Разработка и стандартизация лекарственного препарата на основе аминокислот (МР-33) и обоснование экономической эффективности его производства тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Быканова, Светлана Николаевна

• Быканова, Светлана Николаевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Быканова, Светлана Николаевна

Введение

Глава I Современные взгляды на разработку н исследования новых 11 лекарственных препаратов

1.1. Этапы поиска и разработки новых лекарственных препаратов

1.2. Изучение биологической активности лекарственных субстанций на 19 субклеточном и клеточном уроне

1.2.1.Механизмы биологической активности химических соединений на 19 молекулярном уровне

1.2.2.Биологически активное действие химических соединений на 20 клеточном и субклеточном уровне

1.2.3.Взаимодействие аминокислот с клеткой и организмом

1.2.4.Применение методов химической и ферментативной кинетики для 29 описания функционирования клеточных популяций

1.3. Получение и стандартизация лекарственных препаратов на основе 33 аминокислот

1.3.1 .Зарегистрированные в РФ препараты на основе глицина, Lглутаминовой кислоты и L-цистина

1.3.2.0бласть применения фармацевтической композиции МР

1.3.3.Влияние свойств порошкообразных лекарственных субстанций на 37 выбор технологии получения лекарственных препаратов

1.3.4.Вспомогательные вещества в технологии получения лекарственных 41 препаратов

1.3.5.Современные аспекты технологического процесса производства 43 таблеток

1.3.6.Влияние выбранной технологии получения лекарственных 49 препаратов на биодоступность лекарств и показатели качества лекарств

1.3.7.Установление показателей качества в процессе разработки новых 52 лекарственных препаратов

1.3.8.Современные методы количественного и качественного анализа 53 аминокислот

1.4. Экономическое обоснование и прогнозирование запуска новых лекарственных препаратов Выводы по Главе I

Глава П Методы исследования

2.1 Материалы исследований

2.1.1 .Действующие вещества, входящие в состав таблеток МР

2.1.2.Вспомогательные вещества, применяемые для отработки технологии получения лекарственного препарата МР-33 на основе аминокислот 2.2. Методы исследования

2.2.1 Оборудование, используемое для получения таблеток

2.2.2.Методы определения свойств субстанций

2.2.3.Методы определения физико-химических параметров качества таблеток

2.2.4.Методики количественного и качественного анализа лекарственного препарата МР

2.2.5.0пределение микробиологической чистоты МР

2.2.6.Методика определения высвобождения смеси аминокислот из таблеток МР

2.2.7.Изучение стабильности методом ускоренного старения

2.2.8.Изучение кинетики гибели Spirostomum ambigua при действии аминокислот с помощью лазерного дифракционного определителя частиц

2.2.9.Метод статистической морфометрической оценки формообразования тест-объектов

2.2.10.Метод определения характера диспергирования таблеток в модели, имитирующей сублингвальную область

2.2.11.Метод обоснования экономической целесообразности производства лекарственного препарата МР

Выводы по Главе II

Глава Ш. Изучение биологической активности аминокислот, их комбинаций и лекарственного препарата на основе глицина, L-глутаминовой кислоты, L-цистииа

3.1. Энергия активации (Еа) индивидуальных аминокислот и их комбинаций

3.2. Исследование биологической активности лекарственного препарата (МР-33) на основе аминокислот с различными вспомогательными веществами

3.3. Действие аминокислот и их комбинаций на нейроны молодых мышей

Глава IV. Разработка состава, технологии получения и стандартизация лекарственного препарата МР-33.

Обоснование экономической эффективности его производства

4.1. Разработка состава и технологии получения таблеток МР

4.1.1.Исследование технологических и физико-химических свойств исходных субстанций - аминокислот

4.1.2. Выбор вспомогательных веществ

4.1.3.Исследование прямого прессования при получении таблеток МР-33 4.1 АИсследование влажного гранулирования при получении МР-33 4.1.5.Исследование гранулирования в псевдоожиженном слое при получении МР

4.2. Стандартизация таблеток МР-33.

