Риск-адаптированная терапия острого лимфобластного лейкоза у детей и подростков в исследовании ALL-MB-2002 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, доктор медицинских наук Румянцева, Юлия Васильевна

• Румянцева, Юлия Васильевна
• доктор медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Румянцева, Юлия Васильевна

ВВЕДЕНИЕ.6 стр.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.16 стр.

1-1. Развитие программной терапии ОЛЛ. Результаты исследований крупных международных групп.16 стр.

1-2. Прогностические факторы.29 стр.

1-3. Профилактика поражения ЦНС. Краниальное облучение.35 стр.

1-4. Высокие дозы метотрексата в терапии ОЛЛ у детей.45 стр.

1-5. Ь-аспарагиназа.53 стр.

1-6. Кортикостероиды в терапии ОЛЛ у детей.71 стр.

1-7. Терапия ОЛЛ у детей в России.75 стр.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.82 стр.

2-1. Пациенты.82 стр.

2-1-1. Набор первичных пациентов и анализируемые группы.82 стр.

2-1-2. Группа сравнения.87 стр.

2-2. Диагностика и определение событий.87 стр.

2-3. Программа терапии А1Х-МВ-2002.90 стр.

2-3-1. Группы риска.90 стр.

2-3-2. Терапия группы стандартного риска.91 стр.

2-3-3. Терапия группы промеэюуточного риска.95 стр.

2-3-4. Терапия группы высокого риска.97 стр.

2-3-5. Профилактика нейролейкемии.97 стр.

2-4. Организация исследования и статистический анализ.98 стр.

ГЛАВА 3. ОБЩИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕРАПИИ А1Х-МВ-2002.101 стр.

3-1. Результаты терапии среди всех пациентов.101 стр.

3-1-1. Инициальные характеристики пациентов.101 стр.

3-1-2. Общие результаты терапии.105 стр.

3-1-3. Сравнительный анализ с исследованием АЬЬ-МВ-91.113 стр.

3-2. Результаты терапии стандартной группы риска.128 стр.

3-3. Результаты терапии промежуточной группы риска.146 стр.

3-4. Ранний ответ на терапию.168 стр.

3-4-1. Ранний ответ на терапию в зависимости от различных прогностических факторов.169 стр.

3-4-2. Эффективность терапии в зависимости от ответа на 8 день индукционного релсима.183 стр.

3-4-3. Эффективность терапии в зависимости от ответа на 15 день индукционного режима.195 стр.

3-4-4. Достижение ремиссии к 36 дню терапии.206 стр.

3-5. Результаты терапии в различных возрастных группах.209 стр.

ГЛАВА 4. ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ РЕЖИМОВ СТЕРОИДНОЙ

ТЕРАПИИ В ИНДУКЦИИ.232 стр.

4-1. Инициальные характеристики пациентов.232 стр.

4-1-1. Сравнительный анализ двух режимов стероидной терапии: Dexa и Medrol 60.233 стр.

4-1-2. Сравнительный анализ трех режимов стероидной терапии: Dexa,

Medrol 60 и Medrol 120.236 стр.

4-2. Сравнительный анализ эффективности использования дексаметазона в дозе 6 мг/м2 и метилпреднизолона в дозе 60 мг/м2.239 стр.

4-2-1. Общие результаты терапии.239 стр.

4-2-2. Результаты терапии в группе стандартного риска (SRG).249 стр.

4-2-3. Результаты терапии в группе промежуточного риска (ImRG).261 стр.

4-2-4. Ранний ответ на терапию при использовании различных глюкокортикоидов.273 стр.

4-2-5. Эффективность терапии в зависгшости от качества раннего ответа при использовании различных глюкокортикоидов.289 стр.

4-3. Сравнительный анализ эффективности использования дексаметазона в дозе 6 мг/м2, метилпреднизолона в дозе 60 мг/м2 и метилпреднизолона в дозе 120 мг/м2.301 стр.

4-3-1. Общие результаты терапии.301 стр.

4-3-2. Результаты терапии в группе стандартного риска (SRG).309 стр.

4-3-3. Результаты терапии в группе промежуточного риска (ImRG).315 стр.

ГЛАВА 5. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ДВУХ ДОЗОВЫХ РЕЖИМОВ ТЕРАПИИ L

АСПАРАГИНАЗОЙ.322 стр.

5-1. Инициальные характеристики пациентов.322 стр.

5-2. Эффективность терапии в зависимости от используемой дозы Lаспарагиназы.324 стр.

5-3. Токсичность терапии в зависимости от используемой дозы Lаспарагиназы.339 стр.

ГЛАВА 6. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ НИЗКИХ И ВЫСОКИХ

ДОЗ МЕТОТРЕКСАТА.350 стр.

6-1. Инициальные характеристики пациентов.350 стр.

6-2. Эффективность терапии в зависимости от используемой дозы метотрексата.352 стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Риск-адаптированная терапия острого лимфобластного лейкоза у детей и подростков в исследовании ALL-MB-2002»

Острый лимфобластный лейкоз (OJIJI) занимает ведущее место в структуре онкогематологической патологии в детском и подростковом возрасте. На его долю приходится до 20% от всех злокачественных заболеваний и до 75% от всех лейкемий [190, 253, 292]. Лечение OJIJI у детей является одним из наиболее впечатляющих достижений медицины в последнее время. Современные программы химиотерапии (XT) позволяют добиться излечения у 80% пациентов с OJIJI, и перед исследователями встают новые задачи [9, 248].

С 1991 г. НИИ детской гематологии (ныне Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития России, Москва) использует для лечения детей с OJIJI оригинальный отечественный протокол Москва-Берлин, созданный в сотрудничестве с клиникой Шарите (Берлин, Германия), основными характеристиками которого являются замена преднизолона на дексаметазон, применение длительного режима терапии L-аспарагиназой и использование пролонгированной интратекальной терапии тремя препаратами [8, 27]. Результаты нашего первого мультицентрового исследования ALL-MB-91 /ALL-BFM-90m показали, что, несмотря на отсутствие интенсивной высокодозной терапии, протокол ALL-MB-91 оказался в условиях России при равной эффективности менее токсичным, чем модифицированный протокол ALL-BFM-90m [9, 10, 26].

Важнейшим условием успеха и внедрения нового протокола в практику было решение проблемы количества и селекции пациентов и воспроизведение результатов лечения в других клиниках России. Кроме того, в рамках мультицентрового исследования у нас появлялась возможность повысить уровень и увеличить опыт врачей и сестер клиник, участвующих в исследовании, наладить единые стандарты ухода за больными и сопроводительной терапии, ввести принципы международной онкологической статистики и анализ результатов лечения, как в целом, так и для каждой клиники в отдельности.

Внедрение новых технологий лечения и подготовка медицинского персонала- позволили распространить современные протоколы терапии OJIJI не только в клиниках института, но и в крупнейших краевых, областных гематологических центрах РФ и Беларуси. Успешный опыт нашего первого исследования показал эффективность технологии мультицентровых исследований для оптимизации терапии в гематологии/онкологии и оказал огромное влияние на изменение менталитета врачей детских онкогематологов по всей России. Поэтому мы решили продолжить совместную работу центров в виде постоянно действующей кооперированной группы Москва-Берлин, организовав новое исследование ALL-MB-2002. { Совершенствование принципов сопроводительной терапии, увеличение опыта и квалификации медицинского персонала позволило нам использовать в новом протоколе у i отдельных пациентов более интенсивные элементы терапии. Так была дополнительно выделена подгруппа больных «высокого» риска, главной особенностью которой является первичная резистентность OJIJI к ХТ. По своим параметрам она соответствовала группе высокого риска протоколов группы BFM. Однако, принципы стратификации остальных групп риска (в этом исследовании они стали называться «группа стандартного риска» и «группа промежуточного риска») остались прежними.

Одной из идей создания новых протоколов является уменьшение их токсичности. Опыт исследования ALL-MB 91/ALL-BFM 90 в России показал, что количество рецидивов, как в целом, так и в зависимости от локализации ни чем не отличается от такого в Германии, Италии и других западных странах [10], однако бессобытийная и общая выживаемость оказались в России на 10-12% ниже. Эти различия были связаны с более высокой летальностью от терапии и, прежде всего, с более высокой частотой индукционных смертей. Одна из причин более высокой летальности в начальный период лечения заключалась в повышенном риске развития тяжелых инфекционных осложнений, вследствие как исходного опухолевого поражения костного мозга, так и массивного применения стероидной и цитостатической терапии. Кортикостероиды являются существенным компонентом терапии ОЛЛ у детей. При этом преднизолон (Pred) является наиболее часто используемым стероидом, хотя имеются данные о преимуществе дексаметазона (Dexa) в отношении цитотоксичности для лимфобластов и проникновении в центральную нервную систему (ЦНС) [158, 163, 203]. Относительно сравнительной токсичности Pred и Dexa существующие на сегодняшний день данные в мировой литературе противоречивы. В одних исследованиях выявлена большая токсичность Dexa [38, 49, 148], в то время как другие исследователи описывают одинаковую токсичность применения обоих стероидов [150, 203]. Результаты применения Dexa в России при проведении программы ALL-MB-91 показали, что он ассоциируется с более частым возникновением психозов, стероидного диабета и инфекционных осложнений в периоде индукции [9, 18, 22]. Метилпреднизолон (Medrol) является относительно редко используемым при лечении ОЛЛ стероидом. Существует очень мало исследований, в которых он используется для лечения ОЛЛ [279, 354], результаты которых говорят о его эффективности и сравнимой токсичности. Тем не менее, из результатов применения метилпреднизолона в других областях педиатрии следует, что он, возможно, обладает меньшим токсическим действием. Поэтому в новом исследовании ALL-MB-2002 наряду с общими задачами улучшения сопроводительной терапии и ведения пациентов в периоде индукции, было решено применить различные режимы стероидной терапии, а именно: Dexa 6 мг/м2 против Medrol 60 мг/м2 и Medrol 120 мг/м2, и сравнить их между собой по эффективности и токсичности.

Другой проблемой программы ALL-MB-91 была достаточно высокая стоимость ХТ ОЛЛ для России, прежде всего за счет широкого использования больших количеств дорогого препарата L-аспарагиназы (L-asp) («МЕДАК», Германия), что нивелировало различия между ALL-MB-91 и ALL-BFM-90 по стоимости цитостатических препаратов. В то же время имеются работы [33]\ которые показывают, что с точки зрения уровня деплеции аспарагина и развития противоопухолевого эффекта L-asp не является дозозависимым препаратом, что означает, что противолейкемический эффект дозы 2 500 ЕД/м2 одинаков с таковым при дозе 5 ООО ЕД/м2, 10 ООО ЕД/м2 и наконец 25 ООО ЕД/м2. Но при этом уменьшение дозы L-asp может привести к значительному уменьшению токсичности, а именно снижению риска развития панкреатита, токсических проявлений в ЦНС и, возможно, аллергических реакций. Поэтому в исследовании ALL-MB-2002 было запланировано рандомизированное сравнение двух режимов применения L-asp (10 ООО

2 о

ЕД/м и 5 ООО ЕД/м**) у больных стандартной группы риска.

