) (Abstr. 2633).

113. Parker S.L., Tong T., Bolden S., Wingo P. Cancer statistics // Cancer Journal of Clinic.- 1997.- Vol. 47.- P. 5-27.

114. Pearson A.D.J., Mills S., Amineddine H.A. et al. Pharmacokinetics of oral and intramuscular methotrexate in children with acute lymphoblastic leukemia // Cancer Chemotherapy and Pharmacology.- 1987.- Vol. 20.- P. 243-247.

115. P.G. Moe, H. Seidel, F. Wesenberg et al. High-dose methotrexate (4-8 g/m/24hr) in childhood acute lymphocytic leukemia // International Journal of Pediatric Hematology/Oncology.- 1998.- Vol. 5.- P. 155-162.

116. Pieters R., den Boer M.L., Durian M. et al. Relation between age, immunophenotype and in vitro drug resistance in 395 children with acute lymphoblastic leukemia: implications for reatment of infants // Leukemia.-1998.-Vol. 12.- P. 1344-1348.

117. Practical application of of minimal residual disease assessment in childhood acute lymphoblastic leukemia (Annotation) // British Journal of Haemotology.-2001.-Vol. 112.- P. 275-281.

118. Privitera E., Kamps M.P., Hayashi Y. et al. Diferent molecular consequences of the 1;19 chromosomal translocation in childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia // Blood.- 1992.- Vol. 79.- P. 1781-1788.

119. Pui C.H. Acute leukemias with the t(4;l I)(q21;q23) // Leukemia and Lymphoma.- 1992.- Vol. 7.- P. 173-179.

120. P.S. Gaynon, B.C. Bostrom, G.H. Reaman et al. Childrens Cancer Group initiatives in childhood acute lymphoblastic leukemia // International Journal of Pediatric Hematology/Oncology.- 1998.- Vol. 5.- P. 99-114.

121. P.S. Gaynon, M.E. Trigg, N.A. Heerema et al. Childrens Cancer Group Trials in childhood acute lymphoblastic leukaemia: 1983-1995 // Leukemia.- 2000.-Vol. 14.- P. 2223-2233.

122. Pui C.H. Acute lymphoblastic leukemia // Pediatr Clinical of North America.-1997.- Vol.44.- P. 831-846.

123. Pui C.H. Childhood leukemias // The New England Journal of Medcicine.-1995.- Vol. 332.- N 24.- P. 1618-1629.

124. Pui C.H., Behm F.G., Crist W.M. Clinical and biologic relevance of immunologic marker studiesin childhood acute lymphoblastic leukaemia II Blood.- 1993.- Vol. 82.- P. 343-362.

125. Pui C.H., Boyett J.M., Relling M.V. et al. Sex differences in prognosis for children with acute lymphoblastic leukaemia // Journal of Clinical Oncology.-1999.- Vol. 17.- P. 818-824.

126. Pui C.H., Crist W.M. Biology and treatment of acute lymphoblastic leukemia //Journaj of Pediatric.- 1994.- Vol. 124.- P. 491-503.

127. Pui C.H., Frankel L.S., Carroll J. et al. Clinical characteristics and treatment outcome of childhood acute lymphoblastic leukemia with the t(4;l lXq21;q23): a collaborative study of 40 cases // Blood.- 1991.- Vol. 77.- P. 440-447.

128. Pui C.H., Kane J.R., Crist W.M. Biology and treatment of infant leukemias. // Leukemia.- 1995.- Vol. 9,- P. 762-769.

129. Pui C.H., Mahmoud H.H., Rivera G.K. et al. Early intensification of intrathecal chemotherapy virtually eliminates central nervous system relapse in children with acute lymphoblastic leukemia // Blood.- 1998.- Vol. 92.- P. 411415.

130. Pui C.H., Raimondi S.C. General Report on the European Union Concerted Action Workshop on 1 lq23 // Leukemia.- 1998.- Vol. 12.- P. 776-778.

131. Pui C.H., Raimondi S.C., Head D.R. et al. Characterization of childhood acute leukemia with multiple myeloid and lymphoid markers at diagnosis and at relapse // Blood.-1991.- Vol. 78.- P. 1327-1337.