4.2.1.Установление требований к показателям качества лекарственного препарата МР-33, включаемых в ФСП. Разработка методик стандартизации лекарственного препарата МР

4.1.2.Изучение стабильности лекарственного препарата МР

4.2.3.Кинетика диспергирования препарата МР-33 в имитационной модели сублингвальной области. Изучение высвобождения действующих веществ с использованием метода «Растворение»

4.3. Обоснование экономической эффективности производства лекарственного препарата на основе аминокислот - глицина, L-глутаминовой кислоты, L-цистина

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка и стандартизация лекарственного препарата на основе аминокислот (МР-33) и обоснование экономической эффективности его производства»

Актуальность темы.

Разработка лекарственных препаратов на основе естественных метаболитов является перспективным направлением фармации. Все возрастающий интерес к использованию эндогенных регуляторов продиктован способностью препаратов данного типа, осуществлять метаболическую коррекцию реакций обмена в условиях патологии, повышать устойчивость и адаптационные свойства организма путем активации определенных путей и внутренних физиологических реакций организма. Принципиальная особенность этого класса лекарственных препаратов -их высокая эффективность, стабильность терапевтического действия, нетоксичность и отсутствие побочного действия. Метаболическая терапия во многих случаях позволяет получить эффект, близкий к естественному благоприятному течению заболевания, а также создает возможности для повышения эффективности средств неотложной терапии.

В ООО «Медицинском научно-производственном комплексе «Биотики» была разработана фармацевтическая композиция МР-33 на основе естественных метаболитов - аминокислот: глицина, L-глутаминовой кислоты и L-цистина, индуцирующая биосинтез глутатиона, активность глутатионтрансферазы и оказывающая антитоксическое, радиопротекторное и антигипоксическое действие.

В настоящее время лекарственные препараты на основе естественных метаболитов, позволяющих повысить резистентность организма посредством избирательной индукции биосинтеза глутатиона и взаимодействующего с ним ферментного комплекса, в медицинской практике отсутствуют. Были предприняты попытки использования в медицине непосредственно глутатиона или его производных. Однако, данный трипептид не активирует глутатион-коньюгирующую систему, не всегда оказывает ожидаемый эффект ввиду его низкой диффузии, применяется в высоких дозах и имеет значительную себестоимость, что исключает возможность его применения в медицинской практике [119].

Создание нового лекарственного препарата начинается с подбора действующих веществ, обладающих фармакологическим эффектом, что, безусловно, является определяющим. Но для выхода на рынок эффективного лекарственного препарата необходимо провести полный комплекс доклинических и клинических исследований, подбор и оптимизацию состава лекарственной формы, разработку технологии получения, проведение технико-экономических и маркетинговых исследований, что также является очень актуальным вопросом, и было отражено в работе.

Как известно, вспомогательные вещества своими взаимодействиями с лекарственными или другими вспомогательными веществами могут изменять физико-химические свойства, как действующих веществ, так и самой лекарственной формы. Они могут усиливать действие лекарственных веществ или снижать их активность. Поэтому при создании лекарственных препаратов важным является выбор вспомогательных веществ.

Разработка новых лекарственных препаратов от первых модельных экспериментов до клинических испытаний и последующего внедрения в производство представляет собой чрезвычайно дорогостоящий и длительный процесс. Исследование возможности сокращения длительности и объемов поисковых научно-исследовательских работ за счет разработки новых тест-систем в ходе создания лекарственного препарата на стадии доклинических исследований, является важной актуальной задачей в современной фармацевтической науке.

Цель и задачи исследования. Целью работы явилась разработка состава, технологии получения лекарственного препарата МР-33, его стандартизация, определение механизмов биологической активности аминокислот и лекарственного препарата МР-33 и определение экономических затрат на его производство.

Для достижения поставленных целей необходимо было решить следующие задачи:

• изучить и проанализировать физико-химические свойства аминокислот для разработки оптимального состава, технологии получения и методик стандартизации;

• исследовать индивидуальное и комбинированное действие аминокислот на биологические объекты различного иерархического уровня (простейшие, нейроны мышей) с помощью методологических подходов: кинетических исследований, морфометрических реакций клетки;

• выбрать оптимальный качественный и количественный состав лекарственного препарата МР-33, исследовать лекарственный препарат МР-33 с различными вспомогательными веществами на биологические объекты с целью выбора оптимальных вспомогательных веществ;

• установить показатели качества лекарственного препарата МР-33;

• разработать методику определения «Посторонних примесей», «Подлинности».

