Разработка технологии получения, исследование свойств сульфатированного арабиногалактана и создание таблетированной лекарственной формы препарата атикоагулянтного и гиполипидемического действия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.01, кандидат фармацевтических наук Костыро, Яна Антоновна

• Костыро, Яна Антоновна
• кандидат фармацевтических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Костыро, Яна Антоновна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ГЕПАРИН И ГЕПАРИНОИДЫ - ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (Обзор литературы)

1.1 Гепарин: структура, свойства, применение

1.2 Гепариноиды: структуры, свойства, применение 15 Заключение

ГЛАВА 2 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2.1 Объект исследования

2.2 Синтез биологически активной субстанции AGSK

2.3 Методы стандартизации AGSK

2.4 Методы качественного анализа AGSK

2.5 Методы количественного анализа AGSK

2.6 Методы исследования основных объёмно-технологических параметров AGSK

2.7 Вспомогательные вещества, применённые для таблетирования

2.8 Методы определения показателей качества таблеток

2.9 Методы определения показателей фармацевтической доступности таблеток

2.10 Методы определения биологической доступности

2.11 Методы исследования фармакологической активности

2.12 Статистическая обработка экспериментальных данных

ГЛАВА 3 ТЕХНОЛОГИЯ ПОЛУЧЕНИЯ И СТАНДАРТИЗАЦИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНОЙ СУБСТАНЦИИ СУЛЬФАТИРОВАННОГО АРАБИНОГАЛАКТАНА

3.1 Характеристика арабиногалактана: структура, физико-химические и биологические свойства

3.2 Разработка технологии получения AGSK субстанции

3.3 Установление структуры AGSK

3.4 Стандартизация AGSK субстанции и изучение её стабильности

3.5 Доклинические исследования AGSK субстанции

Выводы по главе

ГЛАВА 4 РАЗРАБОТКА ТАБЛЕТИРОВАННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ

ФОРМЫ AGSK СУБСТАНЦИИ

4.1 Изучение объёмно-технологических параметров AGSK субстанции

4.2 Разработка технологии получения таблеток AGSK методом прямого прессования

4.3 Разработка технологической схемы производства таблеток AGSK

4.4 Получение и стандартизация таблеток AGSK

4.5 Доклинические исследования препарата «AGSK таблетки 500 мг» 117 Выводы по главе 123 ОБЩИЕ ВЫВОДЫ 124 БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК 126 ПРИЛОЖЕНИЕ

А Лабораторный регламент на производство «AGSK субстанция» Б Лабораторный регламент на производство «AGSK таблетки 500 мг» В Проект ФСП «AGSK субстанция» Г Проект ФСП «AGSK таблетки 500 мг»

Д Акт апробации технологии производства таблеток в ООО "Сольвей ЭМ" Е Акт внедрения (кафедра фармации ГОУ ДПО ИГИУВ)

Ж Акт внедрения (кафедра фармацевтической химии с курсами органической и токсикологической химии ГОУ ВПО АГМУ)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка технологии получения, исследование свойств сульфатированного арабиногалактана и создание таблетированной лекарственной формы препарата атикоагулянтного и гиполипидемического действия»

Актуальность темы

Атеросклероз — болезнь XXI века, лежащая в основе различной сердечно-сосудистой патологии, являющейся наиболее частой причиной смертности в индустриально-развитых странах. Возможным подходом к решению вопросов профилактики и лечения атеросклероза является использование средств, направленных как на снижение общего уровня липидов, так и на изменение отдельных составляющих липидного спектра крови [7].