Еще одной проблемой являлась достаточно высокая частота нейрорецидивов у больных группы риска, т. е. прежде всего у больных с гиперлейкоцитозом и с Т-клеточным вариантом OJIJL В исследовании ALL-MB-2002 в группе промежуточного риска, у части этих больных проведена попытка усиления ХТ, прежде всего, профилактики нейрорецидивов путем введения высоких доз метотрексата (MTX) (2 г/м2 за 24 ч) в течение первой фазы консолидации. Хотя эффективность MTX в лечении ОЛЛ широко исследовалась [66], имеется очень мало прямых рандомизированных исследований по сравнению высоких доз MTX (HD-MTX) и низких доз MTX (LD-MTX). Результаты трех таких исследований [179, 187, 224] показывают, что введение HD-MTX улучшает исход, что совпадает с экспериментальными результатами о более высокой концентрации полиглютаматов MTX в бластных клетках после введения HD-MTX. Тогда как, в ряде других исследований терапевтическое преимущество HD-MTX не доказано [144, 175]. В настоящее время, несмотря на большое количество информации, касающейся нормального метаболизма фолиевой кислоты, фармакологии MTX и патогенеза ОЛЛ, использование MTX для лечения ОЛЛ остается эмпирическим, а результаты противоречивы. По-прежнему нет ответа на вопросы о том, для каких подгрупп пациентов применение HD-MTX эффективнее, чем использование LD-MTX; какова оптимальная доза HD-MTX для специфических генетических и линейных подтипов ОЛЛ; какова оптимальная продолжительность инфузии HD-MTX и каковы оптимальная доза и продолжительность введения лейковорина.

Протокол ALL-MB 2002 проводился в России в 2002-2008 гг. В исследовании приняло участие более 30 центров России и Белоруссии, за 5 лет исследования зарегистрировано более 1 500 пациентов. Таким образом, в настоящий момент крайне актуальным представляется проведение детального сравнения эффективности различных режимов терапии, предусмотренных рандомизированным исследованием ALL-MB 2002, у различных групп пациентов с целью выработки новых подходов к лечению OJIJI у детей

Цель исследования: Оптимизация лечения острого лимфобластного лейкоза у детей старше 1 года в группах стандартного и промежуточного риска на основе создания, применения и анализа эффективности различных терапевтических опций в проспективном кооперированном исследовании ALL-MB-2002.

Задачи исследования:

1. Оценить общую эффективность протокола ALL-MB-2002 по сравнению с протоколом ALL-MB-91.

2. Оценить эффективность использованной в протоколе ALL-MB-2002 и применяемой в различных европейских исследовательских группах стратификации на группы риска и необходимость проведения рестратификации.

3. Оценить значимость «раннего» (менее 1><109/л бластных клеток в периферической крови (ПК) на 8 день терапии или менее 10% бластных клеток в костном мозге (КМ) на 15 день терапии) ответа на прогноз эффективности терапии в зависимости от применяемой стратификации на группы риска.

4. Провести сравнительный анализ эффективности и токсичности различных режимов использования глюкокортикоидных препаратов в индукционной терапии OJIJI.

5. Провести сравнительный анализ эффективности и токсичности двух режимов применения Ь-аспарагиназы (5 000 ЕД/м2 и 10 000 ЕД/м2) у пациентов группы стандартного риска (ЗЯО).

6. Провести сравнительный анализ эффективности и токсичности применения низких и высоких доз метотрексата у пациентов промежуточной группы риска (¡тЕЮ).

7. Оценить различные возможности для профилактики нейролейкемии у пациентов группы промежуточного риска.

Научная новизна

Впервые произведена сравнительная оценка эффективности протокола А1Х-МВ-2002 в сравнении с предыдущим протоколом А1Х-МВ-91. Показано улучшение эффективности терапии у больных 1тЖ} (ЕРБ - 67±2% и 59%±4%, соответственно; />=0,127; 08 - 75±3% и 66±4%, соответственно; />=0,074) при отсутствии различий в показателях индукционной и ремиссионной летальности (смерть в индукции — 3,29% и 1,49%, соответственно; />=0,430; смерть в ремиссии - 5,16% и 4,48%, соответственно; р-0,928), а также лучшей профилактики нейролейкемии у этих пациентов (6-летний СЖ изолированных нейрорецидивов составил на протоколе А1Х-МВ-91 10,41±0,09% и только 4,08±0,01% - на протоколе АЬЬ-МВ-2002; />=0,009). Показано, что эффективность профилактики нейролейкемии значительно возрастает при использовании 3-х дополнительных люмбальных пункций в консолидации, т.к. у пациентов 1т1Ю в исследовании АЬЬ-МВ-2002, получавших такую же терапию, как и в исследовании А1Х-МВ-91, за исключением 3-х люмбальных пункций, показатели выживаемости были лучше (ЕР8 - 83±4% и 67%±4%, соответственно; />=0,028), а 6-летний СЖ изолированных нейрорецидивов ниже (3,30±0,06% и 10,41±0,09%, соответственно; />=0,001).

Впервые проведен анализ факторов риска не в целом среди детей с ОЛЛ, получивших терапию по данному протоколу, а внутри каждой группы риска, установленной согласно критериям данного исследования. Впервые продемонстрирована необходимость пересмотра существующей стратификации на группы риска с выделением подгрупп пациентов, которым требуется усиление терапии (увеличение селезенки на 4 см и более из-под края реберной дуги, лейкоцитоз более 30x109/л у пациентов SRG и более 100x107л при наличии B-линейного иммунофенотипа для пациентов ImRG). Показано, что у пациентов, отвечающих критериям SRG, пересмотренным с учетом массы опухоли, ранний ответ на терапию (8 и 15 день) теряет свое прогностическое значение.

Впервые в многоцентровом рандомизированном исследовании показано преимущество использования Dexa в дозе 6 мг/м2 по сравнению с Medrol в дозе 60 мг/м2: хотя выживаемость всей группы пациентов не различалась в зависимости от применяемого в индукции стероидного гормона (EFS составила 79±2% (Dexa) и 75±2% (Medrol); р= 0,133), 6-летний CIR изолированных нейрорецидивов оказался достоверно ниже у пациентов, получавших Dexa (1,38%±0,02% и 3,31%±0,01%, соответственно; р=0,044), а у пациентов младше 10 лет, EFS была достоверно выше при использовании Dexa (80%±2% и 73%±2%, соответственно; /7=0,011).

Впервые в многоцентровом рандомизированном исследовании показано отсутствие различий в выживаемости между двумя режимами применения Е. Coli L-asp' в терапии консолидации (DFS: 81±2% (5 000 ЕД/м2) и 77±2% (10 000 ЕД/м2); />=0,147; OS: 87±2% и 81±4%, соответственно; р=0,125). Показано, что использование L-asp в дозе 5 000 ЕД/м2 у пациентов SRG с «минимальными факторами риска» может привести к значительному улучшению эффективности терапии за счёт уменьшения ее токсичности (частота гибели детей в ремиссии была в 4,5 раза выше на рукаве с L-asp 10 000 ЕД/м2 и составила 6,10%, по сравнению с 1,29% на рукаве с L-asp 5 000 ЕД/м2).

Научно-практическая значимость

Практическая значимость работы в том, что продемонстрированная эффективность протокола ALL-MB-2002 (EFS - 73±13%, OS - 78±2%, RFS - 82±1%) позволяет рекомендовать его в практику гематологических отделений.

Показано, что проведение иммунофенотипирования бластных клеток должно стать обязательным стандартом в диагностике ОЛЛ на современном этапе, т.к. позволяет проводить более точную стратификацию на группы риска, необходимую для адекватной терапии (ЕРБ у пациентов с доказанным ОЛЛ из В-клеток-предшественников составила 78±2%, и только 63±4% у пациентов с неизвестным иммунофенотипом; /><0,001). Для повышения эффективности терапии необходимо распространение стандартов сопроводительной терапии и ведения пациентов с ОЛЛ во все клиники РФ, проводящие ХТ таким пациентам.

Показана возможность снижения дозовой нагрузки Ь-авр с 10 ООО ЕД/м2 до 5 ООО ЕД/м2 еженедельно на этапе консолидации для пациентов ЭЯО с инициальным лейкоцитозом менее 30x109/л, увеличением селезенки менее 4 см и доказанной В-линейной принадлежностью бластных клеток.

В качестве новых критериев ЭК/л при стратификации пациентов, получающих терапию по протоколам серии Москва-Берлин, рекомендуется использовать величину инициального лейкоцитоза <30x109/л, увеличение селезенки менее 4 см из-под края реберной дуги при пальпаторном исследовании и доказанный ОЛЛ из В-клеток-предшественников по результатам иммунофенотипирования. Показана необходимость выделения подгруппы пациентов с ОЛЛ из В-клеток-предшественников и инициальным количеством лейкоцитов >100х 109/л из 1т1Ю и интенсификацию проводимой им ХТ.

Для улучшения контроля нейролейкемии и общей эффективности терапии необходимо введение дополнительных люмбальных пункций в режимы консолидирующей терапии пациентов 8ГЮ и 1т1Ю. Лучший контроль нейролейкемии при сравнимой токсичности при использовании Беха в дозе 6 мг/м обосновывают его использование в качестве стандартного глюкокортикоидного препарата для индукционной терапии.

Положения, выносимые на защиту:

Эффективность терапии в целом с использованием протокола ALL-MB-2002 оказалась не хуже (по сравнению с ALL-MB-91), несмотря на увеличение количества центров, участвующих в исследовании. Эффективность терапии у пациентов группы промежуточного риска при использовании протокола ALL-MB-2002 по сравнению с протоколом ALL-MB-91 оказалась достоверно лучше при отсутствии различий в показателях индукционной и ремиссионной летальности, а также лучшей профилактики нейролейкемии у больных с наличием факторов риска. Показана необходимость рестратификации с пересмотром пороговых критериев для определения группы стандартного риска: выделение пациентов с инициальным увеличением селезенки >4 см из-под края реберной дуги и инициальным количеством лейкоцитов >30*109/л для увеличения интенсивности терапии в этой подгруппе; и, наоборот, у пациентов, не имеющих дополнительных факторов риска (лейкоцитоз >30x109/л, увеличение селезенки >4 см) дальнейшая оптимизация терапии должна быть связана с возможным уменьшением токсичности вследствие снижения химиотерапевтической нагрузки.

Показано критическое значение для эффективности терапии 10-летнего возраста. Результаты терапии у детей в возрасте 10 лет и старше были статистически значимо хуже, чем в возрастной группе младше 10 лет. При этом не обнаружено различий у пациентов младше 5 лет и в возрасте от 5 до 10 лет. Не обнаружено различий в выживаемости между пациентами возрастных групп 10-15 лет и старше 15 лет. Выявленные тенденции были независимы от пола и группы риска. Отсутствие различий в выживаемости между группами пациентов, у которых в индукционной терапии использовался дексаметазон в дозе 6 мг/м и л метилпреднизолон в дозе 60 мг/м ; большая частота смертей в ремиссии у пациентов, получавших метилпреднизолон в дозе 60 мг/м ; и лучший контроль нейролейкемии при использовании дексаметазона обосновывают использование в качестве стандартного глюкокортикоидного препарата для индукционной терапии дексаметазона в дозе б мг/м2. Использование в индукционной терапии метилпреднизолона в дозе 120 мг/м2 показало высокую токсичность и высокую летальность в условиях России при отсутствии преимуществ в эффективности терапии

5. Отсутствие статистически значимых различий в выживаемости между двумя ч 'у режимами применения Ь-аэр (5 ООО ЕД/м и 10 ООО ЕД/м ) в терапии консолидации у пациентов БЬЮ «без факторов риска» демонстрирует возможность снижения у них токсичности терапии путем уменьшения дозы Ь-авр до 5 ООО ЕД/м , т.к. у них при одинаковой эффективности, в 5 раз выше количество смертей в ремиссии и в 4 раза количество реакций, требующих отмены терапии, при режиме с Ь-аБр 10 ООО ЕД/м .

6. Показано преимущество в профилактике нейролейкемии дексаметазона у всех пациентов и дополнительных люмбальных пункций в консолидации у пациентов группы промежуточного риска. ЬГО-МТХ были лучше в отношении профилактики изолированных нейрорецидивов, однако, не показали преимущества в отношении общей эффективности терапии и общего количества рецидивов с поражением ЦНС.

