Результаты лечения бесплодия у женщин со сниженным овариальным резервом на фоне изменений эндокринно-метаболомного профиля в программах вспомогательных репродуктивных технологий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Шевцова Марина Антоновна

• Шевцова Марина Антоновна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Шевцова Марина Антоновна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна работы

Теоретическая и практическая значимость работы

Методология и методы исследования

Положения, выносимые на защиту

Внедрение результатов исследования в практику

Личный вклад автора

ГЛАВА

3.1. Овариальный резерв: определяющие факторы и методы оценки

3.2. Сниженный овариальный резерв: причины, диагностика, лечение

3.3. Роль гормонального профиля в процессах фолликулогенеза у женщин со сниженным овариальным резервом

3.4. Фолликулярная жидкость как биологически активная субстанция

3.5. Метаболомный анализ и методы его проведения

3.6. Строение, метаболизм и функции аминокислот

3.6.1. Функции аминокислот

3.6.2. Роль аминокислот в реализации репродуктивной функции

3.7. Применение аминокислотсодержащих препаратов в программах

вспомогательных репродуктивных технологий

3.7.1. Тирозин и его роль в функционировании женской репродуктивной системы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования

2.2. Дизайн исследования

2.3. Методы исследования

2.3.1. Обязательное обследование

2.3.2. Специальные методы исследования

2.3.3. Ультразвуковое исследование органов малого таза

2.3.4. Программа ЭКО/ИКСИ

2.4. Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клинико-анамнестическая характеристика пациенток

3.2. Характеристика эндокринного профиля женщин со сниженным овариальным резервом в программах ВРТ (ЭКО/ИКСИ)

3.3. Характеристика аминокислотного профиля при сниженном овариальном резерве в программах ВРТ (ЭКО/ИКСИ)

3.4. Корреляционный анализ концентраций аминокислот с клинико-анамнестическими показателями

3.5. Характеристика аминокислотного профиля в исследуемых группах в зависимости от возраста

3.6. Корреляционный анализ уровней аминокислот с уровнями гормонов в сыворотке крови

3.7. Характеристика циклов ВРТ

3.8. Корреляционный анализ аминокислотного профиля с показателями эмбриологического этапа

3.9. Анализ метаболических путей аминокислот со статистически значимыми отличиями

3.10. Оценка овариального резерва по уровню аминокислот в плазме крови и фолликулярной жидкости в программе ВРТ (ЭКО/ИКСИ)

3.11. Влияние нутритивной поддержки L-тирозином на аминокислотный профиль и параметры оогенеза и эмбриогенеза у исследуемых групп пациентов на фоне терапии

3.12. Алгоритм ведения пациенток с бесплодием и сниженным овариальным резервом на основании исследования эндокринно-метаболомного профиля97

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Приложение 1. Рекомендуемая классификация оценки эмбрионов человека на стадии бластоцисты (Gardner D.K., Schoolcraft W.B., 1999) [53]

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Результаты лечения бесплодия у женщин со сниженным овариальным резервом на фоне изменений эндокринно-метаболомного профиля в программах вспомогательных репродуктивных технологий»

Актуальность темы исследования

Во всем мире неуклонно растет число супружеских пар с бесплодием, нуждающихся в применении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). В России частота бесплодия составляет от 17,2% до 24% в различных регионах [4], только половина бесплодных пар обращается за лечением к врачам [35].

Одной из распространенных причин бесплодия является сниженный овариальный резерв (СОР), характеризующийся меньшим количеством антральных фолликулов (КАФ), низким уровнем эстрадиола (Е2) сыворотки крови во время овариальной стимуляции и сниженным количеством получаемых ооцитов в программе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) [72]. Генез снижения овариального резерва при отсутствии ятрогенного воздействия на яичники до конца не изучен. Учитываются многие факторы, в том числе молекулярно-генетические, эпигенетические и гормональные, многие из которых являются белковыми молекулами, состоящими из аминокислот. В организме человека аминокислоты участвуют не только в организации структуры белка, но также и в синтезе многих молекул: коферментов, гормонов, медиаторов, нейротрансмиттеров и других метаболитов.

Большое количество исследований влияния аминокислот на процессы фолликулогенеза подтверждают их роль на ранних этапах роста фолликула и в динамике его развития [15, 136]. В последнее время внимание ученых привлечено к изучению эндокринно-метаболомного профиля с детальным разбором аминокислотного состава, так как изменение процессов оогенеза при СОР вероятно ассоциировано с дисбалансом аминокислот. Однако в настоящее время недостаточно исследований о взаимосвязи дисбаланса аминокислотного и гормонального профилей и СОР.

Особое внимание уделяется работам, которые показывают возможность и эффективность методов коррекции аминокислотного профиля у женщин при бесплодии и СОР, которые могут улучшить показатели эффективности программ

ВРТ. Помимо пищевых источников компенсировать недостаток аминокислот можно приемом биологически активных добавок. По данным исследований, применение аминокислот может быть эффективным в клинической практике как in vitro, при добавлении определенных аминокислот в эмбриологические среды, так и in vivo, при приеме биологически активных веществ с высоким содержанием необходимых аминокислот, что является новым и актуальным направлением для улучшения результатов программ ВРТ [136].

Цель исследования

Повышение эффективности программ экстракорпорального оплодотворения при бесплодии и сниженном овариальном резерве на основании изучения эндокринно-метаболомного профиля пациенток, коррекции изменений аминокислотного состава в биологических жидкостях и оценки ее влияния на исходы лечения.

Задачи исследования

1. Оценить клинико-анамнестические характеристики пациенток с бесплодием и сниженным овариальным резервом;

2. Изучить эндокринный и аминокислотный (метаболомный) профиль в биологических жидкостях (плазма крови и фолликулярная жидкость) пациенток при сниженном овариальном резерве в программах ВРТ (ЭКО/ИКСИ);

3. Провести корреляционный анализ уровней репродуктивно значимых гормонов и аминокислот и оценить их влияние на результаты программ ВРТ (ЭКО/ИКСИ);

4. Оценить совокупное значение всех исследуемых параметров и их взаимосвязь у женщин при бесплодии и сниженном овариальном резерве в программах ВРТ (ЭКО/ИКСИ);

5. Оценить влияние применения аминокислотсодержащего препарата L-тирозина на эндокринно-метаболомный профиль и параметры оо- и эмбриогенеза в программах ВРТ (ЭКО/ИКСИ) у исследуемых групп пациенток.

Научная новизна работы

В работе оценены уровни репродуктивно значимых гормонов в сыворотке крови и аминокислот в плазме крови и фолликулярной жидкости при сниженном овариальном резерве. Проведен корреляционный анализ эндокринно-метаболомного профиля с возрастом, клинико-анамнестическими характеристиками, данными лабораторно-инструментального обследования и результатами программ ВРТ (ЭКО/ИКСИ) у пациенток с бесплодием и сниженным овариальным резервом. Установлена взаимосвязь уровня аминокислот с эффективностью программ ВРТ, на основании чего разработаны модели для подтверждения снижения овариального резерва по аминокислотному профилю в крови и фолликулярной жидкости. Оценено влияние аминокислотсодержащего препарата L-тирозина на эндокринно-метаболомный профиль и результаты программ ВРТ (ЭКО/ИКСИ) у женщин позднего репродуктивного возраста (ПРВ) с бесплодием и сниженным овариальным резервом.

Теоретическая и практическая значимость работы

На основании данных исследования определена совокупная роль эндокринно-аминокислотного профиля в генезе снижения овариального резерва и его влияние на результаты программ ВРТ. На основании оценки параметров оогенеза и эмбриогенеза определена целесообразность применения аминокислотсодержащих препаратов для улучшения результатов программ ВРТ (ЭКО/ИКСИ) у женщин с бесплодием и сниженным овариальным резервом.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа проводилась на базе 1-го гинекологического отделения (заведующая отделением - к.м.н. А.А. Гависова) Института репродуктивной медицины (директор института - д.м.н. Т.А. Назаренко). Исследовано 115 женщин репродуктивного возраста с бесплодием со сниженным и нормальным овариальным резервом, изучение метаболомного (аминокислотного) профиля было выполнено в лаборатории метаболомики и биоинформатики (заведующий - к.ф-м.н. В.В. Чаговец) отдела системной биологии

в репродукции (заведующий - д.ф-м.н. В.Е. Франкевич) Института трансляционной медицины (д.б.н., проф. - Д.В. Ребриков), а исследование эндокринного (гормонального) профиля - в клинико-диагностической лаборатории (заведующая - д.м.н. Т.Ю. Иванец) ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (директор - академик РАН, проф. Г.Т. Сухих).

В данной работе был произведен критический анализ отечественных и зарубежных научных публикаций, на основании чего были определены цель исследования и задачи исследования. Проведена оценка результатов программ ЭКО/ИКСИ в зависимости от гормонального и аминокислотного профиля, а также влияние аминокислотсодержащего препарат L-тирозина на эндокринно-метаболомный профиль и результаты программ ЭКО/ИКСИ у женщин позднего репродуктивного возраста с бесплодием при сниженном овариальном резерве. При выполнении исследования применялся системный подход и комплексный анализ результатов полученных клинико-лабораторных исследований.

Положения, выносимые на защиту

1. У женщин с бесплодием при сниженном овариальном резерве наряду с уменьшением количества антральных фолликулов, снижением уровней АМГ, эстрадиола и андростендиона и повышением уровня ФСГ наблюдается снижение аминокислот саркозина и триптофана в плазме крови. Уровни аминокислот в плазме крови обратно коррелируют с возрастом и количеством ранних репродуктивных потерь и прямо коррелируют с уровнями АМГ, общего тестостерона, андростендиона и ДГЭА-С.

