Разработка и фармакотехнологические исследования таблеток циннаризина с кислотой янтарной. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.01, кандидат фармацевтических наук Воробьев, Александр Николаевич

• Воробьев, Александр Николаевич
• кандидат фармацевтических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Воробьев, Александр Николаевич

Введение

Глава 1. Современное состояние исследований в области таб-летированных лекарственных форм (обзор литературы) 1.1 .Характеристика фармакологических свойств циннаризина и янтарной кислоты. Ю

1.2.Таблетки композитного состава: номенклатура, особенности технологии.

1.3. Значение вспомогательных веществ, используемых при производстве таблеток. 25 1.3.1. Современные способы покрытия таблеток оболочками. Экспериментальная часть

Глава 2. Объекты и методы исследования.

2.1. Объекты исследования.

2.2. Методы исследования.

Глава 3. Обоснование целесообразности использования композиции: циннаризин - кислота янтарная.

3.1. Скрининговые фармакологические исследования сочетания циннаризина и кислоты янтарной при совместном применении.

3.2. Определение компонентов смеси методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. (ВЭЖХ).

3.3. Определение физико-химической совместимости компонентов смеси циннаризин- кислота янтарная. 54 Выводы по главе

Глава 4. Разработка состава таблеток, содержащих композицию циннаризин - кислота янтарная.

4.1. Исследования по созданию таблеток, покрытых оболочкой двух-компонентной смеси 57 4.1.1 Изучение физико-химических и технологических характеристик субстанций и их смеси 57 4.1.2. Исследование по выбору состава и режима нанесения покрытия.

4.2. Разработка технологической схемы получения таблеток циннаризина с кислотой янтарной, покрытых кишечнорастворимой оболочкой.

4.3. Изучение кинетики растворения таблеток циннаризина с кислотой янтарной.

4.4. Исследование гигроскопичности таблеточной смеси, таблеток-ядер и таблеток, покрытых оболочкой

4.5. Сравнительные фармакологические исследования таблеток циннаризина с кислотой янтарной, покрытых оболочкой. 83 Выводы по главе

Глава 5. Разработка норм качества для полученных таблеток

5.1. Определение показателей качества.

5.2. Качественные реакции.

5.3. Количественное определение циннаризина и кислоты янтарной.

5.4.Микробиологические исследования. 98 5.4.1. Определение микробиологической чистоты

5.5. Разработка фармакопейной статьи предприятия на полученные таблетки покрытые оболочкой.

5.6. Определение срока годности разработанных таблеток циннаризина с кислотой янтарной.

Выводы по главе

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка и фармакотехнологические исследования таблеток циннаризина с кислотой янтарной.»

Актуальность темы.

Нарушения функций головного мозга продолжают оставаться острой медико-социальной проблемой современного общества. В основе значительного числа церебральных заболеваний лежат факторы сосудистого ге-неза, а сами заболевания сопровождаются утратой работоспособности, ин-валидизацией и смертностью. Медленно прогрессирующая недостаточность мозгового кровообращения с развитием локальных изменений ткани мозга приводит к нарушениям соотношения между кровоснабжением и потребностями мозга в кислороде и энергетическому некрозу нервных клеток. При лечении больных с нарушениями мозгового кровообращения, кроме традиционного способа коррекции вазоактивными веществами в комплексе с фибринолитическими и антиагрегантными средствами, целесообразно использовать комплекс лекарственных препаратов, способных корригировать энергетический обмен и стабилизировать клеточные и субклеточные мембраны - антигипоксанты и антиоксиданты. Наиболее часты такие сочетания с янтарной кислотой, которая является внутриклеточным метаболитом, способным обеспечить энергосинтезирующую функцию митохондрий в условиях гипоксии. К таким лекарственным препаратам относятся, например Цитофлавин и Мексидол. Однако таких композиций не так много, поэтому поиски по разработке состава и технологии комплексных лекарственных средств по-прежнему актуальны.

Поэтому было решено использовать композицию циннаризин-кислота янтарная в общепринятых дозировках в расчете, что это должно оказать положительное влияние на фармакотерапевтический эффект, поскольку в этом случае потенцируются основные направления действия циннаризина и янтарной кислоты. Тем более, что такого сочетания в практике фармации пока не было.

Цель и задачи исследования.

Целью настоящего исследования является разработка научно обоснованного способа таблетирования предложенной композиции циннаризина и кислоты янтарной, выбор способа и состава покрытия таблеток-ядер и стандартизация предложенного лекарственного препарата.

Целью настоящего исследования является разработка научно обоснованного способа таблетирования предложенной композиции циннаризина и кислоты янтарной, выбор способа и состава покрытия таблеток-ядер и стандартизация предложенного лекарственного средства.

В соответствии с поставленной целью предстояло решить следующие задачи:

• провести фармакологический скрининг композиции циннаризин- кислота янтарная;

• изучить фармацевтическую совместимость компонентов между собой;

• изучить физико-химические и технологические свойства компонентов, входящих в состав композиции;

• экспериментально обосновать состав вспомогательных веществ и оптимальную технологию таблетирования смеси лекарственных веществ;

• разработать состав и условия нанесения пленочного кишечнораствори-мого покрытия на таблетки;

• разработать методики качественного и количественного анализа компонентов предложенных таблеток;

• определить сроки годности таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой;

• на основании полученных результатов разработать нормативную документацию на предложенное таблетированное лекарственное средство.

Научная новизна. Впервые разработаны, теоретически и экспериментально обоснованы рациональный состав и оптимальная технология таблетиро-ванного лекарственного средства, предложена оптимальная технологическая схема на основании изученных физико-химических и технологических характеристик субстанций, входящих в лекарственное средство, определены режимы грануляции и прессования. Разработаны состав и технология покрытия таблеток кишечнорастворимой оболочкой. Установлены необходимые нормы качества и проведены сравнительные фармакологические исследования с целью выяснения эффективности собственно композиции и лекарственной формы.

