Совершенствование программ экстракорпорального оплодотворения у пациенток со сниженными показателями овариального резерва путем проведения индукции суперовуляции в различные фазы менструального цикла тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Богатырева Хава Алиевна

• Богатырева Хава Алиевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Богатырева Хава Алиевна

ВВЕДЕНИЕ......................................................................................................................4

ГЛАВА 1. ПРОБЛЕМА СНИЖЕННОГО ОВАРИАЛЬНОГО РЕЗЕРВА В ПРОГРАММАХ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).............................................................................................................12

1.1 Факторы, определяющие овариальный резерв....................................13

1.2 Маркеры сниженного овариального резерва ......................................15

1.3 Современные представления о процессе фолликулогенеза...............17

1.4 Современные представления о тактике ведения пациенток

со сниженным овариальным резервом в программах ВРТ.................................23

1.5 Оценка транскрипционного профиля в кумулюсных клетках как метод определения качества ооцитов и эмбрионов............................................28

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ................................35

2.1 Материал исследования ........................................................................35

2.1.1 Анализ уровня экспрессии мРНК генов в кумулюсных

клетках .....................................................................................................37

2.2 Методы исследования ...........................................................................39

2.2.1 Общеклинические методы исследования...................................39

2.2.2 Гормональное исследование........................................................40

2.2.3 Ультразвуковое исследование органов малого таза .................42

2.2.4 Протокол программы ЭКО/1С81.................................................43

2.2.5 Манипуляции в программе ЭКО/1СБ1 .......................................45

2.2.6 Эмбриологический этап в программе ЭКО/1СБ1......................46

2.2.7 Специальные методы исследования ..........................................47

2.2.8 Перенос эмбрионов в полость матки.........................................49

2.2.9 Диагностика наступления беременности ..................................49

2.2.10 Статистический анализ полученных данных............................50

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ........................52

3.1 Клинико-анамнестическая и лабораторная характеристики женщин со сниженным овариальным резервом ...............................................................52

3.1.1 Данные анамнеза о ранее перенесенных гинекологических заболеваниях и оперативных вмешательствах....................................53

3.1.2 Данные анамнеза об особенностях репродуктивной

функции...................................................................................................54

3.1.3 Данные анамнеза об особенностях ранее

проведенного лечения............................................................................56

3.1.4 Гормональные и УЗ-параметры обследуемых женщин............57

3.2 Особенности лечения в программе ЗКО/1С81 у женщин со снижением овариального резерва ......................................................................59

3.2.1 Характеристики стимуляции суперовуляции ............................59

3.2.2 Гормональный профиль в протоколах стимуляции функции яичников..................................................................................................60

3.2.3 Характеристики оогенеза и раннего эмбриогенеза у пациенток в исследуемых группах.......................................................63

3.2.4 Характеристика исходов программы ЗКО/1С81........................66

3.3 Анализ уровня экспрессии мРНК генов в кумулюсных

клетках...................................................................................................................68

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ............................76

ВЫВОДЫ ......................................................................................................................85

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ......................................................................87

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ..........................................................................................88

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ............................................................................................91

ПРИЛОЖЕНИЕ ..........................................................................................................110

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Совершенствование программ экстракорпорального оплодотворения у пациенток со сниженными показателями овариального резерва путем проведения индукции суперовуляции в различные фазы менструального цикла»

Актуальность темы исследования

Стимуляция функции яичников в программе вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) является важнейшим этапом, во многом определяющим успех лечения бесплодия. Правильный выбор препаратов для стимуляции суперовуляции в программах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) является важной и актуальной задачей современной репродуктивной медицины. Однако используемые стандартные протоколы стимуляции суперовуляции подходят не для всех групп пациенток.

Проблема недостаточного ответа яичников на стимуляцию гонадотропинами в программе ЭКО/1СБ1 (инъекция сперматозоида в цитоплазму ооцита) у женщин репродуктивного возраста со снижением овариального резерва волнует специалистов на протяжении длительного времени [6]. Женщины со сниженными показателями овариального резерва составляют 24-48% всех пациенток, подвергающихся стимуляции функции яичников в программах вспомогательных репродуктивных технологий [54]. В анамнезе у данной группы пациенток отмечаются неоднократные неэффективные попытки лечения в программах ВРТ, что оказывает отрицательное влияние на их психологическое состояние. Причина плохого ответа яичников на введение гонадотропинов может заключаться в снижении овариального резерва [61,177].

На сегодняшний день в мире существуют различные протоколы лечения с высокими дозами гонадотропинов, применяемые для улучшения ответа яичников и повышения частоты наступления беременности у этой сложной категории пациенток [15,43]. Однако эффективность этих протоколов остается низкой. В этой связи ведется поиск протоколов стимуляции суперовуляции, которые, с одной стороны, могли бы обеспечить максимальный успех лечения, с другой

стороны, не сопровождались бы значительными физическими и психологическими нагрузками у пациенток со сниженными показателями овариального резерва. Одним из них является стимуляция функции яичников в лютеиновой фазе менструального цикла [55,130].

Первоначально протокол стимуляции функции яичников в лютеиновой фазе менструального цикла был предложен для получения зрелых яйцеклеток и эмбрионов с последующей их криоконсервацией, при экстренном сохранении генетического материала у пациенток с онкологическими заболеваниями [130,139]. Данные проведенных исследований показывают, что количество и качество получаемых ооцитов и эмбрионов в результате проведения протоколов стимуляции суперовуляции в лютеиновой фазе, не отличается от таковых после стимуляции в ранней фолликулярной фазе менструального цикла [110,130,139].

В исследовании, проведенном в 2014г. Kuang Y. и др., было продемонстрировано, что метод стимуляции функции яичников в лютеиновой фазе менструального цикла является эффективным для получения достаточного количества ооцитов/ эмбрионов у женщин, проходящих программы ЗКОЛСБ!, с оптимальными исходами беременности в последующих циклах переноса размороженных эмбрионов ^ЕТ) [110]. Однако, эффективность стимуляции функции яичников в лютеиновой фазе цикла у пациенток со сниженными показателями овариального резерва после стимуляции в ранней фолликулярной фазе до конца не изучена.

Основным преимуществом «двойной» стимуляции суперовуляции является получение большего количества ооцитов и жизнеспособных эмбрионов, благодаря непрерывной стимуляции функции яичников в один менструальный цикл, что крайне актуально в лечении пациенток со сниженными показателями овариального резерва.

Также на сегодняшний день является актуальным вопрос о потенциале развития ооцитов и качестве эмбрионов, получаемых в результате стимуляции суперовуляции в различные фазы менструального цикла. Исследование факторов, влияющих на качество ооцитов и эмбрионов и, следовательно, на исход программ

ВРТ у пациенток со сниженными параметрами овариального резерва, может повысить уровень успешности лечения бесплодия. Известно, что проведение оценки качества ооцитов возможно с помощью оценки профиля экспрессии мРНК генов в кумулюсных клетках, окружающих ооцит [140]. Проведенные исследования свидетельствуют о том, что кумулюсные клетки могут быть использованы для определения качества ооцитов и эффективности протокола стимуляции яичников, для оценки развития эмбриона и исхода беременности [140,178]. Но в ежедневной практике возникает целая палитра нюансов и вопросов, требующих индивидуального решения.

В связи с вышесказанным, представляется актуальным, современным и перспективным исследование по изучению эффективности протоколов стимуляции функции яичников в различных фазах менструального цикла в рамках программы лечения бесплодия пациентов со сниженными показателями овариального резерва.

Цель исследования: оптимизация программ экстракорпорального оплодотворения у пациенток со сниженными параметрами овариального резерва путем проведения индукции суперовуляции в различных фазах менструального цикла.

Задачи исследования:

1. Изучить динамику концентраций половых стероидных и гонадотропных гормонов в сыворотке крови при проведении индукции суперовуляции в фолликулярной и лютеиновой фазах менструального цикла.

2. Исследовать параметры фолликулогенеза, оогенеза и раннего эмбриогенеза при проведении индукции суперовуляции в различных фазах менструального цикла.

3. Оценить влияние индукции суперовуляции в различных фазах

менструального цикла на уровень экспрессии мРНК генов HAS2, CALM2, PTGS2 (СОХ2), 1ТРКА, GREM1, TRPM7, CD166, SDC4, VCAN, SPSB2, ТР5313 в кумулюсных клетках, а также информативность использования данных маркеров для определения потенциала развития ооцитов и качества эмбрионов у женщин со сниженными показателями овариального резерва.