Работа выполнена на базе Федерального государственного учреждения «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития России» (директор — член-корр. РАМН, профессор А.Г.Румянцев).

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Румянцева, Юлия Васильевна

выводы

Эффективность терапии в целом оказалась не хуже (по сравнению с АЬЬ-МВ-91), несмотря на увеличение количества центров, участвующих в исследовании. Однако, при лечении пациентов группы стандартного риска (БШТ) эффективность терапии в клиниках длительно участвующих в исследовании и имеющих большой опыт по ведению таких пациентов (группа А) была статистически значимо выше по сравнению с клиниками, вновь включенными в исследование (группа В), (ЕББ — 80±2% против 73±2%, /7=0,002; ОБ - 85±3% против 80±2%, /7=0,001), вероятно, за счет увеличения индукционной и ремиссионной летальности, так как Ш^Б оказалась одинаковой и составила 84±2%.

Выживаемость пациентов группы промежуточного риска при использовании протокола А1Х-МВ-2002 по сравнению с протоколом А1Х-МВ-91 оказалась достоверно лучше при отсутствии различий в показателях индукционной и ремиссионной летальности. Выживаемость пациентов 1т1Ш протокола А1Х-МВ-2002, которые получали дексаметазон в индукции и 1Л)-МТХ в консолидации, также оказалась достоверно лучше по сравнению с результатами А1Х-МВ-91 (ЕРБ: 83%±4% и 69±2%; ОБ: 89±3% и 76±2%;/?<0,05). I

Профилактика нейролейкемии у пациентов группы промежуточного риска при использовании протокола АЬЬ-МВ-2002 оказалась достоверно лучше, чем при использовании протокола А1Х-МВ-91. 6-летний СЖ изолированных нейрорецидивов 3,30±0,06% и 10,41±0,09%; р< 0,05.

Показано критическое значение для эффективности терапии 10-летнего возраста. Результаты терапии у детей в возрасте 10 лет и старше были статистически значимо хуже, чем в возрастной группе младше 10 лет. При этом не обнаружено различий у пациентов младше 5 лет и в возрасте от 5 до 10 лет. Не обнаружено различий в выживаемости между пациентами возрастных групп 10-15 лет и старше 15 лет. Выявленные тенденции были независимы от пола и группы риска.

5. В группе стандартного риска показано ухудшение результатов терапии у пациентов с инициальным увеличением селезенки >4 см из-под края реберной дуги (ЕББ: 79±2% и 67±3%; р<0,001; ОБ: 86±2% и 68±8%; /?<0,001) и у пациентов с инициальным лейкоцитозом более 30хЮ9/л (ЕРБ: 77±2% и 66±6%; ¿=0,046; ОБ: 85±2% и 71 ±6%; ¿=0,002), что диктует необходимость интенсификации терапии в этих подгруппах.

6. В группе промежуточного риска показано ухудшение результатов терапии у пациентов с инициальным лейкоцитозом более 100хЮ9/л и В-линейной принадлежностью бластных клеток (ЕРЭ в этой подгруппе составила всего 58±7%, ОБ - 60±7%), что диктует необходимость интенсификации терапии у этих пациентов.

7. У пациентов стандартной группы риска, не имеющих дополнительных факторов риска (лейкоцитоз >30x109/л, увеличение селезенки >4 см, неизвестный иммунофенотип) прогностическая значимость раннего (8 и 15 день) ответа на терапию нивелируется. Т.обр., критерии группы стандартного риска, пересмотренные с учетом массы опухоли, могут стать более важным прогностическим фактором эффективности терапии, чем ранний ответ.

8. Отсутствие различий в выживаемости между группами пациентов, у которых в индукционной терапии использовался дексаметазон в дозе 6 мг/м и метилпреднизолон в дозе 60 мг/м2; большая частота смертей в ремиссии у пациентов, получавших метилпреднизолон в дозе 60 мг/м ; и лучший контроль нейролейкемии при использовании дексаметазона (6-летний СЖ изолированных нейрорецидивов составил 3,53±0,01% и 1,98±0,01%, соответственно) обосновывают использование в качестве стандартного глюкокортикидного препарата для индукционной терапии дексаметазона в дозе 6 мг/м . л

9. Использование в индукционной терапии метилпреднизолона в дозе 120 мг/м показало высокую токсичность, высокую летальность при отсутствии преимуществ I в эффективности терапии.

10. Показано отсутствие статистически значимых различий в выживаемости между у 2 двумя режимами применения L-asp (5 ООО Ед/м и 10 ООО Ед/м) в терапии консолидации пациентов SRG (DFS: 81±2% и 77±2%; р<0,147; OS: 87±2% и 81±4%; р—0,125). Наличие в подгруппе стандартного риска пациентов «без факторов риска» демонстрирует возможность снижения у них токсичности терапии путем уменьшения дозы L-asp до 5 000 Ед/м2, т.к. у них при одинаковой эффективности, в 5 раз выше количество смертей в ремиссии и в 4 раза количество реакций, требующих отмены терапии, при режиме с L-asp 10 000 Ед/м .

11. Не получено данных о преимуществе HD-MTX в отношении общей эффективности терапии: DFS пациентов, получавших MTX в дозе 30 мг/м2 составила 83%±3%, пациентов, получавших MTX в дозе 2 ООО мг/м2 - 75±4% 0=0,087); OS - 88±3% и 79±3%, соответственно {р=0,064); RFS - 87±3% и 81±3%, соответственно (р=0,1П). При этом 6-летний CIR изолированных нейрорецидивов составил 6,06±0,04% у пациентов, получавших LD-MTX, и 2,04±0,01% - HD-MTX (р=0,121), при отсутствии различий в общем количестве рецидивов с поражением ЦНС (30 мг/м — 5,62% (п=10); 2 ООО мг/м2 - 6,51% (n=l 1);р=0,902).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Протокол АЕЕ-МВ-2002 рекомендуется в практику гематологических отделений РФ как имеющий достаточно высокую эффективность.

2. Необходимо распространение стандартов сопроводительной терапии и ведения пациентов с ОЛЛ во все клиники РФ, проводящие химиотерапию таким пациентам. Проведение иммунофенотипирования бластных клеток должно стать обязательным стандартом в диагностике ОЛЛ на современном этапе.

3. Дозовый режим Ь-авр 5 ООО Ед/м2 еженедельно на этапе консолидации может быть рекомендован для пациентов стандартной группы риска с инициальным лейкоцитозом менее 30x109/л, увеличением селезенки <4 см и доказанной Билинейной принадлежностью бластных клеток.

4. В качестве новых критериев группы стандартного риска при стратификации пациентов, получающих терапию по протоколам серии Москва-Берлин, рекомендуется использовать величину инициального лейкоцитоза <30х109/л, увеличение селезенки <4 см из-под края реберной дуги при пальпаторном исследовании и доказанный ОЛЛ из В-клеток-предшественников по результатам иммунофенотипирования.

5. При создании в будущем новых исследований в рамках программы Москва-Берлин, необходимо предусмотреть выделение подгруппы пациентов с ОЛЛ из В-клеток-предшественников и инициальным количеством лейкоцитов >100хЮ9/л из группы промежуточного риска и интенсификацию проводимой им полихимотерапии.

6. Рекомендуется введение дополнительных люмбальных пункций в режимы консолидирующей терапии пациентов БЯО и ЬпИХт для улучшения контроля нейролейкемии и общей эффективности терапии

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Румянцева, Юлия Васильевна, 2011 год

1. Алексеев H.A., Воронцов И.М. Лейкозы у детей. Л., Медицина, 1988, 248с.

2. Владимирская Е.Б. Острые лейкозы у детей. В кн.: Острые лейкозы и гипоплазии кроветворения у детей, 1985, Москва, Медицина, стр.69-133

3. Воробьев А.И., Балакирева Т.В. Лечение острых лейкозов у взрослых (пособие для врачей), 1997, Москва, Ньюдиамед-АО.

4. Гематология детского возраста. Руководство для врачей под редакцией проф. Алексеева H.A., 1998, Санкт-Петербург, Гиппократ.

5. Карачунский А.И., Румянцев А.Г., Самочатова Е.В. и др. Сравнение протоколов ALL-BFM-90 и ALL-MB-91 для лечения острого лимфобластного лейкоза у детей (предварительные результаты), Педиатрия, 1995; 2:10-16.

6. Карачунский А.И., Самочатова Е.В., Беликова , с соавт. Причины неудач при лечении детей, больных лимфобластным лейкозом по модифицированному протоколу БФМ-ОЛЛ-90: ретроспективный анализ. Детская онкология, 1997, №3-4, стр.24-29

7. Карачунский А.И. Стратегия терапии острого лимфобластного лейкоза у детей. Дисс. докт. мед. Наук, 1999

8. Карачунский А.И., МяковаН.В., Румянцева Ю.В. и др. Результаты мультицентрового исследования лечения острого лимфобластного лейкоза у детей по программам ALL

9. MB 91/ALL-BFM 90m: анализ эффективности и токсичности. Терапевтический архив, 2007; 79(7): 19-26

10. Кисляк Н.С. Гемобластозы у детей. Педиатрия. 1980; 8(5): 3-12.

11. Кошель И.В., Курмашов В.И. Эффективность полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей за последние 10 лет. Современные проблемы клинической гематологии и трансфузиологии. Тб., 1985: 177-189.

12. Кошель И.В. Результаты полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей. Гематология и трансфузиология, 1986, №4, стр. 13-16

13. Курмашов В.И. Нейролейкоз у детей. Автореферат канд.дисс.мед.наук, Москва, 1981.

14. Масчан М.А., Мякова Н.В. Острый лимфобластный лейкоз у детей. Онкогематология, 2006; №1-2, стр. 50-63

15. Махонова J1.A., МаяковаС.А. Результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей. Гематология и трансфузиология, 1987; том 32, №2, стр. 3-7

16. Махонова JI.А., МаяковаС.А., ПетерсонИ.С., Тупицын H.H. Диагностика и лечение лейкозов у детей на современном этапе. Педиатрия, 1991; №11, стр. 54-58

17. Махортых Т.Ж. Сравнительная токсичность терапии острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколам ОЛЛ БФМ 90м и OJIJ1 МБ 91 в, мультицентровом рандомизированом исследовании. Дисс. канд. мед. Наук, 2003

18. Маякова С.А. Лечение и прогноз острого лимфобластного лейкоза у детей. Дисс. докт. мед. наук, 1986.

19. Маякова С.А., Моисеенко Е.И., с соавт. Результаты профилактики нейролейкоза у детей с острым лимфобластным лейкозом. Педиатрия, 1991, №11, стр.67-70

20. Мякова Н.В., Байдун Л.В., Беликова Л.Ю., с соавт. Сравнительный анализ токсичности полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколам ALL-BFM-90 и ALL-MB-91. Педиатрия, 1997; №4: 29-35

21. Мякова H.B. Эффективность терапии и прогностические факторы в мультицентровом исследовании программы БФМ 90м у детей с острым лимфобластным лейкозом. Дисс. докт. мед. Наук, 2002

22. Румянцев А.Г. Терапия острого лейкоза у детей. Педиатрия, 1980; 5: 57-62

23. Румянцев А.Г., Самочатова Е.В., Хамдан Т. Терапия острого лимфобластного лейкоза у детей по программе BFM. Педиатрия. 1991; (11): 58-63

24. Румянцев А.Г., Самочатова Е.В., Масчан A.A. и др. Сопроводительная терапия в лечении острого лимфобластного лейкоза у детей по программе БФМ. Педиатрия 1992; 2: 68-73

25. Румянцев А.Г., Самочатова Е.В., Жесткова Н.М. и др. Результаты терапии острого лейкоза у детей с использованием программ интенсивной терапии. Гематология и трансфузиология. 1994; 39(2): 21-25

26. Румянцев А.Г., Владимирская Е.Б. Состояние онкогематологической службы в России. Гематология и трансфузиология. 1996; 41(2): 3-7

27. Румянцева Ю.В., Карачунский А.И., Румянцев А.Г. Оптимизация терапии острого лимфобластного лейкоза у детей в России. Педиатрия, 2009; 87(4): 19-28

28. Тимаков A.M., K.J1. Кондратчик, Г.Ш. Хондкарян и др. Препараты L-аспарагиназы в лечении острого лимфобластного лейкоза у детей. Вопросы гематологии/ онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2003; 2: 90-93.

