Разработка, стандартизация и исследование лекарственных препаратов для лечения и профилактики туберкелеза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат фармацевтических наук Ходжава, Мария Викторовна

• Ходжава, Мария Викторовна
• кандидат фармацевтических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Ходжава, Мария Викторовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Проблема туберкулеза в России.

1.2 Принципы химиотерапии туберкулеза.

1.3 Анализ пероральных лекарственных форм изониазида.

1.4 Грануляция, как способ улучшения технологических свойств субстанций.

1.5 Пленочные покрытия пероральных лекарственных форм.

Выводы к Главе 1.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования.

2.1.1. Лекарственные вещества.

2.1.2. Вспомогательные вещества.

2.1.3. Растворители и реактивы.

2.2. Методы исследования.

2.3. Оборудование, использованное в работе.

Выводы к Главе 2.

Глава 3. РАЗРОБОТКА СОСТАВА, ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ И ИССЛЕДОВАНИЕ ТАБЛЕТОК «ИЗОДИБ»

3.1. Получение таблеток с раздельным гранулированием действующих веществ.

3.1.1. Изучение физико-химических и технологических характеристик субстанций изониазида и дибазола.

3.1.2. Разработка состава и технологии получения гранулята изониадида.

3.1.3. Разработка состава и технологии получения гранулята дибазола.

3.1.4. Изучение влияния скользящих веществ на показатели качества разрабатываемых таблеток.

3.1.5. Технологические схемы получения таблеток «Изодиб» с раздельным гранулированием лекарственных веществ.

3.2. Оценка показателей качества и изучение стабильности в процессе хранения разработанных таблеток «Изодиб».

Выводы к Главе 3.

Глава 4. РАЗРОБОТКА СОСТАВА, ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ И ИССЛЕДОВАНИЕ ТАБЛЕТОК ИЗОНИАЗИДА С ПРОЛОНГИРОВАННЫМ

ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ

4.1. Разработка состава и технологии получения таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением на основе К ПН.

4.2. Разработка состава и технологии получения таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением на основе этилцеллюлозы.

4.2.1. Получение таблеток изониазида с предварительным гранулированием.

4.2.2. Покрытие таблеток изониазида оболочкой этилцеллюлозы.

4.2.3.Технологическая схема получения таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением.

4.3. Оценка показателей качества и изучение стабильности в процессе хранения таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением.

Выводы к Главе 4.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка, стандартизация и исследование лекарственных препаратов для лечения и профилактики туберкелеза»

В настоящее время туберкулез - одно из наиболее широко распространенных инфекционных заболеваний во всем мире, в том числе и в России. По данным статистики, в 2009 г. в России от туберкулеза умерло около 23-х тысяч человек. Причинами ухудшения эпидемиологической обстановки за последние 20 лет являются распространение микобактерий, устойчивых к противотуберкулезным препаратам, ВИЧ-инфекции, наркомании, нестабильность в обществе, большие миграционные процессы и экологические факторы.

Основным методом лечения туберкулеза является применение химиотерапии. Лечение включает две фазы: интенсивную, которая проводится в стационарных условиях, и фазу продолжительного лечения в амбулаторных условиях. При проведении терапии следует соблюдать основные принципы: использовать комбинацию высокоэффективных препаратов, проводить длительную поддерживающую терапию и обеспечивать регулярный прием препаратов пациентом. При несоблюдении рекомендованного врачом -фтизиатром режима или при преждевременном самовольном прерывании курса лечения увеличивается риск появления множественной лекарственной устойчивости у микобактерий туберкулеза и развитие рецидивов заболевания.

С точки зрения эффективности воздействия на возбудителя туберкулеза и возможности контролирования соблюдения режима лечения, однократный прием суточной дозы противотуберкулезных препаратов считают оптимальным. Однако довольно часто возникают проблемы, связанные с передозировкой лекарственных средств, достижением пиковой концентрации препарата в крови и появлением побочных эффектов в первые часы после приема. Известно, что подобные проблемы могут быть решены с помощью лекарственных форм с пролонгированным высвобождением, которые реже вызывают побочные эффекты. К сожалению, в случае высокой суточной дозы лекарственного препарата (600 - 900 мг) такая лекарственная форма окажется слишком велика, и поэтому не удобна в применении.

В связи с этим для повышения комплаентности целесообразен однократный одновременный прием двух лекарственных форм: первая, обеспечит быстрое высвобождение действующего вещества, вторая -пролонгированное. При этом препарат, создающий высокую концентрацию после приема, позволит получить быстрое наступление терапевтического эффекта, а пролонгированная лекарственная форма обеспечит длительную поддержку терапевтической концентрации препарата в крови без превышения ее безопасного уровня.

Одним из наиболее востребованных препаратов в современной комплексной химиотерапии туберкулеза является изониазид, который относится к препаратам высокой эффективности, применяется практически во всех схемах лечения, но вызывает ряд побочных эффектов, такие как головокружение, периферическая невропатия, полиневриты, сердцебиение, приступы стенокардии, расстройства желудочно-кишечного тракта и др.