4. Провести сравнительную оценку частоты наступления беременности при проведении индукции суперовуляции в фолликулярной фазе менструального цикла и при использовании «двойной» стимуляции суперовуляции с последующим переносом эмбрионов в «криоциклах».

5. На основании полученных данных определить целесообразность индукции суперовуляции в различных фазах менструального цикла у пациенток со сниженными показателями овариального резерва в программах ВРТ.

Научная новизна

На основании проведенного исследования установлено, что гормональные параметры стимуляции функции яичников в лютеиновой фазе менструального цикла сопоставимы с аналогичными показателями фолликулогенеза при стимуляции суперовуляции в фолликулярной фазе цикла, но различаются значимым повышением уровня прогестерона, сопровождающим стимуляцию функции яичников в лютеиновой фазе цикла.

Выявлена сопоставимость параметров «двойной» стимуляции функции яичников с таковыми при проведении стандартного протокола стимуляции в фолликулярной фазе менструального цикла по стартовой и суммарной дозе гонадотропинов, а также длительности стимуляции в фолликулярной и лютеиновой фазах менструального цикла.

Доказано отсутствие негативного влияния на параметры оогенеза и раннего эмбриогенеза при стимуляции функции яичников в лютеиновой фазе менструального цикла у женщин со снижением овариального резерва в программе

ЭКОЛСБ!, что подтверждается значимым увеличением числа полученных, зрелых и нормально оплодотворившихся ооцитов, а также бластоцист высокого качества.

Впервые прослежена взаимосвязь значимого повышения уровня экспрессии мРНК генов VCAN, SDC4 и TP53I3 в кумулюсных клетках при стимуляции функции яичников в фолликулярной и лютеиновой фазах менструального цикла с потенциалом развития ооцитов. Установлен наибольший вклад уровня экспрессии мРНК гена УСЛК с чувствительностью 90,5% и специфичностью 70,6% как предиктора оценки качества развивающихся эмбрионов в программах ЭКО/!СБ! у пациенток со снижением овариального резерва.

Представлена и научно обоснована возможность проведения протокола «двойной» стимуляции функции яичников у женщин со снижением овариального резерва в программе ЭКО/!СБ!.

Практическая значимость

Определена целесообразность проведения протокола «двойной» стимуляции суперовуляции в программе ЭКО/!СБ! для получения большего количества ооцитов и эмбрионов за короткий период времени женщинам со сниженными показателями овариального резерва.

Установлены критерии начала стимуляции суперовуляции в лютеиновой фазе менструального цикла.

Показано, что высокий уровень прогестерона при проведении стимуляции суперовуляции в лютеиновой фазе менструального цикла, блокирует преждевременный пик лютеинизирующего гормона в крови, ввиду чего отсутствует необходимость дополнительного назначения антагонистов ГнРГ.

Определены показания к назначению гестагенов в протоколе «двойной» стимуляции функции яичников для улучшения приемлемости лечебного цикла для женщины.

Использование протокола «двойной» стимуляции суперовуляции у женщин со снижением овариального резерва значимо увеличивает эффективность

программы ЗКОЛСБ!, сопровождается тенденцией к уменьшению частоты репродуктивных потерь и увеличению количества родов живым плодом.

Положения, выносимые на защиту

1. Стимуляция функции яичников в лютеиновой фазе менструального цикла обеспечивает достижение гормональных параметров фолликулогенеза, сопоставимых с таковыми при стимуляции суперовуляции в фолликулярной фазе цикла. Высокий уровень прогестерона, сопровождающий стимуляцию суперовуляции в лютеиновой фазе менструального цикла, блокирует преждевременный пик ЛГ, что обосновывает отказ от дополнительного назначения антагониста ГнРГ на 6-й день гонадотропной стимуляции функции яичников.

2. Стимуляция функции яичников в лютеиновой фазе менструального цикла у женщин со снижением овариального резерва в программе ЗКОЛСБ! не оказывает негативное влияние на параметры оогенеза и раннего эмбриогенеза, что подтверждается значимым увеличением числа полученных, зрелых и нормально оплодотворившихся ооцитов, а также бластоцист высокого качества.

3. Высокий уровень экспрессии мРНК генов VCAN, БВС4 и ТР5313 в кумулюсных клетках отражает отсутствие отрицательного влияния протокола стимуляции функции яичников в лютеиновой фазе менструального цикла на потенциал развития ооцитов и качество эмбрионов, что подтверждается значимым увеличением частоты наступления клинической беременности в программе ЗКОЛСБ! у женщин со снижением овариального резерва.

Личный вклад автора

Автор принимал непосредственное участие в выборе темы научного исследования, в проведении систематизации литературных данных по теме диссертации, разработке индивидуальной анкеты для сбора анамнеза, изучении данных анамнеза и результатов обследования пациенток, включенных в исследование. Автором лично принимал участие в обследовании и ведении

супружеских пар на всех этапах лечения бесплодия в программе ЭКО/!СБ! и ПЭ. Автор участвовал в сборе материала, анализе, научной интерпретации, обобщении и статистической обработке полученных данных.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - акушерство и гинекология. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 4 и 5 паспорта акушерства и гинекологии.

Апробация материалов диссертации

Основные положения диссертации и результаты исследования представлены на X Юбилейном региональном научно-образовательном форуме «Мать и Дитя» (Геленджик, 28-30 июня 2017г.), на XXV!! международной конференции РАРЧ (Санкт-Петербург, 6-9 сентября 2017г.).

Работа обсуждена на межклинической конференции сотрудников 1-го гинекологического отделения (23.08.2017 г.) и заседании апробационной комиссии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (07.09.2017 г., протокол №10).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены и используются в практической работе 1-го гинекологического отделения и лаборатории молекулярно-генетических методов ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.

По теме диссертации опубликовано 5 научных трудов, из которых 3 -рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 1 10 страницах и состоит из оглавления, введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка литературы и приложения. Диссертация содержит 16 таблиц и 10 рисунков. Библиографический указатель включает 186 литературных источника, из которых 8 работ отечественных авторов и 178 зарубежных работ.

ГЛАВА 1. ПРОБЛЕМА СНИЖЕННОГО ОВАРИАЛЬНОГО РЕЗЕРВА ПРИ ЛЕЧЕНИИ БЕСПЛОДИЯ В ПРОГРАММАХ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Несмотря на многолетние исследования ученых, бесплодный брак в настоящее время остается актуальной проблемой современной медицины. Частота бесплодия в браке в мире по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) достигает 10-15% и не имеет тенденции к снижению [106].

Известно, что одной из наиболее частых причин женского бесплодия является снижение овариального резерва [90]. Пациентки со сниженными показателями овариального резерва составляют 24-48% всех пациенток, подвергающихся стимуляции функции яичников в программах (ВРТ) [54,75]. Однако это количество может быть гораздо выше в той части населения, где у женщин нет возможности пройти всестороннюю оценку репродуктивной функции или программу экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Овариальный резерв определяется количеством и качеством фолликулярного пула яичников. Рядом ученых снижение овариального резерва определяется как нарушение функции яичников у женщин в возрасте от 16 до 40 лет, сопровождающееся снижением фолликулярного резерва яичников, а также качества ооцитов [35].

Как следствие, снижение овариального резерва приводит к бедному ответу яичников на контролируемую индукцию суперовуляции в программах ЭКО/!СБ! [160]. В исследованиях Американского общества репродуктивной медицины (ЛБЯМ) были продемонстрированы данные об отмене 14,1% циклов ЭКО/!СБ!, в 50% случаев вследствие «бедного» овариального ответа [150]. Отсутствие ооцитов в результате трансвагинальной пункции яичников является частым явлением у данного контингента пациенток [34,67,126], что снижает эффективность лечения бесплодия и оказывает огромную психологическую нагрузку на пациентку.

1.1 Факторы, определяющие овариальный резерв

К факторам, определяющим овариальный резерв, в первую очередь относится количество примордиальных фолликулов или примордиальный пул, которое в норме составляет 270 000 - 470 000 фолликулов в яичниках девочки к моменту становления менструальной функции [76].

Не менее важную роль играет скорость уменьшения числа примордиальных фолликулов в яичниках. Общеизвестно, что с каждым последующим менструальным циклом общее число фолликулов в яичниках женщины уменьшается, что соответственно, в итоге приводит к менопаузе [68]. Интересно отметить, что потеря фолликулов происходит на всех трех этапах фолликулярного роста, несмотря на то, что механизмы этого процесса недостаточно изучены [179]. Данные проведенных в последние годы исследований показывают, что скорость уменьшения числа фолликулов удваивается при сокращении примордиального пула до -25000 фолликулов, что в норме соответствует возрасту 37,5 лет [179]. По данным ряда авторов, указанный возраст характеризуется как критический, после которого происходит резкое снижение овариального резерва [65, 66].