29. Хамдан Т. Сравнительная оценка эффективности терапии острого лимфобластного лейкоза у детей программа БФМ и непрограммное лечение, используемое в России. Автореферат канд.дисс. мед. Наук, 1992.

30. Abromowitch М, Ochs J, Pui С-Н, et al. High-dose methotrexate improves clinical outcome in children with acute lymphoblastic leukemia: St. Jude Total Therapy Study X. Med Pediatr Oncol, 1988; 16: 297-303.

31. Ahlke E., Nowak-Gottl U., Schulze-Westhoff P., et al. Dose reduction of asparaginase under pharmacokinetic and pharmacodynamic control during induction therapy in children with acute lymphoblastic leukaemia. Br J Hematol 1997; 96: 675-681

32. Akutsu M., Furukawa Y., Tsunoda S., et al. Schedule-dependent synergism and antagonism between methotrexate and cytarabine against human leukemia cell in vitro. Leukemia, 2002; 16: 1808-1817

33. Amylon MD., Shuster J., Pullen J., et al. Intensive high-dose asparaginase improves survival for pediatric patients with T cell ALL and advanced stage lymphoblastic lymphoma: a Pediatric Oncology Group study. Leukemia, 1999; 13: 335-342

34. Appel IM., den Boer ML., Meijerink JPP., et al.Up-regulation of asparagines synthetase expression is not linked to the clinical response L-asparaginase in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Blood, 2006; 107: 4244-4249

35. Appel IM., Kazemier KM., Boos J et al. Pharmacokinetic, pharmacodynamic and intracellular effects of PEG-asparaginase in newly diagnosed childhood acute lymphoblastic leukemia: results from a single agent window study. Leukemia, 2008; 22: 1665-1679

36. AricoM., BaruchelA., Bertrand Y., et al. The Seventh International childhood acute lymphoblastic leukemia Workshop report: Palermo, Italy, January 29-30, 2005. Leukemia, 2005; 19: 1145-1152

37. Anco M., Conter V., Valsecchi MG., et al. Treatment reduction in highly selected standard-risk childhood acute lymphoblastic leukemia. The AIEOP ALL-9501 study. Haematologica, 2005; 90: 1186-1191

38. Armstrong JK., Hempel G., Koling S., et al. Antibody against po!y(ethyIene glycol) adversely affects PEG-ASNase therapy in acute lymphoblastic leukemia patients. Cancer, 2007; 110(1): 103-111.

39. Asselin B.L. The three asparaginases. Comparative pharmacology and optimal use in childhood leukemia. Adv Exp Med Biol, 1999; 457: 621-629.

40. Asselin BL., Kurtzberg J. Asparaginase. In: Treatment of acute leukemias. (Pui C-H., ed.). Humana Press, 2003, Totowa, New Jersey.

41. Avramis VI., Panosyan EH. Pharmacokinetic/pharmacodynamic relationships of asparaginase formulations : the past, the present and recommendations for the future. Clin Pharmacokinet, 2005; 44: 367-393

42. Avramis VI., Tiwari PN. Asparaginase (native ASNase or pegylated ASNase) in the treatment of acute lymphoblastic leukemia. Int J Nanomed, 2006; 1(3): 241-254

43. Balis FM, Savitch JL, Bleyer A, et al. Remission Induction of meningeal leukemia with highdose intravenous methotrexate. J Clin Oncol, 1985; 3: 485-489.

44. Balis FM., Lester CM., Chrousos GP., et al. Differences in cerebrospinal fluid penetration of corticosteroids: Possible relationship to the prevention of meningeal leukemia. J Clin Oncol, 1987; 5: 202-207

45. Barnes E. Caring and curing: pediatric cancer services since 1960. Eur J Cancer Care, 2005; 14: 373-380

46. Bleyer WA., Coccia P., Sather H. et al. Reduction of Central Nervous System Leukemia with a Pharmacokinetically Derived Intrathecal Methotrexate Dosage Regimen. J Clin Oncol, 1983; 1(5): 317-325

47. Bleyer A., Poplack D. Prophylaxis and treament of leukemia in the central nervous system and other sanctuaries. Semin Oncol, 1985; 12(2): 131-148

48. Bleyer WA, Fallavollita J, Robinson L, et al. Influence of age, sex and concurrent intrathecal methotrexate therapy on intellectual function after cranial irradiation during childhood. Pediatr Hematol Oncol, 1990; 7: 329-338.

49. Bloomfield CD, Seeker Walker LM, Goldman Al, et al. Six-year follow-up of the clinical significance of karyotype in acute lymphoblastic leukemia. Cancer Genet Cytogenet, 1989; 40: 171-185.

50. Boarman DM., Baram J., Allegra CJ. Mechanism of leucovorin reversal of methotrexate cytotoxicity in human MCF-7 breast cancer cells. Biochem Pharmacol, 1990; 40: 2651-2660

51. Boissel N., Auclerc MF., Lheritier V., et al. Should adolescents with acute lymphoblastic leukemia be treated as old children or young adults ? Comparison of the FRALLE-93 and LALA-94 trials. J Clin Oncol, 2003; 21: 774-780

52. Boos J., Werber G., Ahlke E., et al. Monitoring of asparaginase activity and asparagine levels in children on different asparaginase preparations. Eur J Cancer, 1996; 32A: 1544-1550.

53. Borsi JD., Moe PJ. Systemic clearance of methotrexate in the prognosis of acute lymphoblastic leukemia in children. Cancer, 1987; 60: 3020-3024

54. Borsi JD., Wesenberg F., Stokland T., Moe PJ. How much is too much? Folinic acid rescue dose in children with acute lymphoblastic leukemia. Eur J Cancer, 1991; 8: 1006-1009

55. Breit S., Stanulla M., Flohr T., et al. Activating NOTCH1 mutations predict favorable early treatment response and long-term outcome in childhood precursor T-cell lymphoblastic leukemia. Blood, 2006; 108: 1151-1157

56. Brenner T.L., Evans W.E. Rationale for high-dose methotrexate in childhood acute lymphoblastic leukemia. In: Pui C.H., ed. Treatment of acute leukemias. New directions for clinical research. New Jersey: Humana Press Inc.; 2003: 339—356.

57. Broome J. Evidence that the L-asparaginase activity of guinea pig serum is responsible for its antilymphoma effects. Nature, 1961; 191: 1114-1115.

58. Broome J. L-asparaginase: discovery and development as tumor inhibitory agent. Cancer

59. Treat Rep, 1981; 65(4): 111-114.

60. BrueckM., KoerholzD., Nuernberger W., et al. Elimination of L-asparaginase in children treated for acute lymphoblastic leukemia. Dev Pharmacol Ther, 1989; 12: 200-204.

61. Camitta BM., Kamen BA. Role of methotrexate in the treatment of acute lymphoblastic leukemia. In: Pui C.H., ed. Treatment of acute leukemias. New directions for clinical research. New Jersey: Humana Press Inc.; 2003: 357-362

62. Campbell H., MashburnL., BoyseE. et al. Two L-asparaginases from E. coli B, their separation, purification and antitumor activity. Biochem Genet, 1967; 6: 721-730.

63. Capizzi R., Bertino J., Skeel R., et al. L-asparaginase : clinical, biochemicl, pharmacological and immunological studies. Ann Intern Med, 1971; 74: 893-901

64. Capizzi R. Asparaginase-methotrexate in combination chemotherapy: schedule-dependent differential effects on normal versus neoplastic cells. Cancer Treat Rep, 1981; 65 (Suppl. 4): 115-121

65. Cario G., Izraeli S., Teichert A., et al. High interleukin-15 expression characterizes childhood acute lymphoblastic leukemia with involvement of the CNS. J Clin Oncol, 2007; 25: 48134820

66. Chabner BA, Allegra CJ, Curt GA, et al. Polyglutamation of methotrexate. Is methotrexate a prodrug? J Clin Invest, 1985; 76: 907-912.

67. Chabner BA., Loo TL. Enzyme therapy: L-asparaginase. In: Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice. Chabner BA., Longo DL. (Eds), Philadelphia, Lippincott-Raven, 1996: 485-492.

68. Chauvenet AR., Martin PL., Devidas M., et al. Antimetabolite therapy for lesser-risk B-lineage acute lymphoblastic leukemia of childhood : a report from Children's Oncology Group Study P9201. Blood, 2007; 110: 1105-1111

69. Cherlow JM, Steinherz PG, Sather HN, et al. The role of radiation therapy in the treatment of acute lymphoblastic leukemia with lymphomatous presentation: a report from the Children's Cancer Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1993; 27: 1001-1009.

70. Chessels JM., Harrison G., Lilleyman JS., et al. Continuing (maintenance) therapy in lymphoblastic leukemia: Lessons from MRC UKALL X. Br J haematol, 1997; 98: 945-951

71. Chessells JM., Swansbury GJ., Reeves B., et al. Cytogenetics and prognosis in childhood lymphoblastic leukemia: Results of MRC UKALL X. Br J Haematol, 1997; 99: 93-100

72. Chessells JM., Hall E., Prentice HG., et al. The impact of age on outcome in lymphoblastic leukemia; MRC UKALL X and XA compared: a report from the MRC Paediatric and Adult Working Parties. Leukemia, 1998; 12: 463-473

73. Chessels JM., Harrison G., Richards SM., et al. Failure of new protocol to improve treatment results in pediatric lymphoblastic leukemia: lessons from the UK Medical Council trials UKALL X and UKALL XI. Br J Haematol, 2002; 118: 445-455

74. Chessells J.M. Central nervous system-directed therapy for acute lymphoblastic leukemia. In: Treatment of acute leukemias. New directions for clinical research. Pui C-H (ed.). Humana Press Inc., New Jersey, 2003: 161-172.

75. Cheung N., Chau I.Y., Coccia P., et al. Antibody response to E. coli L-asparaginase: prognostic significance and clinical utility of antibody measurement. Am J Pediatr Hematol Oncol, 1986; 8(2): 99-104

76. Childhood ALL Collaborative Group. Duration and intensity of maintenance chemotherapy in acute lymphoblastic leukemia: overview of 42 trials involving 12 000 randomised children Lancet, 1996; 347: 1783-1788

77. Childhood ALL Collaborative Group. Beneficial and harmful effects of anthracyclines in the treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia: a systematic review and meta-analysis. Br J Haematol, 2009; 145: 376-388

78. Christie D, Leiper AD, Chessells JM, Vargha-Khadem F. Intellectual performance after presymptomatic cranial radiotherapy for leukaemia: effects of age and sex. Arch Dis Child, 1995; 73:136-140.

79. Clarke M., Gaynon P., Hann I., et al. CNS-directed therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia: Childhood ALL Collaborative Group Overview of 43 randomized trials. J Clin Oncol, 2003; 21: 1798-1809

80. ClavellLA., GelberRD., Cohen HJ., et al. Four-agent induction and intensive asparaginase therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med, 1986; 315(11): 657-663

81. Conter V., Schrappe M., Arico M., et al. Role of cranial radiotherapy for childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia with high WBC count and good response to prednisone. J Clin Oncol, 1997; 15:2786-2791

82. Conter V, Arico M, Valsecchi MG, et al. Long-term results of the Italian Association of Pediatric Hematology and Oncology (AIEOP) acute lymphoblastic leukemia studies, 1982— 1995. Leukemia, 2000; 14: 2196-2204.