2. Изменение уровней аминокислот, вовлеченных в биосинтез фенилаланина, тирозина и триптофана, биосинтез аргинина и метаболизм аланина, аспартата и глутамата в плазме крови и фолликулярной жидкости при сниженном овариальном резерве коррелирует с параметрами оо- и эмбриогенеза в программах ЭКО, что подтверждает роль метаболомных изменений в патогенезе снижения овариального резерва. Анализ аминокислотного профиля плазмы крови и фолликулярной жидкости в программах ВРТ демонстрирует

высокую диагностическую значимость и позволяет подтвердить снижение овариального резерва в плазме крови с вероятностью 82%, а в фолликулярной жидкости с вероятностью 88%.

3. Применение аминокислотсодержащего препарата L-тирозина женщинами позднего репродуктивного возраста с бесплодием и сниженным овариальным резервом в качестве дополнительного источника аминокислот при подготовке к программе ВРТ приводит к нормализации уровней аминокислот и улучшению эмбриологических результатов программ ЭКО/ИКСИ, что способствует увеличению частоты наступления беременности.

Степень достоверности и апробация материалов диссертации

Исследование выполнено с использованием современных методов репродуктивной медицины и оборудования на достаточной выборке пациенток. Результаты работы были доложены на межклинической конференции Института репродуктивной медицины ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России от 21.03.2024, а также заседании апробационной комиссии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России 08.04.2024 г. (Протокол №4). Полученные данные были также продемонстрированы в виде устных докладов и научных тезисов на российских и международных конференциях и конгрессах: XXIV Всероссийский научно-образовательный форум «Мать и Дитя» (2023 г., г. Москва) и XVI Региональный форум «Мать и Дитя» (2023 г., г. Санкт-Петербург), Ежегодная международная конференция РАРЧ «Репродуктивные технологии вчера, сегодня, завтра» (2023 г., г. Нижний Новгород), XXX Всероссийский Конгресс с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая помощь в эпицентре женского здоровья от менархе до менопаузы» (2024 г., г. Москва), III Всероссийский конгресс «Право на жизнь» (2024 г., г. Москва). В рамках выполнения данной диссертационной работы было подготовлено и опубликовано 10 печатных публикаций, в том числе 9 в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией (ВАК), включая 3 оригинальных научных статьи в журналах «Акушерство и гинекология» (импакт-

фактор 0,868) и «Вестник РГМУ» (импакт-фактор 0,499).

Внедрение результатов исследования в практику

Исследование было выполнено с использованием современных клинико-лабораторных и инструментальных методов репродуктивной медицины с помощью новейшего оборудования. Сформулированные в ходе работы выводы и практические рекомендации были внедрены для использования в практической работе 1-го гинекологического отделения Института репродуктивной медицины ФГБУ «НМИЦ АГиП имени В.И. Кулакова» Минздрава России.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена в регламентированной традиционной форме на 128 страницах печатного текста с выделением следующих разделов: оглавление, введение, обзор научной литературы по теме исследования, собственные результаты исследования, обсуждение полученных результатов, выводы и практические рекомендации, список условных обозначений и сокращений, список литературы и дополнительные материалы (1 приложение). Наглядные материалы диссертационной работы представлены в виде 22 таблиц и 30 рисунков. Список используемой в работе научной литературы включает в себя 224 русскоязычных и англоязычных источника.

Личный вклад автора

Автор внес свой непосредственный личный вклад в проведение исследования путем анализа актуальной и современной научной литературы по теме диссертационной работы, постановке цели и формулировании задач исследования, планирования и подготовки дизайна исследования, участия в проведении клинико-лабораторного исследования, анализа и интерпретации полученных результатов, их статистической обработке и наглядного представления. Автором лично была проведена подготовка материалов для научных публикаций, написана данная диссертационная работа, а результаты исследования доложены в виде докладов на научных конференциях и конгрессах. Основные данные получены автором при

непосредственном участии в клинической практике на базе отделения и активной научно-исследовательской работе.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертационного исследования согласуются с паспортом научной специальности 3.1.4. Акушерство и гинекология. Результаты исследования соответствуют области изучения данной специальности согласно пунктам 1, 4 и 5.

ГЛАВА 1.

3.1. Овариальный резерв: определяющие факторы и методы оценки

Овариальный резерв наравне с овариальным ответом на гормональную стимуляцию является одним из ведущих факторов эффективности программ ВРТ. Под овариальным резервом понимается совокупное количество фолликулов в яичниках, которое напрямую зависит от множества факторов [2]. В клинической практике выявляют функциональный овариальный резерв - число больших антральных фолликулов, который отражает около 4% фолликулярного аппарата [6, 198].

Принято различать высокий овариальный резерв, наглядной моделью которого считается синдром поликистозных яичников (СПКЯ), нормальный овариальный резерв (НОР) и сниженный овариальный резерв (СОР), ассоциированный со снижением количества и качества ооцитов [54].

Физиологический овариальный резерв определяется скоростью и частотой атрезии и апоптоза примордиальных фолликулов. При сокращении примордиального пула фолликулов до 25 000 удваивается частота их атрезии. В норме этот процесс наблюдается у женщин около 38 лет, что делает этот возраст критическим в проблеме снижения овариального резерва [51]. В связи с этим возраст является одним из ведущих физиологических факторов, определяющих овариальный резерв [2].

В генезе снижения овариального резерва также играют роль генетические (хромосомные аберрации и/или мутации) и аутоиммунные факторы, в том числе антиовариальные антитела, наличие которых является причиной аутоиммунного оофорита [2].

Помимо физиологических факторов, на овариальный резерв также влияют различные патологические состояния, такие как воспалительные заболевания органов малого таза, интоксикация тяжелыми металлами и химическими веществами, а также ятрогенные причины: оперативные вмешательства на

яичниках и органах малого таза, химио- и радиотерапия онкологических заболеваний [2].

В клинической практике для оценки овариального резерва наиболее часто используют определение уровня антимюллерова гормона (АМГ) и подсчет количества антральных фолликулов (КАФ).

АМГ является гормональным маркером овариального резерва и синтезируется гранулезными клетками растущих преантральных и мелких антральных фолликулов [42, 43]. Впервые измерение уровня АМГ в качестве маркера овариального резерва было предложено Seifer D. и соавт. в 2002 году, которые обнаружили статически значимое изменение уровня АМГ в зависимости от количества полученных ооцитов в программах ВРТ [175]. Преимущество измерения уровня АМГ по сравнению с другими маркерами заключается в том, что он обладает высокой информативностью и минимальной вариабельностью в зависимости от фазы менструального цикла, что позволяет его использование при патологиях, характеризующихся нерегулярным менструальным циклом или во время применения комбинированной оральной контрацепции (КОК). Также была выявлена значимая взаимосвязь между уровнем АМГ и КАФ, количеством полученных ооцитов в программе ВРТ, а также с их качеством, однако, с частотой оплодотворения корреляционная связь не установлена [64, 143, 156]. Тем не менее, существуют трудности со стандартизацией коммерчески доступных наборов и стабильностью образцов, хранящихся в субоптимальных условиях, что затрудняет использование АМГ как универсального маркера состояния овариального резерва [114, 172].

Одним из гормональных маркеров овариального резерва является уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови в раннюю фолликулярную фазу, но не является совершенным показателем, вследствие его циклических колебаний и снижения чувствительности при оценке отдельно от уровня Е2 в сыворотке крови [191].

В качестве ультразвукового маркера оценки овариального резерва в современной практике широко используется подсчет КАФ в яичниках во время

ранней фолликулярной фазы менструального цикла. Нормальным показателем и предиктором адекватного овариального ответа на стимуляцию в программе ЭКО/ИКСИ является наличие 8-10 и более антральных фолликулов. Менее 4 антральных фолликулов может быть прогностическим фактором бедного овариального ответа.

Использование только ультразвукового исследования (УЗИ) в качестве единственного маркера овариального резерва не достаточно вследствие субъективной оценки данных, различного оборудования и отсутствия общепринятых нормативов для размеров антральных фолликулов [94, 95, 117]. Также наблюдается значительная разница в КАФ у женщин раннего (РРВ) и позднего репродуктивного возраста (ПРВ) [39]. По данным Faddy M.J. и соавт. обнаружена сильная корреляционная связь КАФ диаметром 2-10 мм в первую фазу цикла с возрастом [73]. В исследовании Melo M.A. и соавт. по данным гистологического исследования у женщин в возрасте 37 лет наблюдалось резкое снижение фолликулярного пула, несмотря на отсутствие значимого уменьшения КАФ по данным УЗИ [26] Это можно объяснить увеличением доли растущих и покидающих пул примордиальных фолликулов с возрастом. Таким образом, КАФ не достаточно точно отражает пул растущих фолликулов у женщин ПРВ, но, несмотря на это, является перспективным скрининговым предиктором ответа яичников на стимуляцию [52].

Измерение объёма яичников при УЗИ является недостаточно информативным, так как в течение цикла объем яичников меняется в связи с ростом доминантного фолликула и формированием желтого тела [51, 99, 127], также как и биопсия ткани яичников, вследствие инвазивности процедуры, возможных побочных эффектов и неравномерного распределения фолликулов в яичниках [129].

Существуют динамические тесты определения овариального резерва, такие как проба с кломифена цитратом, агонистами гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ) и экзогенным ФСГ [74, 103, 165], однако, в современной клинической практике эти методы не используются.

