Комплексный подход к лечению бесплодия у пациенток со сниженным овариальным резервом с использованием новых хирургических технологий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Дементьева Виктория Олеговна

• Дементьева Виктория Олеговна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Дементьева Виктория Олеговна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Преждевременная недостаточность яичников и «бедный» овариальный ответ на стимуляцию функции яичников как медицинская и социальная проблема

1.2 Определение и основные причины преждевременной недостаточности яичников

1.2.1 Роль некодирующих малых РНК в генезе снижения овариального резерва

1.2.2 Негенетические причины

ПНЯ

1.2.3 Роль инфекционных заболеваний в анамнезе в генезе снижения овариального резерва

1.3 Достижение беременности при ПНЯ

1.4 Адьювантная терапия в комплексном лечении

ПНЯ

1.5 Результативность лечения бесплодия у пациенток со сниженным овариальным резервом и аномальными формами кариотипа

1.6 Оценка эффективности методов верификации овариального резерва

1.7 Современные методы ультразвуковой диагностики в оценке овариального резерва у пациенток со сниженным овариальным резервом

1.8 Роль гистологической оценки состояния фолликулярного аппарата яичников при сниженном овариальном резерве с целью оптимизации лечения бесплодия

1.9 Применение хирургических технологий в лечении бесплодия при сниженном овариальном резерве

ГЛАВА 2. Материалы и методы обследования пациенток с крайне низким овариальным резервом

2.1. Общая характеристика исследования

2.2. Дизайн исследования

2.3. Объем выборки исследования

2.4. Клинические и лабораторные методы исследования

2.5. Инструментальные методы исследования

2.6 Хирургический этап лечения

2.7 Специальные методы исследования материала, полученного в ходе оперативного вмешательства

2.8 Проведение программы ЭКО в рамках комплексного лечения бесплодия

2.9 Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. Общая характеристика пациенток со сниженным овариальным

резервом (Результаты собственных исследований)

ГЛАВА 4. Предоперационная подготовка и выполнение хирургического этапа лечения

4.1 Предоперационное гормональное лечение

4.2 Выполнение хирургического этапа лечения

4.3 Одноэтапный хирургический метод активации функции яичников

4.4 Ход операции

4.4.1 Особенности структуры яичников у пациенток с крайне низким овариальным резервом (данные интраоперационной визуализации)

4.4.2 Определение зоны биопсии яичниковой ткани

4.5 Морфометрические особенности яичниковой ткани у пациенток с

низким числом CGG- повторов в гене FMR1

ГЛАВА 5. Состояние эндометрия у пациенток со сниженным овариальным резервом: гистероскопическая картина

ГЛАВА 6. Результативность комплексного лечения бесплодия у пациенток с крайне низким овариальным резервом

6.1 Динамика показателей гормонального профиля у пациенток с крайне низким овариальным резервом

6.2 Ультразвуковая сонография органов малого таза у пациенток с крайне низким овариальным резервом

ГЛАВА 7. Стимуляция функции яичников у пациенток с крайне низким

овариальным резервом

ГЛАВА 8. Гистологическое исследование образцов биоптатов яичниковой ткани и эндометрия, полученных в ходе выполнения хирургического этапа лечения

8.1 Результаты патоморфологического исследования яичниковой ткани у пациенток со сниженным овариальным резервом

8.2 Результаты патоморфологического исследования эндометрия у пациенток со сниженным овариальным резервом

8.3 Клинико-морфологические параллели между структурой тканей яичников и эндометрия у пациенток с крайне низким овариальным резервом (данные гистологического и иммуногистохимического исследований)

ГЛАВА 9. Обсуждение полученных результатов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Эффективность лечения бесплодия у пациенток различных групп в настоящее время обусловлено широким внедрением методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) по всему миру. Около 2,5% новорожденных в странах Европы по литературным данным рождается в связи с проведением программ ВРТ [1]. Одним из основных этапов проведения программы ЭКО является стимуляция функции яичников, цель которой состоит в получении оптимального количества зрелых ооцитов с целью возможной компенсации ошибок эмбриологического этапа, селекции и переноса эмбрионов лучшего качества [2]. Существует необходимость комплексного подхода к лечению бесплодия независимо от возраста, что обусловлено частотой наступления беременности из расчета на перенос эмбриона не превышающей 30-40%, независимо от прогрессивного развития новых технологий [3]. Одним из факторов, значительно снижающим результативность программы ЭКО является «бедный овариальный ответ» на стимуляцию функции яичников, определяемого с частотой от 9 до 24% случаев, что ведет к снижению количества полученных ооцитов, отмене циклов стимуляции функции яичников, и таким образом, к значительному уменьшению частоты наступления беременности [4, 5, 6, 7]. Диагностическими критериями «бедного» ответа на стимуляцию функции яичников, впервые представленными в 2011 г. Европейском Обществом Репродукции Человека и Эмбриологии (ESHRE) являются: снижение овариального резерва (число антральных фолликулов < 5-7 и/или концентрация антимюллерова гормона (АМГ) в сыворотке крови < 0,5-1,1 нг/мл); наличие факторов риска снижения резерва яичниковой ткани; отмеченный «бедный» ответ на стимуляцию функции яичников в анамнезе. Для постановки диагноза «бедный» овариальный ответ необходимо наличие как минимум двух из трех представленных критериев или указание на два и более эпизода бедного ответа на стимуляцию функции

яичников в анамнезе [8]. Несмотря на определение достоверных факторов риска, к которым относятся ряд клинико-анамнестических данных, а также лабораторно-инструментальных показателей таких как: возраст женщины старше 37 лет, высокий ИМТ, преждевременная недостаточность яичников, воспалительные заболевания органов малого таза, спаечный процесс в малом тазу, а также влияние вредных факторов окружающей среды хирургические вмешательства на яичниках в анамнезе, гонадотоксическое лечение, наличие различных форм эндометриоза и др. этиология данного состояния остается неизвестной [9].

Единственным вариантом достижения беременности у пациенток со значительным снижением овариального резерва, имеющим доказанную эффективность и обоснованность, до сегодняшнего дня являлась программа ЭКО с использованием донорских ооцитов, что связано результативностью программ ВРТ у пациенток с ПНЯ с использованием собственных ооцитов равной до 6%. Несмотря на это многие женщины по различным соображениям (этическим, религиозным и пр.) настаивают на использовании собственного генетического материала [10].

Таким образом, пациентки с крайне низким овариальным резервом в сочетании с нереализованной репродуктивной функцией представляют особую группу, требующую персонифицированного, комплексного подхода к ведению.

В настоящее время решение задачи реализации репродуктивной функции у пациенток со значительным снижением овариального резерва невозможно представить без использование современных методов репродуктивной хирургии, уникальные возможности которой представлены в ряде научных исследований.

В ряде опубликованных работ, в которых рассматривается вопрос активации in vitro резидуальных фолликулов представлен механизм индукции

изменений в системе сигнальных путей, который лежит в основе альтернативных методов лечения бесплодия у пациенток с преждевременной недостаточностью яичников (ПНЯ) в качестве альтернативы программам донации ооцитов [11].

Активация пула примордиальных фолликулов происходит за счет передачи сигнала по фосфоинозитид-3-киназному пути (PI3K-Akt- Foxo3), а c вовлечением гомолога фосфатазы и тензина, делетированного на хромосоме 10 (PTEN) происходит блок функционирования данного сигнального пути.

Вышесказанное подтверждено визуализацией антральных фолликулов, содержащих зрелые ооциты на стадии метафазы II с экспансией кумулюсных клеток, что определяется при выполнении гистологического исследования фрагмента ткани яичника, обработанной ингибитором PTEN через 36 ч после введения препарата хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) [12].

Апробация метода активации фолликулярного роста брала начало в экспериментальных исследованиях, постепенно показав эффективность при проведении клинических исследований. Первоначально методика заключалась в проведении оперативного вмешательства, в ходе которого производилось удаление одного из яичников, далее выполнялась криоконсервация извлеченной ткани, ее фрагментация и активацией in vitro с добавлением в среду культивирования ингибитора PTEN и активатора PI3K- сигнальных путей, длящаяся в течение двух дней.

Далее выполнялась трансплантация фармакологически обработанной размороженной ткани под серозную оболочку одной из фаллопиевых труб ипсилатерально. Проведение прикладных фундаментальных исследований позволило установить, что процедура фрагментации овариальной ткани изолированного приводит к нарушению передачи сигнала по Hippo пути, [13] с последующим ростом фолликулов без какого- либо лекарственного воздействия. Таким образом, объем операции был сокращен и ограничивался

биопсией коркового слоя яичника, а вышеуказанная методика стала использоваться в лечении бесплодия у пациентов с «бедным» ответом на стимуляцию функции яичников [14]. Первичные фолликулы находятся на расстоянии 1-2 мм от поверхности яичника, что определяет объема коркового слоя, достаточный для биопсии [15].

Таким образом, учитывая вышесказанное является актуальным проведение исследования по оценке роли использования новых хирургических технологий в комплексном лечении бесплодия у пациенток с крайне низким овариальным резервом или при отсутствии эмбрионов пригодных для переноса в предшествующих попытках ЭКО.

Цель исследования

Оптимизация методов лечения бесплодия у пациенток со сниженным овариальным резервом с использованием новых хирургических технологий.

Задачи исследования

1. Проанализировать данные анамнеза, параметры клинического и гормонального статуса у обследуемых пациенток со сниженным овариальным резервом.

2. Определить клинико-лабораторные показания к использованию хирургического этапа лечения в исследуемой группе с целью разработки критериев отбора пациентов для его применения.

3. Отработать технику оперативного вмешательства, направленного на забор, фрагментацию и реимплантацию овариальной ткани с использованием принципов минимально инвазивной репродуктивной хирургии.

4. Оценить возможности хирургической активации яичников в группе пациентов с нарушениями раннего эмбриогенеза - при отсутствии эмбрионов пригодных для переноса при предыдущих попытках ЭКО.

5. Оценить результативность проведенного комплексного лечения по следующим параметрам: динамика изменений гормональных показателей пациенток (уровни Е2, ФСГ и ЛГ), числа антральных фолликулов; частота наступления беременности как спонтанной, так и с применением методов вспомогательной репродукции.

6. Провести гистологический и иммуногистохимический анализ фрагментированной овариальной ткани с целью характеристики фолликулярного аппарата и определения уровня экспрессии ключевых протеинов, участвующих в передаче сигнала по пути Hippo.

Положения, выносимые на защиту

1. Сниженный овариальный резерв ассоциирован со следующими клинико-анамнестическими факторами риска: нарушение ритма менструаций, наличие семейного анамнеза по ранней менопаузе, воздействие стрессовых факторов, а также хронические заболевания щитовидной железы, преимущественно аутоиммунного генеза, связанные со снижением ее функции

2. Результаты морфофункциональной оценки состояния фолликулярного аппарата яичников и эндометрия у пациенток со сниженным овариальным резервом свидетельствуют о наличии изменений в различных структурах яичников (в поверхностном эпителии, сосудистом компоненте, строме коркового слоя), а также о клинико-морфологических параллелях между гистологической структурой яичниковой ткани и эндометрия, иммуногистохимической экспрессией тканевых маркеров в них и результативностью стимуляции функции яичников.

3. Стандартизированный одноэтапный хирургический метод активации функции яичников является безопасным, минимально инвазивным, малотравматичным и «воспроизводимым» методом преодоления бесплодия у пациенток со сниженным овариальным резервом,

разработанными клинико-лабораторными критериями для применения которого являются: возраст до 42 лет; нарушение менструального цикла по типу олиго-аменореи длительностью не более 2-х лет; ФСГ на фоне приема заместительной гормональной терапии не более 25 мМЕ/мл, соотношение ФСГ/ЛГ 2/1 и более;

4. Одноэтапный хирургический метод активации функции яичников является эффективным методом лечения бесплодия у пациенток с крайне низким овариальным резервом и при отсутствии эмбрионов, пригодных для переноса в предшествующих попытках ЭКО, способствуя снижению уровня гонадотропинов, увеличению среднего количества антральных фолликулов на яичник, числа ооцитов, повышению частоты оплодотворения и бластуляции с получением эмбрионов хорошего и отличного качества с частотой наступления беременности из расчета на цикл стимуляции, равной 26,6%.

Научная новизна исследования

Разработана концепция ведения пациенток со сниженным овариальным резервом, включающая современные методы диагностики, клинико-лабораторной и инструментальной, способ хирургической активации овариальной ткани для лечения бесплодия, обусловленного снижением или отсутствием овуляторной и стероидпродуцирующей функций яичников, подходов к стимуляции фунции яичников в послеоперационном периоде в рамках комплексного восстановления репродуктивной функции.

Разработан, обеспечен патентом на изобретение и внедрен в практику новый одноэтапный хирургический метод активации функции.

Выявлены особенности сочетаний преждевременной недостаточности яичников с наружным генитальным эндометриозом, аденомиозом и пороками

развития внутренних половых органов, что позволило предположить общие механизмы их развития и прогрессирования и внесло новый взгляд на этиологию и патогенез, однако требует дальнейшего детального изучения.