83. Conter V., Valsecchi MG., Sivestri D., et al. Pulses of vincristine and dexamethasone in addition to intensive chemotherapy for children with intermediate-risk acute lymphoblastic leukemia : a multicentre randomised trial. Lancet, 2007; 369: 123-131

84. Conter V., Arico M., Basso G. et al. Long-term results of the Italian Association of Pediatric Hematology and Oncology (AIEOP) Studies 82, 87, 88, 91 and 95 for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia, 2010; 24(2): 255-264

85. Cousens P, Waters B, Said J, Stevens M. Cognitive effects of cranial irradiation in leukaemia: a survey and meta-analysis. J Clin Pyschol Psychiatry, 1988; 29: 839-852.

86. Crist WM, Boyett J, Pullen J, et al. Clinical and biologic features predict poor prognosis in acute lymphoid leukemias in children and adolescents: a Pediatric Oncology Group review. Med Pediatr Oncol, 1986; 14: 135-139.

87. Dibenedetto SP., Guardabasso V., Ragusa R., et al. 6-Mercaptopurine cumulative dose: a critical factor of maintenance therapy in average risk childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Hematol Oncol, 1994; 11: 251-258

88. Dordelmann M., Reiter A., Zimmermann M., et al. Intermediate dose methotrexate is as effective as high dose methotrexate in preventing isolated testicular relapse in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr Hematol Oncol, 1998; 20: 444-450

89. Douer D., Yampolsky H., Cohen LJ. et al. Pharmacodynamics and safety of intravenous pegaspargase during remission induction in adults aged 55 years or younger with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia. Blood, 2007; 109: 2744-2750

90. Ertel IJ., Nesbit ME., Hammond D. et al. Effective dose of L-asparaginase for induction of remission in previously treated children with acute lymphoblastic leukemia: report from Children Cancer Study Group. Canser Res, 1979; 39: 3893-3896.

91. EscherichG., Horstmann MA., Zimmermann M., Janka-Schaub GE. Cooperative study group for childhood acute lymphoblastic leukaemia (COALL): long-term results of trials 82,85,89,92 and 97. Leukemia, 2010; 24(2): 298-308

92. EttingerL., Ettinger A., Avramis V., et al. Acute lymphoblastic leukemia a guide to asparaginase and pegaspargase therapy. BioDrugs, 1997; 7(1): 30-39.

93. Evans WE., Crom WR., Abromowitch M., et al. Clinical pharmacodynamics of high-dose methotrexate in acute lymphocytic leukemia. Identification of a relation between concentration and effect. N Engl J Med, 1986; 314: 471-477

94. Evans WE, Relling MV, Rodman JH, et al. Conventional compared with individualized chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med, 1998; 338: 499505.

95. Freeman AI., Boyett JM., Glicksman AS., et al. Intermediate-dose methotrexate versus cranial irradiation in childhood acute lymphoblastic leukemia: a ten-year follow-up. Med Pediatr Oncol, 1997; 28: 98-107

96. FuCH., Sakamoto KM. PEG-asparaginase. Expert Opin Pharmacother, 2007; 8(12): 1977-1984

97. Gajjar A., Ribeiro R., Hancock M., et al. Persistence of circulating blasts after 1 week of multiagent chemotherapy confers a poor prognosis in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood, 1995; 86: 1292-1295

98. Gajjar A, Harrison PL, SandlundJT et al. Traumatic lumbar puncture at diagnosis adversely affects outcome in childhood acute lymphblastic leukemia (ALL). Blood, 1998: 12a.

99. GaynonPS., LustigRH. The use of glucocorticoids in acute lymphoblastic leukemia of childhood: Molecular, cellular, and clinical considerations. J Pediatr Hematol Oncol, 1995; 17: 1-12

100. GaynonPS., Desai AA., BostromBC., et al. Early response to therapy and outcome in childhood acute lymphobalstci leukemia. Cancer, 1997; 80: 1717-1726

101. Gaynon P.S., Trigg M.E., HeeremaN.A., et al. Children's Cancer Group trials in childhood acute lymphoblastic leukemia: 1983-1995. Leukemia, 2000; 14: 2223-2233.

102. Gaynon PS., Angiolillo AL., Carroll WL. et al. Long-term results of the children's cancer group studies for childhood acute lymphoblastic leukemia 1983-2002: A Children's Oncology Group Report. Leukemia, 2010; 24(2): 285-297

103. GiverhaugT., Loennechen T., AarbakkeJ. The interaction of 6-mercaptopurine (6-MP) and methotrexate (MTX). Gen Pharmacol, 1999; 33(4): 341-346

104. Goodman LS, GilmanA. The pharmacological basis of therapeutics. 7th edition,. 1985, New York, The Macmillan Company

105. GokerE., LinJT., Trippett T., et al. Decreased polyglutamylation of methotrexate in acute lymphoblastic leukemia blasts in adults compared to children with this disease. Leukemia, 1993; 7: 1000-1004

106. Green DM., Freeman AL, Sather HN., et al. Comparison of three methods of central-nervous-system prophylaxis in childhood acute lymphoblastic leukemia. Lancet, 1980; 1: 1398-1402

107. GrigoryanRS, PanosyanEH, SeibelNL, et al. Changes of amino acid serum levels in pediatric patients with higher-risk acute lymphoblastic leukemia (CCG-1961). In Vivo, 2004; 18(2): 107-112.

108. GustafsonG., Schmeigelow K., ForestierE., et al. Improving outcome through two decades in childhood ALL in the Nordic countries: the impact of high-dose methotrexate in the reduction of central nervous system irradiation. Leukemia, 2000; 14: 2267-2275

109. HakLJ., RellingMV., Cheng C., et al. Asparaginase pharmacodynamics differ by formulation among children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia. Leukemia, 2004; 18: 1072-1077

110. Hale JP., Lilleyman JS. Importance of 6-mercaptopurine dose in lymphoblastic leukemia. Arch Dis Child, 1991; 66: 462-466

111. Haley E., Fischer G.A., Welch A.D. The requirement for L-asparagine of mouse leukemia cells L5178Y in culture. Cancer Res, 1961; 21: 532-536.

112. Hammond D., SatherH., NesbitM., et al. Analysis of prognostic factors in acute lymphoblastic leukemia. Med Pediatr Oncol, 1986; 14: 124-134

113. HarbottJ., Viehmann S., BorkhardtA., et al. Incidence of TEL/AML1 fusion gene analyzed consecutively in children with acute lymphoblastic leukemia in relapse. Blood, 1997; 90:4933-4937

114. Harris MB, Shuster JJ, Pullen DJ, et al. Consolidation therapy with antimetabolite-based therapy in standard-risk acute lymphocytic leukemia of childhood: a Pediatric Oncology Group Study. J Clin Oncol, 1998; 16: 2840-2847.

115. Harris R., McCallister J., ProvisorDS., et al. Methotrexate/L-asparaginase combination chemotherapy for patients with acute leukemia in relapse. Cancer, 1980; 46: 2004-2008.

116. Haskell CM., Canellos GP. L-asparaginase resistance in human leukemia asparagine synthetase. Biochem Pharm, 1969; 18: 2578-2580

117. HeeremaNA., SatherHN., Sensel MG., et al. Prognostic impact of trisomies of chromosome 10, 17, and 5 among children with acute lymphoblastic leukemia and high hyperdiploidy (>50 chromosomes). J Clin Oncol, 2000; 18: 1876-1887

118. Henze G., Fengler R., Reiter A., et al. Impact of early intensive reinduction therapy on event-free survival in children with low-risk acute lymphobalstic leukemia. Hematol Blood Transfus, 1990; 33: 483-488

119. Henze G, Fengler R, HartmannR., et al. Six-year experience with a comprehensive approach to the treatment of the BFM Group. Blood, 1991; 78: 1166-1172

120. HicsonmezG, Ozsoylu S, OnatN, et al. High-dose methylprednisolone in resistant and relapsed children with acute lymphoblastic leukemia. Med Pediatr Oncol,. 1994; 22(1): 6869.

121. Hill JM., Loeb E., MacLellan A. et al. Response to highly purified L-asparaginase during therapy of acute leukemia. Cancer Res, 1969; 19: 1574-1580.

122. HoD.H., Brown N.S., Yen A., et al. Clinical pharmacology of polyethylene glycol-L-asparaginase. DrugMetab Dispos, 1986; 14: 349-352.

123. HollemanA., den Boer ML., KazemierKM., et al. Resistance to different classes of drugs is associated with impaired apoptosis in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood, 2003; 102: 4541-4546

124. Hum MC., Smith AK., LarkRH., et al. Evidence for negative feedback of extracellular methotrexate on blasts of acute lymphoblastic leukemia in vitro. Pharmacotherapy, 1997; 17: 1260-1266

125. Hurwitz CA, Silverman LB, SchorinMA, et al. Substituting dexamethasone for prednisone complicates remission induction in children with acute lymphoblastic leukemia. Cancer, 2000; 88: 1964-1969

126. HustuHO, AurRJA, VerzosaMS. Prevention of central nervous system leukemia by irradiation. Cancer, 1973; 32: 585-597.

127. Ito C., Evans WE., McNinchL., et al. Comparative cytotoxicity of dexamethasone and prednisolone in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol, 1996; 14: 2370-2376

128. Iwamoto S., MiharaK., Downing JR. et al. Mesenchymal cells regulate the response of acute lymphoblastic leukemia cells to asparaginase. J Clin Invest, 2007; 117: 1049-1057

129. Jaffe N., Traggis D., Das L., et al. L-Asparaginase in the treatment of neoplastic diseases in children. Cancer Res, 1971; 31(7): 942-949

130. JannounL. Are cognitive and educational development affected by age at which prophylactic therapy is given in acute lymphoblastic leukaemia? Arch Dis Child, 1983; 58: 953-958.

131. JehaS., KantaijianH. Treatment of acute lymphoblastic leukemia in adolescents and young adults. In: Pui C.H., ed. Treatment of acute leukemias. New directions for clinical research. New Jersey: Humana Press Inc.; 2003: 113-120

132. JolivetJ. Biochemical and pharmacologic rationale for high-dose methotrexate. Natl Cancer Inst Monogr, 1987; 5: 61-65

133. Jones B., Holland J., Glidewell O., et al. Optimal use of L-asparaginase (NSC-109229) in acute lymphocytic leukemia. Med Pediatr Oncol, 1977; 3: 387—400

134. Jones B, Freeman Al, ShusterAJ, et al. Lower incidence of meningeal leukemia when prednisolone is replaced by dexamethasone in the treatment of acute lymphoblastic leukemia. Med Pediatr Oncol 1991; 19: 269-275

135. Kager L., Cheok M., Yang W., et al. Folate pathway gene expression differs in subtypes of acute lymphoblastic leukemia and influences methotrexate pharmacodynamics. J Clin Invest, 2005; 111(1): 110-117

136. KamenBA., Viettit T. Oral Leucovorine increases CSF folate concentration in children with leukemia. Br J Cancer, 1989; 60: 799.

137. Kamps W.A., Veerman A.J., van Wering E.R., et al. Long-term follow up of Dutch Childhood Leukemia Study Group (DCLSG) protocols for children with acute lymphoblastic leukemia, 1984-1991. Leukemia 2000; 14: 2240-6.