Таким образом, возраст женщины является одним из ключевых физиологических факторов, определяющих овариальный резерв. Однако биологический возраст женщины могут определять индивидуальные особенности во временных промежутках наступления периода менархе (10-16 лет) и наступления периода менопаузы (45-55 лет). Также необходимо обозначить, что репродуктивный потенциал женщины не может определяться только фактом наличия менструальной и овуляторной функции [156]. Тем самым в реальных клинических условиях, в зависимости от индивидуальных характеристик, у женщин одного и того же позднего репродуктивного возраста эффективность лечения бесплодия может различаться [156].

Следовательно, можно сделать вывод о том, что хронологический возраст женщины недостаточно информативен в качестве показателя репродуктивного потенциала яичников [3,11].

Также известно, что на состояние овариального резерва оказывают воздействие различные патологические состояния, к которым относятся существующие и перенесенные гинекологические заболевания (эндометриоз, воспалительные заболевания органов малого таза, преждевременная недостаточность яичников, иммунологические нарушения), оперативные вмешательства, химио- и лучевая терапия, интоксикации [3].

Необходимо отметить, что немаловажную роль в снижении овариального резерва играет наличие у женщины эндометриоза, в частности, эндометриоидных кист яичников (ЭКЯ) [59,92].

По данным некоторых исследований известно, что изменения в функционировании аутоиммунных факторов, в частности накопление интерлейкина-6 или инактиваторов сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF) в фолликулярной жидкости при эндометриозе, оказывают негативное влияние на процесс фолликулогенеза и зрелость ооцитов [69,109]. К тому же показано, что наличие ЭКЯ приводит к уменьшению диаметра, плотности яичников, а также к изменениям в сосудистой сети коркового слоя и общего количества первичных фолликулов в нем [58,60,82,167]. По данным ряда исследований отмечается снижение овариального резерва до 53% после удаления ЭКЯ лапароскопическим методом [80,129,167]. Приводятся данные о том, что наличие у пациенток ЭКЯ диаметром 3 см и более, оказывает наиболее пагубное влияние на общее количество получаемых ооцитов в программах ВРТ [99]. Также на сегодняшний день известно, что любой тип хирургического лечения при наличии эндометриоидных кист может наносить дополнительный ущерб ослабленной функции яичников, даже при осуществлении оперативного вмешательства опытными хирургами-репродуктологами [101,128,163].

1.2 Маркеры сниженного овариального резерва

Оценка овариального резерва является определяющим фактором в выборе метода лечения бесплодия. В 2015 г. Практический комитет ASRM заключил, что поиск идеального маркера овариального резерва будет полезным для прогнозирования результатов лечения в программах ВРТ [134].

В мире проводятся многочисленные исследования, направленные на идентификацию наиболее информативных маркеров овариального резерва, с целью оценки репродуктивного потенциала женщины. По данным литературы, наиболее распространенными в настоящее время являются такие маркеры как базальная концентрация фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и уровень антимюллерова гормона (АМГ) в сыворотке крови, а также количество антральных фолликулов в яичниках по данным ультразвукового исследования (УЗИ) [9,156].

Известно, что максимальный уровень базальной концентрации ФСГ в сыворотке определяется на 2-4 дни менструального цикла. Однако, рядом авторов доказано, что существует сильная вариабельность уровня сывороточного ФСГ в течение менструального цикла, а также между циклами, что ограничивает его надежность, как маркера овариального резерва [63,95,96]. Но в то же время в исследованиях, где применялись точки отсечения уровня ФСГ>10 МЕ/л, специфичность при прогнозировании бедного ответа яичников на контролируемую индукцию овуляции (три и менее фолликулов или четыре и менее извлеченных ооциты) достигала 83%-100% [62]. Однако чувствительность при выявлении женщин с плохим ответом яичников варьируется в широких пределах (10%-80%) и уменьшается с увеличением контрольных точек ФСГ [62]. Scott R. с соавторами по итогам исследования выявили крайне низкую частоту наступления беременности у пациенток с уровнем ФСГ, превышающим 18 МЕ/л [166]. Однако по ряду исследований не было обнаружено корреляции между повышенным базальным уровнем ФСГ и частотой анеуплоидии при наступлении клинической беременности, достигнутой с использованием методов ВРТ

[102,174]. Кроме того, было показано, что высокие уровни ФСГ у женщин в возрасте до 40 лет не могут использоваться в качестве единственного маркера для прогнозирования бедного ответа на стимуляцию функции яичников и наступления клинической беременности [154].

Антимюллеров гормон (АМГ) представляет собой димерный гликопротеин транссемейства трансформирующего фактора роста-Р (TGF-P), участвующего в клеточном росте и дифференцировке [132]. Данный гормон продуцируется непосредственно клетками гранулезы вторичных, преантральных и ранних антральных фолликулов диаметром до 6 мм, и его секреция прекращается по мере того, как фолликулы переходят в стадию доминантного роста [32]. Впервые значение АМГ было продемонстрировано около 36 лет назад Н^оп I. с соавторами [88]. Данный гормон начинает продуцироваться на 36-й неделе внутриутробного развития, затем постоянно снижается, начиная с периода полового созревания [49]. По данным литературы известно, что АМГ играет одну из ключевых ролей в процессе перехода примордиальных фолликулов из состояния покоя в фазу активного роста [49,181]. Также предполагается, что АМГ участвует в отборе фолликулов на ранней антральной стадии, чувствительных к ФСГ, а также в выборе доминантного фолликула [49,181]. Результаты исследований зарубежных и отечественных ученых показали, что значения ЛМГ в сыворотке крови коррелируют как с величиной фолликулярного пула, так и с возрастом пациентки, уровнем ФСГ и объемом яичников [8, 49, 146, 184]. В связи с этим, ряд авторов предложили использовать АМГ в качестве маркера овариального резерва, особенно у женщин, относящихся г группе риска по снижению овариального резерва [7,21,147,165]. Fanchin К и Нагои А. с соавторами также пришли к выводу, что уровень АМГ в наибольшей мере отражает количество антральных фолликулов (КАФ) в яичниках, по сравнению с другими известными гормональными маркерами резерва яичников (ФСГ, эстрадиол (Е2) и ингибин-В) [81,148]. Однако известно, что, являясь предиктором количества ооцитов, уровень АМГ не может являться информативным маркером при анализе качества ооцитов [175].

Количество антральных фолликулов (КАФ) определяется как сумма фолликулов в обоих яичниках по данным трансвагинального УЗИ в ранней фолликулярной фазе менструального цикла [177]. По данным проведенного мета-анализа в 2005 г. Hendriks D. и соавторы предложили в качестве маркера субоптимального ответа яичников на стимуляцию суперовуляции КАФ в диапазоне 3-6 фолликулам (в среднем 5,2±2,11), и в то же время отметили, что КАФ не может являться предиктором наступления беременности [22]. Также по данным ряда авторов стало известно, что сниженное КАФ (в сумме 3-4 фолликула в обоих яичниках) обладает достаточно высокой специфичностью (73%-100%) при прогнозировании бедного ответа яичников в программе ЭКО [14,22, 30,64,135], однако чувствительность остается низкой (8%-33%) [96,169]. В 2003 году Fanchin и др. установили, что КАФ было тесно связано с уровнем АМГ в сыворотке крови на третий день цикла у женщин с бесплодием. Показано, что данная корреляция сильнее, чем с прочими гормональными маркерами, такими как ингибин-В, Е2 и ФСГ [146].

Таким образом, применение КАФ в качестве маркера при прогнозировании ответа яичников на проводимое лечение в программе ЭКО/ICSI наиболее эффективно в сочетании с другими известными параметрами [134].

1.3 Современные представления о процессе фолликулогенеза

Фолликулогенез является сложным физиологическим процессом, который по сегодняшний день остается одним из наиболее важных направлений для исследований в репродукции человека [41,4]. Имеющиеся знания о фолликулярном росте и атрезии получены на основе комплексного применения гистологических, эндокринологических и функциональных методов диагностики [76, 117,161].