Для снижения нежелательных действий изониазида при разработке лекарственной формы быстрого высвобождения сочли целесообразным создание комбинированного препарата, содержащего в своем составе дополнительное лекарственное вещество. Так, ЗАО «Фармапэк» предложена и исследована при участии НИЦ БМТ ВИЛАР и НИИ туберкулеза комбинация изониазида с дибазолом. Благодаря своим фармакологическим свойствам (детоксицирующим, иммуностимулирующим) дибазол может обеспечить снижение нежелательных побочных действий изониазида, таких, как периферический неврит, токсический гепатит, рвотный эффект. Результаты изучения специфической активности, токсического действия и фармакокинетические исследования свидетельствуют об актуальности и перспективности разработки лекарственной формы комбинированного препарата, содержащего изониазид и дибазол.

Целью настоящей работы является научно обоснованная разработка состава и технологии комбинированного противотуберкулезного препарата, содержащего изониазид и дибазол, и таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи: изучить физико-химические и технологические свойства лекарственных субстанций изониазида и дибазола с целью обоснования технологии получения лекарственных форм; научно обосновать и разработать состав и технологию получения комплексного препарата, содержащего изониазид и дибазол, таблеток «Изодиб»; разработать оптимальный состав и технологию получения таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением; изучить профили высвобождения «in vitro» лекарственных веществ из разработанных таблетированных лекарственных форм; t* определить показатели качества, разработать методики их анализа в полученных таблетированных препаратах; исследовать стабильность таблеток «Изодиб» и таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением после получения и в процессе хранения для обоснования сроков годности препаратов; на основании результатов проведенных экспериментальных исследований разработать проекты нормативно-технической документации (ФСП и лабораторный регламент) на таблетки «Изодиб» и таблетки изониазида 300 мг с пролонгированным высвобождением.

Научная новизна исследований.

Теоретически и экспериментально обоснован состав и разработана технология получения комбинированного противотуберкулезного препарата «Изодиб», содержащего изониазид и дибазол.

С целью стандартизации комбинированного препарата впервые разработаны методики идентификации и количественного определения изониазида и дибазола при совместном присутствии.

При производстве лекарственных форм, содержащих изониазид и дибазол, впервые разработан метод влагоактивизированной грануляции (ВАГ), позволяющий получить однородный по размеру частиц хорошо сыпучий гранулят. Предложенный метод грануляции позволяет минимизировать количество гранулирующей жидкости (по сравнению с методом традиционной влажной грануляции), что соответственно сократит время и температуру сушки, и их неблагоприятное воздействие с одновременным сохранением высоких технологических и физико-химических характеристик гранулята.

Разработаны, теоретически и экспериментально обоснованы состав и оптимальная технологическая схема получения таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением. Установлены показатели качества, нормы и методы их определения для таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением.

Практическая значимость.

На основе проведенных комплексных лабораторных исследований разработана следующая нормативно-техническая документация: проект ФСП на комбинированный лекарственный препарат «Изодиб», таблетки; проект ФСП на лекарственный препарат изониазид, таблетки, покрытые оболочкой, 0,3; проект лабораторного регламента на комбинированный лекарственный препарат «Изодиб», таблетки; проект лабораторного регламента на лекарственный препарат изониазид, таблетки, покрытые оболочкой, 0,3.

Разработанный метод влагоактивизированной грануляции используется в учебном процессе на кафедре фармацевтической технологии фармацевтического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, о чем свидетельствует акт внедрения результатов научных достижений № 04/11 от 08.04.2011 г.

Апробация работы.

Основные положения диссертации представлены на Межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: эстафета поколений в Санкт-Петербургской ХФА» (2009 г.), X международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» «Инновационные технологии в биологии и медицине» (2009 г.), 66-й региональной конференции по фармации и фармакологии (2011 г.).

Положения, выдвигаемые на защиту:

Результаты изучения физико-химических и технологических характеристик изониазида и дибазола.

Результаты исследований по разработке состава и технологии получения комбинированного противотуберкулезного препарата «Изодиб», содержащего изониазид и дибазол и лекарственного препарата изониазид с пролонгированным высвобождением.

Методы анализа, результаты определения показателей качества и для таблеток «Изодиб» и таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением в процессе производства и хранения.

Связь темы диссертационной работы с планом научных работ учреждения.