Таким образом, на функциональное состояние яичников влияет большое разнообразие факторов, в связи с чем отмечается вариабельность его биохимических и ультразвуковых характеристик. В настоящее время ни один из применяемых в клинической практике маркеров овариального резерва, несмотря на их высокую прогностическую точность, не дает 100% результата: частота ложноположительных результатов составляет около 10-20% [5, 75, 112, 143]. В связи с этим продолжается поиск маркеров овариального резерва для наиболее точной оценки функционального состояния яичников как предиктора овариального ответа, фактора эффективности овариальной стимуляции и лечения бесплодия в программах ВРТ [1, 7, 87]. Большой интерес для современной репродуктивной медицины в качестве потенциальных прогностических маркеров ранних изменений функционального состояния яичников играет изучение различных биомолекул: гормонов, дезоксирибонуклеиновой (ДНК) и матричной рибонуклеиновой кислоты (РНК), белковых структур, ферментов, факторов транскрипции и их многочисленных метаболитов [214].

3.2. Сниженный овариальный резерв: причины, диагностика, лечение

В клинической практике СОР тесно связан с бесплодием, «бедным» овариальным ответом в программах ВРТ, высоким риском анеуплоидии по результатам преимплантационного генетического тестирования и осложнениями течения настоящей беременности и родов, что делает рассматриваемую патологию одной из социально значимых и актуальных проблем для современной репродуктивной медицины [224]. Среди женщин с бесплодием в программах ВРТ распространенность СОР составляет 32% [177].

Для своевременного и эффективного лечения бесплодия при СОР важна ранняя и точная диагностика, однако, она затруднена в связи с отсутствием универсальных диагностических критериев [54]. Важно отличать СОР от бедного овариального ответа и преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ), как крайней формы СОР. С одной стороны, эти состояния отражают измененное

функционирование яичников, с другой - тактика ведения таких пациенток требует принципиально различных подходов.

ПНЯ диагностируется в возрасте < 40 лет при отсутствии менструации в течение минимум 4 месяцев, уровне ФСГ более 40 МЕ/л и сниженном уровне Е2 как минимум в двух образцах с интервалом в две недели [196]. Для лечения бесплодия при ПНЯ применяются донорские ооциты.

Согласно Болонским критериям, «бедный» овариальный ответ (БОО) на стимуляцию определяется при наличии двух из трех приведенных ниже признаков:

1) ПРВ (старше 40 лет) или выявление факторов риска СОР (в том числе двусторонняя резекция яичников в анамнезе или терапия онкологических заболевания гонадотоксичными препаратами);

2) БОО в анамнезе в предыдущих программах ЭКО/ИКСИ (получение менее 3 ооцитов);

3) отклонения в параметрах оценки овариального резерва (КАФ менее 5-7, уровень АМГ менее 1,0 нг/мл, объем яичников менее 8 см, снижение уровня ингибина В менее 40 пг/мл и др.) [75].

Однако вышеперечисленные критерии прогнозируют преимущественно овариальный ответ на стимуляцию, охватывая не весь пул пациенток с бесплодием и СОР [53, 54, 196].

Cohen и соавт. в систематическом обзоре обнаружили 14 различных понятий СОР и выделили два ключевых критерия, определяющих диагностическую концепцию СОР: наличие факторов риска и отклонений при анализе одного из маркеров овариального резерва [54].

В 2015 году международная группа исследователей POSEIDON (Patient-Oriented Strategies Encompassing Individualized Oocyte Number) разработала классификацию женщин с СОР на основании следующих параметров: 1) возраст и предполагаемая частота получения анеуплоидных эмбрионов, 2) маркеры овариального резерва (КАФ и АМГ), 3) характеристика овариального ответа.

На основании этих диагностических критериев было выделено 4 группы пациенток:

1 группа - РРВ (менее 35 лет), НОР (КАФ >5, АМГ >1,2 нг/мл) и ожидаемый БОО (<4 ооцитов) или субоптимальный овариальный ответ (4-9 ооцитов);

2 группа - ПРВ (> 35 лет), НОР (КАФ >5, АМГ >1,2 нг/мл) и ожидаемый

БОО или субоптимальный овариальный ответ;

3 группа - РРВ (<35 лет), СОР до проведения овариальной стимуляции в программе ВРТ (КАФ <5, АМГ <1,2 нг/мл);

4 группа - ПРВ (> 35 лет), СОР до проведения овариальной стимуляции в

программе ВРТ (КАФ <5, АМГ <1,2 нг/мл) [111].

Использование этой классификации позволяет прогнозировать оптимальное число ооцитов для получения минимум одного эуплоидного эмбриона и делает возможным стратифицикацию пациенток в программе ЭКО/ИКСИ с целью персонализированного подхода к лечению и улучшения результатов программ ВРТ (ЭКО/ИКСИ) [169]. Однако необходимы дальнейшие исследования для оптимизации данной классификации.

Современная литература затрагивает проблему влияния снижения овариального резерва на дальнейшее течение и исходы беременности, в том числе после ВРТ. Установлена взаимосвязь между СОР и повышенным риском развития привычного невынашивания и преэклампсии при беременности, достигнутой при помощи ЭКО/ИКСИ [205] [22] [162].

Наиболее оптимальной тактикой лечения бесплодия у пациенток с СОР является применение контролируемой овариальной стимуляции в программе ВРТ. В связи с этим в настоящее время внимание исследователей обращено на оптимизацию и совершенствование существующих подходов, а также поиск новых методик улучшения фолликулогенеза, параметров оогенеза и эмбрионального развития в программах ВРТ.

Резумируя вышесказанное, необходимо отметить, что различные методы диагностики СОР, лечения бесплодия и особенности ведения беременности у пациенток с этой патологией нуждаются в более детальном и тщательном

изучении, что способствует повышению актуальности данной диссертационной работы.

3.3. Роль гормонального профиля в процессах фолликулогенеза у женщин со

сниженным овариальным резервом

Одну из важных ролей в физиологии женского организма и функционировании репродуктивной системы на разных этапах жизни женщины играют гормоны.

Первичным сигнальным гормоном репродуктивной системы является гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ), который секретируется в гипоталамусе и регулирует синтез гонадотропинов (ФСГ и лютеинизирующего гормона (ЛГ)) и их последующее высвобождение из передней доли гипофиза в общее кровообращение. ФСГ и ЛГ принимают непосредственное участие в регуляции фолликулогенеза, овуляции, образовании желтого тела и координированной секреции андрогенов, эстрогенов, прогестерона, ингибина A и B. Основой регуляции функционирования репродуктивной системы является наличие принципа отрицательной обратной связи, согласно которому при снижении или повышении уровней периферических гормонов усиливается или снижается продукция гормонов гипоталамуса и гипофиза. Женская репродуктивная система также регулируется по принципу положительной обратной связи: при увеличении продукции Е2 в преовуляторном фолликуле увеличивается синтез ГнРГ и Гн, в частности ЛГ [8].

Влияние ФСГ является ключом к активации ферментов ароматазы и эстрадиолзависимому развитию фолликулов [158]. В экспериментах in vitro показана связь между уровнем ФСГ и продукцией стероидных гормонов, которые в конечном итоге индуцируют фолликулогенез, с клеточным метаболизмом [126]. Нормальный уровень ФСГ на преантральной стадии развития фолликула ассоциирован с качеством ооцитов в программе ВРТ [13].

У женщин в возрасте 35 лет и старше с регулярными овуляторными циклами и нормальным уровнем ФСГ в фолликулярной фазе наблюдается не только увеличение секреции ФСГ, отсутствие изменений уровня Е2 в ранней фолликулярной фазе и снижение уровня ингибина В в течение всей фолликулярной фазы, но и повышение Е2 в средней и поздней фолликулярных фазах. Повышенное базальное соотношение ФСГ/ЛГ даже при нормальном уровне ФСГ считается признаком СОР [41].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шевцова Марина Антоновна, 2024 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Амирова, А.А Факторы, влияющие на исход ЭКО (обзор литературы) / А. А. Амирова, Т. А. Назаренко // Проблемы репродукции. - 2010. - N 1. - C. 68-74.

2. Боярский, К.Ю. Факторы, определяющие овариальный резерв женщины | К. Ю. Боярский // Журнал акушерства и женских болезней. - 2009. - № 2 (LVIII). - C. 6571.

3. Гависова, А. А. Андрогенный дефицит у женщин репродуктивного возраста: принципы диагностики и терапии / А. А. Гависова. -.2023.

4. Клинические Р. «Женское бесплодие». - 2021.

5. Курило, Л. Ф. Способ диагностики генеративной потенции яичников Л. Ф.Курило // Патент РФ на изобретение №2367949-03. 2008. (IV).

6. Назаренко, Т. А. Индукция моно- и суперовуляции: оценка овариального резерва, ультразвуковой и гормональный мониторинг / Т. А. Назаренко, А. А. Смирнова. -2004. - N1. - C. 36-42.

7. Крылова, Ю. С. Рецептивность эндометрия: молекулярные механизмы регуляции имплантации / Ю. C. Крылова, И. М. Кветной, Э. К. Айламазян // Журнал акушерства и женских болезней. - 2013. - Т. 62, N2. - C. 63-74.

8. Тумилович, В И. Неоперативная гинекология: Руководство для врачей / В. И. Тумилович, В. П. Бодяжина, Л. Г. Сметник. -М.: Медицина, 1990.

9. Аминокислоты глазами химиков, фармацевтов, биологов: в 2-х т. Том 2 / А. О. Сыровая, Л. Г. Шаповал, В. А. Макаров [и др.]. — Х. «Щедра садиба п.

10. Abou-El-Roos, M. A. Effect of tyrosine on the pituitary and gonads of rabbits in relation to sexual maturity / M. A. Abou-El-Roos // M.V. Sc. Thesis, ZagazigUniv. 1992.

11. Abou El-Hamd, M. A. G. S. A. and S. M. S. Effect of L-tyrosine during early postpartum periods on milk yield and reproductive performance of Friesian cows // J. Animal and Poultry Production, MansouraUniv. - 2010.- T.1, N 5. - P. 187-193.