• выбрать оптимальные условия и разработать методику анализа действующих веществ лекарственного препарата МР-33 по показателю «Количественное определение».

• исследовать характер диспергирования лекарственного препарата МР-33 с различными вспомогательными веществами в имитационной модели сублингвальной области в сравнении с высвобождением лекарственных веществ в тесте «Растворение»;

• изучить стабильность таблеток МР-33 в процессе хранения с помощью разработанных методик физико-химического, химического и микробиологического анализа для обоснования срока годности препарата;

• составить нормативную документацию на лекарственный препарат МР-33;

• обосновать экономическую эффективность и разработать методику определения затрат на производство лекарственного препарата МР-33. Поставленные задачи решались путем анализа и рассмотрения результатов собственных исследований и данных литературы.

Научная новизна.

В результате проведенных комплексных исследований впервые установлены закономерности, которые позволили теоретически и экспериментально обосновать разработку состава, а также технологии получения лекарственного препарата МР-33, состоящего из аминокислот - глицина, L-глутаминовой кислоты, L-цистина.

При изучении физических, физико-химических и технологических свойств аминокислот, а также с использованием метода кинетики клеточных переходов тест-объеюга Spirostomum ambigua (S.ambigua) на основе сравнения биологического действия аминокислот и вспомогательных веществ, был разработан и оптимизирован состав лекарственного препарата МР-33 - выбрано оптимальное вспомогательное вещество - метилцеллюлоза водорастворимая (марки Метоцель А-15). В работе была впервые показана применимость метода кинетики клеточных переходов для выбора оптимальных вспомогательных веществ в составе лекарственной формы.

При изучении кинетики клеточных переходов тест-объекта S.ambigua установлено, что энергия активации является индивидуальной характеристикой аминокислот и их комбинаций, и имеет различные значения в зависимости от вида исследуемых аминокислот (или их смеси): в растворе глицина Еа= 123 кДж/моль, в растворе L-глутаминовой кислоты Еа = 106 кДж/моль, а в смеси глицина и L-глутаминовой кислоты Еа = 85 кДж/моль. Это позволило выявить синергическое действие глицина и L-глутаминовой кислоты, заключающееся в ускорении клеточных переходов тест-объекта S. ambigua.

Используя метод статистической морфометрической оценки распределения клеток нейронов по размеру и форме, было установлено стабилизирующее действие глицина in vitro при наличии в среде L-глутаминовой кислоты, индивидуально оказывающей токсическое действие.

При исследовании физико-химических свойств субстанций (растворимость в воде, реакционная способность, взаимодействие с другими соединениями) разработана методика качественного и количественного определения действующих веществ в составе лекарственного препарата МР-33.

На основании методов исследования субстанций аминокислот и гранулятов (методы определения внешнего вида кристаллов, фракционного состава, сыпучести и насыпной плотности), а также методов определения показателей качества таблеток МР-33, выбран оптимальный способ получения лекарственного препарата МР-33 - гранулирование в псевдоожиженном слое, с установленными оптимальными параметрами процесса: температура в слое - 35±3°С, подача гранулирующей жидкости - (40-50) мл в мин., остаточная влажность - 0,5 %.

С помощью разработанной методики изучения характера диспергирования таблеток МР-33 в имитационной модели сублингвальной области, установлена возможность прогнозирования биологической доступности и скорости высвобождения действующих веществ.

При использовании разработанной нами методики расчета затрат на лекарственный препарат МР-33, объединенных в 7 групп, была обоснована экономическая целесообразность производства нового лекарственного препарата МР-33.

Практическая значимость и внедрение результатов исследования.