Впервые изучены морфометрические особенности овариальной ткани у пациенток со сниженным овариальным резервом.

Установлены критерии выбора для оперативного лечения.

Подтверждена эффективность применения разработанного нами одноэтапного хирургического метода активации функции яичников с целью лечения бесплодия, ассоциированного со снижением овариального резерва, значительно повышающего клиническую результативность комплексного лечения.

С целью повышения эффективности лечения, направленного на восстановление репродуктивной функции, предложены походы к стимуляции функции яичников в зависимости от возраста, клинико-гормонального статуса, параметров ультразвуковой визуализации, а также данных, полученных в ходе выполнения оперативного вмешательства.

Впервые определена степень экспрессии белков Hippo сигнального пути (YAP, MST-1, LATS-1) и ингибитора фосфоинозитол-3 - киназного сигнального пути- PTEN в строме, железистом компоненте эндометрия и в яичниковой ткани с определением корреляционных взаимосвязей с позиции степени экспрессии вышеуказанных маркеров в биоптатах яичников и в ткани эндометрия, свидетельствующая о нарушении функционирования внутриклеточных сигнальных путей (прежде всего YAP и PTEN- зависимых) у пациенток со сниженным овариальным резервом.

Практическая значимость исследования

Разработанный алгоритм ведения больных позволил провести оптимальное комплексное лечение, включая хирургическое вмешательство и стимуляцию функции яичников в послеоперационном периоде, а в ряде случаев - отказаться от реализации программ ВРТ в связи с достижением беременности самопроизвольно на фоне спонтанного фолликулярного роста.

Учитывая сочетание различных форм преждевременной недостаточности яичников с другими гинекологическими заболеваниями, данная работа раскрывает возможность одноэтапного выполнения сочетанных гинекологических операций, направленных на уточнение и устранение сопутствующих факторов бесплодия у пациенток со сниженным овариальным резервом, тем самым значительно повышая эффективность лечения.

Комплексное лечение больных с бесплодием, ассоциированным со сниженным овариальным резервом по разработанной нами методике, в том числе включая хирургический метод активации функкции яичников и гормональную коррекцию, позволяет повысить частоту получения собственных ооцитов, частоту оплодотворения, бластуляции и наступления беременности в программах ВРТ, а также повышает вероятность наступления спонтанной беременности.

Диссертационное исследование обосновало необходимость своевременного консультиования пациентов со сниженным овариальным резервом по вопросам реализации репродуктивной фунции, подразумевающего проведение комплексного обследования- клинико-гормонального и инструментального с возможным проведением диагностической лапаро-гистероскопии с выполнением (при наличии условий и показаний) предложенного одноэтапного хирургического метода активации функции яичников.

Личный вклад автора

Автором лично проводилось определение цели и задач выполненного научного исследования, формулировка и обоснование выводов и практических рекомендаций. Автор непосредственно участвовал в формировании и анализе диссертационного материала на всех этапах исследования: отбор и обследование пациенток, хирургический этап лечения и послеоперационное ведение больных с бесплодием, асссоциированным со снижением овариального резерва. Автор самостоятельно провел систематизацию и статистическую обработку полученных результатов, написание статей по теме диссертации, диссертации и автореферата. Лично автором проведена разработка и обоснование тактики ведения пациенток с различными формами ПНЯ, предъявляющих жалобы на отсутствие наступления беременности, оптимизированы и уточнены методы предоперационной подготовки, хирургический этап лечения, подходы к стимуляции функции яичников, что отражено в патенте на изобретение.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 3.1.4 - Акушерство и гинекология. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, а именно пунктам 3, 4 и 5 паспорта специальности акушерство и гинекология

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексный подход к лечению бесплодия у пациенток со сниженным овариальным резервом с использованием новых хирургических технологий»

Апробация работы

Данные, полученные в ходе настоящего исследования доложены и обсуждены на заседании межклинической конференции отделений оперативной гинекологии (2021) и апробационной комиссии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (2021).

Основополагающая часть, положения и выводы данной диссертационной работы доложены и обсуждены на: Международном конгрессе «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2019- 2021); Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2019- 2021); Всероссийском научно-образовательном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2019-2021); Всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая помощь в эпицентре женского здоровья: от менархе до менопаузы» (Москва, 2019- 2021), Всемирном конгрессе Американской ассоциации гинекологов-лапароскопистов - AAGL (Техас, США, on-line, 2021). Российский научно-практический конгресс "Гинекологическая эндокринология в возрастном аспекте: проблемы и решения" (Москва 2021)

Внедрение результатов исследования в практику

Полученные результаты исследования, представляющие как научный, так и безусловный практический интерес внедрены и используются в практической работе гинекологического отделения отдела оперативной гинекологии и общей хирургии и отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия имени Б.В. Леонова института репродуктивной медицины ФГБУ «НМИЦ АГиП им академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Результаты диссертационной работы используются в качестве демонстрационного и информационного материала практических курсов для студентов, ординаторов, врачей, а также семинаров и лекций.

Публикации результатов работ

По материалам диссертационного исследования опубликовано 8 печатных работ, в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки РФ, и 1 патент на изобретение.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 185 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 208 источника, из них 8 отечественных и 200 зарубежных автора. Работа иллюстрирована двумя таблицами и 27 рисунками.

Глава 1. Современные представления о лечении бесплодия при сниженном овариальном резерве и возможностях активации функции яичников с использованием хирургических технологий (Обзор литературы)

1.1 Преждевременная недостаточность яичников и «бедный» овариальный ответ на стимуляцию функции яичников как медицинская и социальная проблема.

Каждая 6-я супружеская пара в нашей стране по опубликованным статистическим данным сталкивается с проблемой отсутствия наступления беременности, которая несмотря на возможности использования различных методов вспомогательных репродуктивных технологий является до конца нерешенной [16]. Существенным препятствием в наступлении беременности, в особенности в программах с использованием собственного генетического материала является сниженный овариальный резерв, представляющий основную причину или сочетанный, наряду с другими, фактор женского бесплодия, что обусловлено снижением результативности стимуляции функции яичников, даже при использовании высоких доз препаратов в рамках гонадотропной стимуляции [10].

1.2 Определение и основные причины развития преждевременной недостаточности яичников

Угасание функции яичников у женщин до 40-летнего возраста, у которых ранее наблюдались физиологические характеристики менструального цикла, которое сопровождается крайней степенью снижения овариального резерва, входит в понятие преждевременной недостаточности яичников. Верификация диагноза происходит на основании двукратного определения повышенного ФСГ (> 25 МЕ/л) с интервалом в 4 недели [17]. Распространенность данной нозологии варьирует в пределах от 1 до 13% [18].

Стратификация различных форм преждевременной недостаточности яичников- классической, оккультной и биохимической явилась принципиальным моментом, указывающем на необходимость реализации репродуктивного потенциала до полной клинической манифестации заболевания [19]. Бесплодие неизвестной этиологии в сочетании с регулярным менструальным циклом при определении физиологического базального уровня ФСГ представляет собой реализацию оккультной формы ПНЯ. Снижение овариальной функции при незначительном повышении по отношению к базальному уровню ФСГ у пациенток с отсутствием наступления беременности неясного генеза при регулярном менструальном цикле происходит на так называемой биохимической стадии. Манифестная форма ПНЯ характеризуется развернутой клинической симптоматикой, ассоциированной со снижением сывороточных концентраций женских половых гормонов в сочетании с бесплодием ановуляторного происхождения [19]. Фолликулярный рост представленный менее чем 3-мя фолликулами, индуцируемый использованием высоких доз гонадотропинов составляет общепринятое понятие- «бедный» ответ на стимуляцию функции яичников, который опосредует до половины частоты отмены всех циклов ЭКО [20].

ПНЯ наблюдается у 1 % женщин, не достигших 40-летнего возраста. Исследование SWAN (многоцентровое, многонациональное, когортное исследование женщин в периоде менопаузального перехода) продемонстрировало распространенность ПНЯ среди женщин равную 1,1%; Представлено следующее распределение частоты встречаемости в зависимости от национальности: 1% европеоидов, 1,4% афроамериканок, 1,4% латиноамериканок, 0,5% китаянок и 0,1% японок. Разница в частоте встречаемости среди этих этнических групп была статистически значимой [21].

Наблюдается более высокая распространенность ПНЯ в странах со средним и низким уровнем социального развития [22]. Частота составляет 4-8% у

женщин, страдающих вторичной аменореей и 10-28% при первичной аменорее [23]. Расчетный коэффициент заболеваемости в зависимости от возраста представлен следующими соотношениями: 1: 100 случаев в возрасте 40 лет, 1: 250 случаев в возрасте 35 лет, 1: 1000 случаев к 30 годам и 1:10 000 случаев в возрасте 18-25 лет [24].

Преждевременная недостаточность яичников обычно является спонтанной или идиопатической, поскольку ее этиология в основном остается не определенной [23]. Было высказано предположение, что ПНЯ опосредуется рядом механизмов, такими как раннее истощение фолликулярного пула, остановка дифференцировки фолликулов и др. [24].

Выявленные причины ПНЯ, потенциально участвующие в этих механизмах, могут быть сгруппированы в две категории: генетические и негенетические. Негенетические причины включают аутоиммунные и метаболические нарушения, инфекции, факторы окружающей среды, ятрогенное воздействие и пр. [25, 27, 28].

Исследованы маркеры преждевременной менопаузы и распространенность аутоиммунной преждевременной недостаточности яичников в когорте, включающей 6870 женщин в постменопаузе, которые были рандомизированы в соответствии с возрастом наступления менопаузы, ее причинами, выявленными по данным анкетирования. Для идентификации аутоиммунного статуса использовали специфические иммунопреципитационные тесты для определения стероидогенных аутоантител против 21-гидроксилазы, фермента расщепления боковой цепи (анти-SCC), 17альфа-гидроксилазы, а также богатого лейцин- повторяющимся доменом белка и антинейтрофильные цитоплазматические антитела (NACHT).

Преждевременная менопауза выявлена у 2,8% женщин, у которых выше частота бесплодия (37,4% против 19,7%), ожирения (28,7% против 21,4%), остеопороза (17,1% против 11,6%), частота использования заместительной

гормональной терапии (59,1% против 36,9%) (P <0,05) по сравнению с женщинами с менопаузой, наступившей в возрасте >40 лет. Ятрогенные причины были обнаружены у 91 (47%) женщины, а экстрагонадные причины — у 27 (14%) пациенток, в то время как у 77 (39%) участниц исследования выявлена ПНЯ неясной этиологии, таким образом распространенность идиопатической ПНЯ составила 1,1 %. После проведения полноценного статистического анализа установлено, что нуллипарность была единственной переменной, значимо связанной с ПНЯ (отношение шансов 2,46; 95% ДИ 1,633,42). Аутоиммунитет объясняет 4,5% случаев идиопатической ПНЯ, что подтверждается положительным уровнем стероидогенных аутоантител [29].

Целью исследования Grisotto G и соавторов была оценка связи особенностей питания, в частности влияния вегетарианства с ранним началом менопаузы. Проведено проспективное исследование со средним периодом наблюдения 20 лет среди женщин в пременопаузе, проживающих в США. Участники NHS (n = 121 701) и NHSII (n = 116 429) были включены с 1984 г. (средний возраст [стандартное отклонение]; 44,9 [4,3]) и 1991 г. (средний возраст [стандартное отклонение]; 36,4 [4,6]) соответственно. Особенности питания были изучены путем анкетирования, проводимого каждые 4 года.

Во время наблюдения у 715 и 2185 женщин была установлена ранняя менопауза в выборках NHS и NHSII соответственно. После поправки на возможные искажающие факторы не было отмечено связи между особенностями диеты и частотой ранней менопаузы ни в одной из групп в отдельности, ни при объединении результатов обеих групп, за исключением индекса «нездоровой растительной диеты» (частое потребление фруктовых соков, очищенных злаков, картофеля, напитков с высоким содержанием сахара, десертов), который был ассоциирован с более высоким риском ранней менопаузы (P = 0,04) [30].

Большой интерес представляет влияние ПНЯ на показатели общей

смертности. Период наблюдения в исследовании Blumel JE и соавторов

19

составил 30 лет. Были проанализированы данные о 1119 женщинах. Средний возраст составил 47 лет (44-52 года). Исходная распространенность ПНЯ была равной 6,7 %. В конце наблюдения 34,7 % женщин с ПНЯ умерли в сравнении с 19,3 % женщин без данного заболевания (p < 0,001). Причиной смерти большего числа женщин с ПНЯ явились сердечно-сосудистые заболевания (12,0 % против 5,1 %), тогда как не было существенной разницы в смертности от рака (6,7 % против 7,7 %). При анализе скорректированной модели Кокса ПНЯ явилась одним из основных факторов, ассоциированных со смертностью (отношение рисков [ОР] 1,60, 95 % ДИ: 1,03-2,47), после диабета (ОР 2,51, 95 % ДИ: 1,40-4,51) и артериальной гипертензии (ЧСС 1,75, 95% ДИ: 1,29-2,37). Несмотря на то, что частота встречаемости ПНЯ в общей популяции низкая, ее связь со смертностью представляется значимой, что требует дальнейшего изучения и разработки возможных методов воздействия [31].