132. Pullen J., Shuster J.J., Link M. Et al. Significance of commonly used prognostic factors differs for children with T cell acute lymphocytic leukemia

133. ALL), as compared to those with B-precursor ALL // Leukemia.- 1999.- Vol. 13.- P. 1696-1707.

134. Raynaud S.D., Dastugue N., Zoccola D. et al. Cytogenetic abnormalities associated with the t(12;21): a collaborative study of 169 children with t(12;21)-positive acute lymphoblastic leukemia // Leukemia.- 1999.- Vol. 13.- P. 13251330.

135. R.C. Ribeiro, C.H. Pui. Characterization and managment of poor-prognosis childhood acute lymphoblastic leukemia // International Journal of Pediatric Hematology/Oncology.- 1998.- Vol. 5.- P. 89-98.

136. Reaman G., Zeltzer P., Bleyer A. et al. Acute lymphoblastic leukemia in infants less than one year of age: a cumulative experience of the Children's Cancer Study Group // Journal of Clinical Oncology.- 1985.-Vol. 3.- P. 15131521.

137. Reiter AM Schrappe M., Ludwig W.D. et al. Favorable outcome of B-cell acute lymphoblastic leukemia in childhood: a report of three consecutive studies of the BFM group // Blood.- 1992.- Vol. 80.- P. 2471-2478.

138. Reiter A., Schrappe M., Ludwig W.D. et al. Chemotherapy in 998 unselected childhood acute lymphoblastic leukemia patients: results and conclusions of the multicenter trial ALL-BFM 86 // Blood.- 1994.- Vol. 84.- P. 3122-3133.

139. R. Gorlick, E. Goken, T. Trippet et al. Intrinsic and acquired resistance to methotrexate in acute leukemia // New England Journal of medicine.- 1996.- Vol. 335.-№ 14.- P.1041-1048.

140. Ribeiro R.C., Broniscer A., Rivera G.K. et al. Philadelphia chromosome-positive acute lymphocytic leukemia in children: durable responses to chemotherapy associated with low initial white blood cell counts // Leukemia.-1997.-Vol. 11.-P. 1493-1496.

141. Riehm H., Gadner H., Henze G. et al. The Berlin childhood acute lymphoblastic leukemia therapy study, 1970-1976 // American Journal of Pediatric Hematology Oncology.- 1980.- Vol. 2.- P. 299-306.

142. Riehm H., Reiter A., Schrappe M. et al. Corticosteroid-dependent reduction of leucocyte count in blood as a prognostic factor in acute lymphoblastic leukemia in childhood // Klinische Pediatrics.- 1987.- Vol. 199.- P. 151-160.

143. Rivera G.K., Raimondi S.C., Hancock M.L. et al. Improved outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia with reinforced early treatment and rotational combination chemotherapy // Lancet.- 1991.- Vol. 337.- P. 61-66.

144. R. Maners, I. Ramirez, J. Mullins, D. Pinkel. Pilot studies of species-specific chemotherapy of childhood acute lymphoblastic leukemia using genotype and immunophenotype // Leukemia.- 2000.- Vol. 14.- P. 1354-1361.

145. Romana S.P., Le Coniat M., Berger R. t(12;21): a new recurrent translocation in acute lymphoblastic leukemia // Genes, Chromosomes and Cancer.- 1994,-Vol. 9.- P. 186-191.

146. Romana S.P., Poirel H., Leconiat M. et al. High frequency of t(12;21) in childhood B-lineage acute lymphoblastic leukemia // Blood.- 1995.- Vol. 86.- P. 4263-4269.

147. Rubnitz J.E., Downing J.R., Pui C-H, et al. TEL gene rearrangement in acute lymphoblastic leukemia: a new genetic marker with prognostic significance // Journal Clinical Oncology.- 1997.- Vol. 15.- P. 1150-1157.

148. Rubnitz J.E., Link M.P., Shuster J.J. et al. Frequency and prognostic sigificance of HRX rearrangements in infant ute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group study // Blood/-1994.- Vol. 84.- P. 570-573.

149. Rubnitz J.E., Pui C.H., Downing J.R. The role of TEL fusion genes in pediatric leukemias // Leukemia.-1999.- Vol. 13.- P. 6-13.

150. Schlieben S., Borkhardt A., Reinisch I. et al. Incidence and clinical outcome of children with BCR/ABL-positive acute lymphoblastic leukemia (ALL) // Leukemia.- 1996.- Vol. 10.- P. 957-963.

151. Schrappe M., Arico M., Harbott J. et al. Ph+ childhood acute lymphoblastic leukemia: good initial steroid response allows early prediction of a favorable treatment outcome // Blood.- 1998.- Vol. 92.- P. 2730-2741.