На основании проведенных исследований разработаны и внедрены:

- методика качественного и количественного определения действующих веществ в составе лекарственного препарата МР-33 (ТСХ методика идентификации действующих веществ и примесных продуктов, ВЭЖХ методика количественного определения глицина и L-глутаминовой кислоты, титриметрический метод определения L-цистина);

- методика выбора оптимальных вспомогательных веществ или комбинаций действующих веществ на биологическом тест-объекге S. ambigua при разработке лекарственных препаратов на основе аминокислот внедрена в научноисследовательскую работу ООО «МНПК «Биотики» (акт внедрения от 4 февраля 2003 г.);

- методика исследования характера диспергирования таблеток МР-33 в модели сублингвальной области внедрена в ООО «МНПК «Биотики» (акт внедрения от 20 ноября 2002г.);

- методика расчета затрат на лекарственный препарат МР-33, объединенных в 7 групп. Методика внедрена в ООО «МНПК «Биотики» (акт внедрения от 12 февраля 2003 г.) и учебный процесс РУДН для студентов, обучающихся по специальности «Организация и управление экономикой фармации» (акт внедрения от 16 мая 2003 г.);

- лабораторный регламент на производство лекарственного препарата МР-33, утвержденный 30 января 2003 года;

- проект ФСП на «Элтацин (МР-33) таблетки подъязычные», с целью направления на клинические исследования (представление в МЗ РФ 06.05.2003).

Положения, выдвигаемые на защиту:

• выбор состава и технологии получения лекарственного препарата МР-33 на основе данных физико-химических и технологических свойств исходных субстанций и гранулятов;

• результаты исследований кинетики клеточных переходов тест-объекта S. ambigua для оценки биологической активности аминокислот и их комбинаций;

• возможность осуществления выбора оптимальных вспомогательных веществ в составе лекарственной формы с использованием метода кинетики клеточных переходов тест-объекта S. ambigua

• установление показателей качества, разработка методик качественного и количественного определения аминокислот в составе лекарственной формы с использованием хроматографии в тонком слое сорбента, ВЭЖХ и титриметрии;

• результаты изучения характера диспергирования лекарственного препарата МР-33 и высвобождения действующих веществ по модифицированному тесту «Растворение» для оценки высвобождения лекарственных веществ из таблетки;

• разработка нормативно-технической документации на МР-33 для направления на клинические испытания и внедрения лекарственного препарата в производство;

• результаты оценки экономической эффективности производства лекарственного препарата МР-33.

Апробация работы. Основные результаты исследований докладывались на Межкафедральных конференциях выпускающих кафедр РУДН (М., 2 апреля 2003г., М., 6 мая 2003), Международной научно-практической конференции «Фармацевтическое дело - прошлое, настоящее и будущее» (2002, Москва); XI международном симпозиуме «Эколого-физиологические проблемы адаптации» (2003, Москва); X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2003, Москва), 4-й международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в 21 веке» (2003, Москва), XVII Helsinki University Congress of Drug Research (2003, Helsinki).

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Быканова, Светлана Николаевна

выводы

На основании литературных данных и проведенных исследований были изучены свойства аминокислот: глицина, L-глутаминовой кислоты и L -цистина. На основании физико-химических, биофармацевтических и технологических исследований аминокислот впервые разработан состав таблеток МР-33. Оптимальным вспомогательным веществом для лекарственной композиции МР-33 была выбрана метилцеллюлоза водорастворимая (метоцель А-15) в количестве 4,0 % от массы таблетки.

Было показано, что энергия активации кинетики клеточных переходов S. ambigua является индивидуальной характеристикой биологической активности аминокислот и вспомогательных веществ (метилцеллюлозы, крахмала и поливинилпирролидона).

Выявлено, что комбинированное действие глицина и L-глутаминовой приводит к неаддитивным эффектам у клеточных тест-моделей различного иерархического уровня.

По параметрам аррениусовской кинетики клеточных переходов S. ambigua установлено, что МЦ является биологически инертным соединением, а крахмал и ПВП приводят к снятию синергических эффектов от комбинированного действия глицина и L-глутаминовой кислоты.

Разработана технология получения таблеток МР-33, заключающаяся в структурной грануляции смеси аминокислот 1,2 % раствором метилцеллюлозы водорастворимой в установке псевдоожиженного слоя.

Установлены показатели качества таблеток лекарственного препарата МР-33, определены основные требования к упаковке МР-33.