Преждевременная недостаточность яичников оказывает значимое негативное влияние на общее самочувствие и качество жизни в целом. Целью исследования Ates S и соавт. была оценка распространенности нарушений сна, уровня тревожности, депрессии и общей астенизации у женщин с ПНЯ.

В исследование были включены 62 пациентки. В рамках анкетирования использованы Питтсбургский индекс качества сна, индекс тяжести бессонницы, шкала сонливости Эпворта, госпитальная шкала тревоги и депрессии и шкала выраженности усталости и стресса. Согласно данным многопараметрического логистического регрессионного анализа, наличие брака в анамнезе и ПНЯ были связаны с худшим качеством сна, а наличие большего количества детей при этом было ассоциировано с повышением уровня депрессии у всех обследуемых пациенток. Дополнительный анализ показал, что у замужних женщин с ПНЯ риск плохого качества сна был в 6,5 раз выше.

Таким образом, женщины с преждевременной недостаточностью

яичников чаще страдают от плохого качества сна (что в особенности выражено

20

у замужних пациенток), бессонницы и депрессии (в частности у женщин с большим количеством детей), в сравнении с индивидуумами без данного заболевания [32].

Родственники первой степени родства примерно в 10-30% случаев идиопатической ПНЯ также имеют данное заболевание, что убедительно подтверждает его генетическую детерминированность [33].

Хромосомные аномалии, генетические полиморфизмы и моногенные нарушения являются доказанными причинами ПНЯ [34]. Аномалии Х-хромосомы включают дупликации, делеции и транслокации, тогда как синдром Тернера представляет собой полную или частичную делецию одной из Х-хромосом, что вызывает истощение фолликулярного пула еще до менархе [33]. Трисомия Х-хромосомы, в особенности генотип 47ХХХ, связан с недостаточностью яичников в сочетании с гипогонадотропным состоянием [35].

Другим генетическим нарушением, приводящем к ПНЯ, является наличие повторов CGG (в диапазоне 55-199) в гене ломкой X хромосомы ^МК1), которое также ассоциировано с синдромом Мартина-Белла [33, 36,37].

Нарушения фолликулогенеза, обусловленные наличием синдрома ломкой Х-хромосомы связаны с изменением процессов митоза гранулезных клеток, что приводит к ускоренной атрезии фолликулов. Атрезия еще больше интенсифицирует процесс митотического деления и образования антральных фолликулов. Повышенная атрезия антральных фолликулов приводит к снижению выработки АМГ. Снижение уровня АМГ в свою очередь уменьшает ингибирование рекрутинга примордиальных фолликулов. Активация примордиальных фолликулов в конечном итоге, приводит к снижению овариального резерва и ранней менопаузе [38].

Риск развития ПНЯ у женщин, имеющих премутацию в гене FMR1 составляет от 13 до 26% [39].

Сообщается что средний возраст наступления менопаузы и манифестации ПНЯ среди носителей премутации составляет примерно на 5 лет раньше по сравнению с женщинами не имеющих данное хромосомное нарушение [40,41,42,43].

Распространенность премутации FMR1 у пациенток с ПНЯ в Японии составляет 1,56%. Частота CGG повторов в гене FMR1 > 36 определялась значительно чаще у пациенток с ПНЯ, чем у здоровых женщин (клиническая значимость равная таковой при идентификации уровня премутации).

Исследование, проведенное в Китае, показало, что частота премутации в гене FMR1 относительно низкая (1,6%) у женщин, страдающих ПНЯ в связи с чем данное молекулярно-генетическое исследование рутинно не показано в данной популяции [44].

Гены гомеобокса (гены, определяющие процессы роста и дифференцировки в организме) яичников новорожденного (NOBOX) и фактора зародышевой линии альфа (FIGLA) являются ооцит-специфичными факторами транскрипции, вовлеченными в патогенез ПНЯ.

Мутации гена NOBOX вызывают апоптоз ооцитов после рождения, тогда как мутации FIGLA нарушают регуляцию генов, регулирующих структуру блестящей оболочки (zona pellucida), тем самым вызывая постнатальную потерю примордиальных фолликулов [45]. Другие нарушения, связанные с ПНЯ- это мутации, встречающиеся в локусе L2 «белка вилочной коробки» (фактор транскрипции, принадлежащий к суперсемейству FOX-FOXL2) [46], WT1 (белок опухоли Вильмса 1), гена, кодирующего белок стероидогенного фактора 1 (NR5A1) [48], влияющие на фолликулогенез, ассоциированы со снижением овариального резерва. Изменение экспрессии гена костного морфогенетического белка 15 (BMP15) [49], фактора роста и

дифференцировки 9 (GDF-9), трансформирующего суперсемейства фактора роста в, также имеют решающее значение в генезе яичниковой недостаточности [47, 49, 50, 51].

Ген стероидогенного фактора 1 (SF-1, NR5A1) играет ключевую роль в дифференцировке гонад, контролируя синтез половых гормонов посредством влияния на функцию стероидогенного острого регуляторного белка (StAR) [52], цитохром P450, эстрогенсинтазу- полипептид 1-семейства 19, подсемейства A (CYP19A1) [53], ген рецептора лутропин-хориогонадотропного гормона (LHR) [54] и гены альфа-субъединицы ингибина (INHA) [55], играющих важную роль в стероидогенезе в пределах оси гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. Показана связь между развитием ПНЯ и специфичными для оогенеза спираль-петля-спираль (SOHLH) 1 и 2 ДНК-связывающими факторами [50, 55, 56, 57, 58]. Эти мутации вызывают бесплодие и истощение фолликулярного пула яичников.

Полногеномное секвенирование (GWAS) применяется в исследовании общих генетических вариант в популяции, чтобы выявить связь генетических фвкторов с ПНЯ у сходных этнических групп. Из-за ограниченного размера выборки и в связи с относительно низкой частотой встречаемости ПНЯ возникают трудности при идентификации кандидатных генов при данном заболевании [59].

Установленные гены-кандидаты ПНЯ: специфичный ген для

сперматогенеза и оогенеза -кодирующий основную спираль-петлю-спираль,

содержащую белок 1 (SOHLH1) (Zhao et al., 2015), ген рецептора

фолликулостимулирующего гормона FSHR [60, 61]; стромальный антиген 3

(STAG3), контролирующий репарацию повреждений ДНК [62], белок-1

центрального элемента синаптонемного комплекса (SYCE1) [63], каркасный

белок, участвующий в репарации ДНК (SPIDR) [64], ген, кодирующий белок

из семейства АТФаз, участвующий в регуляции организации структурного

порядка хромосом и их динамических изменений (PSMC3) [65], АТФ-

23

зависимый гомолог ДНК-геликазы (HFM1) [66], гомолог белков, участвующих в репарации ДНК- MutS 4 и 5 (MSH4 и MSH5) [51, 67,

68], факторы «лицензирования репликации ДНК» 8 и 9 (MCM8 и MCM9) [70, 71, 72], гибридный белок CSB-PGBD3 [72], нуклеопорин 107 кДа (NUP107) [73]; и мРНК- эукариотические факторы инициации трансляции 4E ядерного фактора 1 (eIF4ENIF1) [74] и KH-домен, акцептирующий РНК-связывающий белок 1(KHDRBS) [59] и др.

В рамках исследования Yuan ZZ. соавт. пациентке 21 года с ПНЯ проведено секвенирование экзома. После обработки данных был детектирован новый миссенс-вариант в гене POF1B- premature ovarian failure protein 1B (белок преждевременной недостаточности яичников 1В): NM_024921, c.932A>C, p. K311T. Данный новый гомозиготный вариант (NM_024921, c. 932A>C, p.K311T) располагался вблизи с известной мутацией (p.R329Q); в связи с этим предполагалось, что K311T, как и R329Q, может нарушать способность белка POF1B связывать немышечные актиновые филаменты, но при этом мутация реализуется мягче в клиническом смысле, чем R329Q, поэтому K311T приводит к вторичной, а не к первичной аменорее. Были предложены две гипотезы относительно патогенеза реализации генетической матации POF1B.3 Временные рамки экспрессии белка POF1B согласуются с переходом зародышевых клеток от стадии пахитены к диплотене мейоза, что исключают его участие в первичной их миграции. Из-за сниженной способности указанного протеина связываться с актином, POF1B может участвовать в спаривании хромосом в процессе мейоза, а мутации с потерей функции в нем могут вызывать гибель клеток и существенное снижение конечного числа ооцитов.

Также, POF1B может участвовать в регуляции апоптоза зародышевых

клеток путем влияния на структуру актинового цитоскелета. Изменения

актинового цитоскелета связаны с высвобождением активных форм кислорода

из митохондрий и апоптозом зародышевых клеток. POF1B может

24

ингибировать апоптоз зародышевых клеток и поддерживать нормальное развитие яичников. Измененный цитокинез эпителиальных клеток яичников, затронутых мутацией в гене POF1B, может быть основной причиной ПНЯ [75].

Дискутируется вопрос об изменении транскриптомных профилей гранулезных клеток яичников и мононуклеарных клеток периферической крови у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) по сравнению с молодыми женщинами с бедным и нормальным ответом на овариальную стимуляцию. Несмотря на количество антральных фолликулов при СПКЯ, зачастую наблюдается их фенотипическая неоднородность (как по размеру, так и по стадии созревания, со скомпрометированным качеством ооцитов и соответственно высокой частотой получения незрелых гамет). В результате динамика фолликулярного роста у данной группы пациенток значительно отличается от таковой у женщин с бедным ответом на стимуляцию функции яичников или сниженным овариальным резервом.

В мононуклеарах периферической крови при СПКЯ было определено 65 дифференциально экспрессируемых генов по сравнению с пациентками с нормальным овариальным резервом и 16 по сравнению с молодыми женщинами с бедным ответом на стимуляцию функции яичников. В гранулезных клетках пациенток с СПКЯ 4 гена показали пониженную экспрессию по сравнению с образцами женщин, имеющих нормальный овариальный резерв, в то время как 58 генов были дифференциально экспрессированы по сравнению с образцами, полученными от пациенток с бедным ответом на овариальную стимуляцию. Проведенный анализ функционального обогащения показал, что дифференциально экспрессируемые гены в клетках гранулезы при СПКЯ по сравнению с нормальным или сниженным овариальным резервом были преимущественно вовлечены в процессы убиквитинирование белка, окислительное

фосфорилирование, митохондриальную функцию и сигнальные пути сиртуинов [76].

В исследовании Liu L и коллег сравнивались профили экспрессии генов кумулюсных клеток у пациенток со сниженным и нормальным овариальным резервом. Всего у пациенток со сниженным овариальным резервом было идентифицировано 294 гена с повышенной активностью и 336 генов с пониженной регуляцией по сравнению с группой пациенток с нормальным овариальным резервом. Биоинформационный анализ показал, что гены с пониженной экспрессией были обогащены сигнальным путем Wnt, что ведет к негативной регуляцией сборки стрессовых волокон и активации хемотаксиса клеток, в то время как активированные гены были высоко обогащены элементами, связанными с регуляцией продукции интерлейкина-5 и таким образом вовлечены в процессы функционирования иммунной системы.

В соответствии с дифференциальными уровнями экспрессии и их потенциальными функциями подобный рецептору -1 интерлейкина- 1 (IL1RL1), интерлейкин-33 (IL33), секретируемый скрученный белок 4 (SFRP4) и сфингозин-1-фосфатный рецептор 1 (S1PR1) были выявлены методом количественной ПЦР с обратной транскрипцией и подтверждены секвенированием РНК. Таким образом, экспрессия генов, участвующих в регуляции иммунного статуса- IL1RL1, IL33, SFRP4 и S1PR1 в клетках кумулюса может быть вовлечена в патогенез снижения овариального резерва [77].

1.2.1 Роль некодирующих малых РНК в генезе сниженного овариального резерва

Роль некодирующих РНК (нкРНК) в биологии стала предметом пристального внимания, поскольку они широко изучены для определения измененной функции белков при различных заболеваниях в качестве эпигенетических регуляторов [78, 79, 80]. МикроРНК (miRNAs) эндогенно

присутствуют в яичниках млекопитающих [81], а паттерны их экспрессии изменяются на протяжении развития яичников и фолликулогенеза [82].

В работе Wang и соавт. сообщается, что lncRNA HCP5 (длинная некодирующая РНК лейкоцитарного антигенного комплекса гистосовместимости P5- Histocompatibility leukocyte antigen complex P5) отвечает за развитие ПНЯ. HCP5 регулирует экспрессию гомолога белка MutS5 (задействован в процессах восстановления структуры ДНК или мейотической рекомбинации) -MSH5 и функцию гранулезных клеток, напрямую связываясь с транскрипционным фактором Y-box (YB1) и модулируя его субклеточную локализацию. Это исследование также выявило вклад длинной некодирующей РНК-HCP5 в дисфункцию клеток гранулезы, через транскрипционную регуляцию MSH5 и репарацию поврежденной ДНК путем связывания с YB1, обеспечивая новый эпигенетический механизм патогенеза ПНЯ [83].