Тема включена в план научных исследований кафедры фармацевтической технологии фармацевтического факультета ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрвсоцразвития России, номер государственной регистрации - № 01.2.00606352.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них 2 - в печатных изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, трех глав экспериментальных исследований, общих выводов, списка литературы и приложения. Содержит 159 страниц печатного текста, 43 таблицы, 27 рисунков. Библиографический указатель включает 170 источников литературы, из которых 54 на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Технология получения лекарств», Ходжава, Мария Викторовна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Исследование физико-химических и технологических свойств лекарственных субстанций изониазида и дибазола, показали, что частицы субстанции изониазида имеют форму кристаллов в виде палочек и их фрагментов, а частицы субстанции дибазола представляют собой в основном глобулы и многогранники. Средний размер частиц изониазида составляет 220,0 мкм, что значительно крупнее частиц дибазола - 36,6 мкм. Порошок изониазида, в отличие от дибазола, имеет высокую сыпучесть, большую насыпную плотность и меньшую уплотняемость.

2. Разработаны, теоретически и экспериментально обоснованы состав и технология получения таблеток противотуберкулезного препарата «Изодиб» на основе комбинации лекарственных средств изониазида и дибазола. Разработан метод влагоактивизированной грануляции (ВАГ) изониазида и дибазола. Предложенный метод грануляции позволяет минимизировать количество гранулирующей жидкости (по сравнению с методом традиционной влажной грануляции), что соответственно сократит время и температуру сушки, и их неблагоприятное воздействие, с одновременным сохранением высоких технологических и физико-химических характеристик гранулята.

3. На основании проведенных исследований разработаны, теоретически и экспериментально обоснованы состав и технология получения таблеток изониазида, покрытых оболочкой, обеспечивающей пролонгированное высвобождение лекарственной субстанции.

4. Экспериментально установлено, что лекарственные вещества из таблеток «Изодиб» полностью переходят в раствор за 15 мин, из таблеток с пролонгированным высвобождением за 2 ч - 20,20 ± 8,40 %, через 5 и 8 ч 54,84 ± 9,92 % и 82,85 ± 7,54 % соответственно. Ж т

5. Разработаны методики определения показателей качества и установлены их нормы для полученных лекарственных препаратов. Средняя масса таблеток «Изодиб» должна составлять 0,358 ±0,007 г, прочность на истирание 98,64 ±0,20 %, на сжатие 44 ±1 Н, распадаемость не более 565 ±54 с. Средняя масса таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением 0,305 ±0,008 г. Для идентификации и количественного определения лекарственных веществ в составе таблеток «Изодиб» разработана методика ВЭЖХ, и для таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением -методика СФМ.

6. Проведено изучение стабильности таблеток «Изодиб» и таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением в процессе хранения методом «ускоренного старения» при температуре 60 °С. Установлено, что все контролируемые показатели качества препаратов остаются в пределах норм допустимых отклонений в течение срока, эквивалентного 3 годам хранения в естественных условиях.

7. На основе проведенных комплексных лабораторных исследований разработана следующая нормативно-техническая документация: проекты ФСП и лабораторных регламентов на комбинированный препарат «Изодиб», таблетки, и на изониазид, таблетки, покрытые оболочкой, 0,3. Ж

И9

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Ходжава, Мария Викторовна, 2012 год

1. Аликбаева Л.А., Афонин М.А., Ермолаева-Маковская А.П. Новый справочник химика и технолога. СПб.: НПО "Профессионал", 2004. -623 с.

2. Алюшин М.Т., Артемьев А.И., Тракман Ю.Г. Синтетические полимеры в отечественной фармацевтической практике. М.: Медицина, 1974. -152 с.

3. Аляутдин Р.Н. Фармакология.- М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. С. 515-518.

4. Анисимова Н.Б. Сравнительная оценка фармакокинетических параметров рифампицина, изониазида и нового соединения, обладающего противотуберкулезной активностью: Автореф. Л., 1990.

5. Анурова М.Н. Технологические аспекты создания пероральных пролонгированных лекарственных форм на основе интерполимерного комплекса полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля: Дис. канд. фарм. наук. М., 2008.

6. Анурова М.Н., Демина Н.Б., Кеменова В.А. Изучение биофармацевтических аспектов технологии получения таблеток алпизарина ретард //Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции. Сборник научных трудов. Пятигорск, 2007.-С. 131-134.

7. Арзамасцев А.П. Фармацевтическая химия. Теоретический материал. -М., 2005.

8. Багирова В.Л., Демина Н.Б., Девяткина И.А. Современные аспекты использования вспомогательных веществ // Фарматека. 1998. - №6. -С. 34-36

9. Белоусов В.А. Основы дозирования и таблетирования лекарственных порошков. М.: Медицина, 1980. - 216 с.7

10. Благоразумная Н.В., Компанцева Е.В., Овчеренко Л.П., Халата A.B. Разработка технологии и стандартизация таблеток изониазида с пиридоксином гидрохлоридам// Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2005. - №2. - С. 17-20.

11. Бобылев Р.В., Грядунова Г.П., Иванова Л.А., Игнатьева Н.С., Козлова Л.М., Тенцова А.И. Технология лекарственных форм. Том 2. М.: Медицина, 1991.

12. И.Богодельникова И.В. Лечебная тактика при впервые выявленном туберкулезе легких: Автореф. докт. мед. наук. М.,1999. - С. 1-5.