Разработаны и модифицированы методики стандартизации лекарственного препарата МР-33. Для определения подлинности МР-33 разработаны условия проведения ТСХ, для количественного определения МР-33 разработан комбинированный метод определения, сочетающий ВЭЖХ (для определения глицина и L-глутаминовой кислоты) и титриметрический метод (для определения L-цистина).

9. Определены условия хранения и срок годности лекарственного препарата МР-33 методом ускоренного старения и в естественных условиях. Выявлено, что лекарственный препарат МР-33 стабилен в течение двух лет в сухом защищенном от света месте в контурной ячейковой упаковке из пленки ПВХ и фольги алюминиевой печатной лакированной.

10. Впервые исследован характер диспергирования лекарственного препарата МР-33 с различными вспомогательными веществами. Установлено, что кинетика диспергирования таблеток МР-33 с метил целлюлозой более медленная, чем с ПВП или с крахмалом, что обеспечивает пролонгированное высвобождение лекарственных веществ из таблеток.

11. Разработана нормативная документация на лекарственный препарат МР-33 в виде лабораторного регламента на производство лекарственного препарата МР-33 и проекта ФСП «Элтацин таблетки подъязычные».

12. Обоснована экономическая эффективность производства лекарственного препарата МР-33. Разработана методика определения затрат и установлено, что экономическая эффективность производства обеспечивается при установлении цены более 20 руб.

Заключение.

При создании лекарственных препаратов важен методологический подход к разработке оптимального состава и технологии. Особенно важным является проведение полного цикла исследований новых лекарственных препаратов, начиная от лабораторных исследований до внедрения в промышленное производство. Только при проведении всех этих исследований фирма может рассчитывать на выпуск качественного лекарственного препарата.

Прежде всего, необходимо исследовать биологическое действие основных компонентов и их комбинации в лекарственном препарате, установить f оптимальные вспомогательные вещества, не изменяющих терапевтическое действие лекарственных веществ.

Сохранение действия основных компонентов лекарственного препарата возможно лишь при тщательном выборе вспомогательных веществ. При этом необходимо обязательно провести изучение их влияния на фармакологический эффект лекарственных средств, что возможно с использованием методов доклинического лабораторного исследования, как было показано в работе.

Важным также является и выбор оптимальной технологии получения препарата, позволяющего получать таблетки высокого качества, отвечающего всем требованиям нормативной документации. С точки зрения оптимизации технологии необходимо учитывать возможность применения выбранной технологии в промышленных масштабах. Выбор должен осуществляться по принципу «качество-простота-дешевизна». Поэтому исследования по созданию нового лекарственного препарата должны включать экономический расчет и обоснование эффективности его производства, что также было проведено в данной работе.

Понимание того, что ответственность за выпуск качественных лекарственных препаратов лежит полностью на производителе и здоровье других людей находится в руках производителей лекарственных препаратов, делает необходимым проведение полного цикла исследований новых лекарственных препаратов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Быканова, Светлана Николаевна, 2003 год

1. Абылаева Х.А., Нурахов Д.Б., Каржаубаев М.Е. Современные проблемы фармации.-Алма-Ата, 1989.-С.121-128.

2. Адаме Р. Методы культуры клеток для биохимиков. М.: Мир, 1983. - 240 с.

3. Адрианов Е.И. Методы определения структурно-механических характеристик порошкообразных материалов. М.: Химия, 1982. - 256 с.

4. Ажгихин И.С., Андерсон А.А., Хучуа Г.Н. и др. Биофармацевтические исследования витамина U. Витамин U (S-метилметионин). М., 1973. - С. 32-38.

5. Алексеев К.В. Таблетки как лекарственная форма//Медицинский бизнес. Лекарства. М.,2002. - №6 (96). - С.21-23.

6. Альберт А. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии. В 2-х томах. М.: Медицина, 1989. - Т. 1-2.

7. Алюшин М.Т., Артемьев А.И., Тракман Ю.Г. Синтетические полимеры в отечественной фармацевтической практике. М.: Медицина, 1974. - 152 с.

8. Арзамасцев В.П., Гуськова Т.А., Березовская И.В. и др. Методические указания по изучению общетоксического действия фармакологических веществ М., 2000. -С. 18-24

9. Бариш М., Яшари Дж., Лалл Р., Шривастава В., Тринайстич Н. Матрица расстояний для молекул, содержащих гетероатомы. М.: Мир, 1987. - С.259-265.