В многочисленных исследованиях сообщалось, что идентификация микро-РНК может привести к появлению новых клинических маркеров для верификации заболевания, а также выявить потенциальные терапевтические подходы к лечению преждевременной недостаточности яичников [84, 85, 86].

Мутации в гене FOXL2 (Белок «вилочной коробки» L2) связаны с ПНЯ в форме BPES типа 1 (синдром, включающий блефарофимоз, птоз, и эпикантус инверсус, с преждевременной недостаточностью яичников). FOXL2 - один из генов, ответственных за формирование гонад, вовлеченный в процессы фолликулогенеза.

Фенотип яичников у женщин с мутациями FOXL2 варьирует. Meduri et al. сообщили о двух пациентах с мутацией FOXL2; у одной наблюдалась блокировка созревания фолликулов, а другая имела гистологически нормальные яичники, но с измененным соотношением примордиальных и первичных фолликулов и склонностью к развитию функциональных кист [87].

Синдром BPES и предполагаемая мутация FOXL2 может также обуславливать фенотип яичников, характерный для дисгенезии гонад-яичники в виде тяжистых структур [88].

Мутации в гене рецептора фолликулостимулирующего гормона обычно вызывают первичную аменорею и нарушение роста фолликулов, что продемонстрировано в одном из исследований, проведенном на финской популяции [89].

1.2.2 Негенетические причины ПНЯ

Аутоиммунные причины опосредуют развитие ПНЯ в 4-30% случаев [90,91]. Изменения гомеостаза, характеризующиеся провоспалительными изменениями отрицательно влияют на фолликулогенез, что приводит к нарушению функции яичников [92]. Несмотря на то, что основными мишенями реализации аутоиммунных механизмов являются стероидпродуцирующие клетки в преовуляторных фолликулах и желтых телах, иногда наблюдается истощение первичных и примордиальных фолликулов, фиброз и аномальная активация эпителиальных клеток [92, 93].

Лимфоцитарный оофорит и наличие антиовариальных антител являются признаками аутоиммунной этиологии ПНЯ [92, 94, 95]. Лимфоцитарный оофорит чаще встречается при болезни Аддисона ассоциированной с ПНЯ, чем при изолированной яичниковой недостаточности [96]. Признаки лимфоцитарного оофорита гистопатологически обнаруживаются в биоптатах яичников женщин с нормальным кариотипом, страдающих аменореей [97]. Гипотиреоз, аутоиммунная недостаточность надпочечников, аутоиммунный полигландулярный синдром и болезнь Аддисона являются наиболее распространенными заболеваниями, ассоциированными с ПНЯ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Дементьева Виктория Олеговна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Nygren, K. G. Assisted reproductive technology in Europe, 1999. Results generated from European registers by ESHRE / K. G. Nygren, A. N. Andersen, L. Gianaroli // Hum. Reprod. - 2002. - Vol. 17 (12). - P. 32603274

2. Genetic polymorphisms influence the ovarian response to rFSH stimulation in patients undergoing in vitro fertilization programs with ICSI / R. Boudjenah [ et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7 (6). - P. e38700

3. Pregnancy outcome is not affected by antiphospholipid antibody status in women referred for in vitro fertilization / I. T. Chilcott [ et al.] // Fertil. Steril. - 2000. - Vol. 73 (3). - P. 526-530

4. An initial low response predicts poor outcome in in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection despite improved ovarian response in consecutive cycles / Z. Veleva [ et al. ] // Fertil. Steril. - 2005. -Vol. 83. - P. 1384- 1390., Expected poor ovarian response in predicting cumulative pregnancy rates: a powerful tool

5. D.J. Hendriks [ et al.] // J. Reprod. Biomed. Online. - 2008. - Vol. 17. - P. 727-736., Prediction and Diagnosis of Poor Ovarian Response: The Dilemma. / A. Badawy [ et al. ] // J. Reprod. Infertil. - 2011. - Vol. 12 (4). -P. 241-248

6. The influence of body mass index on in vitro fertilization outcome / R. Orvieto [ et al. ] // Int. J. Gynaecol. Obstet. - 2009. - Vol. 104. - P. 53-55

7. Conception rates following assisted reproduction in poor responder patients: a retrospective study in 300 consecutive cycles / U. Ulug [ et al. ] // Reprod. Biomed. Online. - 2003. - Vol. 6. - P. 439-443

8. On behalf of the ESHRE working group ESHRE consensus on the definition of 'poor response' to ovarian stimulation for in vitro fertilization: the Bologna criteria / A. P. Ferraretti [ et al. ] // Hum. Reprod. - 2011. - Vol. 26 (7). - P. 1616-1624

9. Poor responders to controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization (IVF) / L. Kamble [ et al. ] // Hum. Fertil. (Camb). - 2011. -Vol. 14 (4). - P. 230-245

10.Tartagni M, Cicinelli E, De Pergola G, De Salvia MA, Lavopa C, Loverro G. Effects of pretreatment with estrogens on ovarian stimulation with gonadotropins in women with premature ovarian failure: a randomized, placebo-controlled trial. Fertil Steril. 2007 Apr;87(4):858-61. doi: 10.1016/j.fertnstert.2006.08.086. Epub 2007 Jan 29. PMID: 17261285.

11.Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Jun 1;107(22):10280-4. doi: 10.1073/pnas.1001198107. Epub 2010 May 17.

Activation of dormant ovarian follicles to generate mature eggs. Li J, Kawamura K, Cheng Y, Liu S, Klein C, Liu S, Duan EK, Hsueh AJ

12.Li and Kawamura et al PNAS 2010

13.Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Oct 22;110(43):17474-9. doi: 10.1073/pnas.1312830110. Epub 2013 Sep 30.

Hippo signaling disruption and Akt stimulation of ovarian

follicles for infertility treatment. Kawamura K, Cheng Y, Suzuki N, Deguchi

M, Sato Y, Takae S, Ho CH, Kawamura N, Tamura M, Hashimoto

S, Sugishita Y, Morimoto Y, Hosoi Y, Yoshioka N, Ishizuka B, Hsueh AJ

14. Follicle Activation in Patients With Poor Ovarian Response Through Fragmentation of the Ovarian Tissue. Cesar Diaz-Garcia, Pellicer Antonio et al. 2016

15.J Adolesc Young Adult Oncol. 2018 Feb;7(1):46-53. doi: 10.1089/jayao.2017.0028. Epub 2017 Aug 28. Determination of Follicular Localization in Human Ovarian Cortex for Vitrification. Haino T, Tarumi W, Kawamura K, Harada T, Sugimoto K, Okamoto A, Ikegami M, Suzuki N

16.Бесплодие в браке частота и структура: [Электронный ресурс]. URL: http:// infopedia.su/15x80d.html

17.Baber RJ, Panay N, Fenton A; IMS Writing Group. 2016 IMS Recommendations on women's midlife health and menopause hormone

therapy. Climacteric. 2016;19(2):109-150. https://doi.org/10.3109/13697137.2015.1129166

18.Panay N, Kalu E. Management of premature ovarian failure. Best Practice and Research. Clinical Obstetrics and Gynaecology.2009;23(1):129-140. https://doi.org/10.1016/j.bpobgyn.2008.10.008,

19.Cameron IT, O'Shea FC, Rolland JM et al. Occult ovarian failure: a syndrome of infertility, regular menses, and elevated follicle-stimulating hormone concentrations. J Clin Endocrinol Metab 1988; 6 (67): 1190-4

20.Welt CK. Primary ovarian insufficiency: a more accurate term for premature ovarian failure. Clin Endocrinol 2008; 4 (68): 499-509

21.A.P. Ferraretti, A. La Marca, B.C.J.M. Fauser, B. Tarlatzis, G. Nargund, L. Gianaroli, on behalf of the ESHRE working group on Poor Ovarian Response Definition, ESHRE consensus on the definition of 'poor response' to ovarian stimulation for in vitro fertilization: the Bologna criteria, Human Reproduction, Volume 26, Issue 7, July 2011, Pages 1616-1624, https://doi.org/10.1093/humrep/der092,

22.Chon SJ, Umair Z and Yoon M-S (2021) Premature Ovarian Insufficiency: Past, Present, and Future. Front. Cell Dev. Biol. 9:672890. doi: 10.3389/fcell.2021.672890

23.Jankowska K. Premature ovarian failure. Prz Menopauzalny. 2017 Jun;16(2):51-56. doi: 10.5114/pm.2017.68592. Epub 2017 Jun 30. PMID: 28721130; PMCID: PMC5509972

24.Allshouse, A. A., Semple, A. L., and Santoro, N. F. (2015). Evidence for prolonged and unique amenorrhea-related symptoms in women with premature ovarian failure/primary ovarian insufficiency. Menopause 22, 166-174

25.Rudnicka, E., Kruszewska, J., Klicka, K., Kowalczyk, J., Grymowicz, M., Skorska, J., et al. (2018). Premature ovarian insufficiency - aetiopathology, epidemiology, and diagnostic evaluation. Prz Menopauzalny 17, 105-108. doi: 10.5114/pm.2018.78550

26.Fraison, E., Crawford, G., Casper, G., Harris, V., and Ledger, W. (2019). Pregnancy following diagnosis of premature ovarian insufficiency: a systematic review. Reprod. Biomed. Online 39, 467-476. doi: 10.1016/j.rbmo.2019.04.019

27.Watkins, W. J., Umbers, A. J., Woad, K. J., Harris, S. E., Winship, I. M., Gersak, K., et al. (2006). Mutational screening of FOXO3A and FOXO1A in women with premature ovarian failure. Fertil. Steril. 86, 1518-1521. doi: 10.1016/j.fertnstert. 2006.03.054

28.Jiao, X., Zhang, H., Ke, H., Zhang, J., Cheng, L., Liu, Y., et al. (2017). Premature ovarian insufficiency: phenotypic characterization within different etiologies. J. Clin. Endocrinol. Metab. 102, 2281-2290. doi: 10.1210/jc.2016-3960

29.Vogt EC, Real FG, Husebye ES, Björnsdottir S, Benediktsdottir B, Bertelsen RJ, Demoly P, Franklin KA, de Aja Gallastegui LS, González FJC, Heinrich J, Holm M, Jogi NO, Leynaert B, Lindberg E, Malinovschi A, Martínez-Moratalla J, Mayoral RG, Oudin A, Pereira-Vega A, Semjen CR, Schlünssen V, Triebner K, 0ksnes M. Premature menopause and autoimmune primary ovarian insufficiency in two international multi-center cohorts. Endocr Connect. 2022 May 25;11(5):e220024. doi: 10.1530/EC-22-0024. PMID: 35521804; PMCID: PMC9175594

30.Grisotto G, Langton CR, Li Y, Bertone-Johnson ER, Baden MY, Franco OH, Hu FB, Muka T, Eliassen AH. Association of plant-based diet and early onset of natural menopause. Menopause. 2022 Jul 1;29(7):861-867. doi: 10.1097/GME.0000000000001985. PMID: 35796558; PMCID: PMC9257050

31.Blümel JE, Mezones-Holguín E, Chedraui P, Soto-Becerra P, Arteaga E, Vallejo MS. Is premature ovarian insufficiency associated with mortality? A three-decade follow-up cohort. Maturitas. 2022 Jun 13;163:82-87. doi: 10.1016/j.maturitas.2022.06.002. Epub ahead of print. PMID: 35752062

32.Ates S, Aydin S, Ozcan P, Bakar RZ, Cetin C. Sleep, depression, anxiety and fatigue in women with premature ovarian insufficiency. J Psychosom Obstet Gynaecol. 2022 May 8:1-6. doi: 10.1080/0167482X.2022.2069008. Epub ahead of print. PMID: 35531877

33.Chapman, C., Cree, L., and Shelling, A. N. (2015). The genetics of premature ovarian failure: current perspectives. Int. J. Womens Health 7, 799-810. doi: 10.2147/IJWH.S64024; Qin, Y., Simpson, J. L., and Chen, Z.-J. (2017). "Genetics of premature ovarian failure: new developments in etiology," in Genetics of Human Infertility, Vol. 21, ed. P. H. Vogt (Berlin: Karger Publishers), 17-39

34.Wesevich, V., Kellen, A. N., and Pal, L. (2020). Recent advances in understanding primary ovarian insufficiency. F1000Res 9::1101. doi: 10.12688/f1000research. 26423.1

35.Dawood, A. S., El-Sharawy, M. A., Nada, D. W., and El-Sheikh, M. F. (2018). Premature ovarian failure of autoimmune etiology in 46XX patients: is there a hope? J. Complement. Integr. Med. 15. doi: 10.1515/jcim-2017-0072

36.Allen, E., Sullivan, A., Marcus, M., Small, C., Dominguez, C., Epstein, M., et al. (2007). Examination of reproductive aging milestones among women who carry the FMR1 premutation. Hum. Reprod. 22, 2142-2152