Процесс миграции первичных половых клеток из эндодермы желточного мешка в гонады начинается с 7-8-й недели внутриутробного развития, а к 16 неделе развития в яичниках девочки определяются ооциты. С наступлением 19-20 недель беременности количество половых клеток достигает максимума (~ 7 млн),

затем происходит массивная атрезия фолликулов, и к моменту рождения девочки отмечается около 1 млн фолликулов. К началу периода менархе в яичниках сохраняются от 270 до 500 000 фолликулов [75].

Процесс фолликулогенеза делится на следующие этапы: 1 - формирование пула растущих фолликулов; 2 - базальный рост (рост до стадии антрального фолликула 4-го класса); 3 - селекция и созревание доминантного фолликула [4,65,75]. В яичниках женщины в соответствии со стадией развития различают примордиальные, первичные, вторичные, преантральные, антральные и преовуляторные (третичные) фолликулы. Примордиальные фолликулы имеют диаметр 30-40 мкм, и состоят из ооцита I порядка - яйцеклетки, вступившей в профазу I мейотического деления, и окружающего ее частично или полностью слоя уплощенных гранулезных клеток. В первичных фолликулах ооциты окружены одиночным слоем кубических клеток гранулезы. Во вторичных фолликулах (диаметр около 50 мкм) ооциты окружены двумя полными слоями клеток гранулезы. В преантральных фолликулах диаметром около 100 мкм ооцит окружен 2-4 слоями гранулезных клеток, расположенных на базальной мембране, вокруг которой находятся единичные тека-клетки. В антральном фолликуле размером более 0,2 мм увеличенный в объеме ооцит окружают несколько слоев клеток гранулезы с образованием полости [4,65].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Богатырева Хава Алиевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Биологическая химия с упражнениями и задачами / Под ред. Северин С.Е. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 624 с.

2. Блашкив, T.B. Экспрессия генов клетками кумулюсного окружения ооцита в период овуляции и оплодотворения (обзор литературы) / T.B. Блашкив, А.А. Шепель, Т.Ю. Вознесенская // Проблемы репродукции. - 2014. - № 1. - С. 55-58.

3. Боярский, К.Ю. Факторы, определяющие овариальный резерв женщины (обзор литературы) / К.Ю. Боярский, С.Н. Гайдуков, А.С. Чинчаладзе // Журнал Акушерства и Женских Болезней. - 2009. - Т.58 - № 2. - С. 65-71.

4. Боярский, К.Ю. Фолликулогенез и современная овариальная стимуляция (обзор литературы) / К.Ю. Боярский// Проблемы Репродукции. -2002. - №3. - С.43-49.

5. Громенко, Ю.Ю. Влияние факторов оценки качества перенесенных эмбрионов на прогнозирование частоты наступления беременности в программах экстракорпорального оплодотворения / Ю.Ю. Громенко, И.Р. Исхаков // Медицинский вестник Башкортостана. - 2012. - Т.7 - № 2. - С. 27-30.

6. Краснопольская, К.В. Феномен «бедного» ответа на стимуляторы суперовуляции в программах ЭКО / К.В. Краснопольская, А.С. Калугина // Проблемы репродукции. - 2004. - № 1. - С.51-58.

7. Назаренко, Т.А. Роль антимюллерова гормона в оценке овариального резерва/ Т.А. Назаренко, Н.Г. Мишиева, Н.Д. Фанченко// Проблемы репродукции. -2005. - Т.11 - № 6. - С.26-30.

8. Назаренко, Т.А. Индукция моно- и суперовуляции, оценка овариального резерва, ультразвуковой и гормональный мониторинг/ Т.А Назаренко, A.A. Смирнова // Проблемы репродукции. - 2004. - №1. - С. 36-42.

9. A systematic review of tests predicting ovarian reserve and IVF outcome. / F.J. Broekmans [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2006. - Vol. 12 (6). - Р.685-718.

10. A new calmodulin-binding motif for inositol 1,4,5-trisphosphate 3-kinase regulation/ E. Franco-Echevarría [et al.] // Biochem J. - 2014. - Vol.463 (3). - P.319-328.

11. A new model of reproductive aging: The decline in ovarian non-growing follicle number from birth to menopause/ K.R. Hansen [et al.]// Hum. Reprod. - 2008. - Vol. 23. - P.699-708.

12. A non-invasive test for assessing embryo potential by gene expression profiles of human cumulus cells: a proof of concept study. / S. Assou [et al.] // Mol. Hum. Reprod. - 2008. - Vol.14. - P.709-711.

13. A potent cyclic peptide targeting SPSB2 protein as a potential anti-infective agent/ B.K. Yap [et al.] // J. Med. Chem. - 2014. - Vol.57(16). - P.7006-7015.

14. A prospective assessment of the predictive value of basal antral follicles in in vitro fertilization cycles/ J.L. Frattarelli [et al.] // Fertil. Steril. - 2003. - Vol. 80. - P. 335-350.

15. A systematic review of randomized trials for the treatment of poor ovarian responders: is there any light at the end of the tunnel? / N.P. Polyzos [et al.]// Fertil. Steril. - 2011. - Vol. 96(5). - P.1058-161.

16. Activated leukocyte cell adhesion molecule (ALCAM/CD166): signaling at the divide of melanoma cell clustering and cell migration? / G.W. Swart [et al.] // Cancer Metastasis Rev. - 2005. - Vol 24(2). - P. 223-236.

17. Activated leukocyte cell adhesion molecule: a novel biomarker for breast cancer/ V. Kulasingam [et al.] // Int. J. Cancer. - 2009. - Vol. 125 (1). - P. 9-14.

18. Acute ovarian failure underestimates age-specific reproductive impairment for young women undergoing chemotherapy for cancer/ J.M. Letourneau [et al.] // Cancer. - 2012. - Vol. 118. - P.1933-1939.

19. Alteration of gene expression in human cumulus cells as a potential indicator of oocyte aneuploidy/ E. Fragouli [et al.] // Hum. Reprod. - 2012. - Vol. 27 (8). - P. 2559-2568.

20. Anovulation in cyclooxygenase-2-deficient mice is restored by prostaglandin E2 and interleukin-1beta/ B.J. Davis [et al.]// Endocrinology. - 1999. -Vol. 140. - P. 2685-2695.

21. Anti-Mullerian hormone (AMH) is a strong predictor of live birth in women undergoing assisted reproductive technology/ K. Lukaszuk [et al.] // Reprod. Biol. - 2014. - Vol. 14(3). - P.176-181.

22. Antral follicle count in the prediction of poor ovarian response and pregnancy after in vitro fertilization: a meta-analysis and comparison with basal follicle-stimulating hormone level/ D.J. Hendriks [et al.]// Fertil. Steril. 2005. - Vol. 83. -P.291-301.

23. Association between human oocyte developmental competence and expression levels of some cumulus genes. / F. Cillo [et al.] // Reproduction. - 2007. -Vol. 134(5). - P. 645-650.

24. Association of Versican (VCAN) gene polymorphisms rs251124 and rs2287926 (G428D), with intracranial aneurysm./ S. Sathyan [et al.]// Meta gene. -2014. - Vol. 2. - P. 651-660.

25. Baerwald, A.R. A new model for ovarian follicular development during the human menstrual cycle. / A.R. Baerwald, G. Adams // Fertil. Steril. - 2003b. - Vol.80.

- P.116-122.

26. Baerwald, A.R. Characteristics of ovarian follicular wave dynamics in women. / A.R. Baerwald, G.P. Adams, R.A. Pierson // Biol. Reprod. - 2003a. - Vol.69.

- P.1023-1031.

27. Baerwald, A.R. Characterization of ovarian follicular wave dynamics in women. / A.R. Baerwald, G.P. Adams, R.A. Pierson // Biol. Reprod. - 2003. - Vol.69. -P.1023-1031.

28. Baerwald, A.R. Ovarian antral folliculogenesis during the human menstrual cycle: a review / A.R. Baerwald, G.P. Adams, R.A. Pierson // Hum. Reprod. Update. -2012. - Vol.18. - P.73-91.

29. Baird, D. A model for follicular selection and ovulation: lessons from superovulation. / D. Baird // J. Steroid. Biochem. - 1987. - Vol. 27. - P.15-23.

30. Basal antral follicle number and mean ovarian diameter predict cycle cancellation and ovarian responsiveness in assisted reproductive technology cycles / J.L. Frattarelli [et al.] // Fertil. Steril. - 2000. - Vol.74. - P.512-517.