138. Kamps WA., van der Pal-de Bruin KM., Veerman AJP., et al. Long-term results of Dutch Childhood Oncology Group studies for children with acute lymphoblastic leukemia from 1984 to 2004. Leukemia, 2010; 24(2): 309-319

139. Kaspers GJ, Veerman AJ, Popp-Snijders C, et al. Comparison of the antileukemic activity in vitro of dexamethasone and prednisolone in childhood acute lymphoblastic leukemia. Med Pediatr Oncol, 1996; 27: 114-121

140. Kaspers GJ, Veerman AJ, Pieters R, et al. In vitro cellular drug resistance and prognosis in newly diagnosed childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood, 1997; 90: 2723-2729.

141. KeefeD., CapizziR., RudnickS. Methotrexate cytotoxicity for L5178Y/Asn lymphoblasts: relationship of dose and duration of exposure to tumor cell viability. Cancer Res, 1982; 42: 1641-1645

142. Kidd, J. Regression of transplantable lymphomas induced in vivo by means of normal guinea pig serum. Course of transplanted cancers of various kinds in mice and rats given guinea pig serum or rabbit serum. J. Exp. Med, 1953; 98: 565-582.

143. KillanderD., DohlwitzA., EngstedtL., et al. Hypersensitive reactions and antibody formation during L-asparaginase treatment of children and adults with acute leukemia. Cancer, 1976; 37:220-228.

144. Kimball D, Gelber RD, Li F, et al. Second malignancies in patients treated for childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol, 1998; 16: 2848-2853.

145. Koishi T., Minowada J., Henderson ES., et al. Distinctive sensitivity of some T-leukemia cell lines to L-asparaginase. Gann, 1984; 75: 275-283

146. Koizumi S., Ueno Y., Ohno I., et al. Reversal of methotrexate cytotoxicity to human bone marrow cells and leukemic K562 cells by leucovorin: methotrexate polyglutamates formation as a possible important factor. Jap J Cancer Res, 1990; 81:1162-1167

147. Krishna-Narla R., NavaraC., Sarquis M., et al. Chemosensitivity of TEL/AML1 fusion transcript-positive acute lymphoblastic leukemia cells. Leuk Lymphoma, 2001; 41: 615-623

148. KurtzbergJ., AsselinB., PoplackD., et al. Antibodies to asparaginase alter pharmacokinetics and decrease enzyme activity in patients on asparaginase therapy. Proc Am Assoc Cancer Res, 1993; 34: 304.

149. Landau H., LamannaN. Clinical manifestation and treatment of newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia in adults. Curr Hematol Malig Rep, 2006; 1: 171-179

150. LangeBJ., BlattJ., SatherH.N., et al. Randomized comparison of moderate-dose methotrexate infusion to oral methotrexate in children with intermediate risk acute lymphoblastic leukemia: a Children's Cancer Group study. Med Pediatr Oncol 1996; 27: 1520.

151. Langermann H.-J., Henze G., Riehm H. Determination of the tumor cell burden and its influence on prognosis in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Cancer Res Clin Oncol, 1981; 99: A49

152. Laver JH., Barredo C., Amylon M., et al. Effects of cranial radiation in children with high risk T cell acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group report. Leukemia, 2000; 14: 369-373

153. LeiperAD, Stanhope R, KitchingP, ChessellsJM. Precocious and premature puberty associated with the treatment of acute lymphoblastic leukaemia. Arch Dis Child, 1987; 62: 1107-1112.

154. Lilleyman JS., Lennard L. Mercaptopurine metabolism and risk of relapse in childhood lymphoblastic leukemia. Lancet, 1994; 343: 1188-1190

155. Lin W-Y., Liu H-C., Yeh T-C., et al. Triple intrathecal therapy without cranial irradiation for central nervous system preventive therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood cancer, 2008; 50: 523-527

156. LittmanP., CocciaP., BleyerWA., et al. Central nervous system (CNS) prophylaxis in children with low risk acute lymphoblastic leukemia (ALL). Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1987; 13:1443-1449

157. Lobel JS., O'Brien RT., Mcintosh S., et al. Methotrexate and asparaginase combination chemotherapy in refractory lymphocytic leukemia of childhood. Cancer, 1979; 43: 10891094.

158. Loh ML., Goldwasser MA., Silverman LB. et al. Prospective analysis of TEL/AML 1-positiva patients treated on Dana-Farber Cancer Institute Consortium Protocol 95-01. Blood, 2006; 107: 4508-4513

159. Mahmoud H.H., Rivera G.K., Hancock M.L., et al. Low leukocyte counts with blast cells in cerebrospinal fluid of children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med, 1993; 329: 314-319.

160. MaloneyKW., Shuster JJ., Murphy S., et al. Long-term results of treatment studies for childhood acute lymphoblastic leukemia: Pediatric Oncology Group studies form 1986-1994. Leukemia, 2000 ; 14 : 2276-2285

161. Mantadakis E., ColePD., Kamen BA. High-dose methotrexate in acute lymphoblastic leukemia: Where is the evidence for its continued use? Pharmacother, 2005; 25(5): 748-755

162. Margolin JF, PoplackDG. Acute lymphoblastic leukemia. In: Principles and Practice of Pediatric Oncology, 3rd ed. (Pizzo PA, Poplack DG, eds.), Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1997.

163. MashburnL., WristonJ. Tumor inhibitory effect of L-asparaginase from E. Coli. Arch Biochem Biophys, 1964; 105: 451-452.

164. Masson E, Relling MV, Synold TW, et al. Accumulation of methotrexate polyglutamates in lymphoblasts is a determinant of antileukemic effects in vivo. A rationale for high-dose methotrexate. J Clin Invest, 1996; 97: 73-80.

165. Mastrangelo R, PoplackDG, BleyerWA et al. Report and Recommendations of the Rome Workshop Concerning Poor-Prognosis Acute Lymphoblastic Leukemia in Children:

166. Biologic Bases for Staging, Stratification, and Treatment. Med Pediatr Oncol 1986;14: 191— 194.

167. Mattano LA., Sather HN., Trigg ME., et al. Osteonecrosis as a complication of treating acute lymphoblastic leukemia in children: A report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol, 2000; 18: 3262-3272

168. McGuireJJ., HsiehP., Coward JK., et al. Enzymatic synthesis of folylpolyglutamates: characterization of the reaction and its products. J Biol Chem, 1980; 255: 5776-5788

169. McLean TW., Ringold S., Neuberg D., et al. TEL/AML1 dimerizes and is associated with a favorable outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood, 1996; 88: 4252-4258

170. Meadows AT, Baum E, Fossati-Bellani F, et al. Second malignant neoplasms in children: an update from the Late Effects Study Group. J Clin Ocol, 1985; 3: 532-538.

171. Medical Research Council. Treatment of acute lymphoblastic leukaemia: effect of "prophylactic" therapy against central nervous system leukaemia. BMJ, 1973; 2: 381-384.

172. Milano G., Thyss A., Serre D.F., et al. CSF drug levels for children with acute lymphoblastic leukemia treated by 5 g/m2 methotrexate. A study from the EORTC Children's Leukemia Cooperative Group. Eur J Cancer 1990; 26: 492-549.

173. Miller DR., Leikin SL., Albo VC., et al. Three versus five years of maintenance therapy are equivalent in childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from Childrens Cancer Study Group. J Clin Oncol, 1989; 7(3): 316-325

174. Mitchell CD., Rischards SM., Kinsey SE. et al. Benefit of dexamethasone compared with prednisolone for childhood acute lymphoblastic leukemia: results of the UK Medical Research Council ALL 97/99 randomized trial. Br J Haematol, 2005; 129: 734-745.

175. Mitchell CD., Richards S., Harrison CJ., Eden T. Long-term follow-up of the United Kingdom medical research council protocols for childhood acute lymphoblastic leukaemia, 1980-2001. Leukemia, 2010; 24(2): 406-418

176. Moe PJ, Seip M, Finne PH. Intermediate dose of methotrexate (IDM) in childhood acute lymphocytic leukemia in Norway. Acta Paediatr Scand, 1981; 70: 73-79.

177. Moe PJ., Holen A. High-dose methotrexate in childhood ALL. Pediatric Hematol Oncol, 2000; 17:615-622

178. Moghrabi A., Levy DE., Asselin B., et al. Results of the Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium Protocol 95-01 for children with acute lymphoblastic leukemia. Blood, 2007; 109(3): 896-904

179. Möricke A., Zimmermann M., Reiter A. et al. Long-term results of five consecutive trials in childhood acute lymphoblastic leukemia performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 2000. Leukemia, 2010; 24(2): 265-284

180. Müller H., Boos J. Use of L-asparaginase in childhood ALL. Crit Rev Oncol Hematol, 1998;28:97-113.

181. Muller HJ., Loning L., Horn A. et al. Pegylated asparaginase (Oncaspar) in children with ALL: drug monitoring in reinduction according to the ALL/NHL-BFM 95 protocols. Br J Haematol, 2000; 110: 379-384

182. MullerHJ., BeierR., Loning L., et al. Pharmacokinetics of native Escherichia coli asparaginase (Asparaginase medac) and hypersensitivity reactions in ALL-BFM 95 reinduction treatment. Br J Haematol, 2001; 114: 794-799.

183. NachmanJ., SatherHN., CherlowJM., et al. Response of children with high-risk acute lymphoblastic leukemia treated with and without cranial irradiation: a report from the Children's Cancer Group, J Clin Oncol, 1998; 16:920-930

184. NachmanJ. Treatment of adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia. In: Pui C.H., ed. Treatment of acute leukemias. New directions for clinical research. New Jersey: Humana Press Inc.; 2003: 121-128

185. Nachman JB., HeeremaNA., SatherH., et al. Outcome of treatment in children with hypodiploid acute lymphoblastic leukemia. Blood, 2007; 110: 1112-1115

186. NartaUK., Kan war SS., AzmiW. Pharmacological and clinical evaluation of L-asparaginase in the treatment of leukemia. Crit Rev Oncol Hematol, 2007; 61: 208-221

187. Neglia JP, Meadows AT, Robinson LL, et al. Second neoplasms after acute lymphoblastic leukemiain childhood. N Engl J Med, 1991; 325: 1330-1336.

188. NesbitM., Chard R., Evans A., et al. Evaluation of intramuscular versus intravenous administration of L-asparaginase in childhood leukemia. Am J Pediatr Hematol Oncol, 1979; 1:9-13

189. Nesbit M., Ertel I., Hammond GD. L-asparaginase as a single agent in acute lymphocytic leukemia: survey of studies form Childrens Cancer Study Group. Cancer Treat Rep, 1981; 65 (suppl 4): 101-107

190. Neuman R., McCoy TA. Dual requirement of Walker carcinosarcoma 256 in vitro for asparagine and glutamine. Science, 1956; 124: 124-125.

191. Niemeyer C.M., Gelber RD., Tarbell N.J., et al. Low-dose versus high-dose methotrexate during remission induction in childhood acute lymphoblastic leukemia (Protocol 81-01 update). Blood, 1991; 78: 2514-2519.

192. Niemeyer CM., Reiter A, Riehm H, et al. Comparative results of two intensive treatment programs for childhood acute lymphoblastic leukemia: the Berlin-Frankfurt-Munster and Dana-Farber Cancer Institute protocols. Ann Oncol, 1991; 2: 745-749.

193. Nowak-Gottl U., Ahlke E., Schulze-Westhoff P., Boos J. Changes in coagulation and fibrinolysis in childhood ALL: a two-step dose reduction of one E. coli asparaginase preparation. Br J Haematol, 1996; 95(1): 123-126.

194. NyceJ. Drug induced DNA hypermethylation and drug resistance in human tumors. Cancer Res, 1989; 49: 5829-5836

195. OdomLF, Wilson H, CullenJ, et al. Significance of blasts in lowcell- count cerebrospinal fluid specimens from children with acute lymphoblastic leukemia. Cancer, 1990; 66: 1748-1754.