К этому классу потенциальных гиполипидемических средств относятся гепариноиды — природные, синтетические и полусинтетические вещества, действующие подобно гепарину, но отличающиеся от него по химической структуре, молекулярной массе и некоторым фармакологическим свойствам [10]. Изучение гиполипидемической активности гепариноидов весьма., активно ведется во всем мире, но сегодня на фармацевтическом рынке России этот класс интереснейших биологически активных веществ представлен только препаратом «Сулодексид» (Vessel Due F, Alfa-Wassermann S.p.A., Italy: капсулы 250 JIE (липосемические единицы), раствор для инъекции 600 ЛЕ/2 мл), являющимся лекарственным средством импортного производства, что объясняет его высокую рыночную стоимость. Применение препарата «Сулодексид» в качестве средства для вторичной профилактики коронарного атеросклероза и его осложнений доказано клиническими испытаниями [5, 6], однако в современной медицине этот препарат применяется только, как антикоагулянт прямого действия — для профилактики и лечения ангиопатий различной локализации [15, 38]. Гиполипидемические препараты других групп (статины, производные фиброевой кислоты) на современном фармацевтическом рынке России также представлены только импортными дорогостоящими образцами, а терапия гиперлипидемических состояний весьма длительна и потому иной раз материально недоступна большому числу больных.

Поэтому разработка эффективных и доступных гиполипидемических средств является одной из наиболее актуальных проблем современной медицинской и фармацевтической науки, а исследование представителей класса гепариноидов в этом направлении перспективно.

В лаборатории природных синтонов и лигандов Иркутского института химии им. А.Е. Фаворского СО РАН впервые методом направленного синтеза с целью создания нового представителя класса полусинтетических гепариноидов нами разработана оригинальная наноструктурированная фармакологически активная субстанция, представляющая собой сульфатированный арабиногалактан в виде калиевой соли (AGSK) и обладающая гиполипидемической и антикоагулянтной активностью.

В основе данной работы лежит химическая модификация (сульфатирование) растительного полисахарида — арабиногалактана, получаемого в результате комплексной безотходной переработки древесины, лиственницы сибирской (Larix sibirica Ledeb.). Содержание арабиногалактана в древесине достигает порядка 15%, что свидетельствует об огромных запасах исходного сырья и возможных перспективах массового производства нового биологически активного средства на основе арабиногалактана.

Разработка технологии получения и перспектива внедрения оригинальной отечественной наноструктурированной субстанции антикоагулянтного и гиполипидемического действия в медицинскую и фармацевтическую практику соответствует задачам реализации "Среднесрочного плана фундаментальных исследований по приоритетным направлениям развитии науки, технологий и техники Российской Федерации на период 2007-2009 годы".

Целью работы является разработка технологии получения и исследование свойств оригинальной наноструктурированной субстанции — сульфатированного арабиногалактана в виде калиевой соли (AGSK) и разработка на её основе пероральной таблетированной лекарственной формы препарата гиполипидемического и антикоагулянтного действия.

Для реализации поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Разработать технологию получения оригинальной субстанции AGSK, изучить её физико-химические и технологические свойства.

2. Разработать методы качественного и количественного анализа субстанции AGSK для её стандартизации.

3. Изучить токсичность, антикоагулянтное и гиполипидемическое действие биологически активной субстанции AGSK.

4. Разработать состав и технологию получения таблетированной лекарственной формы субстанции AGSK для перорального применения с высокой фармацевтической и биологической доступностью и изучить её фармакологическую активность.

5. Провести стандартизацию и изучить стабильность разработанной таблетированной лекарственной формы субстанции AGSK для перорального применения.

6. Разработать и апробировать нормативную документацию на оригинальную субстанцию AGSK и её таблетированную лекарственную форму.

Научная новизна работы

Впервые методом направленного синтеза получена оригинальная наноструктурированная фармакологически активная субстанция, относящаяся к классу полусинтетических гепариноидов, представляющая собой сульфатированный арабиногалактан в виде калиевой соли (AGSK).

Установлена структура, изучены физико-химические и технологические свойства AGSK субстанции.

Разработан методический подход к стандартизации AGSK в субстанции и таблетированной лекарственной форме, заключающийся в использовании химических реакций (обнаружение органически связанной сульфатной группы, полисахаридных фрагментов и ионов калия) в сочетании с физико-химическими методами (гель-проникающей хроматографии, поляриметрии, потенциометрии, спектрофотометрии в УФ- и видимой области спектра, ИК-, ,3С ЯМР -спектроскопии, сканирующем электронной микроскопии).