12. Productive and reproductive performance of goats as affected by L-tyrosine supplement / A. A. Abu El-Ella, E. S. El-Gohary, A. M. Abd El-Samee // Egyptian Journal of Sheep & Goat Sciences. - 2011. - Vol.6, N 2. - P. 37-46.13. Adriaens, I. Differential FSH exposure in preantral follicle culture has marked effects on folliculogenesis and oocyte developmental competence / I. Adriaens // Human Reproduction. - 2004. - Vol.19, № 2. - P. 398-408.

14. The effects of oxidative stress on female reproduction: a review / A. Agarwal [ et al.] // Reproductive Biology and Endocrinology. - 2012. - Vol.1 , N10. - P. C. 49.

15. Impact of the one-carbon metabolism on oocyte maturation, fertilization, embryo quality, and subsequent pregnancy/ K. Akamine [et al.] // Reproductive Medicine and Biology. - 2021. - Vol. , N 20. - P. 76-82.

16. Arginase activity of ovarian structures in cows of Brown Swiss and its cross-breeds / E. H. Aksu, F. M. Kandemir, K. Kilic, O.Akman [ et al.] // Veterinarski Arhiv. - 2015. -Vol.85. - P. C. 261-271.

17. Ali, A. Reproductive performance of Farafra ewes in the subtropics/ A. Ali, M. Hayderb // Anim. Repro. Sci. - 2009. - Vol.114, N 4. - P. 356-361.

18. Aliu, E. Amino acid disorders / E. Aliu, S. Kanungo, G. L. Arnold // Annals of

Translational Medicine. - 2018. - Vol.24, N 6. - P. 471-471.

19. Alpha Scientists in Reproductive Medicine and ESHRE Special Interest Group of Embryology The Istanbul consensus workshop on embryo assessment: proceedings of an expert meeting. // Human reproduction (Oxford, England). - 2011. - Vol.6, N26. -P.1270-1283.

20. Amireault, P. Intracellular cAMP and Calcium Signaling by Serotonin in Mouse Cumulus-Oocyte Complexes / P. Amireault, F. Dubé // Molecular Pharmacology. - 2005.

- Vol.6, N68. - P. 1678-1687.

21. Effect of cysteine, glutamate and glycine supplementation to in vitro fertilization medium during bovine early embryo development / J. P.Anchordoquy [et al.]. // Reproductive Biology. - 2019. - Vol.4, N19. - P. 349-355.

22. Diminished ovarian reserve: is it a neglected cause in the assessment of recurrent miscarriage? A cohort study / M. Atasever [et al.] // Fertility and Sterility. - 2016. - Vol.5, N 105. - P. 1236-1240.

23. Baker, D. H. Advances in protein-amino acid nutrition of poultry / D. H. Baker // Amino Acids. - 2009. - Vol.1, N 37. - P. C. 29-41.

24. Differential Serotonin Uptake Mechanisms at the Human Maternal-Fetal Interface / P. Bakovic [ et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Vol.15, N 22.

- P. 7807.

25. Predictors of poor ovarian response in in vitro fertilization: a prospective study comparing basal markers of ovarian reserve / L. F.J. M. Bancsi [et al.] // Fertility and Sterility. - 2002. - Vol.77, N 2. -P. 328-336.

26. Antral follicle count (AFC) can be used in the prediction of ovarian response but cannot predict the oocyte/embryo quality or the in vitro fertilization outcome in an egg donation program / M. A. Barreto Melo [ et al.] // Fertility and Sterility. - 2009. - Vol.91, N 1. - P. 148-156.

27. The place of genetics in ageing research / N. Barzilai [ et al.] // Nature reviews Genetics. - 2012. -Vol.13, № 8. - P. 589-594.

28. Adjuvant L-arginine treatment for in-vitro fertilization in poor responder patients / C. Battaglia [ et al.] // Human Reproduction. - 1999.-Vol.14, № 7.- C. 1690-1697.

29. A proteomic analysis of human follicular fluid: comparison between fertilized oocytes and non-fertilized oocytes in the same patient / Bayasula [ et al.] // Journal of Assisted Reproduction and Genetics.- 2013.- Vol.30, № 9.- P. 1231-1238.

30.Maternal Nutrition and Fetal Development / F. W. Bazer [ et al.] // The Journal of Nutrition. - 2004. -Vol. 134, № 9. - P. 2169-2172.

31. The contribution of mitochondrial function to reproductive aging / Y. Bentov [ et al.] // Journal of Assisted Reproduction and Genetics. - 2011. - Vol 28,.№ 9. - P. 773-783.

32. Cholesterol uptake or trafficking, steroid biosynthesis, and gonadotropin responsiveness are defective in young poor responders/ G. Bildik [ et al.] // Fertility and Sterility. - 2022. -Vol. 117, № 5. - P. 1069-1080.

33. Effects of amino acid-derived luminal metabolites on the colonic epithelium and physiopathological consequences / F. Blachier [et al.] // Amino Acids. - 2007. - Vol. 33, № 4. - P. 547-562.

34. Tryptophan catabolism to serotonin and kynurenine in women undergoing in-vitro fertilization / J. Bódis [ et al.] // Physiological Research. - 2020. -P. 1113-1124.

35. International estimates of infertility prevalence and treatment-seeking: potential need and demand for infertility medical care / J. Boivin [ et al.] // Human Reproduction. - 2007.

- Vol.22, № 6. - P. 1506-1512.

36. Amino acid depletion and appearance during porcine preimplantation embryo development in vitro / P. J. Booth [et al.] // Reproduction. - 2005. - Vol.130, № 5 . -P. 655-668.

37. Progesterone promotes oocyte maturation, but not ovulation, in nonhuman primate follicles without a gonadotropin surge / S. M. Borman [et al.] // Biology of Reproduction.

- 2004. - Vol. 71, № 1. - P. 366-373.

38. Botros, L. Metabolomics and its application for non-invasive embryo assessment in IVF / L. Botros,D. Sakkas, E. Seli // Molecular Human Reproduction. - 2008. - Vol. 14, № 12. - P. 679-690.

39. Ovarian reserve tests in infertility practice and normal fertile women / F. Broekmans [et al.] // Maturitas. - 1998. - Vol. 30, № 2. - P. 205-214.

40. A systematic review of tests predicting ovarian reserve and IVF outcome / F. J. Broekmans [et al.] // Human Reproduction Update. - 2006. - Vol. 12, № 6. - P. 685-718.

41. Broekmans, F. J. Ovarian Aging: Mechanisms and Clinical Consequences / F. J. Broekmans, M. R. Soules, B. C. Fauser // Endocrine Reviews. -2009. - Vol. 30, № 5. -P. 465-493.

42. The role of antimullerian hormone in prediction of outcome after IVF: comparison with the antral follicle count / S. L. Broer [et al.] // Fertility and Sterility. - 2009. - Vol. 91,№ 3. - P 705-714.

43. Prediction of an excessive response in in vitro fertilization from patient characteristics and ovarian reserve tests and comparison in subgroups: an individual patient data meta-analysis / S. L. Broer [et al.] // Fertility and Sterility. - 2013. - Vol.100,№ 2. -P. 420-429.e7.

44. Brosnan, J. T. Then and Now--A Reflection on Sir Hans Krebs' Contribution to Nitrogen Metabolism / J. T. Brosnan, Amino Acids // IUBMB Life (International Union of Biochemistry and Molecular Biology: Life). -2001. - Vol. 52, № 6. - P. 265-270.

45. Budani, M. C. Novel Insights on the Role of Nitric Oxide in the Ovary: A Review of the Literature/ M. C. Budani, G. M. Tiboni // International Journal of Environmental Research and Public Health. - 2021. - Vol.18, № 3. -P. 980.

46. Metabolomics for laboratory diagnostics / R. Bujak [et al.] // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2015. - Vol. 113. - P. 108-120.

47. Burton, G. J. Pathophysiology of placental-derived fetal growth restriction / G. J. Burton, E. Jauniaux // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2018. - Vol.218, № 2. -P. S745-S761.

48. Chappel,S. The Role of Mitochondria from Mature Oocyte to Viable Blastocyst / S. Chappel // Obstetrics and Gynecology International. -2013. -P. 1-10.

49. Arsenic exposure diminishes ovarian follicular reserve and induces abnormal steroidogenesis by DNA methylation / Y. Chen [et al.] // Ecotoxicology and Environmental Safety. - 2022. - Vol. 241. - P. 113816.

50. Clausen, M. R. Characterization of major radical scavenger species in bovine milk through size exclusion chromatography and functional assays / M. R. Clausen, L. H. Skibsted, J. Stagsted // Journal of Agricultural and Food Chemistry. - 2009. - Vol. 57, №

7. -P. 2912-2919.

51. Coccia, M. E. Ovarian Reserve / M. E. Coccia, F. Rizzello // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2008. -Vol.1127, № 1. - P. C. 27-30.

52. Counting ovarian antral follicles by ultrasound: a practical guide / M. A. Coelho Neto [et al.] // Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. - 2018. - Vol.51, № 1. - P. 10-20.

53. Outcomes of first IVF/ICSI in young women with diminished ovarian reserve / J Cohen. [et al.] // Minerva Obstetrics and Gynecology. - 2017. - Vol. 69, № 4.

54. Cohen, J. Diminished ovarian reserve, premature ovarian failure, poor ovarian responder—a plea for universal definitions / J. Cohen, N. Chabbert-Buffet, E. Darai // Journal of Assisted Reproduction and Genetics. - 2015. - Vol. 32, № 12. - P. 1709-1712.

55. Cooper, R. L. Effects of Centrally and Systemically Administered L-Tyrosine and L-Leucine on Ovarian Function in the Old Rat / R. L. Cooper, M. Linnoila // Gerontology.