13. Богородская Е.М. Больные туберкулезом: мотивация к лечению// Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2009. - № 2. - С. 3-6.

14. Ботеева A.A., Красных О.П., Ван Б., Францблау С.Г. Поиск новых противотуберкулезных средств// Фармация. 2008. - №7. - С. 49-52.

15. Браунвальда Е., Иссельбахера К. Дж., Петерсдорфа Н. Внутренние болезни. Книга 3. М.: Медицина, 1993. - С. 392-394.

16. Быков В.А., Демина Н.Б, Кеменова В.А.Изучение влияния различных факторов на высвобождение лекарственных веществ из матричных таблеток // Химико-фармацевтический журнал. 2005 - №5. - С. 40-45.

17. Валиева З.Т. О влиянии дибазола на тонус лимфатических сосудов // Тезисы «7-ой Уральской научной конференции физиологов, биохимиков и фармакологов». 1973. - С. 316-317.

18. Васильев A.B. Изучение свойств кишечнорастворимых лекарственных форм ПАСК и тубазида: Автореф. Л., 1970.

19. Волков A.B. Синтетические биоматериалы на основе полимеров органических кислот в тканевой инженерии// Кинетическая трансплантология и тканевая инженерия. 2005. - №2. - С. 43-45.

20. Временной инструкции по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода «ускоренного старения» при повышенной температуре. И-42-2-82. -М., 1982.

21. Голышевская В.И., Селищева A.A. Оценка эффективности действия липосомальной формы изониазида в отношении различных видов микобактерий in vitro// Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2006.-№ 8.-С. 61-64.

22. ГОСТ 12.1.004-91. Пожарная безопасность. Общие требования.

23. ГОСТ 12.1.010-76. Взрывобезопасность. Общие требования.

24. ГОСТ 12.1.044-89. Пожаровзрывобезопасность веществ и материалов. Номенклатура показаний и методы их определения.

25. Государственная Фармакопея СССР XI изд. вып. 2. М.: Медицина, 1990.-С. 150, 154-160, 199.

26. Государственная Фармакопея Российской Федерации XII изд., часть 1. М, 2008.

27. Гриценко Н.С., Долгих В.Т. Кардиотоксический эффект изониазида// Токсикологический вестник. 2010. - № 2. - С. 44-47.

28. Грицкова И.А., Кедик С.А., Януль H.A. Полимеры в технологии лекарственных препаратов. М., 2002. - 167 с.

29. Гришаев И.Г., Классен П.В., Шомин И.П. Гранулирование. М.: Химия, 1991.-С 240-249.1. X УЗ?

30. Демина Н.Б. Разработка научных и экспериментальных основ получения препаратов высокомолекулярных соединений: Дис. докт. фарм. наук. М., 2003.

31. Демина Н.Б., Кеменова В.А., Великая Е.В., Багирова B.JI. Использование современных технологий в создании пероральных пролонгированных препаратов изосорбида динитрата и ацилпроизводных фенотиазина // Химико-фармацевтический журнал. -2003.-№5.-С. 13-18.

32. Демина Н.Б., Анурова М.Н., Быков В.А. Технологические аспекты разработки оромукозальных таблеток с использованием сахарозы прессуемой Compri-Zucker //Фармацевтические технологии и упаковка. -2010. -№1.-С. 34-38.

33. Езерский M.JI. Методы определения технологических характеистик фармацевтических порошков// Химико-фармацевтический журнал. -1997.-№8.-С. 98-111.

34. Емшанова C.B., Садчикова Н.П., Зуев А.П. О контроле размера и формы частиц лекарственных веществ // Химико-фармацевтический журнал.- 2007. -№ 1.-С. 41 -49.

35. Зиновьев И.Л., Эсаулова Н.Э., Новиков В.Г. Первичная лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза у больных с первые выявленном деструктивном туберкулезе легких// Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2003. - № 4. - 37с.

36. Золотарева JI.P. Структура первичной лекарственной устойчивости МБТ, выделяющихся от больных туберкулезом легких лиц граждан населения и лиц, находящихся в пенитенциарных учреждениях// Эпидемиология и инфекционные болезни. 2007. - № 6. - С. 19-23.

37. Ивлева А .Я. К вопросу о клинической фармакологии изониазида// Проблемы туберкулеза. 1979. - №1. - С. 18-26.ж і®

38. Инновационные технологии получения гранулята и пеллет, Техническая информация фирмы Glatt GmbH (Германия).

39. Катаева H.H. Создание и исследование ферментных препаратов на основе интерполимерных комплексов: Дис. канд. фарм. наук. М., 2000.

40. Катаева H.H., Демина Н.Б., Кеменова В.А. Создание ферментных препаратов на основе интерполимерных комплексов // Тезисы докладов V Международной конференции «Наукоемкие химические технологии». Ярославль, 1998.-С. 166-168.