37.Oostra, B. A., and Willemsen, R. (2009). FMR1: a gene with three faces. Biochim. Biophys. Acta 1790, 467-477. doi: 10.1016/j.bbagen.2009.02.007

38.Rose, B.I., Brown, S.E. An explanation of the mechanisms underlying fragile X-associated premature ovarian insufficiency. J Assist Reprod Genet 37, 1313-1322 (2020). https://doi.org/10.1007/s10815-020-01774-x

39. Allingham-Hawkins DJ, Babul-Hirji R, Chitayat D, Holden JJ, Yang KT, Lee C, et al. Fragile X premutation is a significant risk factor for premature ovarian failure: the International Collaborative POF in Fragile X study— preliminary data. Am J Med Genet (1999) 83:322-5. doi: 10.1002/(SICI) 1096-8628(19990402)83:4%3C322::AID-AJMG17%3E3.0.CO;2-B

Sherman SL. Premature ovarian failure in the fragile X syndrome. Am J Med Genet (2000) 97:189-94. doi: 10.1002/1096-8628(200023)97:3<189::AID- AJMG1036>3.0.C0;2-J

40.Sullivan AK, Marcus M, Epstein MP, Allen EG, Anido AE, Paquin JJ, et al. Association of FMR1 repeat size with ovarian dysfunction. Hum Reprod (2005) 20:402-12. doi: 10.1093/humrep/deh635

41.Chen SH, Schoof JM, Buroker NE, Scott CR. The identification of a (CGG) 6AGG insertion within the CGG repeat of the FMR1 gene in Asians. Hum Genet (1997) 99:793-5. doi: 10.1007/s004390050450

42.Willemsen R, Hoogeveen-Westerveld M, Reis S, Holstege J, Severijnen LA, Nieuwenhuizen IM, et al. The FMR1 CGG repeat mouse displays ubiquitin-positive intranuclear neuronal inclusions; implications for the cerebellar tremor/ataxia syndrome. Hum Mol Genet (2003) 12:949-59. doi: 10.1093/ hmg/ddg114

43.Murray A, Ennis S, MacSwiney F, Webb J, Morton NE. Reproductive and menstrual history of females with fragile X expansions. Eur J Hum Genet (2000) 8:247-52. doi: 10.1038/sj.ejhg.5200451

44.Tang, R., Yu, Q. The significance of FMR1 CGG repeats in Chinese women with premature ovarian insufficiency and diminished ovarian reserve. Reprod Biol Endocrinol18, 82 (2020). https://doi.org/10.1186/s12958-020-00645-5,

45.Zhao, H., Chen, Z.-J., Qin, Y., Shi, Y., Wang, S., Choi, Y., et al. (2008). Transcription factor FIGLA is mutated in patients with premature ovarian failure. Am. J. Hum. Genet. 82, 1342-1348. doi: 10.1016/j.ajhg.2008.04.018

46.Park, M., Suh, D. S., Lee, K., and Bae, J. (2014). Positive cross talk between FOXL2 and antimullerian hormone regulates ovarian reserve. Fertil. Steril. 102, 847-855.e1. doi: 10.1016/j.fertnstert.2014.05.031

47.Louren5o, D., Brauner, R., Lin, L., de Perdigo, A., Weryha, G., Muresan, M., et al. (2009). Mutations in NR5A1 associated with ovarian insufficiency. N. Engl. J. Med. 360, 1200-1210. doi: 10.1056/NEJMoa0806228

48.di Pasquale, E., Beck-Peccoz, P., and Persani, L. (2004). Hypergonadotropic ovarian failure associated with an inherited mutation of human bone morphogenetic protein-15 (BMP15) gene. Am. J. Hum. Genet. 75, 106-111. doi: 10.1086/ 422103

49.Rajkovic, A., Pangas, S. A., Ballow, D., Suzumori, N., and Matzuk, M. M. (2004). NOBOX deficiency disrupts early folliculogenesis and oocyte-specific gene expression. Science 305, 1157-1159. doi: 10.1126/science.1099755

50.Woad, K. J., Watkins, W. J., Prendergast, D., and Shelling, A. N. (2006). The genetic basis of premature ovarian failure. Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 46, 242-244. doi: 10.1111/j.1479-828X.2006.00585.x

51.Guo, T., Zhao, S., Zhao, S., Chen, M., Li, G., Jiao, X., et al. (2017). Mutations in MSH5 in primary ovarian insufficiency. Hum. Mol. Genet. 26, 1452-1457. doi: 10.1093/hmg/ddx044; Qin, Y., Simpson, J. L., and Chen, Z.-J. (2017). "Genetics of premature ovarian failure: new developments in etiology," in Genetics of Human Infertility, Vol. 21, ed. P. H. Vogt (Berlin: Karger Publishers), 17-39

52.Jehaimi, C. T., Araiza, V. C., Batish, S. D., and Brosnan, P. G. (2010). Polycystic ovaries and adrenal insufficiency in a young pubescent female with lipoid congenital adrenal hyperplasia due to splice mutation of the StAR gene: a case report and review of the literature. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 23, 1225-1231. doi: 10.1515/jpem.2010.196

53.Kim, S., Pyun, J. A., Kang, H., Kim, J., Cha, D. H., and Kwack, K. (2011). Epistasis between CYP19A1 and ESR1 polymorphisms is associated with premature ovarian failure. Fertil. Steril. 95, 353-356. doi:

10.1016/j .fertnstert.2010.07.1067 54.Simpson, J. L. (2008). Genetic and phenotypic heterogeneity in ovarian failure: overview of selected candidate genes. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1135, 146-154. doi: 10.1196/annals.1429.019

55.Dixit, H., Deendayal, M., and Singh, L. (2004). Mutational analysis of the mature peptide region of inhibin genes in Indian women with ovarian failure. Hum. Reprod. 19, 1760-1764

56.Gallardo, T. D., John, G. B., Bradshaw, K., Welt, C., Reijo-Pera, R., Vogt, P. H., et al. (2008). Sequence variation at the human FOXO3 locus: a study of premature ovarian failure and primary amenorrhea. Hum. Reprod. 23, 216-221. doi: 10. 1093/humrep/dem255

57.Zhao, S., Li, G., Dalgleish, R., Vujovic, S., Jiao, X., Li, J., et al. (2015). Transcription factor SOHLH1 potentially associated with primary ovarian insufficiency. Fertil. Steril. 103, 548-553.e5. doi: 10.1016/j.fertnstert.2014. 11.011

58.Patino, L. C., Walton, K. L., Mueller, T. D., Johnson, K. E., Stocker, W., Richani, D., et al. (2017b). BMP15 mutations associated with primary ovarian insufficiency reduce expression, activity, or synergy with GDF9. J. Clin. Endocrinol. Metab. 102, 1009-1019. doi: 10.1210/jc.2016-3503

59.Jiao, X., Ke, H., Qin, Y., and Chen, Z.-J. (2018). Molecular genetics of premature ovarian insufficiency. Trends Endocrinol. Metabol. 29, 795-807. doi: 10.1016/j. tem.2018.07.002

60.Aittomaki, K., Lucena, J. D., Pakarinen, P., Sistonen, P., Tapanainen, J., Gromoll, J., et al. (1995). Mutation in the follicle-stimulating hormone receptor gene causes hereditary hypergonadotropic ovarian failure. Cell 82, 959-968

61.Huang, W., Cao, Y., and Shi, L. (2019). Effects of FSHR polymorphisms on premature ovarian insufficiency in human beings: a meta-analysis. Reprod. Biol. Endocrinol. 17:80. doi: 10.1186/s12958-019-0528-1

62.Heddar, A., Dessen, P., Flatters, D., and Misrahi, M. (2019). Novel STAG3 mutations in a Caucasian family with primary ovarian insufficiency. Mol. Genet. Genomics 294, 1527-1534. doi: 10.1007/s00438-019-01594-4

63.de Vries, L., Behar, D. M., Smirin-Yosef, P., Lagovsky, I., Tzur, S., and Basel-Vanagaite, L. (2014). Exome sequencing reveals SYCE1 mutation

associated with autosomal recessive primary ovarian insufficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab. 99, E2129-E2132.

64.Smirin-Yosef, P., Zuckerman-Levin, N., Tzur, S., Granot, Y., Cohen, L., Sachsenweger, J., et al. (2017). A biallelic mutation in the homologous recombination repair gene SPIDR is associated with human gonadal dysgenesis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 102, 681-688. doi: 10.1210/jc.2016-2714

65.Zangen, D., Kaufman, Y., Zeligson, S., Perlberg, S., Fridman, H., Kanaan, M., et al. (2011). XX ovarian dysgenesis is caused by a PSMC3IP/HOP2 mutation that abolishes coactivation of estrogen-driven transcription. Am. J. Hum. Genet. 89, 572-579. doi: 10.1016/j.ajhg.2011.09.006

66.Zhe J., Chen, S., Chen, X., Liu, Y., Li, Y., Zhou, X., et al. (2019). A novel heterozygous splice-altering mutation in HFM1 may be a cause of premature ovarian insufficiency. J. Ovarian Res. 12:61. doi: 10.1186/s13048-019-0537-x

67.Carlosama, C., Elzaiat, M., Patino, L. C., Mateus, H. E., Veitia, R. A., and Laissue, P. (2017). A homozygous donor splice-site mutation in the meiotic gene MSH4 causes primary ovarian insufficiency. Hum. Mol. Genet. 26, 3161-3166. doi:10.1093/hmg/ddx199

68.Wang, X., Zhang, X., Dang, Y., Li, D., Lu, G., Chan, W. Y., et al. (2020). Long noncoding RNA HCP5 participates in premature ovarian insufficiency by transcriptionally regulating MSH5 and DNA damage repair via YB1. Nucleic Acids Res. 48, 4480-4491. doi: 10.1093/nar/gkaa127

69.Wood-Trageser, M. A., Gurbuz, F., Yatsenko, S. A., Jeffries, E. P., Kotan, L. D., Surti, U., et al. (2014). MCM9 mutations are associated with ovarian failure, short stature, and chromosomal instability. Am. J. Hum. Genet. 95, 754-762

70.AlAsiri, S., Basit, S., Wood-Trageser, M. A., Yatsenko, S. A., Jeffries, E. P., Surti, U., et al. (2015). Exome sequencing reveals MCM8 mutation

underlies ovarian failure and chromosomal instability. Clin. Invest. 125, 258-262

71.Desai, S., Wood-Trageser, M., Matic, J., Chipkin, J., Jiang, H., Bachelot, A., et al. (2017). MCM8 and MCM9 nucleotide variants in women with primary ovarian insufficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab. 102, 576-582. doi: 10.1210/jc.2016- 2565

72.Qin, Y., Guo, T., Li, G., Tang, T. S., Zhao, S., Jiao, X., et al. (2015a). CSB-PGBD3 mutations cause premature ovarian failure. PLoS Genet. 11:e1005419. doi: 10.1371/journal.pgen.1005419

73. Weinberg-Shukron, A., Renbaum, P., Kalifa, R., Zeligson, S., Ben-Neriah, Z., Dreifuss, A., et al. (2015). A mutation in the nucleoporin-107 gene causes XX gonadal dysgenesis. J. Clin. Invest. 125, 4295-4304.