- 1980. - Vol.26, № 5. -P. 270-275.

56. Curis, E. Citrulline and the gut / E. Curis, P. Crenn, L. Cynober // Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care. - 2007. - Vol.10, № 5. -P. 620-626.

57. Reproductive implication of D-aspartic acid in human pre-ovulatory follicular fluid / G. D'Aniello [et al.] // Human Reproduction. -2007. - Vol.22, № 12. - P. 3178-3183.

58. Androgen levels in women with various forms of ovarian dysfunction: Associations with cardiometabolic features / N. M. P. Daan [et al.] // Human Reproduction. - 2015. -Vol.30, № 10. - P. 2376-2386.

59. Deanfield, J. E. Endothelial Function and Dysfunction / J. E. Deanfield, J. P. Halcox, T. J. Rabelink // Circulation. - 2007. - Vol.115, № 10. - P. 1285-1295.

60. Dengjel6 J. Receptor tyrosine kinase signaling: a view from quantitative proteomics / J. Dengjel, I. Kratchmarova, B. Blagoev // Molecular BioSystems. - 2009. - Vol. 5, № 10.

- P. 1112.

61. Devine, P. J. Roles of Reactive Oxygen Species and Antioxidants in Ovarian /Toxicity1 / P. J .Devine, S. D. Perreault, U. Luderer // Biology of Reproduction. - 2012.

- Vol.68, № 2.

62. Dube, F. Local serotonergic signaling in mammalian follicles, oocytes and early embryos / F. Dube, P. Amireault // Life Sciences. - 2007. - Vol.81, № 25-26. - P. 16271637.

63. Ascorbic acid or <scp>l</scp> -arginine improves cutaneous microvascular function in chronic kidney disease / J. J. DuPont [et al.] // Journal of Applied Physiology. - 2011.

- Vol.111, № 6. - P. 1561-1567.

64. Basal level of anti-Mullerian hormone is associated with oocyte quality in stimulated cycles / T. Ebner [et al.] // Human Reproduction. -2006. - Vol.21, № 8. - P. 2022-2026.

65. EDWARDS R. G. FOLLICULAR FLUID // Reproduction. - 1974. - Vol.37, № 1. -P. 189-219.

66. Efeyan, A.Nutrient-sensing mechanisms and pathways / A. Efeyan, W. C. Comb, D. M. Sabatini // Nature. - 2015. - Vol.517, № 7534. - P. 302-310.

67. Age related changes in mitochondrial function and new approaches to study redox regulation in mammalian oocytes in response to age or maturation conditions / U. Eichenlaub-Ritter [et al.] // Mitochondrion. - 2011. - Vol. 11, № 5. - P. 783-796.

68. Eichenlaub-Ritter, U. Oocyte ageing and its cellular basis / U. Eichenlaub-Ritter // The International Journal of Developmental Biology. - 2012. - Vol.56, № 10-11-12. - P.

841-852.

69. El-Amrawi, G. A. L-tyrosine and ovarian activity in Egyptian buffaloes El-/ G. A. Amrawi, A. D. Zakaria, M. T. Nasr // Assiut Vet. Med. J. - 1991. - Vol.50, N 25. - P. 211216.

70. El-Desouky, A. M. M. Some trials for treatment of anaestrum in buffaloes. El-/ A. M. M. Desouky // M.Sc. Thesis, Fac. Agric. Zagazig University, Banha Branch, Egypt. -1993.

71. The ovarian androgen producing cells: a review of structure/function relationships / G. F. Erickson [et al.] // Endocrine reviews. -1985. -Vol.6, № 3. - P. 371-399.

72. Defining Low Prognosis Patients Undergoing Assisted Reproductive Technology: POSEIDON Criteria—The Why / S. C. Esteves [et al.] // Frontiers in Endocrinology. -2018. - N 9.

73. Faddy, M. Follicle dynamics during ovarian ageing / M. Faddy // Molecular and Cellular Endocrinology. - 2000. - Vol.163, № 1-2. - P. 43-48.

74. Endocrinology: Exogenous follicle stimulating hormone ovarian reserve test (EFORT): a simple and reliable screening test for detecting 'poor responders' in in-vitro fertilization / R. Fanchin [et al.] // Human Reproduction. - 1994. -Vol.9, № 9 . - P.1607-1611.

75. ESHRE consensus on the definition of «poor response» to ovarian stimulation for in vitro fertilization: the Bologna criteria / A. P. Ferraretti [et al.] // Human Reproduction. -2011. - Vol.26, № 7. - P. 1616-1624.

76. Field, C. J. Nutrients and their role in host resistance to infection / C. J. Field, I. R. Johnson, P. D. Schley // Journal of leukocyte biology. - 2002. - Vol.71, № 1. -P. 16-32.

77. Postnatal changes of plasma amino acids in suckling pigs / N. E. Flynn [et al.] // Journal of Animal Science. - 2000. - Vol.78, № 9. -P. 2369.

78. Dietary L-Arginine Supplementation Reduces Fat Mass in Zucker Diabetic Fatty / W. J.Rats [et al.] // The Journal of Nutrition. - 2005. - Vol.135, № 4. - P. 714-721.

79. Select Nutrients in the Ovine Uterine Lumen. I. Amino Acids, Glucose, and Ions in Uterine Lumenal Flushings of Cyclic and Pregnant Ewes1 / H. Gao [et al.] // Biology of Reproduction. - 2009. - Vol.80, № 1. - P. 86-93.

80. Select Nutrients in the Ovine Uterine Lumen. II. Glucose Transporters in the Uterus and Peri-Implantation Conceptuses1 / H. Gao [et al.] // Biology of Reproduction. - 2009. - Vol.80, № 1. - P. 94-104.

81. Select Nutrients in the Ovine Uterine Lumen. III. Cationic Amino Acid Transporters in the Ovine Uterus and Peri-Implantation Conceptuses1 / H. Gao [et al.] // Biology of Reproduction. - 2009. - Vol.80, № 3. - P. 602-609.

82 Select Nutrients in the Ovine Uterine Lumen. IV. Expression of Neutral and Acidic Amino Acid Transporters in Ovine Uteri and Peri-Implantation Conceptuses1 / H. Gao [et al.] // Biology of Reproduction. - 2009. - Vol.80, № 6. - P. 1196-1208.

83. Select Nutrients in the Ovine Uterine Lumen. V. Nitric Oxide Synthase, GTP Cyclohydrolase, and Ornithine Decarboxylase in Ovine Uteri and Peri-Implantation Conceptuses1 / H. Gao [et al.] // Biology of Reproduction. - 2009. - Vol.81, № 1. - P. 6776.

84. Gao, H. Maternal protein restriction regulates IGF2 system in placental labyrinth / H. Gao // Frontiers in Bioscience. - 2012. - № 1 (E4). - P. 1434.

85. Gardner, D. K. Culture and transfer of human blastocysts / D. K. Gardner, W. B. Schoolcraft // Current Opinion in Obstetrics and Gynecology. - 1999. - Vol. 11, № 3. - P. 307-311.

86. Gill, A. Androgens Promote Maturation and Signaling in Mouse Oocytes Independent of Transcription: A Release of Inhibition Model for Mammalian Oocyte Meiosis / A. Gill, M. Jamnongji, S. R. Hammes // Molecular Endocrinology. - 2004. - Vol.18, №2 1. - P. 97104.

87. Can Doppler study of the ovarian artery predict the fertility outcome of intrauterine insemination? / E. Giugliano [et al.] // Journal of Clinical Ultrasound. - 2014. - Vol.42, № 6. - P. 331-335.

88. Leucine and arginine regulate trophoblast motility through mTOR-dependent and independent pathways in the preimplantation mouse embryo / I. M. González [et al.] // Developmental Biology. - 2012. - Vol.361, № 2. - P. 286-300.

89. Metabolomics by numbers: acquiring and understanding global metabolite data / R. Goodacre [et al.] // Trends in Biotechnology. - 2004. - Vol.22, № 5. - P. 245-252.

90. Immunological mechanisms to establish embryo tolerance in early bovine pregnancy / A. E. Groebner [et al.] // Reproduction, Fertility and Development. - 2011. - Vol.23, № 5. - P. 619.

91. Guda, P. Reconstruction of Pathways Associated with Amino Acid Metabolism in Human Mitochondria / P. Guda, C. Guda, S. Subramaniam // Genomics, Proteomics & Bioinformatics. - 2007. - Vol.5, № 3-4. - P. 166-176.

92. METLIN: A Technology Platform for Identifying Knowns and Unknowns/ C. Guijas [et al.] // Analytical Chemistry. - 2018. - Vol.90, № 5. - P. 3156-3164.

93. Gül?in, I. Comparison of in vitro antioxidant and antiradical activities of L-tyrosine and L-Dopa / I.Gül?in // Amino Acids. - 2007. - Vol.32, № 3. - P. 431-438.

94. The number of small antral follicles (2-6 mm) determines the outcome of endocrine ovarian reserve tests in a subfertile population / M. L. Haadsma [et al.] // Human Reproduction. - 2007. - Vol. № 7. - P. 1925-1931.

95. The predictive value of ovarian reserve tests for miscarriage in a population of subfertile ovulatory women / M. L. Haadsma [et al.] // Human Reproduction. - 2008. -Vol.24, № 3. - P. 546-552.

96. Does tyrosine and act as a nutritional signal mediating the effect of increased feed intake on luteinizing hormone patterns in growth-restricted lambsN / J. B. Hall, K. K. Schillo, S. M. Hileman, J. A. Boling // Biology Report. - 1992. - № 46. - P. 573-579.