Теоретически обоснована и экспериментально на моделях гиперлипидемии у крыс подтверждена целесообразность использования оригинальной AGSK субстанции в качестве гиполипидемического средства и антикоагулянта прямого действия.

На основании проведённых комплексных физико-химических, технологических и биофармацевтических исследований теоретически и экспериментально обоснованы оптимальный состав и технология получения лекарственной формы «AGSK таблетки 500 мг» методом прямого прессования, обеспечивающие высокие показатели фармацевтической и биологической доступности при пероральном применении.

Установлено, что относительная биологическая доступность таблеток AGSK сравнима с относительной биологической доступностью самой субстанции при пероральном применении (50,0% и 54,4% соответственно), что свидетельствует о рациональном выборе вспомогательных веществ, применённых для таблетирования AGSK.

В сравнении с используемым в медицинской практике аналогом — представителем класса гепариноидов (капсулы препарата «Сулодексид») изучены и установлены сопоставимые по эффективности гиполипидемическая и антикоагулянтная активности лекарственной формы «AGSK таблетки 500 мг» при пероральном применении.

Практическая значимость

Разработан и запатентован оригинальный метод химической модификации (сульфатирование) полисахарида арабиногалактана, получаемого в результате комплексной безотходной переработки древесины лиственницы сибирской (Larix sibirica Ledeb.) (патент 2319707; Костыро Я.А. с соавт.; опубл. 20.03.2008; Бюл.№ 8).

По результатам исследований разработаны и внедрены:

Состав и оценка качества препарата «AGSK субстанция» (проект ФСП (ИрИХ СО РАН));

Состав и оценка качества препарата «AGSK таблетки 500 мг» (проект ФСП (ИрИХ СО РАН));

Технология получения AGSK субстанции (лабораторный регламент на производство утверждён ИрИХ СО РАН)

Технология получения препарата «AGSK таблетки 500 мг» (лабораторный регламент на производство утверждён ИрИХ СО РАН)

Лабораторный регламент на производство препарата «AGSK таблетки 500 мг» апробирован в ООО "Сольвей ЭМ" (акт наработки препарата от 20.06.2005 г)

Установленная фармакологическая эффективность, доступность исходных ингредиентов, простота и воспроизводимость разработанной технологии производства лекарственного препарата «AGSK таблетки 500 мг» являются обоснованием перспективности, её внедрения в практическую медицину, что позволит после проведения дополнительных доклинических и клинических испытаний пополнить арсенал гиполипидемических средств и антикоагулянтов прямого действия для перорального применения оригинальным препаратом отечественного производства.

Основные положения диссертации внедрены в учебном процессе кафедры фармации Иркутского ГИУВа (акт внедрения от 10.09.2007 г) и кафедры фармацевтической химии с курсами органической и токсикологической химии Алтайского ГМУ (акт внедрения от 14.11.2007 г).

Основные положения, выносимые на защиту:

- результаты создания оригинальной AGSK субстанции, изучения её структуры, физико-химических и технологических свойств;

- методики качественного и количественного анализа AGSK;

- результаты разработки таблетированной лекарственной формы AGSK и её стандартизации;

- результаты изучения токсичности, фармакокинетики при различных путях введения в организм, гиполипидемической и антикоагулянтной активности AGSK субстанции и её таблетированной лекарственной формы для перорального применения. Апробация работы