196. Oettgen H., Old LG., Boyse EA. et al. Inhibition of leukemias in man by L-asparaginase. Cancer Res, 1967; 27: 2619-2631.

197. OhnumaT., Holland J.F., Freeman A., Sinks L.F. Biochemical and pharmacological studies with asparaginase in man. Cancer Res, 1970; 30: 2297-2305.

198. Ortega JA., NesbitME., Donaldson MH., et al. L-asparaginase, vincristine and prednisone for induction of first remission in acute lymphoblastic leukemia. Cancer Res, 1977; 37: 535-540

199. Packer RJ., Meadows AT., Rorke LB., et al. Long term sequelae of cancer treatment on the central nervous system in childhood. Med Pediatr Oncol, 1987; 15: 241-253

200. Panetta JC., GajjarA., HijiyaN., et al. Comparison of native E.coli and PEG asparaginase pharmacokinetics and pharmacodynamics in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Clin Pharmacol Ther, 2009; 86: 651-658

201. Panosyan EH., Seibel NL., Martin-Aragon S. et al. Asparaginase antibody and asparaginase activity in children with higher-risk acute lymphoblastic leukemia: Children's Cancer Group Study CCG-1961. J Pediatr Hematol Oncol, 2004; 26: 217-226

202. Park YK., Abuchowski A., Davis S. et al. Pharmacology of E. Coli L-asparaginase polyethylene glycol adduct. Anticancer Res, 1981; 1: 373-376

203. Patel SS., Benfield P. Pegaspargase (polyethylene glycol-L-asparaginase). Clin Immunother, 1996; 5: 492-496

204. Pieters R., den Boer ML., Durian M., et al. Relation between age, immunophenotype and in vitro drug resistance in 395 children with acute lymphoblastci leukemia implications for treatment of infants. Leukemia, 1998; 12: 1344-1348

205. Pinedo HM., ChabnerBA. Role of drug concentration, duration of exposure, and endogenous metabolites in determining methotrexate cytotoxicity. Cancer Treat Rep, 1977; 61: 709-715

206. Pinheiro JP., Boos J. The best way to use asparaginase in childhood acute lymphatic leukemia still to be defined? Br J Haematol, 2004; 125: 117-127

207. Pinkel D.: History and development of total therapy for acute lymphocytic leukemia. In: Murphy SB, Gilbert JR (eds): Leukemia Research: Advances in Cell Biology and Treatment. New York, Elsevier Science Publishing, 1983, pp. 189-201

208. Pinkel D. Selecting treatment for children with acute lymphoblastic leukaemia. J Clin Oncol, 1996; 14:4-6

209. Prager MD., BachynskyN. Asparagine synthetase in normal and malignant tissues; correlation with tumor sebsitivity to asparaginase. Arch Biochem Biophys, 1968; 127: 645649

210. PuiC-H., Simone JV., Hancock ML., et al. Impact of three methods of treatment intensification on acute lymphoblastic leukemia in children: long-term results of St Jude Total Therapy Study X. Leukemia, 1992; 6: 150-157

211. PuiC.H., Mahmoud H.H., Rivera G.K., et al. Early intensification of intrathecal chemotherapy virtually eliminates central nervous system relapse in children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 1998; 92: 411-415.

212. Pui C-H., Boyette JM., Reifing MV., et al. Sex differences in prognosis for children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol, 1999; 17: 818-824

213. Pui CH., Campana D., Evans WE. Childhood acute lymphoblastic leukemia current status and future perspectives. Lancet Oncol, 2001; 2: 597-607

214. Pui C.H. Toward optimal central nervous system-directed treatment in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2003; 21: 179-181.

215. Pui C-H. Central nervous system disease in acute lymphoblastic leukemia: prophylaxis and treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2006; 142-146

216. Pui C-H., Evans WE. Treatment of acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med, 2006; 354: 166-178

217. Pui C-H., Howard SC. Current management and challenges of malignant disease in the CNS in pediatric leukemia. Lancet Oncol, 2008; 9: 257-268

218. Pui C-H, RobisonLL, Look AT. Acute lymphoblastic leukemia. Lancet, 2008; 371: 1030-1043.

219. Pui C-H. Toward a total cure for acute lymphobalstci leukemia. J Clin Oncol, 2009; 27(31): 5121-5123.

220. Pui C-H., Campana D., Pei D., et al. Treating childhood acute lymphoblastic leukemia without cranial irradiation. N Engl J Med, 2009; 360(26): 2730-2741

221. Pui C-H., Pei D., Sandlund JT. et al. Long-term results of St Jude Total Therapy Studies 11, 12, 13A, 13B, and 14 for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia, 2010; 24(2): 371-382

222. Pullen J., Boyett J., Shuster J., et al.Extended triple intrathecal chemotherapy trial for the prevention of CNS relapse in good risk and poor risk patients with B progenitor acute lymphoblastic leukemia. A POG Study. J Clin Oncol, 1993; 11: 839-849

223. Raetz EA,, Salzer WL. Tolerability and efficacy of L-asparaginase therapy in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia. J pediatr Hematol Oncol, 2010; 32(7): 554-563

224. Raimondi SC., Behm FG., Roberson PK., et al. Cytogenetic of pre-B-cell acute lymphoblastci leukemia with emphasis in prognostic implications of the t(l;19). J Clin Oncol, 1990; 8: 1380-1388

225. Raimondi SC., Zhou Y., Mathew S., et al. Reassessment of the prognostic significance of hypodiploidy in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia. Cancer, 2003; 98: 2715-2722

226. Ramakers-van Woerden NL., PietersR., LoonenAH., et al. TEL/AML1 gene fusion is related to in vitro drug sensitivity for L-asparaginase in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood, 2000; 96: 1094-1099

227. Rausen A., Glidewell O. L- asparaginase in advanced childhood leukemia: comparative trial of drug schedules singly and in combination. Proceed Am As Cancer Res, 1970; 11:66

228. Reiter A., Schrappe M., Ludwig W.D., et al. Chemotherapy in 998 unselected childhood acute lymphoblastic leukemia patients. Results and conclusions of the multicenter trial ALL-BFM 86. Blood, 1994; 84: 3122-3133.

229. Renner K., Ausserlechner MJ., Kofler R. A conceptual view on glucocorticoid-induced apoptosis, cell cycle arrest and glucocorticoid resistance in lymphoblastix leukemia. Curr Mol Med, 2003; 3(8): 707-717

230. Riccardi R., Holcenberg JS., Glaubiger DL. et al. L-asparaginase pharmacokinetics and asparagines levels in cerebrospinal fluid of rhesus monkeys and humans. Cancer Res, 1981; 41:4554-4558

231. Richards S., Gray R, Peto R., et al. Duration and intensity of maintenance chemotherapy in acute lymphobalstic leukemia: overview of 42 trials involving 12 000 randomised children. Lancet, 1996; 347: 1783-1788

232. Riehm H., Gadner H., Henze G. et al. The Berlin childhood acute lymphoblastic leukemia therapy study, 1970-1976. American J Peatr Hematol Oncol, 1980; 2: 299-306

233. Riehm H., Gadner H., Henze G. et al.: Results and Significance of Six Randomized Trials in Four Consecutive ALL-BFM Studies. Haematol Blood Transfus, 1990; 33: 439-450

234. Rivera GK., Pinkel D., Simone JV., et al. Treatment of acute lymphoblastic leukemia ; 30 years' experience at St. Jude Children's Research Hospital. N Engl J Med, 1993; 329: 12891295

235. Rivera GK., Pui C-H., Santana VM., et al. Progress in treatment of adolescents with acute lymphoblastic leukemia. Cancer, 1993; 71: 3400-3405

236. Rizzari C. Asparaginase teratment. In: Treatment of acute leukemias. (Pui C-H., ed.). Humana Press, 2003, Totowa, New Jersey.

237. Rizzari C., Citterio M., Zucchetti M. et al. A pharmacological study on pegylated asparaginase used in front-line treatment of children with acute lymphoblastic leukemia. Haematologica, 2006; 91: 24-31

238. RomanaSP., Poirel H., LeconiatM., et al. High frequency of t(12;21) in childhood B-lineage acute lymphoblastic leukemia. Blood, 1995; 86: 4263-4269

239. Rosen O., Miiller HJ., Gokbuget N., et al. Pegylated asparaginase in combination with high-dose methotrexate for consolidation in adult acute lymphoblastic leukemia in first remission: a pilot study. Br J Haematol, 2003; 123(5): 836-841.

240. Rubnitz JE., Camitta BM., Mahmoud H., et al. Childhood acute lymphoblastic leukemia with the MLL-ENL fusion and t(ll;19)(q23;pl3.3) translocation. J Clin Oncol, 1999, 17(1): 191-196

241. Rubnitz JE., Wichlan D., Devidas M., et al. Prospective analysis of TELgene rearrangements in childhood acute lymphoblastic leukemia: a Children's Oncology Group study. J Clin Oncol, 2008; 26(13): 2186-2191

242. Ryalls MR, Pinkerton CR, Meller ST, et al. High-dose methylprednisolone sodium succinate as a single agent in relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia, 1992; 20(2): 119-123.

243. Sallan SE., Hitchcock-Bryan S., Gelber R. et al. Influence of intensive asparaginase in the treatment of childhood non-T-cell acute lymphoblastic leukemia. Cancer Res, 1983; 43(11): 5601-5607

244. Salzer WL., Devidas M.,. Carroll WL et al. Long-term results of the pediatric oncology group studies for childhood acute lymphoblastic leukemia 1984—2001: a report from the children's oncology group. Leukemia, 2010; 24(2): 355-370

245. Sandberg AA., Kirdani RY. Metabolism of natural and synthetic steroids used in cancer treatment. Pharmacol Ther, 1988; 36(2-3): 263-307

246. Sandlund JT., Harrison PL., Rivera G., et al. Persistance of lymphoblasts in bone marrow on day 15 and days 22 to 25 of remission induction predicts a dismal teratment outcome in children with acute lymphobalstic leukemia. Blood, 2002; 100: 43-47

247. Santana VM., Dodge RK., Crist WM., et al. Presenting features and treatment outcome of adolescents with acute lymphoblastic leukemia. Leukemia, 1990; 4: 87-90

248. Schellong G ., Breu H., Groebe H., Voss W. Intensivierung der Anfangstherapie nach dem West-Berliner Protokoll bei akuter lymphoblastischer Leukaemie. Klinische Paediatrie, 1978; 190: 65-72

249. Schmiegelow K., Glomstein A., Kristinsson J., et al. Impact of morning versus evening schedule for oral methotrexate and 6-mercaptopurine on relapse risk for children with acute lymphoblastic leukemia. J pediatr Hematol Oncol, 1997; 19: 102-109

250. Schmiegelow K., Forestier E., Hellebostad M. et al. Long-term results of NOPHO ALL-92 and ALL-2000 studies of childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia, 2010; 24(2): 345-354

251. Schrappe M., Reiter A. et al. Effective CNS protection in ALL without and with reduced cranial irradiation in four BFM trials. Med Pediatr Oncol, 1995; 25: 240

252. Schrappe M., Reiter A., Zimmermann M., et al. Long-term results of four consecutive trials in childhood ALL performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 1995. BerlinFrankfurt-Munster. Leukemia, 2000; 14: 2205-2222.

253. Schrappe M., Stanulla M. Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. In: Treatment of acute leukemias. (Pui C-H., ed.). Humana Press, 2003, Totowa, New Jersey.

254. Schrappe M. Evolution of BFM trials for childhood ALL. Ann hematol, 2004; 83 (suppl 1): S121-S123

255. Schwartz J., Reeves J., Broome J. Two L-saparaginases from E. Coli and their action against tumor. Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1966; 56: 1516-1519.