97. Amino Acid Sufficiency and mTOR Regulate p70 S6 Kinase and eIF-4E BP1 through a Common Effector Mechanism / K. Hara [et al.] // Journal of Biological Chemistry. -1998. - Vol.273, № 23. - P. 14484-14494.

98. Amino acid turnover by human oocytes is influenced by gamete developmental competence, patient characteristics and gonadotrophin treatmen / K. E. Hemmings [et al.] // Human Reproduction. - 2013. - Vol.28, № 4. - P. 1031-1044.

99. Ultrasonography as a tool for the prediction of outcome in IVF patients: a comparative meta-analysis of ovarian volume and antral follicle count / D. J.Hendriks [et al.] // Fertility and Sterility. - 2007. - Vol.87, № 4. - P.764-775.

100. Epigenetic Regulation of Metabolism and Inflammation by Calorie Restriction / D. Hernández-Saavedra [et al.] // Advances in Nutrition. - 2019. - Vol.10, № 3. - P. 520-

101. Lysosomal recycling of amino acids affects ER quality control / R. Higuchi-Sanabria [et al.] // Science Advances. -2020. - Vol.6, № 26.

102. Hillier, S. G. Follicular oestrogen synthesis: the 'two-cell, two-gonadotrophin' model revisited / S. G. Hillier, P. F. Whitelaw, C. D. Smyth // Molecular and Cellular Endocrinology. - 1994. - Vol.100, № 1-2. -P. 51-54.

103. Evaluation of the reproductive performance of women with elevated day 10 progesterone levels during ovarian reserve screening / G. E. Hofmann [et al.] // Fertility and Sterility. - 1995. - Vol.63, № 5. -P. 979-983.

104. Hong, J. Intrafollicular amino acid concentration and the effect of amino acids in a defined maturation medium on porcine oocyte maturation, fertilization, and preimplantation development / J. Hong, E. Lee // Theriogenology. - 2007. - Vol.68, № 5. -P.728-735.

105. Metabolomics and correlation network analysis of follicular fluid reveals associations between <scp>l</scp> -tryptophan, <scp>l</scp> -tyrosine and polycystic ovary syndrome / E. Hou [et al.] // Biomedical Chromatography. -2021. - Vol.35, № 3.

106. Houghton1, F. D. Non-invasive amino acid turnover predicts human embryo developmental capacity / F. D. Houghton1 // Human Reproduction. - 2002. - Vol.17 № 4. - P. 999-1005.

107. Human A1-pyrroline-5-carboxylate synthase: function and regulation / C. -A. A. Hu [et al.] // Amino Acids. - 2008. - Vol.35, № 4. - P. 665-672.

108. Huang, M. Metabolomic analysis of pancreatic P-cell insulin release in response to glucose / M. Huang, Y. W. Joseph // Islets. - 2012. - Vol.4, № 3. - P. 210-222.

109. Age-Dependent Metabolomic Profile of the Follicular Fluids From Women Undergoing Assisted Reproductive Technology Treatment / Y. Huang [et al.] // Frontiers in Endocrinology. - 2022. -N13.

110. Amino acids in oviduct and uterine fluid and blood plasma during the estrous cycle in the bovine / S. A. Hugentobler [et al.] // Molecular Reproduction and Development. -2007. - Vol.74, № 4. - P. 445-454.

111. The novel POSEIDON stratification of 'Low prognosis patients in Assisted Reproductive Technology' and its proposed marker of successful outcome / P. Humaidan [et al.] // F1000Research. - 2016. - N5. - P. 2911.

112. Discrepancies between Antimullerian Hormone and Follicle Stimulating Hormone in Assisted Reproduction / M. Hussain [et.al.] // Obstetrics and Gynecology International. - 2013. -P. 1-6.

113. Serotonin localization and its functional significance during mouse preimplantation embryo development/ G. Il'kova [et al.] // Zygote. - 2004. - Vol.12 ,№ 3. - P. 205-213.

114. Iliodromiti, S.Technical and performance characteristics of anti-Mullerian hormone and antral follicle count as biomarkers of ovarian response / S. Iliodromiti R. A. Anderson, S. M. Nelson // Human Reproduction Update. - 2015. - Vol.21, № 6. -P. 98710.

115. Effect of maternal age on mitochondrial DNA copy number, ATP content and IVF outcome of bovine oocytes / H. Iwata [et al.] // Reproduction, Fertility and Development. -2011. - Vol.23, № 3. - P. 424.

116. J. D. Fecundity Fertility, Sterility and Allied Topics // BoD-Books on Demand. -

2023.

117. Jirge P. Ovarian reserve tests/ P. Jirge // Journal of Human Reproductive Sciences. -2011. - Vol.4, № 3. -P. 108.

118. High fat feeding and dietary l-arginine supplementation differentially regulate gene expression in rat white adipose tissue / W. Jobgen [et al.] // Amino Acids. - 2009. - Vol.37, № 1. - P.187-198.

119. Kanehisa, M. KEGG: Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes / M. Kanehisa // Nucleic Acids Research. - 2000. - Vol.28, № 1. -P. 27-30.

120. NUTRITIONAL CONTROL OF GENE EXPRESSION: How Mammalian Cells Respond to Amino Acid Limitation / M. S. Kilberg [et al.] // Annual Review of Nutrition. - 2005. - Vol.25, № 1. - P. 59-85.

121. Kirschner, M. A. Androgen production and metabolism in normal and virilized women / M. A. Kirschner, C. Wayne Bardin // Metabolism. - 1972. - Vol.21, № 7. - P. 667-688.

122. Ovarian follicular development and the follicular fluid hormones and growth factors in normal women of advanced reproductive age / N. A. Klein [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. -1996. - Vol.81, № 5. - P. 1946-1951.

123. Protein tyrosine phosphatase PTP-RR regulates corticosteroid sensitivity / Y. Kobayashi [et al.] // Respiratory Research. - 2016. - Vol.17, № 1. - P. 30.

124. Koning, T. J. de Amino acid synthesis deficiencies / T. J. Koning // Journal of Inherited Metabolic Disease. - 2017. - Vol.40, № 4. - P. 609-620.

125. Dietary supplementation with a novel <scp>l</scp> -carnitine multi-micronutrient in idiopathic male subfertility involving oligo-, astheno-, teratozoospermia: A randomized clinical study / R. Kopets [et al.] // Andrology. -2020. -Vol.8, № 5. - P. 11841193.

126. Regulation of Mouse Follicle Development by Follicle-Stimulating Hormone in a Three-Dimensional In Vitro Culture System Is Dependent on Follicle Stage and Dose1/ P. K. Kreeger [et al.] // Biology of Reproduction. - 2005. - Vol.73, № 5. - P. 942-950.

127. Kwee, J. Intercycle variability of ovarian reserve tests: results of a prospective randomized study / J. Kwee // Human Reproduction. - 2004. - Vol.19, № 3. - P. 590-595.

128. Targeted metabolomics reveals reduced levels of polyunsaturated choline plasmalogens and a smaller dimethylarginine/arginine ratio in the follicular fluid of patients with a diminished ovarian reserve / J.M.C. de la Barca [et al.] // Human Reproduction. - 2017. - Vol.32, № 11. - P. 2269-2278.

129. Lambalk, C. B. Assessment of ovarian reserve: Ovarian biopsy is not a valid method for the prediction of ovarian reserve / C. B. Lambalk //Human Reproduction. - 2004. -Vol.19, № 5. - P. 1055-1059.

130. Lefevre, P. L. C. Polyamines on the Reproductive Landscape / P. L.C. Lefevre, M. -F. Palin, B. D. Murphy // Endocrine Reviews. - 2011. - Vol.32, № 5 -P.694-712.

131. Metabonomic analysis of follicular fluid in patients with diminished ovarian reserve / J. Li [et al.] // Frontiers in Endocrinology. - 2023.- N 14.

132. Determination of tryptophan and its indole metabolites in follicular fluid of women with diminished ovarian reserve / A. Liu [et al.] // Scientific Reports. - 2023. - Vol.13, № 1. - P. 17124.

133. Longcope, C. 1 Adrenal and gonadal androgen secretion in normal females / C.

Longcope // Clinics in Endocrinology and Metabolism. - 1986. - Vol.15, № 2. - P. 213228.

134. Loumaye, E. Clinical evidence for an LH ceiling? / E. Loumaye // Human Reproduction. - 2003. - Vol.18, № 12. - P. 2719-2720.

135. Roles of Nitric Oxide in the Regulation of Reproduction: A Review / Y. Luo [ et al.] // Frontiers in Endocrinology. - 2021. - N12.

136. Relationship between the metabolic and lipid profile in follicular fluid of women undergoing in vitro fertilization / S. Luti [et al.] // Molecular Reproduction and Development. - 2020. - Vol.87, № 9. - P. 986-997.

137. Regulation of amino acid-sensitive TOR signaling by leucine analogues in adipocytes / C. J. Lynch [et al.] // Journal of Cellular Biochemistry. - 2000. -Vol.77, N 2. - P. 234-251.

138. Characterizing semen abnormality male infertility using non-targeted blood plasma metabolomics / P. Ma [et al.] // PLOS ONE. - 2019. - Vol.14, № 7. - P. e0219179.

139. Ornithine: The Overlooked Molecule in the Regulation of Polyamine Metabolism3 / R. Majumdar [et al.] // Plant and Cell Physiology. -2013. - Vol.54, № 6. - P. 990-1004.

140. Manna, P. Taurine plays a beneficial role against cadmium-induced oxidative renal dysfunction / P.Manna, M. Sinha, P. C. Sil // Amino Acids. - 2009. - Vol.36, № 3. -P. 417-428.

141. Equine placenta expresses glutamine synthetase/ H. C. Manso [et al.] // Veterinary Research Communications. - 2009. - Vol.33, № 2. - P. 175-182.