С учетом данных проведенного ВЭЖХ-анализа при хранении смеси установлена фармацевтическая совместимость компонентов выбранного сочетания.

Найдены оптимальные условия анализа компонентов смеси для проведения постадийного контроля в ходе технологического процесса и готовой продукции с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Практическая значимость результатов исследования.

Предложена технология кишечнорастворимых таблеток и проведена наработка опытно-промышленной партии таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. Разработаны нормы качества для полученного лекарственного средства.

В результате проведенных исследований создана стабильная при хранении таблетированная лекарственная форма. Составлен и принят к рассмотрению проект фармакопейной статьи предприятия (ФСП).

Апробация работы

Результаты выполненной диссертационной работы доложены на 65-ой открытой научно-практической конференции молодых учёных с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград 2007 г.), 66-ой открытой научно-практической конференции молодых учёных с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград 2008 г.), международной научно-практической конференции «Кластерные подходы в современной фармации и фармацевтическом образовании» (г. Белгород, 20-21 ноября 2008 г.), ежегодной научной конференции Пятигорской государственной фармацевтической академии (г. Пятигорск, 20-23 января 2009 г.)

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, в которых отражено основное содержание диссертации, в том числе 2 работы в изданиях, рекомендованных ВАК.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук

Диссертационная работа в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава», номер государственной регистрации 01200312721.

Положения выдвигаемые на защиту

- результаты скрининговых фармакологических исследований сочетания циннаризин- кислота янтарная;

- результаты определения оптимального состава вспомогательных веществ и оптимальной технологии таблеток, покрытых кишечнораство-римой оболочкой;

- методика качественного и количественного анализа компонентов комбинированного лекарственного средства;

- результаты эксперимента по изучению стабильности таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой.

Заключение диссертации по теме «Технология лекарств и организация фармацевтического дела», Воробьев, Александр Николаевич

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Предложен оригинальный состав для коррекции мозгового кровообращения на базе циннаризина и кислоты янтарной. При помощи предварительного фармакологического скрининга установлено, что антигипоксическая активность в предлагаемом сочетании исследуемых веществ выше, чем после введения препаратов по отдельности. При этом наиболее выраженный эффект наблюдался в опыте гипоксической гипоксии.

2. Предложена методика качественного и количественного определения циннаризина и кислоты янтарной при нахождении в смеси с применением метода высокоэффективной жидкостной хроматографии методом градиентного элюирования.

3. Проведен и научно обоснован выбор вспомогательных веществ, изучены наиболее важные физико-химические и технологические показатели 6 модельных гранулятов: сыпучесть, насыпная масса, прессуемость, давление выталкивания из матрицы, распадаемость. Установлено, что по сочетанию показателей наиболее приемлемыми характеристиками обладали таблетки состава, включающего помимо действующих веществ при-моджель, лактозу, аэросил, кислоту стеариновую, который был взят за основу в дальнейших исследованиях.

4. Разработан состав и режим нанесения пленочного покрытия таблеток-ядер, содержащих Колликут 100Р, титана диоксид, пропиленгликоль, краситель «Киви». Проведена оценка качества полученного покрытия с помощью теста растворения для кишечно-растворимых таблеток. Таблетки растворялись за 4 мин, что укладывалось в нормы.

5. Проведены сравнительные фармакологические исследования полученных таблеток, которые показали их высокую антигипоксическую активность на моделях гипоксической, гипобарической и гемической гипок-сий. ill

6. Разработана технологическая схема полупромышленного производства таблеток циннаризина с кислотой янтарной, покрытых кишечнора-створимой оболочкой.

7. Определены нормы качества полученных таблеток, установлены их качественный и количественный состав по содержанию циннаризина и кислоты янтарной. По результатам валидации методики определения циннаризина в исследуемой лекарственной форме установлено, что предложенная методика характеризуется корректной точностью и воспроизводимостью, линейной зависимостью (коэффициент корреляции для кислоты янтарной R = 0,9999, для циннаризина R = 0,9993) в аналитической области 50% по отношению к заявленному содержанию циннаризина и кислоты янтарной в препарате, что позволяет использовать ее для достоверной оценки качества препарата.

8. Установлен срок стабильного хранения для таблеток, составивший 2 года, показано, что их следует хранить в сухом и защищенном от света месте при комнатной температуре.

9. Разработан проект ФСП на препарат «Янциннакс», таблетки, покрытые оболочкой, для предприятия ОАО «Фармстандарт-Лексредства» (г. Курск).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ПО ОБЗОРУ ЛИТЕРАТУРЫ.

Обобщая данные обзора литературы, можно сделать вывод о том, что циннаризин является достаточно эффективным и надежным корректором мозгового кровообращения, который в свою очередь необходимо немного улучшить засчет добавления янтарной кислоты, которая широко используется при различных видах ише-мических состояний организма.

В области таблетирования основой многих работ как отечественных, так и зарубежных авторов является обоснование выбора рациональной технологической схемы, обеспечивающей создание высокоэффективных таблеток. Для этого изучаются физико-химические и технологические свойства лекарственных веществ, влияние на них вспомогательных компонентов и параметров прессования. В тоже время исследования по обоснованию выбора вспомогательных веществ имеют частный характер, так как посвящены разработке состава и технологии таблеток конкретных лекарственных веществ. В некоторых случаях возникает необходимость покрытия таблеток оболочкой для скрытия нежелательного раздражающего действия на желудок.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

При проведении исследований по разработке технологии таблеток циннаризина с кислотой янтарной использовались лекарственные компоненты и вспомогательные вещества, которые соответствовали по качественным показателям и количественному содержанию требованиям НД (ГФ X, XI, XII и отдельных фармакопейных статей, ГОСТ, ОСТ, ТУ).