74.Zhao, M., Feng, F., Chu, C., Yue, W., and Li, L. (2019). A novel EIF4ENIF1 mutation associated with a diminished ovarian reserve and premature ovarian insufficiency identified by whole-exome sequencing. J. Ovarian Res. 12:119. doi: 10.1186/s13048-019-0595-0

75.Yuan ZZ, Wang CY, Jin JY, Sheng Y, Zhao MF, Fan LL, Zhang AQ. A novel POF1B variant in a Chinese patient is associated with premature ovarian failure. Clin Genet. 2021 Dec;100(6):773-774. doi: 10.1111/cge.14048. Epub 2021 Aug 23. PMID: 34423420

76.Cozzolino M, Herraiz S, Titus S, Roberts L, Romeu M, Peinado I, Scott RT, Pellicer A, Seli E. Transcriptomic landscape of granulosa cells and peripheral blood mononuclear cells in women with PCOS compared to young poor responders and women with normal response. Hum Reprod. 2022 May 30;37(6):1274-1286. doi: 10.1093/humrep/deac069. PMID: 35451009; PMCID: PMC9156844

77.Liu L, Cai B, Zhang X, Tan J, Huang J, Zhou C. Differential transcriptional profiles of human cumulus granulosa cells in patients with diminished ovarian reserve. Arch Gynecol Obstet. 2022 Jun;305(6):1605-1614. doi: 10.1007/s00404-022-06399-2. Epub 2022 Jan 13. PMID: 35024907

78.Carninci, P., Kasukawa, T., Katayama, S., Gough, J., Frith, M. C., Maeda, N., et al. (2005). The transcriptional landscape of the mammalian genome. Science 309,1559-1563. doi: 10.1126/science.1112014

79.Elgar, G., and Vavouri, T. (2008). Tuning in to the signals: noncoding sequence conservation in vertebrate genomes. Trends Genet. 24, 344-352. doi: 10.1016/j. tig.2008.04.005

80.Djebali, S., Davis, C. A., Merkel, A., Dobin, A., Lassmann, T., Mortazavi, A., et al. (2012). Landscape of transcription in human cells. Nature 489, 101-108. doi: 10.1038/nature11233

81.Ahn, H. W., Morin, R. D., Zhao, H., Harris, R. A., Coarfa, C., Chen, Z. J., et al. (2010). MicroRNA transcriptome in the newborn mouse ovaries determined by massive parallel sequencing. Mol. Hum. Reprod. 16, 463471. doi: 10.1093/ molehr/gaq017

82.Veiga-Lopez, A., Luense, L. J., Christenson, L. K., and Padmanabhan, V. (2013). Developmental programming: gestational bisphenol- a treatment alters trajectory of fetal ovarian gene expression. Endocrinology 154, 18731884. doi: 10.1210/en.2012- 2129

83.Li, X., Xie, J., Wang, Q., Cai, H., Xie, C., and Fu, X. (2020). miR-21 and Pellino-1 expression profiling in autoimmune premature ovarian insufficiency. J. Immunol. Res. 2020:3582648. doi: 10.1155/2020/3582648

84.Crisponi L, Deiana M, Loi A, Chiappe F, Uda M, Amati P, et al. The putative forkhead transcription factor FOXL2 is mutated in lepharophimosis/ptosis/ epicanthus inversus syndrome. Nat Genet (2001) 27:159 -66. doi: 10.1038/ 84781

85.Jenkinson EM, Rehman AU, Walsh T, Clayton-Smith J, Lee K, Morell RJ, et al. Perrault syndrome is caused by recessive mutations in CLPP, encoding a mitochondrial ATP-dependent chambered protease. Am J Hum Genet c(2013) 92:605-613. doi: 10.1016/j.ajhg.2013.02.013

86.Schwartz CE, Dean J, Howard-Peebles PN, Bugge M, Mikkelsen M,Tommerup N, et al. Obstetrical and gynecological complications in

fragile X carriers: a multicenter study. Am J Med Genet (1994) 51:400-2. doi: 10.1002/ajmg.1320510419

87.Meduri G, Bachelot A, Duflos C, Bstandig B, Poirot C, Genestie C, et al. FOXL2 mutations lead to different ovarian phenotypes in BPES patients: Case Report. Hum Reprod (2010) 25:235-43. doi: 10.1093/humrep/dep355

88.Fraser IS, Shearman RP, Smith A, Russell P. An association among blepharophimosis, resistant ovary syndrome, and true premature menopause. Fertil Steril (1988) 50:747-51. doi: 10.1016/s0015-0282(16)60309-6

89.Aittomki K, Lucena JL, Pakarinen P, Sistonen P, Tapanainen J, Gromoll J, et al. Mutation in the follicle-stimulating hormone receptor gene causes hereditary hypergonadotropic ovarian failure. Cell (1995) 82:959-68. doi: 10.1016/0092-8674(95)90275-9

90.Silva, C. A., Yamakami, L. Y., Aikawa, N. E., Araujo, D. B., Carvalho, J. F., and Bonfa, E. (2014). Autoimmune primary ovarian insufficiency. Autoimmun. Rev.13, 427-430. doi: 10.1016/j.autrev.2014.01.003

91. Ebrahimi, M., and Akbari Asbagh, F. (2015). The role of autoimmunity in premature ovarian failure. Iran. J. Reprod. Med. 13, 461-472.

92.Kirshenbaum, M., and Orvieto, R. (2019). Premature ovarian insufficiency (POI) and autoimmunity-an update appraisal. J. Assist. Reprod. Genet. 36, 2207-2215. doi: 10.1007/s10815-019-01572-0

93.Warren, B. D., Kinsey, W. K., McGinnis, L. K., Christenson, L. K., Jasti, S., Stevens, A. M., et al. (2014). Ovarian autoimmune disease: clinical concepts and animal models. Cell. Mol. Immunol. 11, 510-521. doi: 10.1038/cmi.2014.97; Sullivan et al. 2016

94.Bakalov, V. K., Anasti, J. N., Calis, K. A., Vanderhoof, V. H., Premkumar, A., Chen, S., et al. (2005). Autoimmune oophoritis as a mechanism of follicular dysfunction in women with 46, XX spontaneous premature ovarian failure. Fertil. Steril. 84, 958-965. doi: 10.1016/j.fertnstert.2005.04.060

95.Fenton, A. (2015). Premature ovarian insufficiency: pathogenesis and management. J. Midlife Health 6, 147-153. doi: 10.4103/0976-7800.172292

173

96.Hoek, A., Schoemaker, J., and Drexhage, H. A. (1997). Premature ovarian failure and ovarian autoimmunity. Endocr. Rev. 18, 107-134. doi: 10.1210/edrv.18.1.0291

97.Falorni, A., Minarelli, V., Eads, C. M., Joachim, C. M., Persani, L., Rossetti, R., et al. (2014). A clinical research integration special program (CRISP) for young women with primary ovarian insufficiency. Panminerva Med. 56, 245-261

98.Kruszewska J, Laudy-Wiaderny H, Krzywdzinska S, Grymowicz M, Smolarczyk R, Meczekalski B. Two consecutive pregnancies in a patient with premature ovarian insufficiency in the course of classic galactosemia and a review of the literature. Gynecol Endocrinol. 2022 Feb;38(2):186-189. doi: 10.1080/09513590.2021.1998437. Epub 2021 Nov 3. PMID: 34730073

99.Hoek A, Schoemaker J, Drexhage HA. Premature ovarian failure and ovarian autoimmunity. Endocr Rev (1997) 18:107-34. doi: 10.1210/edrv.18.1.0291

100. Moncayo H, Moncayo R, Benz R, Wolf A, Lauritzen C. Ovarian failure and autoimmunity. Detection of autoantibodies directed against both the unoccupied luteinizing hormone/human chorionic gonadotropin receptor and the hormone-receptor complex of bovine corpus luteum. J Clin Invest (1989) 84:1857-65. doi: 10.1172/JCI114372

101. Ryan MM, Jones HRJr. Myasthenia gravis and premature ovarian failure. Muscle Nerve (2004) 30:231-3. doi: 10.1002/mus.20067

102. Kelkar RL, Meherji PK, Kadam SS, Gupta SK, Nandedkar TD. Circulating auto-antibodies against the zona pellucida and thyroid microsomal antigen in women with premature ovarian failure. J Reprod Immunol (2005) 66:53- 67. doi: 10.1016/j.jri.2005.02.003

103. Pra, C.D.; Chen, S.; Furmaniak, J.; Smith, B.R.; Pedini, B.; Moscon, A.; Zanchetta, R.; Betterle, C. Autoantibodies to steroidogenic enzymes in patients with premature ovarian failure with and without Addison's disease. Eur. J. Endocrinol. 2003, 148, 565-570

104. Kobayashi, M.; Nakashima, A.; Yoshino, O.; Yoshie, M.; Ushijima, A.; Ito, M.; Ono, Y.; Shima, T.; Kawamura, K.; Ishizuka, B.; et al. Decreased effector regulatory T cells and increased activated CD4+ T cells in premature ovarian insufficiency. Am. J. Reprod. Immunol. 2019, 81, e13125

105. Sharif, K.; Watad, A.; Bridgewood, C.; Kanduc, D.; Amital, H.; Shoenfeld, Y. Insights into the autoimmune aspect of premature ovarian insufficiency. Best Pr. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2019, 33, 101323

106. Li Z, Xu S, Luo W, Hu J, Zhang T, Jiao X, Qin Y. Association between thyroid autoimmunity and the decline of ovarian reserve in euthyroid women. Reprod Biomed Online. 2022 May 30:S1472-6483(22)00356-X. doi: 10.1016/j.rbmo.2022.05.015. Epub ahead of print. PMID: 35732549

107. Collins, G.; Patel, B.; Thakore, S.; Liu, J. Primary Ovarian Insufficiency: Current Concepts. South. Med. J. 2017, 110, 147-153

108. Xiong, J.; Tan, R.; Wang, W.; Wang, H.; Pu, D.; Wu, J. Evaluation of CD4+CD25+FOXP3+ regulatory T cells and FOXP3 mRNA in premature ovarian insufficiency. Climacteric 2020, 23, 267-272

109. Abhari S, Lu J, Hipp HS, Petritis B, Gerkowicz SA, Katler QS, Yen HH, Mao Y, Tang H, Shang W, McKenzie LJ, Smith AK, Huang RP, Knight AK. A Case-Control Study of Follicular Fluid Cytokine Profiles in Women with Diminished Ovarian Reserve. Reprod Sci. 2021 Nov 4. doi: 10.1007/s43032-021-00757-2. Epub ahead of print. PMID: 34738218

110. Zhao N, Zhang C, Ding J, Wu H, Cheng W, Li M, Zhu R, Li H. Altered T lymphocyte subtypes and cytokine profiles in follicular fluid associated with diminished ovary reserve. Am J Reprod Immunol. 2022 Apr;87(4):e13522. doi: 10.1111/aji.13522. Epub 2022 Jan 10. PMID: 35006631

111. Dysregulated cytokine profile associated with biochemical premature ovarian insufficiency. Am J Reprod Immunol. 2020;84:e13292. https://doi.org/10.1111/aji.13292

112. Alvarez M, Rincon O, Alvarado A, Puentes F. Maturity-onset diabetes of the young type 3 and premature ovarian insufficiency: chance or causality: a case report and literature review. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2022 May 1;2022:21-0166. doi: 10.1530/EDM-21-0166. Epub ahead of print. PMID: 35615950; PMCID: PMC9175577

113. Yuan Y, Bu X, Xiao M, Chen L, Tang W, Yuan X, Ding X, Tang X. Associations of age at menarche and age at menopause with diabetes among postmenopausal women in Chongqing, China. J Obstet Gynaecol Res. 2022 Jul;48(7):1945-1954. doi: 10.1111/jog.15300. Epub 2022 May 25. PMID: 35613700

114. Wu, J., Zhuo, Y., Liu, Y. et al. Association between premature ovarian insufficiency and gut microbiota. BMC Pregnancy Childbirth 21, 418 (2021). https://doi.org/10.1186/s 12884-021 -03855-w,

115. Ferrau F, Gangemi S, Vita G, Trimarchi F, Cannavo S. Pregnancy after azathioprine therapy for ulcerative colitis in a woman with autoimmune premature ovarian failure and Addison's disease: HLA haplotype characterization. Fertil Steril (2011) 95:2430 e2415-2437. doi: 10.1016/ j.fertnstert.2011.01.170

116. Kokcu A. Premature ovarian failure from current perspective. Gynecol Endocrinol (2010) 26:555-62. doi: 10.3109/09513590.2010.488773

117. Ding, C., Qian, C., Hou, S., Lu, J., Zou, Q., Li, H., et al. (2020a). Exosomal miRNA- 320a is released from hAMSCs and regulates SIRT4 to prevent reactive oxygen species generation in POI. Mol. Ther. Nucleic Acids 21, 37-50. doi: 10.1016/j. omtn.2020.05.013, b

118. Liu, M., Qiu, Y., Xue, Z., Wu, R., Li, J., Niu, X., et al. (2020). Small extracellular vesicles derived from embryonic stem cells restore ovarian function of premature ovarian failure through PI3K/AKT signaling pathway. Stem Cell Res. Ther. 11:3. doi: 10.1186/s13287-019-1508-2

119. Zhang, J., Xu, B., He, Y., Liu, W., Li, J., et al. (2020). HucMSC-derived exosomes mitigate the age-related retardation of fertility in female mice. Mol. Ther. 28, 1200-1213. doi: 10.1016/j.ymthe.2020.02.003

120. Chen, C., Li, S., Hu, C., Cao, W., Fu, Q., Li, J., et al. (2020). Protective effects of puerarin on premature ovarian failure via regulation of Wnt/ß-catenin signaling pathway and oxidative stress. Reprod. Sci. 28, 982-990. doi: 10.1007/ s43032- 020- 00325- 0

121. da Silveira, J. C., Andrade, G. M., del Collado, M., Sampaio, R. V., Sangalli, J. R., Silva, L. A., et al. (2017). Supplementation with small-extracellular vesicles from ovarian follicular fluid during in vitro production modulates bovine embryo development. PLoS One 12:e0179451. doi: 10.1371/journal.pone.0179451

122. Ding, C., Zhu, L., Shen, H., Lu, J., Zou, Q., Huang, C., et al. (2020b). Exosomal miRNA-17-5p derived from human umbilical cord mesenchymal stem cells improves ovarian function in premature ovarian insufficiency by regulating SIRT7. Stem Cells 38, 1137-1148. doi: 10.1002/stem. 3204

123. Conway GS, Kaltsas G, Patel A, Davies MC, Jacobs HS. Characterization of idiopathic premature ovarian failure. Fertil Steril (1996) 65:337-41 doi: 10.1016/s0015-0282(16)58095-9