41. Келасонова Н., Аксенова В. Эффективность лечения препаратом «Ломекомб» молодых больных туберкулезом легких// Врач. 2007. -№8.-С. 32-34.

42. Кеменова В.А. Интерполимерные комплексы как депо биологически активных соединений.: Дис. докт. хим. М.,1992.

43. Кеменова В.А., Мустафин Р.И., Алексеев К.В. Применение интерполимерных комплексов в фармации // Фармация. 1991 - № 1 -С.67-72.

44. Классен П.В., Гришаев И.Г. Основы техники гранулирования. М., 1982.-с. 21-24.

45. Компанцева Е.В. Овчеренко Л.П., Халата A.B. Анализ лекарственного препарата, содержащего изониазид и пиридоксин гидрохлорид в виде гранул// Химико-фармацевтический журнал. 2005. - №8. - С. 42-45.

46. Кошечкин В.А., Иванова З.А. Туберкулез. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - С. 256-260.

47. Краснюк И.И. Фармацевтическая технология: технология лекарственных форм. М.: Академия, 2004.

48. Кукес В.Г., Стародубцев А.К. Клинеческая фармакология и фармакотерапия.- М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. С. 601-603.

49. Леманн К. Практический курс покрытия пленочной оболочкой фармацевтических дозированных форм с использованием ойдрагитов Eudragit. Röhm GmbH, Pharma Polymers, 2002. - С. 4-16.

50. Лившиц B.C., Зайков Г.Е. Лекарственные формы на основе биодеградируемых полимеров // Химико-фармацевтический журнал. -1991.-№1.-С. 15-24.

51. Майзельс А. Сравнительная эффективность гидрофильных марок коллоидного диоксида кремния AEROSIL при производстве твердых лекарственных форм // Фармацевтические технологии и упаковка. -2009.-№11.-С. 62-64.

52. Махнева Т.В. Получение и свойства противотуберкулезного препарата «Изодекс» на основе ГИНК, иммобилизированном на активированном декстране: Автореф. Томск, 2004. - С. 1-23.

53. Машкевич A.C. О возможности лечения туберкулеза полимерным изониазидам пролонгированного действия // Проблемы туберкулеза. -1990. -№3.-С. 32-35.

54. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд. 16-ое. М.: Новая волна, 2010. - 536 с.

55. Минин В.Ю. Туберкулез легких с лекарственной устойчивостью возбудителя. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - С. 88-89.

56. Морозов A.B. Изучение фармакокинетики и противотуберкулезных свойств комплексов изониазида на пролонгированных матрицах // Химико-фармацевтический журнал. 1991. - №5. - С. 49-52.

57. Мустафин Р.И., Кабанова Т.В. Изучение диффузионно-транспортных свойств полимкомплексных матричных систем, образованных эудрагитами El00 и L 100 // Химико-фармацевтический журнал. -2005,-№2. -С. 34-37.

58. Общая фармакопейная статья 42-0003-04 «Растворение».ж140

59. Овчинникова Ю.Э., Старшинова A.A., Довгалюк И.Ф. Оптимизация режимов химиотерапии при первичном туберкулезе органов дыхания у детей // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2009. - № 1. - С. 36-40.

60. Отраслевой стандарт «Продукция медицинской промышленности. Технологические регламенты производства. Содержание, порядок разработки, согласование и учреждение». 64-02-003-2002. М., 2002.

61. Отраслевой стандарт «Средства лекарственные. Таблетки. Типы и размеры». 64-7-170-75. -М., 1975.

62. Павлюченкова Л.П. Исследования противотуберкулезных препаратов изониазида и пара-аминосалицилата натрия: Дис. канд. фарм. наук. -М.,1973.

63. Пасечников А.В, Рич M.J1. Руководство по лечению туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. США: «Партнеры во имя здоровья», 2003. - С. 6-8.

64. Патент РФ 99121393/14 (1999) Конъюгат изониазид-декстран и его применение в качестве противотуберкулезного препарата.

65. Патент РФ 2001132545/15 (2001) Фармацевтическая композиция, обладающая противотуберкулезной активностью, и способ ее получения.

66. Патент РФ № 2284182 Пероральная дозировочная композиция пролонгированного действия 20.12.2000

67. Перельман М.И. Фтизиатрия: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - С. 412-425.

68. Петров В.И., Гаевый М.Д., Галенко-Ярошевский П.А. Основы клинической фармакологии и фармакотерапии. М.: Альянс-В, 2002. -С. 313-317.

69. Попович В.К. Медико-экономический анализ и прогноз проблем туберкулеза в России: Автореф. докт. мед. наук. М.,2005. - 53с.44i

70. Портане Ф., Басмиан И. Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью. М.: «Медицина и жизнь», 2003. - 263 с.

71. Процюк Р.Г., Петренко В.И. Фармакокинетика изониазида у больных туберкулезом легких// Современная медицина. 1985. - №3. - С. 94-98.