256. Schwartz MK., Lash ED., Oettgen HF., et al. L-asparaginase activity in plasma and other biological fluids. Cancer, 1970; 25: 244-252

257. Seeger K., Adams HP., Buchwald D., et al. TEL/AML 1 fusion transcript in relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia: the Berlin-Frankfurt-Munster Study Group. Blood, 1998; 91: 1716-1722

258. Seidel H., Nygaard R., Moe PJ., et al. On the prognostic value of systemic methotrexate clearance in childhood acute lymphocytic leukemia. Leuk Res, 1997; 21: 429-434

259. Shurtleff SA., BuijsA., BehmFG., et al. TEL/AML 1 fusion resulting from a cryptic t(12;21) is the most common genetic lesion in pediatric ALL and defines a subgroup of patients with an excellent prognosis. Leukemia, 1995; 9: 1985-1989

260. Shuster JJ., Falletta JM., Pullen DJ et al. Prognostic factors in childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group Study. Blood, 1990; 75: 166-173

261. Shuster JJ., Wacker P., Pullen J, et al. Prognostic significance of sex in childhood B-precursor acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group Study. J Clin Oncol, 1998; 16:2854-2863

262. Silverman LB., Declerck L., Gelber RD. et al. Results of Dana-Farber Cancer Institute Consortium protocols for children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (1981-1995). Leukemia, 2000; 14(12): 2247-2256

263. Silverman LB., Stevenson KE., O'Brien JE. et al. Long-term results of Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium protocols for children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (1985-2000). Leukemia, 2010; 24(2): 320-334

264. Silverman LB., Supko JG., Stevenson KE. et al. Intravenous PEG-asparaginase during remission induction in children and adolescents with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia. Blood, 2010; 115(7): 1351-1353

265. Simone J.V., Aur RJA., Pinkel D. et al. Combined modality therapy of acute lymphocytic leukemia. Cancer, 1975; 35(1): 25-35

266. Skarby TVCh., Anderson H., Heldrup J., et al. High leucovorin doses during high-dose methotrexate treatment may reduce the cure rate in children acute lymphoblastic leukemia. Leukemia, 2006; 20: 1955-1962

267. SklarC, MertensA, Walter A, et al. Final height after treatment for childhood acute lymphoblastic leukemia: comparison of no cranial irradiation with 1800 and 2400 centigrays of cranial irradiation. J Pediatr, 1993: 123: 59-64.

268. Smith M, Arthur D, CamittaB, et al. Uniform approach to risk classification and treatment assignment for children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 1996; 14:18-24

269. Stams WAG., den Boer ML., Holleman A. et al. Asparagine synthetase expression is linked with L-asparaginase resistance in TEL-AML1-negative but not TEL-AML1-positive pediatric acute lymphoblastic leukemia. Blood, 2005; 105: 4223-4225

270. Stark B., Avrahami G., Nirel R., et al. Extended triple intrathecal therapy in children with T-cell acute lymphoblastic leukemia: a report from the Israeli National ALL-Studies. Br J haematol, 2009; 147: 113-124

271. SterbaJ., ValikD., Bajciova V., et al. High-dose methotrexate and/or leucovorin rescue for the treatment of children with lymphoblastic malignancies: do we really know why, when and how? Neoplasma, 2005; 52(6): 456-463

272. Story M.D., Voehringer D.W., Stephens L.C., Meyn R.E. L-asparaginase kills lymphoma cells by apoptosis. Cancer Chemother Pharmacol, 1993; 32: 129-133.

273. Styczynski J., Pieters R„ Huismans DR., et al. In vitro drug resistance profiles of adult versus childhood acute lymphoblastic leukemia. Br J Haematol, 2000; 110: 813-818

274. Sullivan M., ChenT, DymentPG et al. Equivalence of Intrathecal Chemotherapy and Radiotherapy as Central Nervous System Prophylaxis in Children with ALL: A Pediatric Oncology Group Study. Blood, 1982; 60(4): 948-958

275. SurP., Fernandes DJ., Kute TE., Capizzi RL. L-asparaginase-induced modulation of methotrexate polyglutamation in murine leukemia L5178Y. Cancer Res, 1987; 47: 13131318

276. SutowW., GeorgeS., LowmanJ., et al. Evaluation of dose and schedule of L-asparaginase in multidrug therapy of childhood leukemia. Med Pediatr Oncol, 1976; 2: 387395

277. SynoldTW, Relling MV, BoyettJM, et al. Blast cell methotrexatepolyglutamate accumulation in vivo differs by lineage, ploidy, and methotrexate dose in acute lymphoblastic leukemia. J Clin Invest, 1994; 94: 1996-2001.

278. Takahashi Y., Horibe K., KiyoiH., et al. Prognostic significance of TEL/AML1 fusion transcript in childhood B-precursor acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr Hematol Oncol, 1998; 20:190-195

279. Tallai L., Tan C., Oettgen H. et al. E. coli L-asparaginase in the treatment of leukemia and solid tumors in 131 children. Cancer, 1970; 25: 306-320.

280. TiberinP., MaorE., ZaizovR., et al. Brain sarcoma of meningeal origin after cranial irradiation in childhood acute lymphocytic leukemia. JNeurosurg, 1984; 61: 772-776

281. Tornatore KM, Reed K, Walshe JJ, Venuto RC. Cortisol pharmacodynamic response to long-term methylprednisolone in renal transplant recipients. Pharmacotherapy, 1994; 14(1): 111-118.

282. Toyoda Y., Manabe A., Tsuchida M., et al. Six month of maintenance chemotherapy alter intensified treatment for acute lymphoblastic leukemia of childhood. J Clin Oncol, 2000; 18: 1508-1516

283. Trigg ME., Sather HN., Reaman GH., et al. Ten-year survival of children with acute lymphoblastic leukemia: A report from the Children's Oncology Group. Leuk Lymph, 2008; 49(6): 1142-1154

284. Trueworthy R., Sutow W., Pullen J. Repeated use of L-asparaginase in multidrug therapy of childhood leukemia. Med Pediatr Oncol, 1978; 4: 91-97

285. Tsurusawa M, Katano N, Yamamoto Y, et al. Improvement in CNS protective treatment in non-high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia: report from the Japanese Children's Cancer and Leukemia Study Group. Med Pediatr Oncol, 1999; 32: 259-266.

286. Tubergen DG., Gilchrist G., O'Brien A., et al. Improved outcome with delayed intensification for children with acute lymphoblastic leukemia and intermediate presenting features. J Clin Oncol, 1993; 11: 527-537

287. Tubergen DG, Cullen JW, Boyett JM, et al. Blasts in CSF with a normal cell count do not justify alteration of therapy for acute lymphoblastic leukemia in remission: a Children's Cancer Group study. J Clin Oncol, 1994; 12: 274-278.

288. Uckan FM., Sensel MG., Sather HN., et al. Clinical significance of translocation t(l;19) in childhood acute lymphoblastic leukemia in the context of contemporary therapies: A report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol, 1998; 16: 527-535

289. Ueno T., OhtawaK., Mitsui K., et al. Cell cycle arrest and apoptosis of leukemia cells induced by L-asparaginase. Leukemia, 1997; 11: 1858-1861.

290. Veerman AJ, Hahlen K, Kamps WA. et al. High cure rate with a moderately intensive treatment regimen in non-high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia: results of protocol ALL-VI from the Dutch Leukemia Study Group. JCO, 1996; 14(3): 911-918

291. Veerman AJP. Diagnosis, prophylaxis and treatment of central nervous system involvement in acute lymphoblastic leukemia. In: Treatment of acute leukemias. (Pui C-H., ed.). Humana Press, 2003, Totowa, New Jersey.

292. Veerman AJ., Kamps WA., van den Berg H., et al. Dexamethasone-based therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia: results of the prospective Dutch Childhood Oncology Group (DCOG) protocol ALL-9 (1997-2004). Lancet Oncol, 2009; 10: 957-966

293. VilmerE., Suciu S., FersterA. Long-term results of three randomized trials (58831, 58832, 58881) in childhood acute lymphoblastic leukemia: a CLCG-EORTC report. Leukemia, 2000; 14: 2257-2266

294. Vora A., Mitchell CD., Lennard L. et al. Toxicity and efficacy of 6-thioguanine versus 6-mercaptopurine in childhood acute lymphoblastic leukemia: a randomized trial. Lancet, 2006; 368:1339-1348

295. VroomanLM., Silverman LB. Childhood acute lymphoblastic leukemia: update on prognostic factors. Curr Opin Pediatr, 2009, 21: 1-8

296. Waber DP, Tarbell NJ, Kahn CM, et al. The relationship of sex and treatment modality to neuropsychologic outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol, 1992; 10: 810-817.

297. Wacker P., Land VJ., Camitta BM. et al. Allergic reaction to E.coli L-asparaginase do no affect outcome in childhood B-precursor acute lymphoblastic leukemia: a Children's Oncology Group Study. J Pediatr Hematol Oncol, 2007; 29: 627-632

298. Walter AW, Hancock ML, Pui C-H, et al. Secondary brain tumors in children treated for acute lymphoblastic leukemia at St. Jude Children's Research Hospital. J Clin Oncol, 1998; 16: 3761-3767.

299. WetzlerM., SanfordBL., KurtzbergJ., et al. Effective asparagine depletion with pegylated asparaginase results in improved outcomes in adult acute lymphoblastic leukemia: Cancer and Leukemia Group B Study 9511. Blood, 2007; 109: 4164-4167

300. WhelanH., WristonH. Purification and properties of asparaginase from E. coli. Biochemistry, 1969; 8: 2386-2393.

301. Williams JM, Davis KS. Central nervous system prophylactic treatment for childhood leukemia: neuropsychological outcome studies. Cancer Treat Rev, 1986; 13: 113-127.

302. Wolfrom C., Hartmann R., Fengler R., et al. Randomized comparison of 36-hour intermediate-dose versus 4-hour high-dose methotrexate infusions for remission induction in relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol, 1993; 11: 827-833.

303. Woo MH., Hak LJ., Storm MC. et al. Cerebrospinal fluid asparagines concentrations after Escherichia coli L-asparaginase in children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol, 1999; 17:1568-1574

304. Woo MH., Hak LJ., Storm MC. et al. Hypersensitivity or development of antibodies to asparaginase does not impact treatment outcome of childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol, 2000; 18: 1525-1532

305. WortonK., Kerbel R., Andrulis I. Hypomethalation, and reactivation of the asparagines synthetase gene induced by L-asparaginase and ethyl methanesulfonate. Cancer Res, 1991; 51: 985-989

306. YangL., PanettaJC., CaiX. et al. Asparaginase may influence dexamethasone pharmacokinetics in acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol, 2008; 26: 1932-1939

307. YellinT., WristonJC. Purification and properties of guinea-pig serum asparaginase. Biochemistry, 1966; 5: 1605-1612.

308. YetginS, GurgeyA, TuncerAM, et al. A comparison of the effect of high-dose methylprednisolone with conventional-dose prednisolone in acute lymphoblastic leukemia patients with randomization. Leuk Res, 1998; 22(6): 485-493.

309. ZalewskaSzewczyk B., Andrzejewski W., Mlynarski-Lynarski W., et al. The anti-asparagines antibodies correlate with L-asparagines activity and may affect clinical outcome of childhood acute lymphoblastic leukemia. Leuk Lymph, 2007; 48: 931-936

310. Zeidan A., Wang ES., Wetzler M. et al. Pegasparaginase: where do we stand? Exp Opin Biol Ther, 2009; 9(1): 111-119

311. Zhu YM., Zhao WL., Fu JF., et al. NOTCH1 mutations in T-cell acute lymphoblastic leukemia: prognostic significance and implication in mulifactorial leukemogenesis. Clin Cancer Res, 2006; 12: 3043-3049