31. Borm, G. Treatment with the gonadotrophin-releasing hormone antagonist ganirelix in women undergoing ovarian stimulation with recombinant follicle stimulating hormone is effective, safe and convenient: results of a controlled, randomized, multicentre trial. / G. Borm, B. Mannaerts // The European Orgalutran Study Group. - Hum. Reprod. - 2000. - Vol.15. - P.1490-1498.

32. Broekmans, F.J. Anti-Mullerian hormone and ovarian dysfunction. / F.J.

Broekmans, J.A. Visser // Trends Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol.19. - P.340-347.

33. Brown, J. Pituitary control of ovarian function - concepts derived from gonadotropin therapy. / J. Brown // Aust. NZJ Obstet. Gynaec. - 1978. - Vol.18. - P.47-54.

34. Bustillo, M. Unsuccessful oocyte retrieval: technical artefact or genuine' empty follicle syndrome?/ M. Bustillo // Reprod. Biomed. Online. - 2004. - Vol. 8. - P. 59-67.

35. Cao, Z-Y. Beijing: People's Medical Publishing House / Z-Y. Cao // Obstet. Gynaecol. - 2004. - Vol. 2. - (In Chinese).

36. Cellular basis for paracrine regulation of ovarian follicle development / D. Albertini [et al.] // Reproduction. - 2001. - Vol. 121(5). - P.647-653.

37. Changes in receptivity epithelial cell markers of endometrium after ovarian stimulation treatments: its role during implantation window/ F.J. Valdez-Morales [et al.] // Reprod. Health. - 2015. - Vol. 12. - P. 45.

38. Chikazawa, K. Morphological and endocrinological studies on follicular development during the human menstrual cycle/ K. Chikazawa, S. Araki// J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1986. - Vol. 62. - P.305-313.

39. Cloning, mapping, and characterization of activated leukocyte-cell adhesion molecule (ALCAM), a CD6 ligand. / M.A. Bowen [et al.] // J. Exp. Med. -1995. - Vol.181. - P.2213-2220.

40. Comparative study of the dynamics of follicular waves in mares and women/ O.J. Ginther [et al.]// Biol. Reprod. - 2004. - Vol. 71. - P.1195-1200.

41. Composition and characteristics of follicular waves during the bovine estrous cycle/ O.J. Ginther [et al.]// Anim. Reprod. Sci. - 1989a. - Vol. 20. - P.187-200.

42. Conditional inactivation of Has2 reveals a crucial role for hyaluronan in skeletal growth, patterning, chondrocyte maturation and joint formation in the developing limb/ K. Matsumoto [et al.] // Development. - 2009. - Vol.136. - P.2825-2835.

43. Corifollitropin alfa, a long-acting follicle-stimulating hormone agonist for the treatment of infertility/ D. Loutradis [et al.] // Curr. Opin. Investig. Drugs. - 2009. -Vol.10(4). - P. 372-380.

44. Correlation of ultrasonic and endocrinologic assessment of human follicular development/ B.J. Hackeloer [et al.]// Amer. J. Obstet. Gynecol. - 1979. -Vol. 135. - P.122-128.

45. Critical role of hyaluronidase-2 during preimplantation embryo development/ W.F.A. Marei [et al.] // Mol. Hum. Reprod. - 2013. - Vol. 19(9). - P. 590-599.

46. Cumulus cell gene expression predicts better cleavage-stage embryo or blastocyst development and pregnancy for ICSI patients/ S. Wathlet [et al.] // Hum. Reprod. - 2011. - Vol. 26 (5). - P. 1035-1051.

47. Cumulus gene expression as a predictor of human oocyte fertilisation, embryo development and competence to establish a pregnancy. / R.A. Anderson [et al.] // Reproduction. - 2009. - Vol. 138(4). - P.629-637.

48. Cyclooxygenase-2 differentially directs uterine angiogenesis during implantation in mice/ H. Matsumoto [et al.] // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277(32). -P. 29260-29267.

49. de Vet A. Antimullerian hormone serum levels: a putative marker for ovarian aging/ A. de Vet [et al.] // Fertil. Steril. - 2002. - Vol.77, №2. - P.357-362.

50. Developmental expression of the cyclo-oxygenase-1 and cyclo-oxygenase-2 genes in the peri-implantation mouse uterus and their differential regulation by the blastocyst and ovarian steroids / I. Chakraborty [et al.] // J. Mol. Endocrinol. - 1996. -Vol. 16 (2). - P. 107-122.

51. Different ovarian stimulation protocols for women with diminished ovarian reserve/ D. Loutradis [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2007. - Vol.24(12). -P.597-611.

52. Disruption of hyaluronan synthase-2 abrogates normal cardiac morphogenesis and hyaluronan-mediated transformation of epithelium to mesenchyme. / T.D. Camenisch [et al.] // J. Clin. Invest. American Society for Clinical Investigation. - 2000. - Vol. 106(3). - P. 349-360.

53. Double stimulation in a single menstrual cycle increases the number of oocytes retrieved in poor prognosis patients undergoing IVF treatment. Prospective study with historical control / F. M. Ubaldi [et al.] // Fertil. Steril. - 2015. - P.322.

54. Double stimulation in a single menstrual cycle increases the number of oocytes retrieved in poor prognosis patients undergoing IVF treatment. Prospective study with historical control/ F. M. Ubaldi [et al.] // Fertil. Steril. - 2015. - P. 322.

55. Double stimulations during the follicular and luteal phases of poor responders in IVF/ICSI programmes (Shanghai protocol)/ Y. Kuang [et al.]// Reprod. Biomed. Online. - 2014. - Vol. 29. - P.684-691.

56. Empty follicle syndrome - does repeat administration of hCG really work? /D.E. Reichman [et al.] // Fertil. Steril. - 2010. - Vol. 94. - P.375-377.

57. Empty follicle syndrome: successful treatment in a recurrent case and review of the literature. / R. Beck-Fruchter [et al.] // Hum. Reprod. - 2012. - Vol. 27. -P.1357-1367.

58. Endometriomas as a possible cause of reduced ovarian reserve in women with endometriosis/ M. Kitajima [et al.]// Fertil. Steril. - 2011. - Vol. 96. - P.685-691.

59. Endometriosis, Ovarian Reserve and Live Birth Rate Following In Vitro Fertilization/Intracytoplasmic Sperm Injection/ M.A. Coelho Neto [et al.] // Rev. Bras. Ginecol. Obstet. - 2016. - Vol.38(5). - P.218-224.

60. Enhanced follicular recruitment and atresia in cortex derived from ovaries with endometriomas/ M. Kitajima [et al.]// Fertil. Steril. - 2014. - Vol. 101. - P.1031-1037.

61. ESHRE consensus on the definition of 'poor response' to ovarian stimulation for in vitro fertilization: the Bologna criteria./ A.P. Ferraretti [et al.]// ESHRE working group on Poor Ovarian Response Definition. Hum. Reprod. - 2011. -Vol.26 (7). - P.1616-1624.

62. Esposito, M.A. A moderately elevated day 3 FSH concentration has limited predictive value, especially in younger women/ M.A. Esposito, C. Coutifaris // Hum. Reprod. - 2002. - Vol.17. - P. 118-123.

63. Establishing the intercycle variability of three-dimensional ultrasonographic predictors of ovarian reserve/ K. Jayaprakasan [et al.]// Fertil. Steril. -2008. - Vol. 90. - P. 2126-2132.

64. Evaluation of the utility of multiple endocrine and ultrasound measures of ovarian reserve in the prediction of cycle cancellation in a high-risk IVF population/ M. McIlveen [et al.] // Hum. Reprod. - 2007. - Vol. 22. - P.778-785.

65. Faddy, M. A mathematical model of follicle dynamics in the human ovary/ M. Faddy, R. Gosden // Hum. Reprod. - 1995. - Vol. 10. - P.770-775.

66. Faddy, M.J. Accelerated disappearance of ovarian follicles in mid-life: Implications for forecasting menopause/ M.J. Faddy, R.G. Gosden // Hum. Reprod. -1992. - Vol.7. - P.342-346.

67. Failure of oocyte retrieval during in vitro fertilization: a sporadic event rather than a syndrome. / I. Ben-Shlomo [et al.] // Fertil. Steril. - 1991. - Vol.55. -P.324-327.

68. Follicular depletion during the menopausal transition: evidence for accelerated loss and ultimate exhaustion/ S. Richardson [et al.] // Jour. Clin. Endocr. Metab. - 1987. - Vol. 65. - P. 1231-1237.