72. Рабухин А.Е. Химиотерапия больных туберкулезом. М.: Медицина, 1970.-С. 19-151.

73. Райсян В.Д. Исследование и разработка технологии таблеток с пленочным покрытием на основе шеллака: Дис. канд. фарм. наук. -Ленинград, 1988.

74. Регистр лекарственных средств России. База данных/ Гл. ред. Вышковский Г.Л. М.: «РЛС®», 2008

75. Регистр лекарственных средств России Энциклопедия лекарств. Издание 17-ое, переработанное и дополненное/ Гл. ред. Вышковский Г.Л.-М.: «РЛС®», 2009

76. Скатков С.А., Анурова М.Н., Виноградов Д.В., Кеменова В.А. Сравнительное изучение динамики высвобождения из гранул покрытых интерполимерным комплексом // Тезисы докладов XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2007.

77. Сливкин А.И. Получение и противотуберкулезная активность полимерных форм изониазида и стрептомицина на основе эфиров карбоксиметилдекстрана // Химико-фармацевтический журнал. 1999. -№12.-С. 34-37.

78. Соколова Г.Б. Изопаск новый комбинированный противотуберкулезный препарат// Туберкулез и болезни легких. - 2010. - №4. - 61с.

79. Сонин Б.В., Горнов A.B., Назаров Б.В. Приготовление таблеток изониазида пролонгированного действия // Фармация. 1986. - №5. -С. 26-28.

80. Справочник противотуберкулезных препаратов. Иркутский фармацевтический комбинат «Фармсинтез», 2009

81. Стародубов В.И., Перельман М.И., Борисов С.Е. Туберкулез в России. Проблемы и пути их решения// Большой целевой журнал о туберкулезе. 1999. - №3. - С. 8-10.

82. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. М.: Боргес, 2002. -С. 117-118

83. Тенцова А.И., Аджихин И.С. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств. (Введение в биофармацию). М.: Медицина, 1974.-225 с.

84. Терешкина О.И., Гуськова Т.А. Информация о безопасности вспомогательных веществ, входящих в лекарственные препараты //Фармация. 2007. №6. - С.6 - 9.

85. Трошина О.В., Селищева A.A. Сорокоушов Г.М. Связывание противотуберкулезного препарата изониазида с носителями различной природы// Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2008. - №2. - С.26-28.5" №

86. Фармацевтические вспомогательные вещества, Техническая информация фирмы Aqualon (США).

87. Фармацевтические наполнители. Производные целлюлозы, Техническая информация фирмы ShinEtsu Chemical Co., Ltd. (Япония).

88. Флисюк E.B. Исследование процесса образования дефектов на поверхности таблеток при нанесении покрытий // Химико-фармацевтический журнал. 2003. -№10. - С. 31-33.

89. Флисюк Е.В. Сравнительный анализ аппаратуры для нанесения покрытий на таблетки // Химико-фармацевтический журнал. 2004. -№10.-С. 35-38.

90. Флисюк Е.В. Исследование нанесения пленочных покрытий на таблетки в аппаратах барабанного типа «COATER»// Химико-фармацевтический журнал. - 2004. - №11. - С. 46-48.

91. Фролов В. Ф., Флисюк О. М. Гранулирование во взвешенном слое. -СПб.: Химиздат, 2007. С. 21-26.

92. Халата A.B. Стандартизация и биологические исследования таблеток и гранул изониазида с пиридоксина гидрохлоридом.: Дис. канд. фарм. наук.-2003. С.23.

93. Хальбаева И.В. Терапия больных туберкулезом легких изониазидом, рифампицином в фиксированной многосоставной лекарственной форме. Дис. канд. мед. наук. М.,1994.

94. Харенко Е.А., Ларионова Н.И., Демина Н.Б. Мукоадгезивные лекарственные формы: количественная оценка взаимодействия пленок из синтетических и природных полимеров со слизистой тканью // Химико-фармацевтический журнал. 2008. -№ 7. - С. 17-24.

95. Харкевич Д.А. Фармакология,- М.: ГЭОТАР-МЕД, 1999. С. 540-543.

96. Ходжава М.В. Демина Н.Б., Скатков С.А., Кеменова В.А. Влияние скользящих веществ на качество таблетированных лекарственных средств// Фармация. 2011. - № 7. - С.

97. Ходжава М.В. Демина Н.Б., Скатков С.А., Кеменова В.А. Технологические аспекты влагоактивизированного гранулирования// Фармация.-2012.-№ 1.-С.

98. Хоменко А.Г. Современная химиотерапия туберкулеза //Клиническая фармакология и терапия. 1998. - 37. - С. 16-20.

99. Чернобаева М.В., Салим Хусам, Скатков С.А., Демина Н.Б. Пленочные покрытия пероральных лекарственных форм// Фармация. -2010. -№ 8. С.45-51.

100. Шилова М.В. Туберкулез в России в 2009 году: монография. -М., 2010.-С. 3-15.