124. Vegetti W, Grazia Tibiletti M, Testa G, de Lauretis Y, Alagna F, Castoldi E, et al. Inheritance in idiopathic premature ovarian failure: analysis of 71 cases. Hum Reprod (1998) 13:1796-800. doi: 10.1093/humrep/13.7.1796

125. van Kasteren YM, Hundscheid RD, Smits AP, Cremers FP, van Zonneveld P, Braat DD. Familial idiopathic premature ovarian failure: an overrated and underestimated genetic disease? Hum Reprod (1999) 14:24559. doi: 10.1093/humrep/14.10.2455

126. Janse F, Knauff EA, Niermeijer MF, Eijkemans MJ, Laven JS, Lambalk CB, et al. Similar phenotype characteristics comparing familial and sporadic

premature ovarian failure. Menopause (2010) 17:758-65. doi: 10.1097/gme.0b013e3181cf8521

127. Aaron J. W. Hsueh, Kazuhiro Kawamura, Yuan Cheng, Bart C. J. M. Fauser, Intraovarian Control of Early Folliculogenesis, Endocrine Reviews, Volume 36, Issue 1, 2 February 2015, Pages 1-24, https://doi.org/10.1210/er.2014-1020,

128. Bidet M, Bachelot A, Bissauge E, Golmard JL, Gricourt S, Dulon J, et al. Resumption of ovarian function and pregnancies in 358 patients with premature ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab (2011) 96:3864-72. doi: 10.1210/jc.2011-1038

129. Bachelot A, Nicolas C, Bidet M, Dulon J, Leban M, Golmard JL, et al. Long-term outcome of ovarian function in women with intermittent premature ovarian insufficiency. Clin Endocrinol (Oxf) (2017) 86:223-8. doi: 10.1111/ cen.13105

130. Badawy A, Goda H, Ragab A. Induction of ovulation in idiopathic premature ovarian failure: a randomized double-blind trial. Reprod BioMed Online (2007) 15:215-9. doi: 10.1016/s1472-6483(10)60711-0

131. van Kasteren YM, Schoemaker J. Premature ovarian failure: a systematic review on therapeutic interventions to restore ovarian function and achieve pregnancy. Hum Reprod Update (1999) 5:483-92. doi: 10.1093/humupd/5.5.483

132. Nelson LM, Kimzey LM, White BJ, Merriam GR. Gonadotropin suppression for the treatment of karyotypically normal spontaneous premature ovarian failure: a controlled trial. Fertil Steril (1992) 57:50-5. doi: 10.1016/s0015- 0282(16)54775-x

133. van Kasteren YM, Hoek A, Schoemaker J. Ovulation induction in premature ovarian failure: a placebo-controlled randomized trial combining pituitary suppression with gonadotropin stimulation. Fertil Steril (1995) 64:273-8. doi: 10.1016/s0015-0282(16)57722-x

134. Gougeon A. Dynamics of follicular growth in the human: a model from preliminary results. Hum Reprod (1986) 1:81-7. doi: 10.1093/oxfordjournals.humrep.a136365

135. Sik BA, Ozolcay O, Aba YA, Sismanoglu A, Savas S, Oral S. Prevention of Premature Ovulation by Administration of Gonadotropin Releasing Hormone Antagonist the day After Ovulation Triggering in Diminished Ovarian Reserve Patients. Rev Bras Ginecol Obstet. 2022 Mar;44(3):245-250. English. doi: 10.1055/s-0041-1736297. Epub 2022 Feb 9. PMID: 35139574

136. Hsu CC, Hsu I, Lee LH, Hsu R, Hsueh YS, Lin CY, Chang HH. Ovarian Follicular Growth through Intermittent Vaginal Gonadotropin Administration in Diminished Ovarian Reserve Women. Pharmaceutics. 2022 Apr 15;14(4):869. doi: 10.3390/pharmaceutics14040869. PMID: 35456706; PMCID: PMC9025251

137. Yenigul NN, Ozel?i R, Baser E, Dilbaz S, Aldemir O, Dilbaz B, Moraloglu Tekin O. The value of LH supplementation in young women with diminished ovarian reserve treated with GnRH Antagonist Protocol for ovarian hyperstimulation in ICSI-cycles. Ginekol Pol. 2022 Jan 24. doi: 10.5603/GP.a2021.0137. Epub ahead of print. PMID: 35072221

138. Hsu CC, Hsu I, Lee LH, Hsueh YS, Lin CY, Chang HH. Intraovarian Injection of Recombinant Human Follicle-Stimulating Hormone for Luteal-Phase Ovarian Stimulation during Oocyte Retrieval Is Effective in Women with Impending Ovarian Failure and Diminished Ovarian Reserve. Biomedicines. 2022 Jun 3;10(6):1312. doi: 10.3390/biomedicines10061312. PMID: 35740333; PMCID: PMC9219872

139. Fouks Y, Penzias A, Neuhausser W, Vaughan D, Sakkas D. A diagnosis of diminished ovarian reserve does not impact embryo aneuploidy or live birth rates compared to patients with normal ovarian reserve. Fertil Steril. 2022 Jul 9:S0015-0282(22)00386-7. doi: 10.1016/j.fertnstert.2022.06.008. Epub ahead of print. PMID: 35820943

140. Midhun Soman, MS et al.Menopause: The Journal of The North American Menopause Society Vol. 26, No. 1, pp. 78-93 DOI: 10.1097/GME.0000000000001161 Serum androgen profiles in women with premature ovarian insufficiency: a systematic review and meta-analysis

141. Wong, Q.H.Y., Yeung, T.W.Y., Yung, S.S.F. et al. The effect of 12-month dehydroepiandrosterone supplementation on the menstrual pattern, ovarian reserve markers, and safety profile in women with premature ovarian insufficiency. J Assist Reprod Genet 35, 857-862 (2018). https://doi.org/10.1007/s10815-018-1152-2

142. Neves AR, Montoya-Botero P, Polyzos NP. Androgens and diminished ovarian reserve: the long road from basic science to clinical implementation. A comprehensive and systematic review with meta-analysis. Am J Obstet Gynecol. 2022 Mar 29:S0002-9378(22)00248-4. doi: 10.1016/j.ajog.2022.03.051. Epub ahead of print. PMID: 35364061

143. Wierman ME, Kiseljak-Vassiliades K. Should Dehydroepiandrosterone Be Administered to Women? J Clin Endocrinol Metab. 2022 May 17;107(6):1679-1685. doi: 10.1210/clinem/dgac130. PMID: 35254428; PMCID: PMC9113789

144. Bacanakgil BH, ilhan G, Ohanoglu K. Effects of vitamin D supplementation on ovarian reserve markers in infertile women with diminished ovarian reserve. Medicine (Baltimore). 2022 Feb 11;101(6):e28796. doi: 10.1097/MD.0000000000028796. PMID: 35147111; PMCID: PMC8830860

145. Grin L, Ishizuka B, Onimaru A, Furuya M, Kawamura K. Impact of abnormal karyotype on reproductive outcome in premature ovarian insufficiency. Reprod Med Biol. 2022 Jun 15;21(1):e12471. doi: 10.1002/rmb2.12471. PMID: 35755970; PMCID: PMC9199886

146. Li L, Sun B, Wang F, Zhang Y, Sun Y. Which Factors Are Associated

With Reproductive Outcomes of DOR Patients in ART Cycles: An Eight-

Year Retrospective Study. Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Jun

180

23;13:796199. doi: 10.3389/fendo.2022.796199. PMID: 35813637; PMCID: PMC9259947

147. Yin WW, Huang CC, Chen YR, Yu DQ, Jin M, Feng C. The effect of medication on serum anti-müllerian hormone (AMH) levels in women of reproductive age: a meta-analysis. BMC Endocr Disord. 2022 Jun 14;22(1):158. doi: 10.1186/s12902-022-01065-9. PMID: 35698127; PMCID: PMC9195431

148. Asian K, Kasapoglu I, Cakir C, Koc M, Celenk MD, Ata B, Avci B, Uncu G. Which is more predictive ovarian sensitivity marker if there is discordance between serum anti-Müllerian hormone levels and antral follicle count? A retrospective analysis. J Obstet Gynaecol. 2022 Jan 7:1-6. doi: 10.1080/01443615.2021.2003309. Epub ahead of print. PMID: 34996328

149. von Lindern M., BoerL., Wessely O., Parker M., Beug H. The transaction domain AF-2 but not the DNA-binding domain of the estrogen receptor is required to inhibit differenceation of avian erythroid progenitors//Mol Endocrinol.-1998.-Vol. 12.-P. 263-277

150. Pellizzari P., Esposito C., et al. Color Doppler analysis of ovarian and uterine arteries in women with hypoestrogenic amenorrhoea//Hum. Reprod.-2002.-Vol. 17.-N12.-P. 3208-3212

151. J Ultrasound Med. 2014 Apr;33(4):649-55. doi: 10.7863/ultra.33.4.649. Learning curves in 3-dimensional sonographic follicle monitoring during controlled ovarian stimulation. Rodriguez A, Guillén JJ, López MJ, Vassena R1, Coll O, Vernaeve V.

152. Ata B, Seyhan A, Reinblatt SL, et al. Comparison of automated and manual follicle monitoring in an unrestricted population of 100 women undergoing controlled ovarian stimulation for IVF. Hum Reprod. 2011;26:127-33

153. Claudia Re, Mario Mignini Renzini, Amelia Rodriguez, Mariabeatrice

Dal Canto, Matteo Buccheri, Sandro Sacchi, Silvia Bartolucci, Rubens Fadini

& Antonio La Marca (2018): From a circle to a sphere: the ultrasound imaging

181

of ovarian follicle with 2D and 3D technology, Gynecological Endocrinology, DOI: 10.1080/09513590.2018.1522297

154. National Institute for Health and Care Excellence. Fertility problems: assessment and treatment. London: NICE; 2013 pp. 19-20

155. Occult Form of Premature Ovarian Insufficiency in Women with Infertility and Oligomenorrhea as Assessed by Poor Ovarian Response Criteria Rubina Izhar, Samia Husain, Suhaima Tahir, Sonia Husain J Reprod Infertil. 2017;18(4):361-367

156. Majeed A, Divyashree P S, Rao KA. Perifollicular vascularity in poor ovarian responders in In vitro fertilization cycles. J Hum Reprod Sci 2018;11:242-6

157. S. Deb, B. K. Campbell, J. S. Clewes, C. Pincott-Allen, N. J. Raine-Fenning, Intracycle variation in number of antral follicles stratified by size and in endocrine markers of ovarian reserve in women with normal ovulatory menstrual cycles.Ultrasound Obstet Gynecol 2013; 41: 216-222

158. Jayaprakasan, K., Chan, Y., Islam, R., Haoula, Z., Hopkisson, J., Coomarasamy, A., Raine-Fenning, N., 2012. Prediction of in vitro fertilization outcome at different antral follicle count thresh-olds in a prospective cohort of 1,012 women. Fertil. Steril. 98, 657-663.

159. Variation in antral follicle counts at different times in the menstrual cycle: does it matter? Dimitrios Mavrelos, Ali Al Chami, Vikram Talaulikar, Elizabeth Burt, Lisa Webber, George Ploubidis, Ephia Yasmin Reproductive BioMedicine Online (2016) 33, 174-179

160. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2018 Sep; 126(8):521-527. doi: 10.1055/s-0043-125404. Epub 2018 Jan 31. Antral Follicle Diameter Variance Within Each Ovary May Be A Predictor For Poor Response In Cases With Normal Ovarian Reserve. Sanverdi I, Ozkaya E, Kucur SK, Bilen D, Eken MK, Bilgic BE

161. Yu L, Qing X. Diagnosis of Idiopathic Premature Ovarian Failure by

Color Doppler Ultrasound under the Intelligent Segmentation Algorithm.

182

Comput Math Methods Med. 2022 May 25;2022:2645607. doi: 10.1155/2022/2645607. PMID: 35664646; PMCID: PMC9159869

162. Адамян Л.В., Курило Л.Ф., Шуляк И.Ю. Фолликулогенез яичников женщин с некоторыми формами эндометриоза. Проблемы репродукции. 2009;15(1):78-85. [Adamyan LV, Kurilo LF, Shulyak IYu. Ovarian Folliculogenesis in women with some forms of endometriosis. Problems of reproduction. 2009;15(1):78-85. (In Russ.)]

163. Mol Cell Endocrinol. 2008 Jan 30;282(1-2):95-100. doi: 10.1016/j.mce.2007.11.017. Epub 2007 Nov 22. Evaluation of different markers of the ovarian reserve in patients presenting with premature ovarian failure. Massin N, Meduri G, Bachelot A, Misrahi M, Kuttenn F, Touraine P; Massin N., Gougeon A., Meduri G. et al.