10. Белоусов В.А., Вальтер М.В. Основы дозирования и таблетирования лекарственных порошков. М.: Медицина, 1980. - 214 с.

11. Белоусов В.А. Проблемы прямого прессования. Смешение порошковых материалов (обзор)// Хим.-фарм. журнал. 1986. - №4. - 469-474 с.

12. Береговых В.В., Мешковский А.П. Нормирование фармацевтическогопроизводства.- М. 2001. 527 с.

13. Береговых В.В., Касьянова О.В. Анализ нормативной базы по ценообразованию на лекарственные средства в Российской Федерации.//Фармация. 2001. - №5- С. 3-4.

14. Болдырев А.А. Биологические мембраны и транспорт ионов. М.: Наука, -1985.-350 с.

15. Большаков В.Н. Вспомогательные вещества в технологии лекарственных форм// Текст лекций. Л., 1991. - 48 с.17» Бутабаев М.Т., Холматов А.Х. Основы экономики. М: Экономика, 1993. -СЛ24-163.

16. Быканова С.Н. Разработка методики расчета затрат на производство нового лекарственного препарата// Матер.4-й межд. научно-практ. конф. «Здоровье и образование в 21 веке». 22-25 мая 2003 г. Москва, 2003. - С. 116.

17. Быканова С.Н., Сыроешкин А.В., Булыгина Е.Р., Комиссарова И.А. Исследование влияния аминокислот и их комбинаций на нейроны молодых мышей//Х Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». 7-11 апреля 2003. Тезисы докладов. М., 2003. - С.588.

18. Вальтер М.Б., Тютенков О.Л., Филиппин Н.А. Постадийный контроль в производстве таблеток. М.: Медицина, - 1982. - 207 с.

19. Варфоломеев С.Д., Гуревич К.Г. Биокинетика: практический курс. М.: ФАИР-ПРЕСС, 1999.-720 с.

20. ВФС 42-187-73. Оксипропилметилцеллюлоза.27. ВФС 42-599-92. Глицин.

21. ВФС 21-85-93. Микрокристаллическая целлюлоза для медицинских целей.

22. ВФС 42-2722-96. Кислота глутаминовая.

23. Галиуллина Т.Н. Оптимизация состава и технологии таблеток, содержащих ацетилсалициловую кислоту, парацетомол и кофеин//Фармация. 2001. - №6. -С.12.

24. Гореньков В.Ф. Современные аспекты теории и практики фармации. -Ленинград, 1988.-C.7-U.

25. Городничев В.И., Борисов Г.Н. Влияние температуры на равновесное влагосодержание лекарственных гранулятов// Хим.-фарм. журнал. 1977. - №10. -С.113.

26. Городничев В.И. Истирание гранулятов фармацевтических препаратов при обработке их в аппаратах с псевдоожиженным слоем// Хим.-фарм.журнал. 1978. -№11.-С.97-99.

27. ГОСТ 7697-82. «Крахмал кукурузный».

28. Григорьева О.Н., Денисова Т.В. Проблема фармацевтической совместимости в технологии лекарственных форм// Московские аптеки. 2002. -№11.- С.15.

29. Грин Н., Стаут У., Тейлор Д. Биология. В 3-х т. М.: Мир, 1990. - Т.1 - 368 с.

30. Гуськова Т.А., Любимов Б.И., Арзамасцев Е.В., Березовская И.В. и др. Правила доклинических исследований безопасности и эффективности фармакологических веществ (правила правильной лабораторной практики в РФ GLP или ПДИ). - М., 2000.-С.7-17.

31. Гуськова Т.А., Фисенко В.П. Методические указания по оценке безопасности применения лекарственных средств в клинике на основании результатов доклинических токсикологических экспериментов. М., 2000. - С. 105-107.

32. Гурин И.С. Классификация таблеток и их качество. Л., 1982. - 130 с.

33. Государственная Фармакопея СССР. Одиннадцатое издание. - М.: Медицина, 199&.-Вып.2.-Т.1-2.