69. Follicular hormonal environment and embryo quality in women with endometriosis/ N. Garrido [et al.]// Hum. Reprod. Update. - 2000. - Vol. 6. - P.67-74.

70. Gardner, D.K. In vitro culture of human blastocysts/ D.K. Gardner, W.B. Schoolcraft// Toward Reproductive Certainty: Fertility and Genetics Beyond 1999. London: Parthenon Publishing. - 1999a. - P.378-388.

71. Gene expression profiles of cumulus cell oocyte complexes during ovulation reveal cumulus cells express neuronal and immune-related genes: does this expand their role in the ovulation process?/ I. Hernandez-Gonzalez [et al.] // Mol. Endocrinol. - 2006. - Vol. 20(6). - P. 1300-1321.

72. Genomic assessment of follicular marker genes as pregnancy predictors for human IVF/ M. Hamel [et al.]// Mol. Hum. Reprod. - 2010. - Vol.16. - P.87-96.

73. GLOBOCAN. Estimated cancer Incidence, Mortality and Prevalence World Wide in 2012 //International Agency for Research on Cancer. World Health Organization. - 2012.

74. GnRH agonist trigger for women with breast cancer undergoing fertility preservation by aromatase inhibitor/ FSH stimulation/ K. Oktay [et al.]// Reprod. Biomed. Online. - 2010. - Vol. 20. - P.783-788.

75. Gougeon, A. Dynamics of follicular growth in the human: a model from preliminary results/ A. Gougeon // Hum. Reprod. - 1986. - Vol.1. - P.81-87.

76. Gougeon, A. Regulation of ovarian follicular development in primates: facts and hypotheses/ A. Gougeon// Endocrine Reviews. - 1996. - Vol.17. - P.121-155.

77. Growth differentiation factor 9 regulates expression of the bone morphogenetic protein antagonist gremlin/ S.A. Pangas [et al.] // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279 (31). - P. 32281-32286.

78. Growth differentiation factor 9: bone morphogenetic protein 15 heterodimers are potent regulators of ovarian functions/ J. Peng [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2013. - Vol. 110 (8). - P. 776-785.

79. Growth patterns of nondominant ovarian follicles during the normal menstrual cycle/ T. Pache [et al.] // Fertil. Steril. - 1990. - Vol. 54. - P.338-342.

80. Hachisuga, T. Histopathological laparoscopically treated ovarian endometriotic cysts with special reference to loss of follicles/ T. Hachisuga, T. Kawarabayashi // Hum. Reprod. - 2002. - Vol. 17. - P. 432-435.

81. High reproducibility of serum anti-Mullerian hormone measurements suggests a multi-staged follicular secretion and strengthens its role in the assessment of ovarian follicular status/ R. Fanchin [et al.] // Hum. Reprod. - 2005. - Vol. 20. - P. 923-927.

82. Histological assessment of impact of ovarian endometrioma and laparoscopic cystectomy on ovarian reserve/ M. Kuroda [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. Res. - 2012. - Vol. 38. - P.1187-1193.

83. Hodgen, G. The dominant ovarian follicle/ G. Hodgen// Fertil. Steril. -1982. - Vol. 38. - P.281-300.

84. Human blastocysts and endometrial epithelial cells express activated leukocyte cell adhesion molecule (ALCAM/CD166) / H. Fujiwara [et al.]// J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88. - P.3437-3443.

85. Human cumulus cell gene expression as a biomarker of pregnancy outcome after single embryo transfer/ K.M. Gebhardt [et al.] // Fertil. Steril. - 2011. - Vol. 96(1). - P. 47-52.

86. Human cumulus granulosa cell gene expression: a predictor of fertilization and embryo selection in women undergoing IVF/ L.J. McKenzie [et al.] // Hum. Reprod. - 2004. - Vol. 19(12). - P. 2869-2874.

87. Human ovarian tissue from cortex surrounding benign cysts: a model to study ovarian tissue cryopreservation/ B. Schubert [et al.] // Hum. Reprod. - 2005. -Vol. 20. - P. 1786-1792.

88. Hutson, J. The ontogeny of Mullerian inhibiting substance in the gonads of the chicken/ J. Hutson// J. Pediatr. Surg. - 1981. - Vol.16. - P.822-827.

89. Hyaluronan fragments generated by sperm-secreted hyaluronidase stimulate cytokine/chemokine production via the TLR2 and TLR4 pathway in cumulus cells of ovulated COCs, which may enhance fertilization/ M. Shimada [et al.]// Development. - 2008. - Vol. 135 (11). - P. 2001-2011.

90. Identification of the key regulating genes of diminished ovarian reserve (DOR) by network and gene ontology analysis/ M. Pashaiasl [et al.]// Mol. Biol. Rep. -2016. - Vol. 43(9). - P.923-937.

91. Immunolocalization of progesterone receptors in the canine ovary and their relation to sex steroid hormone concentrations/ H. Vermeirsch [et al.] // Reproduction. -2001. - Vol.122(1). - P.73-83.

92. Impact of ovarian endometrioma on ovarian responsiveness and IVF: a systematic review and meta-analysis/ C. Yang [et al.]// Reprod. Biomed Online. - 2015.

- Vol.31(1). - P.9-19.

93. Induction of CD44 and MMP expression by hyaluronidase treatment of articular chondrocytes/ M. Ohno-Nakahara [et al.] // J. Biochem. - 2004. - Vol. 135(5).

- P. 567-575.

94. Inflammatory mechanisms in ischemic stroke: role of inflammatory cells/ R. Jin [et al.] // J. Leukoc. Biol. - 2010. - Vol. 87(5). - P. 779-789.

95. Intercycle variability of day 3 follicle-stimulating hormone levels and its effect on stimulation quality in in vitro fertilization/ R.T. Scott [et al.] // Fertil. Steril. -1990. - Vol. 54. - P.297-302.

96. Intercycle variability of ovarian reserve tests: results of a prospective randomized study/ J. Kwee [et al.] // Hum. Reprod. - 2004. - Vol. 19. - P.590-595.

97. Interrelationships among follicles during the common-growth phase of a follicular wave and capacity of individual follicles for dominance in mares/ E.L. Gastal [et al.]// Reproduction. - 2004. - Vol. 128(4). - P.417-422.

98. Ioannis, E. Messinis. Ovarian feedback, mechanism of action and possible clinical implications/ E. Messinis Ioannis // Hum. Reprod. Update. - 2006. - Vol.12(5). - P. 557-571.

99. Is there a critical endometrioma size associated with reduced ovarian responsiveness in assisted reproduction techniques? / M.E. Coccia [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2014. - Vol. 29. - P.259-266.

100. Itano, N. Mammalian hyaluronan synthases. /N. Itano, K. Kimata// IUBMB Life. - 2002. - Vol. 54. - P. 195-199.

101. IVF-ICSI outcome in women operated on for bilateral endometriomas/ E. Somigliana [et al.] // Hum. Reprod. - 2008. - Vol. 23. - P.1526-1530.

102. J.A. Basal follicle-stimulating hormone as a predictor of fetal aneuploidy/ J.A. Massie [et al.] // Fertil. Steril. - 2008. - Vol. 90. - P.2351-2355.

103. Jurado, L.A. Apocalmodulin/ L.A. Jurado [et al.] //Physiol. Rev. - 1999. -Vol.79. - P.661-682.

104. Katz, A.M. Cardiac ion channels/ A.M. Katz // N. Engl. J. Med. - 1993. -Vol. 328. - P. 1244-1251.

105. Letrozole reduces estrogen and gonadotropin exposure in women with breast cancer undergoing ovarian stimulation before chemotherapy/ K. Oktay [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 9. - P.3885-3890.

106. Lifestyle factors and reproductive health: taking control of your fertility / R. Sharma [et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2013. - Vol. 16(11). - P. 66.

107. Liu, J.H. Induction of midcycle gonadotropin surge by ovarian steroids in women: a critical evaluation/ J.H. Liu, S.S. Yen // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 1983. - Vol.57. - P.797-802.

108. Low molecular weight hyaluronan preconditioning of tumor-pulsed dendritic cells increases their migratory ability and induces immunity against murine colorectal carcinoma. / L. Alaniz [et al.] // Cancer Immunol. Immunother. - 2011. -Vol. 60(10). - P.1383-1395.

109. Lucena, E. Immune abnormalities in endometriosis compromising fertility in IVF-ET patients/ E. Lucena, J. Cubillos // J. Reprod. Med. - 1999. - Vol. 44. -P.458- 464.