В экспериментальных исследованиях были использованы следующие субстанции лекарственных препаратов, вспомогательных веществ и плен-кообразователей:

Циннаризин Кислота янтарная Кислота стеариновая Стеарат кальция

Лактоза

Вода очищенная Крахмал кукурузный Аэросил Тальк

Магния стеарат

Крахмал прежелатинизированный Starch 1500

КолликутМАЕ 100Р (в виде 10% спиртового р-ра)

42-00331426-01

42-02754517-03

ГОСТ 6484-96

ТУ 2232-002-57149839-07

ОСТ 49-63-97 или ТУ 9229-128-04610209-2003

ФС 42-2619-97; ГОСТ Р 51985-2002 ГОСТ 14922-77 ФС 42-0066-01

ТУ 6-09-16-1533-90 «ч»

USP XXVIII импортный

Метилцеллюлеза водорастворимая ТУ 6-05-1857-78

2.2.МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Технологические методы.

Все технологические процессы получения таблеток осуществляли на лабораторном и технологическом оборудовании: просев на ручных ситах, сушка в лабораторных шкафах, грануляцию на грануляторе ГР-1 или вручную, измельчение на мельнице РМ-1, таблетирование на таблетпрессе РТМ-12 .

Все необходимые реологические, технологические и структурно-механические характеристики порошков определяли по известным методикам.

Влажность порошков определяли весовым методом в соответствии с методикой ГФ XI изд. Т.1, с.175.[29]

Сыпучесть и угол естественного откоса определяли на приборе ВП-12а по стандартным методикам.

Количественная оценка сыпучести может быть следующей: отличная 8,6-12 г/с ;хорошая 6,6-8,5 г/с; удовлетворительная 3-6,5 г/с; допустимая 2-3 г/с; плохая 1-2 г/с; очень плохая 0,3-1 г/с.

Насыпную массу рассчитывали как отношение массы порошка к объему при свободном насыпании без уплотнения, после вибрационного уплотнения определяли насыпную массу с уплотнением.

Для большинства лекарственных веществ количественная оценка насыпной массы может лежать в следующих пределах: л малая насыпная масса — менее 0,4 г/см ; средняя насыпная масса — в пределах 0,4 — 0,7 г/см ;

•2 большая насыпная масса - более 0,7 г/см

Коэффициент вибрационного уплотнения рассчитывали как отношение разности насыпной плотности с уплотнением и насыпной плотности без уплотнения к значению насыпной плотности без уплотнения.

Прочность таблеток на радиальное сжатие определяли на приборе «Erweka ТВНЗО»

Прибор состоит из барабана, разделенного на 11 секторов перегородками, плунжера с датчиком усилия. Плунжер барабана прижимает таблетку до механического разрушения, усилие необходимое для этого фиксируется прибором. В 10 секторов барабана укладывается по 1 таблетке. Прочность «на ребро» определяется путем автоматического повышения давления, одновременно прибор фиксирует высоту и диаметр таблеток. Результаты определений статистически обрабатывались в автоматическом режиме. За результат принимается среднее значение из 10.

Силу выталкивания определяли на лабораторном гидравлическом прессе по усилию на поверхности пуансонов.

Для определения давления выталкивания пользуются следующей формулой: р .с р .26 4

Рв = Гм °п -9,8-104 = ——-1—• 9,8 • 104 =Ри -4,07 ЛО6Н/м2 = Рм -4,07МН/м2

SfaC, 0>636

Где: Рм - показания манометра гидропресса (кг/см2);

Sn - площадь поршня гидропресса (26,4 см");

Sxag - площадь поверхности таблетки (для таблетки диаметром 9 мм она равна 0,636 см ).

Сила выталкивания может быть определена по формуле:

Fr = ———;

InRh где Р - давление выталкивания таблеток (МН/м2); R и h - соответственно радиус и высота таблетки (м)

Распадаемость, прочность на истирание и тест «Растворение» определяли по стандартным методикам ГФ XI изд. [29]

Насыпную массу рассчитывали как отношение массы порошка к объему при свободном насыпании без уплотнения, после вибрационного уплотнения определяли насыпную массу с уплотнением. Коэффициент вибрационного уплотнения рассчитывали как отношение разности насыпной плотности с уплотнением и насыпной плотности без уплотнения к значению насыпной плотности без уплотнения.

Прочность таблеток на радиальное сжатие определяли на приборе «Erweka ТВНЗО».

Силу выталкивания определяли на лабораторном гидравлическом прессе по усилию на поверхности матриц.

Физико-химические методы.

Количественное определение веществ в субстанциях определяли титриметрическими методами. Количественное определение основного вещества в таблетках при помощи и метода ВЭЖХ.

Посторонние примеси определяли так же при помощи и метода ВЭЖХ. Анализ проводился на жидкостном хроматографе высокого давления Agilent 1100 в градиентном режиме с использованием спектрофото-метрического детектора с переменной длиной волны. Разделение проводилось на хроматографической колонке Zorbax SB-Aq, производства фирмы Agilent, размером 150 х 4,6 мм, размером частиц 3,5 мкм. Длина волны детектирования 210 нм.Температура анализа 40°С. Скорость потока подвижной фазы 1 мл/мин.

Определение сроков годности препаратов и таблеток осуществляли в условиях естественного хранения в потребительской упаковке, а также методом ускоренного хранения согласно «Инструкции по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств». Отсутствие продуктов деструкции или их наличие определяли по методикам определения посторонних веществ, заложенным в проекты ФСП методом i вэжх.

Фармакологические методы.