34. Государственная фармакопея СССР. Десятое издание. - М.: Медицина, 19 . -статья 589. Лактоза (молочный сахар).

35. Ершов Ю.А. Квазихимические модели роста биологических популяций под действием ингибиторов и промоторов// Ж. физ. химии,- 1998.-Т.72.-№3-С.553-559.

36. Жизнин С.З. Предпринимательство и деньги. М.: Новости, 1990. - С. 140-144.

37. Закон о лекарственных средствах.

38. Закон «о долгосрочном введении в действия Закона «О медицинском страховании граждан РФ» введен 1 июня 1992 года.

39. Заславская P.M., Келимбердиева Э.С., Тейблюм М.М., Комиссарова И.А., Калинина Е.В. Оценка эффективности метаболической терапии комплексом аминокислот у больных ишемической болезнью сердца пожилого возраста// Клиническая медицина. 1999. - №4.- С.39-42.

40. Зефиров Н.С., Палюлин В.А. Методы QSAR/QSPR и молекулярного моделирования в дизайне новых веществ и материалов с заданными свойствами// Химия в России. 2000 - №8 - С.7-9.

41. Знаешева М.А. Производство лекарственных средств// Отраслевое приложение к журналу «Главбух». М., 2001. - № 2.

42. И-42 2 - 82. Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода «ускоренного старения» при повышенной температуре. - М., 1983.

43. Калинина Е.В., Локницкая Н.Н., Шуляковская Т.С., Фонштейн Л.М.// Вопр. Онкол. 1987. - Т. 33, № 9. С.59-63.

44. Калинина Е.В., Новичкова М.Д., Комиссарова И.А. Метаболиткый препарат «МР-33» индуктор внутриклеточного уровня глутатиона и глутатионзависимых ферментов// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - М., 1999, Т. 128, № 7. С.56-59.

45. Калинина Е.В., Новичкова М.Д., Комиссарова И.А. Индукция эндогенной антиоксидантноЙ системы метаболитным препаратом «MP-33»//V Международная Конференция «БИОАНТИОКСИДАНТ»: Тез. докл. М., 18-20 ноября 1998 г., С.

46. Калинина Е.В., Новичкова М.Д., Чиркова Е.М., Коппель М.А., Комиссарова И.А. Повышение радиорезистентности организма при действии метаболитного препарата «МР-33»// РАН. Радиационная биология и радиоэкология.- М., 1999, Т. 39, № 2-3 .-С .272-276.

47. Квантовая электроника: маленькая энциклопедия//Под ред. С.А. Ахманова, М.Е.Жаботинского и др. -М.; Советская энциклопедия, 1969. С.89-152.

48. Келети Т. Основы ферментативной кинетики. М.: Мир, 1990. - 350 с.

49. Комиссарова И. А. Охрана внутренней среды организма к?.к основа формирования психического здоровья// Конгресс «Охрана психического здоровья детей и подростков». М., 1998. - С.44.

50. Лагунин А.А. Поиск новых биологически активных веществ на основе компьютерного анализа взаимосвязей «структура механизм - эффект»: автореф. дис. канд. биол. наук. - М, 2001. - 20 с.

51. Лоскутова Е.Е., Савельева З.А., Зайцева З.И. Финансово-экономический анализ деятельности аптечного предприятия. М.:МЦФЭР. - 1999. - 176 с.

52. Майстер А. Биохимия аминокислот. М.: Изд-во иностранной литературы, 1961.- с.

53. Макконелл К.Р., Брю С.Л. Экономика, М.: Республика, 1992. - С.45-91.

54. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэля В. Биохимия человека. В 2 т.-М.:Мир, 1993.-Т.1.

55. Махкамов С.М., Усуббаев М.У., Нуритдинова А.И. Руководство к лабораторным занятиям по технологии лекарственных форм: Учебное пособие.-Т., Медицина, 1989.-280 с.

56. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2 т. Харьков: Торсинг, 1998.1. Т. 1-2.

57. Мельничук Е.И. Ценообразование на лекарственные средства. Перспективы и реальность// Новая аптека. 1998. - С. 133-140.

58. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К.// Успехи соврем, биол-1993.-. 113, №32.-Ч.2.-С. 160-161.1. Ч.