101. Шилова М.В., Сон И.М. Эпидемиология туберкулеза в России// Туберкулез и экология. 1995. - №3. - С. 8-10.

102. Шилова М.В. Эпидемиологическая ситуация в Российской Федерации// Вестник НИИ фтизиопульмонологии. 1999. - №1. - С. 14-23.

103. Шкурпий В.А. Антибактериальные эффекты пролонгированной лекарственной формы в эксперименте // Проблемы туберкулеза. 1997.- №2. С. 54-56.1Г1. УйГ

104. Advantia Coating Systems, Plasdon, Техническая информация фирмы International Specialty Products Inc. (США).

105. Aerosil® 200 Pharma, Техническая информация фирмы Evonik Rohm GmbH Pharma Polymers Kirschenallee (Германия).

106. Agba D. Salmon, Michael J. Hounslow, Jonathan P. K. Seville. Granulation. Netherlands, 2007. - P. 3-8.

107. Aly Nada, Mohamed A. Sharaf, Zeinab A. El Gholmy, Nawal M. Khalafallah. Effect of raw materials on the formulation of norfloxacin tablets// Pharmaceutical Technology Europe. 2006. - Feb. 1. - P. 43-49.

108. AquaPolish, BonuLac, Техническая информация фирмы Biogrund GmbH (Германия).

109. Bayer R., Stayton, Desvaiux M. Directly therapy and treatment completion for tuberculosis in the united state // An. J. Publ. 1998. - Vol. 88.-P. 1052-1058

110. Beipelman C, Sellami P, Branner H. CT of parenchymal and bronchical tuberculosis //Eur. Radical. 2000. - Vol. 10. - №5. - P. 699709.

111. Brockmann W., P.L. Geib, J. Klingen et al. Adhesive Bonding: Materials, Applications and Technology. Weinheim.: WILEY-VCH Verlag GmbH Co. KGaA, 2009. - 21 p.

112. Buhler, V. Kollidon. Polyvinylpyrrolidone for the pharmaceutical industry // BASF, Germany. 2001. - P. 301.

113. Butler P. The Benefits of Instant-Release Color-Coating Systems // Pharmaceutical Technology. 2010. - May. 34. - P. 20-22.

114. Clark E.G.C. Analysis of drug and poisons. Vol 1-2. London: Pharmaceutical Press, 2004.

115. Dilip M . Parikh Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Third Edition. -USA, 2010. P. 11-19.

116. Emil Raymond Riegel, James Albert Kent. Riegel's handbook ofindustrial chemistry. USA, 2003. - 414 p.th

117. European Pharmacopoeia, 4 ed. (2002)

118. Eudragit. Многофункциональные полимеры для твердых лекарственных форм, Техническая информация фирмы Evonik Rohm GmbH Pharma Polymers Kirschenallee (Германия).

119. ЕР 2072041 A1 Film-coated tablets containing drospirenone as active agent and method. 06.10.2008

120. Flores L.E., Arellano R.L, Esquivel J.J.D. Study of Load Capacity of Avicel PH-200 and Cellactose, Two Direct-Compression Excipients, Using Experimental Design // Drug Dev. Ind. Pharm. 2000. - v. 26, № 4. - P. 465^169.

121. Fujii Т., M. Naomi, K. Tomita et al. PVA copolymer: the new coating agent // Pharmaceutical Technology Europe. 2008. - Oct. 20 (10). - P. 2024.

122. Gavin P. Andrews, David S. Jones, Gavin M. Walker, Dr Steven Bell, Michelle A. Vann. Particle design using fluidized hot melt granulation// Pharmaceutical Technology Europe. 2007. - Jun. 1. - P.49-56.

123. Gereg G.W., Cappola M.L. Roller compaction feasibility for new drug candidates// Pharmaceutical Technology. Tableting & Granulation. 2002. -P. 14-17.

124. Hind G. The end of gelatine? //Innovations in Pharmaceutical Technology. -2001. Jan. - P. 117-121.

125. Ismat Ullah. Moisture-Activated Dry Granulation// Pharmaceutical Technology Europe. 2011. - Mar. 7. - P. 4-6.

126. Karen A. Coppens, Mark J. Hall, Shawn A. Mitchell, Michael D. Read. Hypromellose, Ethylcellulose, and Polyethylene Oxide Use in Hot Melt Extrusion// Pharmaceutical Technology. 2006. - Jan. 1. - P. 42-46.

127. Khuhawar, M.Y., Rind, M.A. Liquid chromatographic determination of isoniazid, pyrazinamide and rifampicin from pharmaceutical preparations and blood // J. Chromatogr. 2002. - V.766. - P. 357-363.