Противогипоксическая активность изучалась на моделях гипобари-ческой, гипоксической и гемической гипоксиях. Для исследования проти-вогипоксической активности исследуемые вещества вводили перорально в дозах 10 мг/кг для циннаризина и 40 мг/кг для янтарной кислоты за 30 минут до создания гипоксии. Критерием антигипоксического эффекта являлась продолжительность жизни мышей в опыте в сравнении с контролем.

Острую гипобарическую гипоксию воспроизводили путем поднятия белых мышей в условиях специальной герметичной барокамеры на высоту 11 ООО м над уровнем моря со скоростью подъема 150-200 м/с. Предварительно у животных определяли устойчивость к гипоксии (исходный уровень). Переносимость оценивали по времени пребывания животных на заданной высоте до наступления судорог: при появления второго атонального вдоха производили отсчет времени выживания и давление под колоколом постепенно нормализовали.

Острую гемическую гипоксию вызывали путем внутрибрюшинного введения наиболее часто использующегося для'этой цели метгемоглоби-нобразователя - нитрита натрия в дозе 200 мг/кг. Отсчет времени жизни животных начинали непосредственно сразу после введения маркера до гибели животного.

Острую гипоксическую гипоксию вызывали с помощью размещения лабораторных животных в банки, равного объема, с плотно закрывающимися крышками. Отсчет времени производили с момента закрытия крышки.

Для исключения случайных влияний все животные содержались в стандартных условиях и поступали на опыт в одно и то же время.

Микробиологические методы.

Определение микробиологической чистоты проводили в соответствии с методикой ГФ XII изд., ОФС 42-0067-07.

Методы статистической обработки данных.

Статистическую обработку осуществляли согласно требованиям ГФ XI на персональном компьютере с использованием пакета программ Microsoft Exel.

ГЛАВА 3. ОБОСНОВАНИЕ ЦЕЛЕСООБРАЗНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ КОМПОЗИЦИИ: ЦИННАРИЗИН - КИСЛОТА ЯНТАРНАЯ.

3.1. СКРИНИННГОВЫЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ СОЧЕТАНИЯ ЦИННАРИЗИНА И КИСЛОТЫ ЯНТАРНОЙ ПРИ СОВМЕСТНОМ ПРИМЕНЕНИИ

Данная часть работы выполнена на кафедре фармакологии ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава» под руководством и при непосредственном участии проф. В.Е Погорелого.

Для того чтобы убедиться в целесообразности создания комбинированной лекарственной формы циннаризина и кислоты янтарной нами были проведены скрининнговые исследования противогипоксической активности изучаемой смеси в общепринятых дозировках.

Противогипоксическая активность изучалась на моделях гипобари-ческой, гипоксической и гемической гипоксиях. Для исследования противогипоксической активности исследуемые вещества вводили перорально в дозах 10 мг/кг для циннаризина и 40 мг/кг для янтарной кислоты за 30 минут до создания гипоксии. Критерием антигипоксического эффекта являлась продолжительность жизни мышей в опыте в сравнении с контролем.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Воробьев, Александр Николаевич, 2009 год

1. Адлер, Ю.П. Введение в планирование эксперимента / Ю.П. Адлер М.: Металлургия, 1969. - 159 с.

2. Адлер, Ю.П. Планирование эксперимента при поиске оптимальных условий / Ю.П. Адлер, E.JI. Маркова, Ю.В. Грановский. М.: Наука, 1971. - 282 с.

3. Аладышева, Ж.И. Практические аспекты работ по валидации аналитических методик. / Ж.И. Аладышева, В.В. Беляев, В.В. Береговых // Фармация. -2008. -№7.-С.9-13. 5

4. Андрианов, Е.И. Методы определения структурно-механических характеристик порошкообразных материалов / Е.И. Андрианов. М.: Химия, 1982.-255 с.

5. Анисимов, В.Н. Средства профилактики преждевременного старения (геропротекторы) / В.Н.Анисимов // Успехи геронтологии. 2000. - №4. -С.275-277.

6. Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы / под ред. Н.С.Сапронова. СПб., Терра, 1994. - 132с.

7. Арабханова, М. А. Фезам в комплексном лечении нарушений мозгового кровообращения / М. А. Арабханова // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2008. - Т. 108, № 2. - С. 24-26.

8. Ахназарова, C.JI. Методы оптимизации эксперимента в химической технологии: учеб. пособие для хим-технол. спец. вузов 2-е изд. доп. и перераб. / C.JL Ахназарова, В.В. Кафаров. - М.: Высш. школа, 1985. - С.277.

9. Бадалян, О. Л Возможности применения комбинации пирацетам+циннаризин в лечении хронической недостаточности мозговою кровообращения / О. Л. Бадалян // Рус. мед. журн. 2007. - Т. 15, № 24. - С.1805-1808.

10. Белоусов, В.А. Влияние на насыпной вес и текучесть порошков их грану-метрического состава / В.А. Белоусов, Э.Э. Кольман-Иванов, Н.П. Подцубная // Хим.-фарм. журн. 1972. - № 2. - С.37-42.

11. Белоусов, В.А. Закономерности прессования тонкодисперсных структур, разработка и внедрение высокопроизводительных роторных прессов для прямого таблетирования: автореф. дис. . д-ра фармац. наук / В.А. Белоусов. Харьков, 1989.-42 с.

12. Белоусов, В.А. Основы дозирования и таблетирования лекарственных порошков / В.А. Белоусов, М.Б. Вальтер. М.: Медицина, 1980. -С.216.

13. Белоусов, В А Проблемы прямого прессования. Текучесть порошковых материалов / В А Белоусов // Хим-фарм. журн. -1987. -№ 8. С.972-979. 12

14. Береговых, В. В. Валидация в производстве лекарственных средств /

15. B. В. Береговых, Ж. И. Аладышева, И. А. Самылина // Фармация. 2008. - № 3.1. C.10-12.

16. Бойко, А. Н. Эффективность фезама у больных с хроническими формами нарушения мозгового кровообращения / А. Н. Бойко, А. А. Кабанов, Т. А. Есыда-на и др // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2005. - № 1. - С. 36-41.