110. Luteal phase ovarian stimulation is feasible for producing competent oocytes in women undergoing in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection treatment, with optimal pregnancy outcomes in frozen-thawed embryo transfer cycles/ Y. Kuang [et al.]// Fertil. Steril. - 2014. - Vol.101(1). - P.105-111.

111. Luteal-phase ovarian stimulation is a feasible method for poor ovarian responders undergoing in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection-embryo transfer treatment compared to a GnRH antagonist protocol: A retrospective study/ Li-Hong Wei. [et al.]// Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2016. - Vol. 55. - P.50-54.

112. Luteal-phase ovarian stimulation vs conventional ovarian stimulation in patients with normal ovarian reserve treated for IVF: a large retrospective cohort study/ N. Wang [et al.] // Clinical Endocrinology. - 2015. - Vol.0. - P.1-9.

113. McNatty, K.P. Cyclic changes in antral fluid hormone concentrations in humans/ K.P. McNatty // Clinics Endocrinol. Metab. - 1978. - Vol. 7. - P.577-600.

114. McNatty, K.P. Follicular development during the luteal phase of the human menstrual cycle/ K.P. McNatty [et al.]// J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1983. - Vol. 56. - P.1022-1031.

115. McNatty, K.P. Hormonal correlates of follicular development in the human ovary/ K.P. McNatty // Austral. J. Biol. Sci. - 1981a. - Vol. 34. - P.249-468.

116. Meldrum, D. Female reproductive aging - ovarian and uterine factors/ D. Meldrum // Fertil. Steril. - 1993. - Vol. 59. - P.1-5.

117. Mihm, M. Mechanisms for dominant follicle selection in monovulatory species: a comparison of morphological, endocrine and intraovarian events in cows, mares and women/ M. Mihm, A.C. Evans // Reprod. Dom. Anim. - 2008. - Vol. 43. -P.48-56.

118. Minireview: Functions of the cumulus oophorus during oocyte maturation, ovulation, and fertilization/ Tanghe S. [et al.] // Mol. Reprod. Dev. - 2002. - Vol.61 (3).

- p. 414-424.

119. Moley, K.H. Ovarian follicular growth, ovulation and atresia. Endocrine, paracrine and autocrine regulation/ K.H. Moley, J.R. Schreiber // Adv. Exp. Med. Biol.

- 1995. - Vol. 377. - P. 103-119.

120. Multiple female reproductive failures in cyclooxygenase 2-deficient mice/ H. Lim [et al.]// Cell. - 1997. - Vol. 91. - P. 197-208.

121. New candidate genes to predict pregnancy outcome in single embryo transfer cycles when using cumulus cell gene expression/ S. Wathlet [et al.] // Fertil Steril. - 2012. - Vol. 98. - P. 432-439.

122. Oestrogen and progesterone receptor gene expression in canine oocytes and cumulus cells throughout the oestrous cycle/ J.S. Goncalves [et al.]// Reprod. Domest. Anim. - 2009. - Vol. 44. - P.239-242.

123. Oktay, K. Fertility preservation in breast cancer patients: IVF and embryo cryopreservation after ovarian stimulation with tamoxifen/ K. Oktay, E. Buyuk // Hum. Reprod. - 2003. - Vol. 18. - P.90-95.

124. Oktay, K. Further evidence on the safety and success of ovarian stimulation with letrozole and tamoxifen in breast cancer patients undergoing in vitro fertilization to cryopreserve their embryos for fertility preservation/ K. Oktay // J.Clin.Oncol. - 2005.

- Vol. 23. - P.3858-3859.

125. Oocytes in the empty follicle: a controversial syndrome. / M. Aktas [et al.] // Fertil. Steril. - 2005. - Vol. 84. - P.1643-1648.

126. Oocytes in the empty follicle: a controversial syndrome/ M. Aktas [et al.] // Fertil. Steril. - 2005. - Vol. 84 - P.1643-1648.

127. Oocyte-secreted factors: regulators of cumulus cell function and oocyte quality/ R.B Gilchrist [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2008. - Vol. 14 (2). - P.159-177.

128. Outcome of in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection after laparoscopic cystectomy for endometriomas / I. Esinler [et al.]// Fertil. Steril. - 2006. -Vol. 85. - P.1730-1735.

129. Ovarian recovery after laparoscopic enucleation of ovarian cysts: insights from echographic, short-term postsurgical follow-up/ M. Candiani [et al.] // Min. Inv. Gyn. - 2005. - Vol. 12. - P. 409-414.

130. Ovarian stimulation during the luteal phase for fertility preservation of cancer patients: case reports and review of the literature. / G.M. Bedoschi [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2010. - Vol. 27. - P.491-494.

131. Paria, B.C. Deciphering the Cross-Talk of Implantation: Advances and Challenges/ B.C. Paria // Science American Association for the Advancement of Science. - 2002. - Vol. 296 (5576). - P. 2185-2188.

132. Penarrubia, J. Basal and stimulation day 5 anti-Mullerian hormone serum concentrations as predictors of ovarian response and pregnancy in assisted reproductive technology cycles stimulated with gonadotropin-releasing hormone agonist: gonadotropin treatment/ J. Penarrubia, F. Fabregues // Hum. Reprod. - 2005. - Vol. 20. - P. 915-922.

133. Pierson, R.A. Follicular populations during the estrous cycle in heifers I. Influence of day/ R.A. Pierson, O.J. Ginther // Anim. Reprod. Sci. - 1987b. - Vol.14. -P. 165-176.

134. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Testing and interpreting measures of ovarian reserve: a committee opinion// Fertil. Steril. - 2015. - Vol. 103. - P.9-17.

135. Predictors of poor ovarian response in in vitro fertilization: a prospective study comparing basal markers of ovarian reserve / L.F. Bancsi [et al.] // Fertil. Steril. -2002. - Vol.77. - P.328-336.

136. Prevarskaya, N. Calcium in tumour metastasis: new roles for known actors/ N. Prevarskaya, R. Skryma // Nat. Rev. Cancer. - 2011. - Vol. 11 (8). - P. 609-618.

137. Progress in understanding human ovarian folliculogenesis and its implications in assisted reproduction/ D.Z. Yang [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. -2013. - Vol.30. - P.213-219.

138. Randomized controlled pilot trial of luteal phase recombinant FSH stimulation in poor responders/ S. Kansal Kalra [et al.] //Reprod. Biomed. Online. -2008. - Vol. 17. - P.745-750.

139. Random-start controlled ovarian hyperstimulation for emergency fertility preservation in letrozole cycles/ M. Sönmezer [et al.]// Fertil. Steril. - 2011. - Vol. 2125. - P. 9-11.

140. Ranking and selection of MII oocytes in human ICSI cycles using gene expression levels from associated cumulus cells/ J. Ekart [et al.] // Hum. Reprod. -2013. - Vol.28 (11). - P.2930-2942.

141. Reactivation of p53 by a Cytoskeletal Sensor to Control the Balance Between DNA Damage and Tumor Dissemination/ C. Herraiz [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. - 2015. - Vol.108(1). - P.289.

142. Reddy, J. Ovarian stimulation and fertility preservation with the use of aromatase inhibitors in women with breast cancer/ J. Reddy, K. Oktay // Fertil. Steril. -2012. - Vol. 98. - P.1363-1369.

143. Review: follicular waves in the human ovary: a new physiological paradigm for novel ovarian stimulation protocols/ P.H. de Mello Bianchi [et al.]// Reprod.Sci. - 2010. - Vol.17. - P.1067-1076.

144. Ryudocan expression by luteinized granulosa cells is associated with the process of follicle atresia/ M. Sakata [et al.] // Fertil. Steril. - 2000. - Vol. 74 (6). - P. 1208-1214.

145. Selection based on morphological assessment of oocytes and embryos at different stages of preimplantation development: a review. / T. Ebner [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2003. - Vol. 9(3). - P.251-262.

146. Serum anti-Mullerian hormone is more strongly related to ovarian follicular status than serum inhibin B, estradiol, FSH and LH on day 3/ R. Fanchin [et al.]// Hum. Reprod. - 2003. - Vol. 18 (2). - P. 323-327.

147. Serum anti-Müllerian hormone levels: a novel measure of ovarian reserve/ I.A. van Rooij [et al.] // Hum. Reprod. - 2002. - Vol. 17(12). - P.3065-3071.

148. Serum antimullerian hormone mullerianinhibiting substance appears to be a more discriminatory marker of assisted reproductive technology outcome than follicle-stimulating hormone, inhibin B or estradiol/ A. Hazout [et al.]// Fertil. Steril. - 2004. -Vol. 82. - P. 1323-1329.