128. Kollidon, Kollicoat, Техническая информация фирмы ВА8Р(Германия).

129. Lactitol N., Antony Atmstrong. Direct-compression. Characteristics of granulated // April, 1998. P. 84

130. Levy G., Gumtow R.H. Effect of certain tablet formulation factors on dissolution rate of the active ingredients. Tablet lubricants //J. Prarm. Sci. -1963. №12(52). - P. 1139-1144

131. Marra F. C. Marra С and H. Stiver H.||Can Resp. J. 2003. - p. 384

132. Matteo Cerea, Lucia Zema, Luca Palugan, Andrea Gazzaniga. Recent developments in dry coating// Pharmaceutical Technology Europe. 2008. -Feb. l.-P. 44-48.1. Ж №

133. Maureen Mistry. Application-related properties of a new fast dispersible excipient// Pharmaceutical Technology Europe. 2006. - Jan. 1. - P. 24-27.

134. McCarthy Paul, Donegan Ann, Pattison John, О Sllivane Richarde Pharmaceutical tablet formulation for direct compression. № 00115840. 1; 6, 12.-2000.

135. Missaghi S., Patel P., Tiwari S. B. et al. The Influence of Tablet Shape, Geometry & Film Coating on Drug Release from HPMC ER Matrices //Drug Delivery technology. 2010. - Mar. 10 (2). - P. 35-42.

136. Moussa, L. A., Khassouani, C.E., Soulaymani, R. Therapeutic isoniazid monitoring using a simple high-performance liquid chromatographic method with ultraviolet detection // J. Chromatogr. 2001. -V.766.-P. 181-187.

137. Ngoc Do, Jason Hansell, Thomas P. Farrell. Narrowing the gap between clinical capsule formulations and commercial film-coated tablets// Pharmaceutical Technology Europe. 2009. - May. 1. - P. 67-72.

138. Opadry, Surelease, Acryl-EZE и др., Техническая информация фирмы Colorcon (США).

139. Parissaux X. Advances in film coating// Pharmaceutical Technology Europe. 2010. - Jul. 1. - 7 p.

140. Porter S. C. Coating of pharmaceutical dosage forms. //Remington: the Science and Practice of Pharmacy, USA. 2006. P. 924-938.

141. Pramodkumar Sharma, Praveen Chaudhari, Hiren Bhagat, Nishant Varia. Preparation and Characterization of Meloxicam Myrj-52 Granules Obtained by Melt Granulation// Pharmaceutical Technology. - 2007. - Dec. 2. - P. 34-37.

142. Raloff J. Plastics ingredients could make a boy's play less masculine // International Journal of Andrology. 2009. - Dec. 176. - 10 p.

143. Rios M. A Fresh Coat: Innovation in Excipients // Pharmaceutical Technology. 2008. - Nov. 32 (11). - P. 46-56.

144. Seifart, H.I., Gent, W.L. High-performance liquid chromatographic determination of isoniazid, acetylisoniazid and hydrazine in biological fluids // J. Chromatogr. 1995. - V.674. - P. 269-275.

145. Shripad Gadhinglajkar, Gopeshkumar Singh, Smitha Shetty, Brigitte Skalsky. Controlling the Release of Highly Dosed and Highly Soluble Drugs// Pharmaceutical Technology. 2010. - May. 1. - P. 14-18.

146. Some products of the Glaxo laboratories // The Brithish medical journal. 1939. - Jul. 8 . - 25 p.

147. Svensson, J., Muchtar, A. and Ericsson. Ion-pair high-performance liquid chromatographic determination of isoniazid and acetylisoniazid in plasma and urine // J. Chromatogr.- 1985.- V.341.- P.193-197.

148. Tarcha P.J. Polymers for controlled drug delivery/editor. Florida.: CRC Press, 2000. - P. 40-45.

149. Tousey M.D. The Granulation process 101// Pharmaceutical Technology. Tableting & Granulation. 2002. - P. 8-13.

150. United States Pharmacopoeia, 29th revision (2008)

151. US 4489504 Steam granulation apparatus and method

152. US 6572889 B1 Controlled release formulations of divalproex sodium. 03.04.2003

153. US 6528091 Controlled release solid dosage carbamazepine formulations. 03.06.2003

154. US 4913906 Novel controlled release solid dosage form of valproic acid. 03.04.1990

155. US 65344090 B2 Oral osmotic controlled drug delivery system for a sparingly soluble drug. 18.03.2003.

156. US 546747 Pharmaceutical sustain release matrix. 31.10.1995.A1S0

157. US 5283065 Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabulated oral dosage unit form.

158. Vivapharma. Гидроксипропилметилцеллюлоза, Техническая информация фирмы JRS pharma GMBH+CO.KG (Германия).

159. WHO report 2009: Global tuberculosis control-surveillance, Planning, Financing. World Health Organization, 2009.

160. Wilier T.A., Tork P. Pharmcsutical tablet lubrication // Int.JPharm. -1988.-V.41.-p.l-19.

161. Yoshihito Yaginuma, Naoya Yoshida. Preparing rapid disintegrating tablets containing taste-masking microgranules// Pharmaceutical Technology Europe. 2007. - Sep. 1. - 45 p.