17. Борзунов, Е.Е. Исследования в области физико-химической механики таблетирования лекарственных порошковых веществ: автореф. дис. .д-ра фар-мац. наук / Е.Е. Борзунов. Львов, 1972. - 41 с.

18. Борисочкина, JI.И. Антиокислители, консерванты, стабилизаторы, красители, вкусовые и ароматические вещества в рыбной промышленности / Л.И. Борисочкина. — М.: Пищ. промышленность, 1976. 182с.

19. Булатов, В.П. Опыт использования сукцината кальция у новорожденных с целью коррекции постгипоксических осложнений / В.П.Булатов, Л.Ф. Вахитова // Вопр. детской диетологии. 2004. - Т. 2, №1. - С. 28.

20. Бурчинский, С. Г. Комбинированные нейротропные средства и проблема оптимизации фармакотерапии в неврологии / С. Г. Бурчинский // Жури, неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2008. - Т. 108, № 8. - С. 71-74.

21. Вальтер, М.Б. Точность дозирования роторных таблеточных машин / М.Б. Вальтер, Э.Э. Кольман-Иванов // Хим.-фарм. журн. 1979. - №11. - С. 129135.

22. Васильев, К. Ю. Влияние церебронорма на энергетический обмен и пере-кисное окисление липидов в головном мозге крыс при гипоксии / К. Ю. Васильев, В. А. Хазанов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2007. - Т. 144, №11.-С. 538-541.

23. Влияние циннаризина и алвитила на мозговой кровоток и высшую нервную деятельность на модели хронической церебральной ишемии / О.А. Громова, Т.Р. Гришина, А.В. Садин и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2004. - № 1. - С.52-53.

24. Галенко-Ярошевский, В. П. Эффективность сочетанного применения СОД и реамберина при ишемии кожи / В.П. Галенко-Ярошевский. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2006. - № 12. - С. 663-665.

25. Гаршев, А.В. Получение и исследования таблеток аронии черноплодной / Гаршев А.В., Девякина И.А., Хренов Г.А. // Научн.тр. НИИФ МЗРФ.-1998.-Т.37Д1.- С.205-210.

26. Городничев, В.И. Выбор и обоснование оптимальной влажности лекарственной гранулятов при таблетировании / В.И. Городничев, В.И. Егорова, Г.Н. Борисов // Хим.-фарм. журн. 1978. - №7. - С.38-42.

27. Государственная фармакопея СССР: Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье / МЗ СССР. 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1990. - 398с.

28. Грошовый, Т.А. Изучение процесса покрытия таблеток натрий-ацетилфталилцеллюлозой в псевдоожиженном слое / Т.А. Грошовый, Ю.Б. Бори-сенко, С.Н. Гуреева // Хим. фарм. журн. - 1990. - №4. - С.62-65.

29. Гуреева, С.Н. Оптимизация промышленного производства таблеток с полимерной оболочкой, содержащих труднорастворимые и окрашенные вещества: автореф. дис. .канд. фармац. наук / С.Н. Гуреева. Харьков, 1991. - 21 с.

30. Гурин, Н.С. Классификация таблеток и их качество / Н.С.Гурин. -Л:ЦБНТИ, минмедпром., 1982. -130 с.

31. Дараган, А.Г. Физика таблетирования и основные технологические процессы получения таблеток / А.Г. Дараган // Химико-фармацевтическая промышленность: обзор, информ. /ЦБНТИ Минмедпром. 1983. - Вып. 10. - 25с.

32. Демченко, Е. Ю. Метаболические эффекты мексидола в комплексной терапии хронической ишемии мозга / Е. Ю. Демченко // Эксперим. и клинич. фармакология. 2008. - Т. 71, № 6. - С.13-15.

33. Евдокимова, О.В. Валидация методики количественного определения суммы флавоноидов в столбиках с рыльцами кукурузы / О.В Евдокимова // Фармация. -2008. №7. - С. 14-17.

34. Езерский, М.Л. Влияние размера и формы частиц на сыпучесть и насыпную массу / М.Л. Езерский, Ю.Г. Тракман, Т.Г. Солодовник // Всесоюз. съезд фармацевтов (март, 1980г., г. Кишинев): тез. докл. Кишинев, 1980. — С. 98.

35. Езерский, М. Л. Методы определения технологических характеристик фармацевтических порошков. Насыпной вес, объемная плотность, сыпучесть, угол откоса, слипаемость, сопротивление сдвигу / М.Л. Езерский // Хим.-фарм. журн. -1977.-№8.- С. 98-114.

36. Езерский, M.JI. Стабилизация аэросилом лекарственных смесей / M.JI. Езерский, М.М. Астраханова // Фармация. 1980. - №3. - С. 21 -24.

37. Емшанова, С. В. Использование теста "Растворение" для оценки фармацевтической эквивалентности таблетированных лекарственных форм феназепама / С. В. Емшанова //Хим.-фарм. журн. 2008. - Т. 42, № 1. - С.50-52.

38. Емшанова, С. В. Методологические подходы к выбору вспомогательных веществ д ля получения таблетированных препаратов методом прямого прессования / С. В. Емшанова // Хим.-фарм. журн. 2008. - Т. 42, № 2. - С. 38-43.

39. Емшанова, С. В. Получение таблеток с пролонгированным высвобождением активного вещества методом прямого прессования / С. В. Емшанова // Хим.-фарм. журн. 2006. - № 8. - С.41-44.

40. Емшанова, С.В. Разработка таблетированной лекарственной формы ди-хлортиазида / С.В. Емшанова, С.А. Минина, Э.И. Кирпичева // Хим-фарм. журн. -1991.-№9-С. 70-73.