164. Hum Reprod. 2004 Mar;19(3):467-9. Epub 2004 Jan 29.Assessment of ovarian reserve: is there still a role for ovarian biopsy in the light of new data? Lass A. DOI: 10.1093/humrep/deh118

165. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Nov; 101(11): 4405-4412. doi: 10.1210/jc.2016-1589 In Vitro Activation of Follicles and Fresh Tissue Autotransplantation in Primary Ovarian Insufficiency Patients Jun Zhai, Guidong Yao, Fangli Dong, Zhiqin Bu, Yuan Cheng, Yorino Sato, Linli Hu, Yingying Zhang, Jingyuan Wang, Shanjun Dai, Jing Li, Jing Sun, Aaron J. Hsueh, Kazuhiro Kawamura

166. Meduri, G., Massin, N., Guibourdenche, J., Bachelot, A., Fiori, O., Kuttenn, F., et al. (2007). Serum anti-mullerian hormone expression in women with premature ovarian failure. Hum. Reprod. 22, 117-123. doi: 10.1093/humrep/del346

167. Yoon, S. H., Choi, Y. M., Hong, M. A., Kim, J. J., Lee, G. H., Hwang, K. R., et al. (2013). Association study of anti-Mullerian hormone and anti-Mullerian hormone type II receptor polymorphisms with idiopathic primary ovarian insufficiency. Hum. Reprod. 28, 3301-3305. doi: 10.1093/humrep/det384

168. Alvaro Mercadal, B., Imbert, R., Demeestere, I., Gervy, C., De Leener, A., Englert, Y., et al. (2015). AMH mutations with reduced in vitro bioactivity are related to premature ovarian insufficiency. Hum. Reprod. 30, 1196-1202. doi: 10.1093/ humrep/dev042

169. Syst Biol Reprod Med. 2018 Feb;64(1):3-11. doi: 10.1080/19396368.2017.1411990. Epub 2017 Dec 9. Regulation of follicle growth through hormonal factors and mechanical cues mediated by Hippo signaling pathway. Kawashima I, Kawamura K

170. Guzel Y, Bildik G, Oktem O. Sphingosine-1-phosphate protects human ovarian follicles from apoptosis in vitro. European Journal of Obstetric, Gynecology, and Reproductive Biology. 2018; 222:19-24 https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2018.01.001

171. Fabregues et al. Pregnancy after drug-free in vitro activation of follicles and fresh tissue autotransplantation in primary ovarian insufficiency patient: a case report and literature review Journal of Ovarian Research (2018) 11:76 https://doi.org/10.1186/s13048-018-0447-3,

172. DOI: 10.4103/tofj.tofj_4_19 In vitro activation of ovary Nalini Mahajan, Jasneet Kaur, Bithika Bhattacharya, Padmaja Naidu, Shalu Krishan Gupta, The Onco Fertility Journal 2019; 2:35

173. Autotransplantation of fragmented ovarian cortical tissue: a laparoscopic demonstration Lunding S.A., Pors S.E., Kristensen S.G., Andersen C. Y.,Jeppesen J.V., Macklon K.T., Andersen A.N., Pedersen A.T. Fertility and Sterility 2018; 110: 1181-1183

174. S Herraiz MR, A Buigues, S Martinez, C Diaz-Garcia, I Gomez-Segui, J Martinez, N Pellicer, A Pellicer. Autologous stem cell ovarian transplantation to increase reproductive potential in patients who are poor responders. Fertil Steril.2018;110(3):496-505

175. Reprod Sci. 2019 Feb;26(2):207-213. doi: 10.1177/1933719118818906. Resumption of Ovarian Function After Ovarian

Biopsy/Scratch in Patients With Premature Ovarian Insufficiency. Zhang X, Han T, Yan L, Jiao X, Qin Y, Chen ZJ

176. Cheng Y, Feng Y, Jansson L, Sato Y, Deguchi M, Kawamura K, Hsueh AJ. Actin polymerization-enhancing drugs promote ovarian follicle growth mediated by the Hippo signaling effector YAP. FASEB Journal. 2015;29(6):2423-2430.

177. Chang CL, Chin TH, Hsu YC, Hsueh AJ. Whole-Ovary Laparoscopic Incisions Improve Hormonal Response and Fertility in Patients with Extremely Poor Ovarian Response. J Minim Invasive Gynecol. 2022 Jul;29(7):905-914. doi: 10.1016/j.jmig.2022.04.011. Epub 2022 Apr 27. PMID: 35489579

178. Meng L, Kawamura K, Yoshioka N, Tamura M, Furuyama S, Nakajima M, Suzuki-Takahashi Y, Iwahata H, Takae S, Sugishita Y, Horage-Okutsu Y, Suzuki N. Learning Curve of Surgeons Performing Laparoscopic Ovarian Tissue Transplantation in Women with Premature Ovarian Insufficiency: A Statistical Process Control Analysis. J Minim Invasive Gynecol. 2022 Apr;29(4):559-566. doi: 10.1016/j.jmig.2021.12.014. Epub 2021 Dec 24. PMID: 34958952

179. Patel NH, Bhadarka HK, Patel NH, Patel MN. Drug-free In vitro Activation for Primary Ovarian Insufficiency. J Hum Reprod Sci. 2021 Oct-Dec;14(4):443-445. doi: 10.4103/jhrs.jhrs_56_21. Epub 2021 Dec 31. PMID: 35197693; PMCID: PMC8812398

180. Tanaka Y, Hsueh AJ, Kawamura K. Surgical approaches of drug-free in vitro activation and laparoscopic ovarian incision to treat patients with ovarian infertility. Fertil Steril. 2020 Dec;114(6):1355-1357. doi: 10.1016/j.fertnstert.2020.07.029. Epub 2020 Sep 6. PMID: 32907748

181. Одноэтапный хирургический метод активации функции яичников для лечения преждевременной недостаточности яичников и восстановления овариальной функции. Патент на изобретение № 2020133911. Odnoetapnyj hirurgicheskij metod aktivacii funkcii yaichnikov

185

dlya lecheniya prezhdevremennoj nedostatochnosti yaichnikov i vosstanovleniya ovarialnoj funkcii. Patent na izobretenie № 2020133911. (In Russ.)

182. Адамян Л.В., Дементьева В.О., Асатурова А.В. Новое в репродуктивной хирургии: одноэтапный хирургический метод активации функции яичников. Акушерство и гинекология. 2019;3:147-151. Adamyan LV, Dement&#39;eva VO, Asaturova AV. New in reproductive surgery: a one-step surgical method for activating ovarian function. Akusherstvo i ginekologiya. 2019;3:147-151. (In Russ.). https://doi.org/10.18565/aig.2019.3.147-151

183. Fuhrich DG, Lessey BA, Savaris RF. Comparison of HSCORE assessment of endometrial beta3 integrin subunit expression with digital HSCORE using computerized image analysis (ImageJ). Analytical and Quantitative Cytopathology and Histopathology. 2013;35(4):210-216

184. Gleicher N, Kushnir VA, Weghofer A, Barad DH. How the FMR1 gene became relevant to female fertility and reproductive medicine. Front Genet.

2014 Aug 29;5:284. doi: 10.3389/fgene.2014.00284. PMID: 25221568; PMCID: PMC4148646

185. Drug-free in-vitro activation of follicles for infertility treatment in poor ovarian response patients with decreased ovarian reserve Kazuhiro Kawamura, Bunpei Ishizuka, Aaron J.W. Hsueh RBM Online Journal 2020: 40(2): 245-253

186. Курило Л.Ф. Способ диагностики генеративной потенции яичников (патент на изобретение № 2367949 от 03.04.2008). [Kurilo L.F. Method of diagnostic of generative potency of ovaries (patent for invention No. 2367949 dated 03.04.2008). (In Russ.)

187. M. McLaughlin et al. An externally validated age-related model of mean follicle density in the cortex of the human ovary J Assist Reprod Genet

2015 DOI 10.1007/s10815-015-0501-7

188. Ishizuka B, Okamoto N, Hamada N, Sugishita Y, Saito J, Takahashi N, et al. Number of CGG repeats in the FMR1 gene of Japanese patients with primary ovarian insufficiency. Fertil Steril (2011) 96:1170-4. doi: 10.1016/ j.fertnstert.2011.08.028

189. Диссертационная работа на соискание ученой степени доктора медицинских наук Перминовой С.Г.

190. G.S. Conway и соавт УЗИ при ПНЯ

191. Hsueh AJW, Kawamura K. Hippo signaling disruption and ovarian follicle activation in infertile patients. Fertil Steril. 2020 Sep;114(3):458-464. doi: 10.1016/j.fertnstert.2020.07.031. Epub 2020 Aug 8. PMID: 32782158

192. Reddy P, Liu L, Adhikari D, Jagarlamudi K, Rajareddy S, Shen Y, Du C, Tang W, Hamalainen T, Peng S, Lan Z, Cooney A, Huhtaniemi I, Liu K. Oocyte-specific deletion of PTEN causes premature activation of the primordial follicle pool. Science. 2008;319(5863):611-613.https: //doi .org/10.1126/science. 1152257,

193. Adhikari D, Zheng W, Shen Y, Gorre N, Hamalainen T, Cooney AJ, Huhtaniemi I, Lan ZJ, Liu K. Tsc/mTORC1 signaling in oocytes governs the quiescence and activation of primordial follicles. Human Molecular Genetics. 2010;19(3):397-410.https://doi.org/10.1093/hmg/ddp483,

194. Tanaka Y, Park JH, Tanwar PS, Kaneko-Tarui T, Mittal S, Lee HJ, Teixeira JM. Deletion of tuberous sclerosis 1 in somatic cells of the murine reproductive tract causes female infertility. Endocrinology. 2012;153(1):404-416. https://doi.org/10.1210/en.2011-1191,

195. Hovatta O, Wright C, Krausz T, Hardy K, Winston RM. Human primordial, primary and secondary ovarian follicles in long-term culture: effect of partial isolation. Human Reproduction. 1999 14(10):2519-2524. https://doi.org/10.1093/humrep/14.10.2519,

196. Telfer EE, McLaughlin M, Ding C, Thong KJ. A two-step serum-free culture system supports development of human oocytes from primordial

follicles in the presence of activin. Human Reproduction. 2008;23(5):1151-1158

197. Varelas X. The Hippo pathway effectors TAZ and YAP in development, homeostasis and disease. Development. 2014;141(8):1614-1626.https://doi.org/10.1242/dev.102376

198. Pan D. Hippo signaling in organ size control. Genes and Development. 2007;21(8):886-897. https://doi.org/10.1101/gad.1536007,

199. Lerer-Serfaty G, Samara N, Fisch B, Shachar M, Kossover O, Seliktar D, Ben-Haroush A, Abir R. Attempted application of bioengineered/biosynthetic supporting matrices with phosphatidylinositol-trisphosphate-enhancing substances to organ culture of human primordial follicles. Journal of Assisted Reproduction and Genetics. 2013;30(10): 12791288. https://doi.org/10.1007/s10815-013-0052-8

200. Grosbois J, Demeestere I. Dynamics of PI3K and Hippo signaling pathways during in vitro human follicle activation. Human Reproduction. 2018;33(9):1705-1714.2018;33(9):1705

1714.https://doi.org/10.1093/humrep/dey250

201. Suzuki N, Yoshioka N, Takae S, Sugishita Y, Tamura M, Hashimoto S, Morimoto Y, Kawamura K. Successful fertility preservation following ovarian tissue vitrification in patients with primary ovarian insufficiency. Human Reproduction. 2015;30(3):608-615. https://doi.org/10.1093/humrep/deu353,

202. Lotz L, Dietl A, Hoffmann I, Müller A, Burghaus S, Beckmann MW, Dittrich R. Endometriosis in women undergoing ovarian tissue transplantation due to premature menopause after gonadotoxic treatment or spontaneous premature ovarian failure. Acta Obstet Gynecol Scand. 2022 Jul;101(7):771-778. doi: 10.1111/aogs.14374. Epub 2022 May 5. PMID: 35514095

203. Taylor, H. S., Pal, L., and Sell, E. (2019). Speroff 's Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins

204. Haidar, M. A., Baracat, E. C., Simoes, M. J., Focchi, G. R., Evencio Neto, J., and de Lima, G. R. (1994). Premature ovarian failure: morphological and ultrastructural aspects. Sao Paulo Med. J. 112, 534-538. doi: 10.1590/s1516- 31801994000200002

205. Maclaran, K., and Panay, N. (2011). Premature ovarian failure. J. Fam. Plann. Reprod. Health Care 37, 35-42. doi: 10.1136/jfprhc.2010.0015

206. Cox, L., and Liu, J. H. (2014). Primary ovarian insufficiency: an update. Int. J. Womens Health 6, 235-243. doi: 10.2147/IJWH.S37636

207. Teh WT, McBain J, Rogers P. What is the contribution of embryo-endometrial asynchrony to implantation failure?. J Assist Reprod Genet. 2016;33(11):1419-1430. doi:10.1007/s10815-016-0773-6

208. Bosteels J, van Wessel S, Weyers S, et al. Hysteroscopy for treating subfertility associated with suspected major uterine cavity abnormalities. Cochrane Database Syst Rev. 2018;12(12):CD009461. Published 2018 Dec 5. doi:10.1002/14651858.CD009461.pub4