142. Marc, Rhoads J. Glutamine, arginine, and leucine signaling in the intestine / J. Marc Rhoads, G. Wu // Amino Acids. - 2009. - Vol.37, № 1. - P.111-122.

143. Anti-Mullerian hormone (AMH) as a predictive marker in assisted reproductive technology (ART) / A. Marca La [et al.] // Human Reproduction Update. - 2010. - Vol.16, № 2. - P.113-130.

144. Martin, P. M. Amino Acid Transport Regulates Blastocyst Implantation / P. M. Martin // Biology of Reproduction. - 2003. - Vol.69, № 4. - P. 1101-1108.

145. Masuda, M. Effects of nitric oxide on steroidogenesis in porcine granulosa cells during different stages of follicular development / M. Masuda, T. Kubota, T. Aso // European Journal of Endocrinology. - 2001. - P. 303-308.

146. Protein Lysine Acetylation in Ovarian Granulosa Cells Affects Metabolic Homeostasis and Clinical Presentations of Women With Polycystic Ovary Syndrome / Z. Min [et al.] // Frontiers in Cell and Developmental Biology. - 2020. - N8.

147. In silico analysis of arginine catabolism as a source of nitric oxide or polyamines in endothelial cells / R. Montanez [et al.] // Amino Acids. - 2008. - Vol.34, № 2. - P.223-229.

148. Morris, S. M. Arginine Metabolism: Boundaries of Our Knowledge/ S. M. Morris // The Journal of Nutrition. - 2007. - Vol.137, № 6. - P. 1602S-1609S.

149. Serum metabolomics study of women with different annual decline rates of anti-Müllerian hormone: an untargeted gas chromatography-mass spectrometry-based study/ N. Moslehi [et al.] // Human Reproduction. -2021. - Vol.36, № 3. - P. 721-733.

150. Myatt, L.Effects of Prenatal Nutrition and the Role of the Placenta in Health and Disease / L. Myatt, K. L. Thornburg. -2018. - P.19-46.

151. Nagy, Z. P. Non-invasive assessment of embryo viability by metabolomic profiling

of culture media ('metabolomics') / Z. P. Nagy, D. Sakkas, B. Behr // Reproductive BioMedicine Online. - 2008. - Vol.17, № 4. - P. 502-507.

152. Dietary Deficiency of Essential Amino Acids Rapidly Induces Cessation of the Rat Estrous Cycle / K. Narita [et al.] // PLoS ONE. - 2011. - Vol.6, № 11. - P. e28136.

153. Effect of <scp>l</scp> -arginine on blood pressure in pregnancy-induced hypertension: A randomized placebo-controlled trial / I. Neri [et al.] // The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. - 2006. - Vol. 19, № 5. - P.277-281.

154. New insights into amino acid metabolism, p-cell function and diabetes/ P. NEWSHOLME [et al.] // Clinical Science. - 2005. - Vol.108, № 3. - P.185-194.

155. Dietary supplementation with zinc oxide decreases expression of the stem cell factor in the small intestine of weanling pigs / D. OU [et al.] // The Journal of Nutritional Biochemistry. - 2007. - Vol.18, № 12. - P. 820-826.

156. Intra-cycle fluctuations of anti-Mullerian hormone in normal women with a regular cycle: a re-analysis / A.Overbeek [et al.] // Reproductive BioMedicine Online. -2012. -Vol.24, № 6. - P. 664-669.

157. Tyrosine as important contributor to the antioxidant capacity of seminal plasma / F. W. P. C. van Overveld [et al.] // Chemico-Biological Interactions. - 2000. - Vol. 127, № 2 . - P. 151-161.

158. Palermo, R. Differential actions of FSH and LH during folliculogenesis/ R. Palermo // Reproductive BioMedicine Online. - 2007. - Vol.15, № 3. - P. 326-337.

159. Specificity of amino acid regulated gene expression: analysis of genes subjected to either complete or single amino acid deprivation / S. S. Palii [et al.] // Amino Acids. -2009. - Vol.37, № 1. - P.79-88.

160. Perla-Kajan, J. Mechanisms of homocysteine toxicity in humans / J. Perla-Kajan, T. Twardowski, H. Jakubowski // Amino Acids. - 2007. - Vol.32, № 4. - P. 561-572.

161. Picton H. M., Hemmings K. E. Metabolism of the follicle and oocyte in vivo and in vitro Cambridge University Press / H. M. Picton, K. E. Hemmings. - 2013. - P. 200-211.

162. Decreased Ovarian Reserve Predicts Inexplicability of Recurrent Miscarriage? A Retrospective Analysis / S. Pils [et al.] // PLOS ONE.- 2016. - Vol.11, № 9. - P. e0161606.

163. Preis,K. A. Metabolic markers of developmental competence for in vitro-matured mouse oocytes / K. A. Preis, G. Seidel, D. K. Gardner // Reproduction. - 2005. - Vol.130, № 4. - P. 475-483.

164. Effects of Tyrosine and Tryptophan Ingestion on Plasma Catecholamine and 3,4-Dihydroxyphenylacetic Acid Concentrations*/ D. D. RASMUSSEN [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 1983. - Vol.57, № 4. - P. 760-763.

165. The significance of delayed suppression using buserelin acetate and recombinant follicle-stimulating hormone in a long protocol in vitro fertilization program / A. Ravhon [et al.] // Fertility and Sterility. - 2000. - Vol.73, № 2. - P. 325-329.

166. Rees, W. D. Sulfur Amino Acid Metabolism in Pregnancy: The Impact of Methionine in the Maternal Diet / W. D. Rees, F. A. Wilson, C. A. Maloney // The Journal of Nutrition. - 2006. - Vol.136, № 6. - P.1701S-1705S.

167. Spermine and spermidine mediate protection against oxidative damage caused by hydrogen peroxide / J. E. Rider [et al.] // Amino Acids. - 2007. - Vol.33, № 2. - P. 231240.

168. Robinson, D. R.The protein tyrosine kinase family of the human genome/ D. R. Robinson, Y. -M. Wu, S. -F. Lin // Oncogene. -2000. - Vol.19, № 49. - P.5548-5557.

169. The POSEIDON stratification - moving from poor ovarian response to low prognosis / M. Roque [et al.] // JBRA assisted reproduction. - 2021. - Vol.25, № 2. - P. 282-292.

170. Modern nutrition in health and disease: Eleventh edition / A. Ross Catharine; Caballero, Benjamin H; Cousins R. J. [et al.] // Wolters Kluwer Health Adis (ESP). -2012. - P.1616.

171. Expansion of liver cancer stem cells during aging in methionine adenosyltransferase 1A-deficient mice / C. B. Rountree [et al.] // Hepatology. -2007. - Vol. 47, № 4. - P. 12881297.

172. Anti-Mullerian hormone: poor assay reproducibility in a large cohort of subjects suggests sample instability / O. Rustamov [et al.] // Human Reproduction. - 2012. -Vol.27, № 10. - P. 3085-3091.

173. Chromosomal non-disjunction in human oocytes: is there a mitochondrial connection? / E. A. Schon [et al.] // Human Reproduction. - 2000. - № suppl 2 (15). -P.160-172.

174. Mitochondrial-derived compartments facilitate cellular adaptation to amino acid stress / M.-H. Schuler [et al.] // Molecular Cell. - 2021. - Vol.81, № 18. - P.3786-3802.e13.

175. Women with declining ovarian reserve may demonstrate a decrease in day 3 serum inhibin B before a rise in day 3 follicle-stimulating hormone / D. B. Seifer [et al.] // Fertility and Sterility. - 1999. - Vol.72, № 1. - P.63-65.

176. Noninvasive metabolomic profiling of embryo culture media using proton nuclear magnetic resonance correlates with reproductive potential of embryos in women undergoing in vitro fertilization / E. Seli [et al.] // Fertility and Sterility. =- 2008. - Vol.90, № 6. - P.2183-2189.

177. The follicular fluid metabolome in infertile individuals between polycystic ovary syndrome and diminished ovarian reserve / H. Shen [et al.] // Archives of Biochemistry and Biophysics. - 2022. - Vol.732. - P. 109453.

178. Sieber, M. H. Electron Transport Chain Remodeling by GSK3 during Oogenesis Connects Nutrient State to Reproduction / M. H. Sieber, M. B. Thomsen , A. C. Spradling // Cell. - 2016. - Vol.164, № 3. - P. 420-432.

179. Amino acid and fatty acid composition of follicular fluid as predictors of in-vitro embryo development / K. Sinclair [et al.] // Reproductive BioMedicine Online. - 2008. -Vol.16, № 6. - P. 859-868.

180. Singh, R. / Metabolomics: Approaches to assessing oocyte and embryo quality / R. Singh, K. D. Sinclair // Theriogenology. -2007. - N 68. - P. S56-S62.

181. Enhancement of lysine acetylation accelerates wound repair / F. Spallotta [ et al.] // Communicative & Integrative Biology. - 2013. - Vol.6, № 5. - P. e25466.

182. Metabolism of human embryos following cryopreservation: Implications for the safety and selection of embryos for transfer in clinical IVF / P. J. Stokes [et al.] // Human Reproduction. - 2007. - Vol.22, № 3. - P. 829-835.

183. Intracerebroventricular injection of l-arginine induces sedative and hypnotic effects under an acute stress in neonatal chicks / R. Suenaga [et al.] // Amino Acids. - 2008. -Vol.35, № 1. - P.139-146.

184. Enhancement of intestinal absorption of macromolecules by spermine in rats / Y.

Sugita [et al.] // Amino Acids. - 2007. - Vol.33, № 2. - P.253-260.