41. Ерлыкина, Е.Д. Гипоксия и окислительные процессы / Е.Д. Ерлыкина. Н. Новгород, 1992. - 44 с.

42. Задорожная, Н.А. Исследования пенетрационных свойств порошков для разработки лекарственных препаратов в твёрдых капсулах / Н.А. Задорожная //Фармаком. 2001. - №4. - С.52-55.

43. Ивницкий, Ю.Ю. Янтарная кислота в системе средств метаболической коррекции функционального состояния и резистентности организма / Ю.Ю.Ивницкий, А.И. Головко, Г.А. Софронов. — СПб.,: Лань, 1998. -82 с.

44. Камчатнов, П. Р. Вертебрально-базилярная недостаточность: возможности лечения / П. Р. Камчатнов, А. В. Чугунов, Б. Б. Радыш // CONSILIUM medicum. 2008. - Т. 10, № 7. - С.49-52.

45. Коваленко, А.В. Янтарная кислота: фармакологическая активность и лекарственные формы / А.В. Коваленко, Н.В. Белякова // Фармация. 2000. -№5-6.-С. 40-43.

46. Ковязина Н. А. Разработка состава и технологии желудочно-резистентных таблеток "Секстафаг" / Н. А. Ковязина // Фармация. 2008. -№ 7. - С.36-39.

47. Кольман-Иванов, Э.Э. Таблетирование в химической промышленности / Э.Э. Кольман-Иванов М.: Химия, 1976 - 197с.

48. Кондрашева, М.Н. Гормоноподобное действие янтарной кислоты / М.Н.Кондрашева // Вопр. биолог., мед. и фарм. химии. 2002. - № 1. - С. 712.

49. Коржавых, Э. А. Таблетки и их разновидности / Э.А. Коржавых, А.С. Румянцев // Рос. аптеки. 2003. - № 12. - С. 16-20.

50. Крайичек, М. Таблетки, покрытые оболочкой. Техника и технологии / М.Крайичек // Ремедиум. 2006. - № 5. - С.64.

51. Лавинский, А. Д. Реамберин (пострегистрационные клинические исследования 1999-2005г.): рефераты опубликованных в периодической печати научных статей / А. Д. Лавлинский. СПб.: ООО «Тактик-Студио», 2005. - 144с.

52. Ланкин В. 3. Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза: pro et contra / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков // Кардиология. 2004.- № 2. С.72-81.

53. Лурье, Ю.Ю. Справочник по аналитической химии / Ю.Ю. Лурье. М.: Химия, 1989.-448с.

54. Маевский. Е.И. Коррекция метаболического ацидоза путем поддержания функций митохондрий / Е.И. Маевский Пущино: ИТЭБФ РАН, 2001.- 155 с.

55. Мартынов, М. Ю. Терапия хронической мозговой недостаточности / М. Ю. Мартынов // Справочник поликлинического врача: журн. 2006. - № 8.- С.71-75.

56. Махкамов, С. М. Основы таблеточного производства: монография / С. М. Махкамов. 2-е изд. - Ташкент: Фан, 2004. - 146 с.

57. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: в 2 т. / М.Д. Машковский. -14-е изд. перераб., испр. и доп. Т.2. - М.: Новая волна, 2002.

58. Медведев, Ю.В. Гипоксия и свободные радикалы в развитии патологических состояний организма / Ю.В. Медведев, А.Д. Толстой -М.:000 "Терра Календер и Промоушн", 2000. - 232с.

59. Метаболические эффекты мексидола при кардиохирургических операциях с искусственным кровообращением / Р. Н. Короткина, А. Н. Коросте-лев, А. В. Ситников и др. // Анестезиология и реаниматология. 2005. - № 3.-С. 21-23 .

60. Мешковский А.П. Валидация аналитических методов // Сб. «Современные требования к организации и деятельности контрольно-аналитических лабораторий отделов контроля качества фармацевтических предприятий». — М., 2002. С.26-30.

61. Мешковский, А. П. Фармацевтическая разработка необходимая предпосылка валидации / А. П. Мешковский // Фармация. - 2008. - № 8. - С.6-11.

62. Минина, С.А. Разработка кишечнорасгворимого покрытия на основе водного раствора шеллака / С.А. Минина, JI.C. Ефимова, Н.В. Абрамова // Хим.-фарм. журн. 1978. -№12. - С.120-125.

63. Минина, С.А. Разработка технологии защитного покрытия витаминов Bi В2 С / С.А. Минина, JT.C. Ефимова, А.А. Наркарорян // Хим.-фарм. журн. -1987-№3-С. 362-366.

64. Муравьев, И.А. Биофармация как теоретическая основа технологии лекарств / И.А. Муравьев //Всерос. съезд фармацевтов: материалы (апрель, 1981г., г. Воронеж). Воронеж, 1981. - С.224-226.

65. Носовицкая, С.А. Производство таблеток / С.А. Носовицкая, Е.Б. Борзунов, P.M. Сафулин. М.: Медицина, 1969. -136 с.

66. Палка, Э. Корригенты в педиатрических препаратах / Э. Палка // Детские лекарственные формы: материалы Междунар. Симп. (11 февраля 1972г.). -М., 1972. С.56-65.

67. Пат. 2129540 Российская Федерация, МКИ С07С55/10. Способ получения янтарной кислоты или ее солей / В.И. Хейфец и др.. -№97105019/04;заявл. 01.04.1997; опубл. 27.04.1999.

68. Пат. 2237056 Российская Федерация, МПК7 С07 С55/10. Способ получения янтарной кислоты / Кондрашова М.Н. и др.— №2003107415/04; заявл. 18.03.2003; опубл. 27.09.2004.