149. Siegel, R. Cancer Statistics/ R. Siegel, D. Naishadaham // Cancer J. Clin. -2013. - Vol. 63. - P.11-30.

150. Society for Assisted Reproductive Technology and the American Society for Reproductive Medicine. Assisted reproductive technology in the United States: 2001 results generated from the American Society for Reproductive Medicine/Society for Assisted Reproductive Technology registry // Fertil. Steril. - 2007. - Vol. 87 (6). - P. 1253-1266.

151. Specific gene expression differences in cumulus cells as potential biomarkers of pregnancy / T. Burnik-Papler [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2015. - Vol. 30 (4). - P. 426-433.

152. Stromal cell-derived factor-1/chemokine (C-X-C motif) ligand 12 stimulates human hepatoma cell growth, migration, and invasion/ A. Sutton [et al.]// Mol. Cancer Res. - 2007. - Vol. 5 (1). - P. 21-33.

153. Syndecan-4 over-expression preserves cardiac function in a rat model of myocardial infarction/ J. Xie [et al.] // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2012. - Vol.53. - P.250-258.

154. Taking a basal follicle-stimulating hormone history is essential before initiating in vitro fertilization/ J.E. Roberts [et al.] // Fertil. Steril. - 2005. - Vol. 83. -P.37-41.

155. Taylor, C.W. Calcium signalling: IP3 rises again...and again/ C.W. Taylor, P. Thorn // Curr. Biol. - 2001. - Vol.11 (9). - P. 352-355.

156. te Velde, E.R. The variability of female reproductive ageing/ E.R. te Velde, P.L. Pearson // Hum. Reprod. Update. - 2002. - Vol.8. - P.141-154.

157. Temporal and tissue-specific expression of prostaglandin receptors EP2, EP3, EP4, FP, and cyclooxygenases 1 and 2 in uterus and fetal membranes during bovine pregnancy. / J.A. Arosh [et al.] // Endocrinology. Endocrine Society. - 2004. -Vol. 145(1). - P. 407-417.

158. The ability of versican to simultaneously cause apoptotic resistance and sensitivity/ D.P. LaPierre [et al.] // Cancer Res. - 2007. - Vol. 67(10). - P. 4742-4750.

159. The cumulus cell gene expression profile of oocytes with different nuclear maturity and potential for blastocyst formation. / T. Adriaenssens [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2011. - Vol. 28(1). - P. 31-40.

160. The effect of dehydroepiandrosterone supplementation on ovarian response is associated with androgen receptor in diminished ovarian reserve women / H. Qiaofei [et al.] // J. Ovarian Res. - 2017. - Vol.10. - P.32.

161. The effects of letrozole on ovarian stimulation for fertility preservation in cancer-affected women / M. Checa [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2012. - Vol. 24. - P.606-610.

162. The impact of biopsy on human embryo developmental potential during preimplantation genetic diagnosis / A. Capalbo [et al.] // Hum. Reprod. - 2014. - Vol. 29(6). - P. 1173-1181.

163. The Impact of Excision of Ovarian Endometrioma on Ovarian Reserve: A Systematic Review and Meta-Analysis/ F. Raffi [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2012. - Vol.97 (9). - P.3146-3154.

164. The p53-inducible gene 3 (PIG3) contributes to early cellular response to DNA damage/ J.-H. Lee [et al.] // Oncogene. - 2010. - Vol. 29(10). - P. 1431-1450.

165. The predictive accuracy of anti-Müllerian hormone for live birth after assisted conception: a systematic review and meta-analysis of the literature/ S. Iliodromiti [et al.]// Hum. Reprod. Update. - 2014. - Vol.20 (4). - P.560-570.

166. The predictive value for in vitro fertility delivery rates is greatly impacted by the method used to select the threshold between normal and elevated basal follicle-stimulating hormone/ R.T. Scott [et al.] // Fertil. Steril. - 2008. - Vol. 89. - P.868-878.

167. The presence of ovarian endometriomas is associated with a reduced responsiveness to gonadotropins/ E. Somigliana [et al.]// Fértil. Steril. - 2006. - Vol. 86 (l). - P. 192-196.

168. The relationship between blastocyst morphology, chromosomal abnormality, and embryo gender. / S. Alfarawati [et al.] // Fertil. Steril. - 2011. - Vol. 95(2). - P.520-524.

169. The significance of the number of antral follicles prior to stimulation in predicting ovarian responses in an IVF programme/ E.H. Ng [et al.]// Hum. Reprod. -2000. - Vol. 15. - P.1937-1942.

170. The SPRY domain-containing SOCS box protein SPSB2 targets iNOS for proteasomal degradation/ Z. Kuang [et al.]// J. Cell Biol. - 2010. - Vol. 190(1). - P. 129-141.

171. Theocharis, A.D. Versican in health and disease/ A.D. Theocharis // Connect. Tissue Res. - 2008. - Vol. 49 (3). - P. 230-234.

172. Three-dimensional structure and enzymatic function of proapoptotic human p53-inducible quinone oxidoreductase PIG3/ S. Porté [et al.] // J. Biol. Chem. - 2009. -Vol. 284 (25). - P. 17194-17205.

173. Three-dimensional ultrasonographic ovarian measurements and in vitro fertilization outcome are related to age/ S. Kupesic [et al.]// Fertil. Steril. - 2003. - Vol. 79. - P.190-197.

174. Thum, M.Y. Relationship between women's age and basal follicle-stimulating hormone levels with aneuploidy risk in in vitro fertilization treatment/ M.Y. Thum, H.I. Abdalla // Fertil. Steril. - 2008. - Vol. 90. - P.315-321.

175. Toner, J.P. Why we may abandon basal follicle-stimulating hormone testing: a sea change in determining ovarian reserve using antimullerian hormone/ J.P. Toner, D.B. Seifer // Fertil. Steril. - 2013. - Vol. 99. - P.1825-1830.

176. Ultrasound scanning of ovaries to detect ovulation in women/ J.T. Queenan [et al.] // Fertil. Steril. - 1980. - Vol.34 (99). - P.105-118.

177. Use of the antral follicle count to predict the outcome of assisted reproductive technologies / M.Y. Chang [et al.] // Fertil Steril. - 1998. - Vol. 69. - P. 505-510.

178. van Montfoort, A.P. Assisted reproduction treatment and epigenetic inheritance. / A.P. van Montfoort // Hum Reprod Update. - 2012. - Vol. 18(2). -P.171-97.

179. Vaskivuo, T.E. Apoptosis in the human ovary/ T.E. Vaskivuo, J.S. Tapanainen // Reprod. Biomed. Online. - 2003. - Vol. 6(1). - P.24-35.

180. Versican: a novel modulator of hepatic fibrosis. / T.N. Bukong [et al.] // Lab. Invest. - 2016. - Vol.96(3). - P.361-374.

181. Visser, J.A. Anti-Mullerian hormone and folliculogenesis/ J.A. Visser, A.P. Themmen // Mol. Cell Endocrinol. - 2005. - Vol. 234(1-2). - P.81-86.

182. von Wolff, M. Ovarian stimulation to cryopreserve fertilized oocytes in cancer patients can be started in the luteal phase/ M. von Wolff, C.J. Thaler // Fertility and Sterility. - 2009. - Vol. 92. - P.1360-1365.

183. Wang, H. Lipid signaling in embryo implantation/ H. Wang, S.K. Dey // Prostaglandins Other Lipid Mediat. - 2005. - Vol. 77(1-4). - P. 84-102.

184. Weenen, C. Anti-mullerian hormone expression pattern in the human ovary: potential implications for initial and cyclic follicle recruitment/ C. Weenen // Mol. Hum. Reprod. - 2004. - Vol.10. - P.77-83.

185. Yilmaz, G. Cell adhesion molecules and ischemic stroke/ G.Yilmaz, D.N. Granger // Neurol. Res. Maney Publishing. - 2008. - Vol. 30 (8). - P. 783-793.

186. Yokoo, M. Cumulus-oocyte complex interactions during oocyte maturation/ M. Yokoo, E. Sato // Int. Rev. Cytol. - 2004. - Vol. 235. - P. 251-291.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Алгоритм проведения программ ВРТ у пациенток со сниженными параметрами овариального резерва

Пациентки со сниженным овариальным резервом

1

Стимуляция суперовуляции в фолликулярной фазе менструального цикла

/3-4 сутки после ТВП