185. Identification of potential metabolic biomarkers of polycystic ovary syndrome in follicular fluid by SWATH mass spectrometry/ Z. Sun [et al.] // Reproductive Biology and Endocrinology. - 2019. - Vol.17, № 1. - P.45.

186. Endometrial growth and uterine blood flow: a pilot study for improving endometrial thickness in the patients with a thin endometrium / A. Takasaki [et al.] // Fertility and Sterility. - 2010. - Vol.93, № 6. - P.1851-1858.

187. Effects of pretreatment with estrogens on ovarian stimulation with gonadotropins in women with premature ovarian failure: a randomized, placebo-controlled trial / M. Tartagni [et al.] / Fertility and Sterility. - 2007. - Vol.87, № 4 . - P. 858-861.

188. Tatone, C. The aging ovary—the poor granulosa cells / C. Tatone, F. Amicarelli // Fertility and Sterility. - 2013. - Vol.99, № 1. - P.12-17.

189. Leucine Is Essential for Attenuating Fetal Growth Restriction Caused by a Protein-Restricted Diet in Rats / G. F. R. Teodoro [et al.] // The Journal of Nutrition. - 2012. -Vol.142,№ 5. - P. 924-930.

190. Thomas, N. Fourier transform infrared spectroscopy of follicular fluids from large and small antral follicles / N. Thomas // Human Reproduction. -2000. - Vol.15, № 8. -P.1667-1671.

191. Basal follicle-stimulating hormone level is a better predictor of in vitro fertilization performance than age / J. P. Toner [et al.] // Fertility and Sterility. - 1991. - Vol.55, № 4. - P.784-791.

192. Structure-Functional Study of Tyrosine and Methionine Dipeptides: An Approach to Antioxidant Activity Prediction/ A. Torkova [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2015. - Vol.16, № 10. - P. 25353-25376.

193. In vitro fertilization (IVF) in mammals: epigenetic and developmental alterations. Scientific and bioethical implications for IVF in humans / P. Ventura-Junca [et al.] // Biological Research. - 2015. - Vol.48, № 1. -P. 68.

194. Expression of serotonin receptors in mouse oocytes and preimplantation embryos / J. Vesela [et al.] // Physiological research. - 2003. - Vol.52, № 2. -P. 223-228.

195. Dehydroepiandrosterone supplementation and the impact of follicular fluid metabolome and cytokinome profiles in poor ovarian responders / V. Viardot-Foucault [et al.] // Journal of Ovarian Research. - 2023. - Vol.16, № 1. -P. 107.

196. Vos, De, Devroey P. Primary ovarian insufficiency/ Vos M. De, Devroey P., Fauser B. C. // The Lancet. - 2010. - Vol.376, № 9744. - P. 911-921.

197. An investigation into the relationship between the metabolic profile of follicular fluid, oocyte developmental potential, and implantation outcome / M. Wallace [et al.] // Fertility and Sterility. - 2012. - Vol.97, № 5. - P. 1078-1084.e8.

198. Wallace, W. H. B. Human Ovarian Reserve from Conception to the Menopause / W. H. B. Wallace, T. W. Kelsey // PLoS ONE. - 2010. - Vol.5, № 1. - P. e8772.

199. Sarcosine Is Uniquely Modulated by Aging and Dietary Restriction in Rodents and Humans / R. O. Walters [et al.] // Cell Reports. - 2018. - Vol.25, № 3. - P. 663-676.e6.

200. Systematic analysis of lysine acetylome reveals potential functions of lysine acetylation in Shewanella baltica, the specific spoilage organism of aquatic products / Y. Wang [et al.] / Journal of Proteomics. - 2019. - N205. - P.103419.

201. Perspective: L-arginine and L-citrulline Supplementation in Pregnancy: A Potential

Strategy to Improve Birth Outcomes in Low-Resource Settings / A. M. Weckman [et al.] // Advances in Nutrition. - 2019. - Vol. 10. № 5. - P. 765-777.

202. Metabolomics analysis reveals large effects of gut microflora on mammalian blood metabolites / W. R. Wikoff [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences.

- 2009. - Vol.106, № 10. - P.3698-3703.

203. Winkle, L. J. Van Amino Acid Transport Regulation and Early Embryo Development / L. J. Winkle // Biology of Reproduction. - 2001. - Vol.64, № 1. - P. 1-12.

204. HMDB: the Human Metabolome Database / D. S. Wishart [et al.] // Nucleic Acids Research. - 2007. - № Database (35). P.. D521-D526.

205. Decreased ovarian reserve relates to pre-eclampsia in IVF/ICSI pregnancies/ G. H. Woldringh [et al.] // Human Reproduction. - 2006. - Vol.21, № 11. - P. 2948-2954.

206. Wolf, S. S. The protein arginine methyltransferase family: an update about function, new perspectives and the physiological role in humans / S. S. Wolf // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2009. - Vol.66, № 13. - P. 2109-2121.

207. Glutathione Metabolism and Its Implications for / G. Health Wu [et al.] // The Journal of Nutrition. - 2004. - Vol.134, № 3. - P.489-492.

208. Polyamine Synthesis from Proline in the Developing Porcine Placenta1 / G. Wu [et al.] // Biology of Reproduction. - 2005. - Vol.72, № 4. - P. 842-850.

209. BOARD-INVITED REVIEW: Intrauterine growth retardation: Implications for the animal sciences1 / G. Wu [et al.] // Journal of Animal Science. -2006. - Vol.84, № 9. -P. 2316-2337.

210. Pharmacokinetics and Safety of Arginine Supplementation in Animals / G. Wu [et al.] // The Journal of Nutrition. - 2007. - Vol.137, № 6. - P.1673S-1680S.

211. Proline metabolism in the conceptus: implications for fetal growth and development / G. Wu [et al.] // Amino Acids. - 2008. - Vol.35, № 4. - P. 691-702.

212. Wu, G. Amino acids: metabolism, functions, and nutrition / G. Wu // Amino Acids.

- 2009. - Vol.37, № 1. - P.1-17.

213. Arginine metabolism and nutrition in growth, health and disease / G. Wu [et al.] // Amino Acids. - 2009. - Vol.37, № 1. - P. 153-168.

214. Wu, L. Cancer biomarker detection: recent achievements and challenges // L. Wu, X. Qu / Chemical Society Reviews. - 2015. - Vol.44, № 10. - P. 2963-2997.

215. Human follicular fluid shows diverse metabolic profiles at different follicle developmental stages / J. Yang [et al.] // Reproductive Biology and Endocrinology. -2020. - Vol.18,№ 1. - P.74.

216. Cholesterol metabolism is decreased in patients with diminished ovarian reserve / X. Yang [et al.] // Reproductive BioMedicine Online. - 2022. - Vol.44, № 1. - P.185-192.

217. Increased progesterone/estradiol ratio in the late follicular phase could be related to low ovarian reserve in in vitro fertilization-embryo transfer cycles with a long gonadotropin-releasing hormone agonist / J. S. Younis [et al.] // Fertility and Sterility. -2001. - Vol.76, № 2. - P.294-299.

218. Oral antioxidants supplementation for women with unexplained infertility undergoing ICSI/IVF: Randomized controlled trial / M. A. F. M. Youssef [et al.] // Human Fertility. - 2015. - Vol.18, № 1. - P.38-42.

219. Highly conserved shifts in ubiquitin-proteasome system (UPS) activity drive mitochondrial remodeling during quiescence / S. Yue [et al.] // Nature Communications.

- 2022. - Vol.13, № 1. - P.4462.

220. Seasonal changes in bovine fertility: relation to developmental competence of oocytes, membrane properties and fatty acid composition of follicles / Y. Zeron [ et al.] // Reproduction. - 2001. - P. 447-454.

221. Novel metabolic and physiological functions of branched chain amino acids: a review / S. Zhang [et al.] // Journal of Animal Science and Biotechnology. - 2017. - Vol.8, № 1. - P. 10.

222. Dietary tryptophan, tyrosine, and phenylalanine depletion induce reduced food intake and behavioral alterations in mice / X. Zhang [et al.] // Physiology & Behavior. -2022. - Vol.244. - P. 113653.

223. RStudio Team (2016). RStudio: Integrated Development for R. RStudio, Inc., Boston, MA URL http://www.rstudio.com/.

224. ESHRE Guideline: management of women with premature ovarian insufficiency // Human Reproduction. - 2016. - Vol.31, № 5. - P. 926-937.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Приложение 1. Рекомендуемая классификация оценки эмбрионов человека на стадии бластоцисты (Gardner D.K., Schoolcraft W.B., 1999) [53]

Оценка степени экспансии бластоцисты (формирование полости бластоцисты)

1 Морула с ярко выраженной полостью, но в которой пока невозможно оценить другие клеточные компоненты (М4Cav)

2 Бластоциста, полость которой занимает половину или более объема эмбриона

3 Полная бластоциста, полость заполняет эмбрион полностью, но блестящая оболочка не истончена

4 Экспандированная бластоциста, объем полости больше, чем размер ранних эмбрионов, блестящая оболочка истончена

5 Вылупляющаяся бластоциста, трофэктодерма начала выходить через блестящую оболочку

6 Вылупившаяся бластоциста, полностью вышедшая из блестящей оболочки

Оценка клеток внутренней клеточной массы

А Множество плотно упакованных клеток

В Неплотно сгруппированная масса, состоящая из немногочисленных клеток

С Слабо выраженная внутренняя клеточная масса или ее отсутствие

Оценка клеточного состава трофэктодермы

А Множество плотно прилегающих друг к другу клеток одинаковой круглой формы, которое формирует сплошной эпителий

В Немногочисленные клетки разного размера или единичные вытянутые клетки, которые образуют неплотный эпителий

С Трофэктодерма в виде нескольких сильно вытянутых клеток с наличием дегенеративных фрагментов во внутренней массе