152. Schrappe M., Reiter A., Ludwig W.D. et al. Improved outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia despite reduced use of anthracyclines and cranial irradiation: results of trial ALL-BFM 90 // Blood.- 2000.- Vol. 95.- P. 33103322.

153. Seeker-Walker L.M. Chromosomes and Genes in Acute Lymphoblastic Leukaemia // New York: Chapman & Hall, 1997.

154. Seeker-Walker L.M., Berger R., Fenaux P. et al. Prognostic significance of the balanced t(l;19) and unbalanced der(19)t(l;19) translocations in acute lymphoblastic leukemia // Leukemia.- 1992.- Vol. 6.- P. 363-369.

155. Schrappe M., Reiter A., Riehm H. Prophylaxis and treatment meningeosis in childhood acute lymphoblastic leukemia // Journal of Neuro-Oncology.- 1998.-Vol. 38.- P. 159-165.

156. Silverman L.B., McLean T.W., Gelber R.D. et al. Intensified therapy for infants with acute lymphoblastic leukemia (ALL): results from the Dana-Farber Cancer Institute Consortium // Cancer.- 1997.- Vol. 80.- P. 2285-2295.

157. Soussai C., Patte C., Ostro M. et al. Small o cleaved cell lymphoma and leukemia in adults: a retrospective study of 65 adults treated with the LMB pediatric protocols // Blood.- 1995.- Vol. 85.- P. 664-74.

158. S. Yokota, T. Seriu, M. Nakao et al. Clinical implication of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia // International Journal of Pediatric Hematology/Oncology.- 1998.- Vol. 5.- P. 231-249.

159. Uckan F.M., Sather H.N., Gaynon P.S. et al. Clinical features and treatment outcome of children with myeloid antigen positive acute lymphoblastic leukemia: a report from the CCG // Blood.- 1997.- Vol. 90.- P. 28-35.

160. V. Conter, M. Arico, M.G. Valsecchi et al. Long-term results of the Italian Association of Pediatric Hematology and Oncology (AIEOP) Acute Lymphoblastic Leukaemia Studies, 1982-1995 // Leukemia.- 2000.- Vol. 14.- P. 2196-2204.

161. Verhagen O.J.H.M., Willemse M.J., Breunis W.B. et al. Application of germline IGH probes in real-time quantitative PCR for the detection of minimalresidual disease in acute lymphoblastic leukemia // Leukemia.- 2000.- Vol. 14.-P.1426-1435.

162. Vieira Pinheiro J.P., Ahlke E., Nowak-Gottl U. et al. Pharmacokinetic dose adjustment of Erwinia asparaginase in protocol II of the paediatric ALL/NHL-BFM treatment protocols // British Journal of Haematology.- 1999.- Vol. 104.- P. 313-320.

163. W.A. Ramps, A.J.P. Veerman, E.R. van Weerden et al. Long-term follow-up of Dutch Childhood Leukemia Study Group (DCLSG) protocols for children with acute lymphoblastic leukaemia, 1984-1991 // Leukemia.- 2000.- Vol. 14.- P. 2240-2246.

164. Wang J.J., Freeman A.I., Sinks L.F. Treatment of acute lymphocytic leukemia by high-dose intravenous methotrexate // Cancer Results.- 1976.- Vol. 36.- P. 1441-1444.

165. Список условных сокращений. Гр (Грей) - единица дозы облучения КСФ - колониестимулирующие факторы МКА - моноклонапьные антитела

166. ОЛЛ острый лимфобластный лейкоз

167. ОРВИ острая респираторная вирусная инфекция ППР - полная продолжительная ремиссия СИФ - средняя интенсивность флюоресценции

168. BFM (Берл и н -Фран кфурт- М юн стер) - аббревиатура названия кооперативной группы

169. CCG аббревиатура названия кооперативной группы - Children's Cancer Group1. HRG группа высокого риска

170. EFS бессобытийная выживаемость

171. DCLSG аббревиатура названия кооперативной группы - Dutch Childhood Leukemia Group

172. DFCI аббревиатура названия кооперативной группы - Dana-Farber Cancer Institute

173. MRD минимальная резидуальная болезнь MRG - группа среднего риска NCI - национальный институт рака (США) OS - общая выживаемость

174. POG аббревиатура названия кооперативной группы - Pediatric Oncology Group RFS - безрецидивная выживаемость

175. RT-PCR метод обратной транскрипции полимеразной цепной реакции SRG - группа стандатного риска