69. Песков, А.Б. Плацебо-контролируемое исследование симпатикотониче-ских эффектов биологически активных добавок на основе солей янтарной кислоты / А.Б.Песков // Рос. биомед. журн. 2005 (Апрель). - Т.6.- С. 508514.

70. Петерсоне, Э.Ю. Биофармацевтическая характеристика некоторых вспомогательных веществ в технологии лекарств / Э.Ю. Петерсоне, М.Б. Галда / Изыскания в области фармации: сб. науч. сг. Рига, 1977.- С.41-68.

71. Петров, А.Ю. Оптимизация технологии производства воспроизведенных и оригинальных лекарственных средств и их таблетированных лекарственных форм: Автореф. дис. .д-ра. фармац. наук/А.Ю. Петров. Пятигорск, 2001 .-42с.

72. Пути фармакологической коррекции последствий гипоксии при критических состояниях у больных с острыми отравлениями / Г.А. Ливанов,

73. B.В. Мороз, Б.В. Батоцеренов и др // Анестезиология и реаниматология. -2003. № 2. - С.51-54.

74. Рощин, Н.И. Влияние усадки таблеток и покрывающих пленок на качество покрытия в условиях псевдоожижения / Н.И. Рощин, Л.С. Ефимова, С.А. Минина //Хим.-фарм. журя. -1990. №24.-С.161-163.

75. Руководство ICH "Валидация аналитических методик. Содержание и методология" Q2(R1): рук-тво // Фармация. 2008. - № 4. - С.3-10 .

76. Румянцева, С. А. Энергокоррекция цитофлавином в остром периоде инсульта / С. А. Румянцева//Вестн. интенсив, терапии. 2005. - № 3. - С. 23-26.

77. Румянцева, С. Влияние цитофлавина на параметры свободнорадикального гомеостаза / С. Румянцева, А. Коваленко, М. Романцов // Врач. 2004. - № 11.1. C. 59-60.

78. Сизяков, С. А. Разработка состава таблеток афобазола / С. А. Сизяков // Фармация. 2009. - № 1. - С.38-41.

79. Сизяков, С. А. Современные вспомогательные вещества в технологии прямого прессования: обзор / С. А. Сизяков // Фармация. 2008. - № 4. - С.52-56.

80. Силина, Е. В. Коррекция оксидантнош стресса при внутримозговых кровоизлияниях метаболическим церебропротекгором цитофлавином / Е. В. Силина, С. А. Румянцева // Вестн. интенсив, терапии. 2006. - № 2. - С. 82-88.

81. Султанов, Г. А. Антиоксид анты и их применение в медицинской практике/ Г.А. Султанов, Э.Х. Азимов, К.Г. Ибишов // Вестн. хирургии им. И.И. Грекова. -2004. № 4. - С.94-96.

82. Терапевтическое действие янтарной кислоты / под ред. М.Н.Кондрашовой. Пущино: Ин-т Биофизики АН СССР, 1976. - 234с.

83. Технология лекарственных форм: в 2 т. / Бобылев Г.В., Грядунова Т.П., Иванова JI.A. и др. М.: Медицина, 1991. - Т. 2. - 544 с.

84. Федин, А. И. Клиническая эффективность цитофлавина у больных с хронической ишемией головного мозга (многоцентровое плацебоконтро-лируемое рандомизированное исследование) / А. И. Федин // Врач. 2006. -№ 13. - С. 52-58.

85. Федин, А.И. Оксидантный стресс и применение антиоксидантов в неврологии / А.И. Федин // Атмосфера. Нервные болезни. 2002. - №1. -С.15-18.

86. Хазанов, В. А. Влияние силимарина, янтарной кислоты и их комбинации на биоэнергетику головного мозга при экспериментальной энцефалопатии / В. А. Хазанов, А. И. Венгеровский; НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН (Томск);

87. Сибирский мед. ун-т (Томск) // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2007. - Т. 144, №12.-С. 657-660.

88. Церебропротективный эффект нового производного таурина при ишемии головного мозга / Н. С. Сапронов, В. В. Бульон, И. Б. Крылова и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2006. - № 1. - С. 49-52.

89. Чижова, Д. А. Высвобождение веществ из твердых дозированных лекарственных форм / Д. А. Чижова, Н. Д. Бунятян, Г. Ф. Василенко // Фармация. 2008. - № 2. - С. 52.

90. Чуешев, В.И. Промышленная технология лекарств: в 2 т. / В.И. Чуешев, Н.Е. Чернов, JI.H. Хохлова. Харьков: УкрФА, 1999. - Т. 2. - 704 с.

91. Шевченко, СМ. Принципы разработки технологии таблетированния лекарственных гидрофобных препаратов: автореф. дис. канд. фарм. наук / С.М. Шевченко. Харьков, 1971. - 23 с.

92. Шевчук, А.П. Объемные питатели и возможности их использования в химико-фармацевтической промышленности / А.П. Шевчук // Хим.-фарм. промышленность: обзор, информ. 1980. - №3. - С. 3-32.

93. Шилов, А. М. Антигипоксанты и антиоксиданты в кардиологической практике / A.M. Шилов // Рус. мед. журн. 2004. - № 2. - С. 112-114.

94. Эпштейн, Н.А. Тест фармацевтической совместимости лекарственных и вспомогательных веществ заданного состава / Н.А. Эпштейн // Хим.-фарм. журн.-1995. №5.- С51-53.

95. Юденкова, О. А. Опыт применения цитофлавина при лечении больных в первые часы острой цереброваскулярной ишемии в практике скорой медицинской помощи Санкт-Петербурга / О. А. Юденкова // Вестн. интенсив. терапии. 2006. - № 1. - С. 13-16.

96. Юденкова, О. Применение цитофлавина в первые часы развития острой цереброваскулярной ишемии / О. Юденкова, В. Жуков // Врач. 2006. -№ 5. - С. 67-70.

97. Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве / под ред. М.Н. Кондрашовой, Ю.Г. Каминского, Е.И. Маевско-го. Пущино: ИТЭБФ РАН, 1997. - 300с.

98. Ясницкий, Б.Г. Корригенты запаха и вкуса в производстве лекарственных препаратов / Б.Г. Ясницкий, Е.Б. Дольберг, Т.В. Медведева. -М.: УБНТИМедпром, 1987. 27с.

99. Alderbom, G. Granule properties of importance to tableting / Alderborn G. // Acta pharm, suec. 1988. - Vol.25, №4-5. -P.229-238.

100. Appel L.E. Formulation and optimization of a modified microporous cellulose acetate latex coating for osmotic pumps / L. Appel, J.H. Clair, G.M. Zentner // Pharm Res. 1992. - Vol.9, № 12 - P. 1664.

101. Asker, A.F. Investigation of some materials as diy binders for direct compression in tablet manufacture. Part 2: Comparative self-binding properties / AP. Asker, KJVL Sited, MM Abdel-Khalek // Pharmazie. -1975. Vol30,№4.-P. 236-238.

102. Aulton, M.E. Pharmaceutics. The science of dosage form design / ed. M.E. Aulton. Churchill Livingstone, 2002. - 679 p.

103. Khattab, I. Effect of mode of incorporation of disintegrate on me characteris-tics of fluid-bed wet-granulated tablets /1. Khattab, A. Menon, A. Sakr // Pharm Pharmacol. -1993. Vol.45, N° 8. - P. 687-691.

104. Kolter, K. A queous Enteric Coating of aspirin with Kollicoat MAE 30 DP/ K. Kolter, H.B. Reich, C. Dangel // Ex. Act 2001. - № 6. - P.2-4.

105. Kolter, К. Structure and dry binding activity of different polymers, including Kollidon VA 64 / K. Kolter, D. Flick // Drug Dev. bid. Pharm. 2000. - Vol.26, №11.-P.l 159-1165.

106. Lehmann, K. Coating of tablets and small particales with acrylic resins by fluid bed technology / K. Lehmann, D.Dreher // Bit J, Pharm. Technol. Prod -1981. -Vol.4. P.31-43.

107. MacDonald, MJ. Effect of esters of succinic acid and other citric acid cyc-leintermediates on insulin release and inositol phosphate formation by pancrea-ticislets / MJ. MacDonald // Arch. Biochem. Biophys. 1989. - Vol. 269. -P. 400-406.

108. Madsen, J.L. Effect of Nonabsorbed Amounts of a Fructose-Sorbitol Mix-tureon Small Intestinal Transit in Healthy Volunteers / J.L. Madsen, J. Linnet, J.J.Rumessen //Dig. Dis. Sci. 2006(Jan). - Vol. 51, №1. - P. 147-153.

109. Maevsky, E.I. Doesn't succinic acid mediate adrenaline stimulation in mitochondria? / E.I. Maevsky // II Europ. Bioenerg. Conf. Lyon, 1982. - P. 589590.

110. Monetghini, M. Formulation and evaluation of vinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymer microspheres with carbomazepine / M. Monetghini // Pharm. Dev. Technol. 2000. - Vol. 5, №3. - P.347-353.

111. Pharmaceutics. The science of dosage form design / ed. M.E. Aulton. -Churchill Livingstone, 2002. 679 p.

112. Pulisic, A. Direct compression-procedure of tablet production / A. Pulisic, R. Senjkovic // Farm. Glas. 1993. - Vol. 49, № 6. - P. 167-176.

113. Rouge, N. Buoyancy and drug release patterns of floating mini tablets containing piretanide and atenolol as model drags / N. Rouge, E.T. Cole, E. Doelker, P. Bun // Pharm. Dev. and Technol. 1998. -Vol.3, № 1. - P. 73-84.

114. Rowe, R.C. Computerized approaches to tablet formulation: Pap. 136 Brit.Pharam. Conf., Cardiff, Sept. 13th-16th, 1999: Sci. Proc. / R.S. Rowe // J. pharm. and Pharmacol. 1999. -№51.- P.4.

115. Saletu, В. Memory dysfunction and vigilance: neurophysiologies and psycho-pharmacological aspects / B. Saletu, J. Gruenberger // Ann NY Acad Sci. 1985. - Vol. 444.-P. 406-27.

116. Scheiffele, S. Studies comparing Kollicoat MAE 30 D with commercial cellulose derivatives for enteric coating on caffeine cores / S. Scheiffele, K. Kolter, G. Schepky // Drug Dev Ind Pharm. 1998. - Vol.24, № 9. - P.807-818.

117. Tariska, P. Cognitive enhancement effect of piracetam in patients with mild cognitive impainnent and dementia / P. Tariska, A. Paksy // Orv Hetil. 2000. - Vol.28, N 141.-P. 1189-1193.

118. The role of intra- and extragranular microciystalline cellulose in tablet dissolution / J.Z. Li, G.S. Rekhi, L.L. Augsburger, R.F. Shangraw // Pharm Dev Technol. 1996. — Vol.l, №4.-.P.343-355.

119. Volker, B. Kollidon. Polyvinylpyrrolidon for the pharmaceutical industry / Volk-erBuhler Ludwigshafen, 1993. -287c.

120. Watano, S. Scale-up of agitation fluidized bed granulation. Preliminary experimental approach for optimization of process variables / S. Watano, Y. Sato, K. Miyanami // Chem. and .pharm. Bull. 1995.- Vol. 43, № 7. - С. 1212-1216.

121. Weon, K.Y. Optimization study on the formulation of roxithromycin dispersible tablet using experimental design / KY Weon., S.H. Lee Seo // Arch. Pharm. Res. -2000. Vol.23, № 5. - P.507-512.bfr