Основные положения диссертации обсуждались на Всероссийском Симпозиуме "Химия органических соединений кремния и серы" (Иркутск, 2001); Конференции молодых ученых ИНЦ СО РАН "Интеграция фундаментальной науки и высшей школы в устойчивом развитии Сибири" (Иркутск, 2001); 59-й, 62-й научных конференциях по фармации и фармакологии "Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции" (Пятигорск, 2004, 2007); Всероссийской конференции "Актуальные проблемы медицины" (Томск, 2004); III Всероссийской конференции "Химия и технология растительных веществ" (Саратов; 2004); III Всероссийской конференции "Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья" (Барнаул, 2007); 11-м Международном Конгрессе "Фитофарм 2007" (Лейден (Нидерланды), 2007); Международном междисциплинарном Симпозиуме "От экспериментальной биологии к превентивной и интеграционной медицине" (Судак (Крым, Украина), 2007); II Международной научной конференции "Химия, технология и медицинские аспекты природных соединений" (Алматы (Казахстан), 2007); 43-й Республиканской научной конференции "Создание новых лекарственных препаратов" (Томск, 2007).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук

Работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ Иркутского института химии им. А. Е. Фаворского СО РАН по теме: "Развитие химии и глубокой переработки древесины: получение новых биологически активных и технически ценных продуктов для медицины, сельского хозяйства и критических технологий" (№ государственной регистрации 01.2004 06380), "Наносистемы, нанореагенты и нанореакторы на основе гемицеллюлоз и других полифункциональных полимеров для критических технологий и медицины" (№ государственной регистрации 01.2007 04822) и ГОУ ДПО "Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" по медико-биологическим проблемам, раздел "Фармация" (№ государственной регистрации 01.2007 06367).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 3 — в зарубежной печати (Нидерланды, Украина, Казахстан) и 2 статьи в-рецензируемых журналах; получен 1 патент на изобретение.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста, содержит 22 таблицы и 48 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания объектов и методов исследования (экспериментальная часть), двух глав обсуждения результатов собственных экспериментальных исследований, выводов, библиографического списка и приложения. Список литературы включает 158 источников, из них 61 работа зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Технология лекарств и организация фармацевтического дела», Костыро, Яна Антоновна

Выводы по главе:

1. В результате исследования были изучены объёмно-технологические характеристики фармакологически активной субстанции AGSK, которая представляет собой мелкодисперсный аморфный порошок, высоко гигроскопичный (20,07%), практически однородный по гранулометрическому составу (фракции: < 0,25 мм, 19,8%; 0,25-0,5 мм 59,5%; 0,5-1,0 мм 8,6%; 1,0-2,0 мм 10,5%; 2,0 -3,0 мм 1,4%; > 3,0 мм 0,2%), с удовлетворительной сыпучестью (5,56 г/с) и средней насыпной массой (843,17 кг/м3), обладающий плохой прессуемостью (прочность на излом) (24,5 Н) с высоким коэффициентом уплотнения (7,5).

2. Проведён сравнительный анализ вспомогательных веществ из группы прочносвязывающих (микрокристаллическая целлюлоза и поливинилпирролидон) и глидантов (лактоза и аэросил), их комбинаций с целью научно-обоснованного выбора оптимальной прописи таблетируемой массы- для получения таблеток. AGSK методом прямого прессования. В результате чего были спрессованы таблетки, следующего состава:. AGSK субстанция 500 мг, лактоза 80 мг, аэросил 20 мг.

3. Разработана методика количественного определения AGSK субстанции в таблетированной лекарственной форме спектрофотометрическим методом.

4. На основании результатов физико-химических и микробиологических исследований в условиях естественного хранения установлен срок годности препарата «AGSK таблетки 500 мг» (2,5 года).

5. Изучена биологическая доступность (F0TH. = 50,0%) и фармакологическая активность разработанной лекарственной формы для перорального применения «AGSK таблетки 500 мг» сопоставимая по эффективности с официнальным лекарственным препаратом «Сулодексид».

6. На основании результатов исследований разработаны: ФСП «AGSK таблетки 500 мг» и лабораторный регламент на производство препарата «AGSK таблетки 500 мг» субстанции, выбран оптимальный состав, разработана рациональная технология, проведена стандартизация, определён срок годности и составлена технологическая схема получения препарата «AGSK таблетки 500 мг» для перорального применения с высокими показателями фармацевтической и биологической доступности. На модели атерогенной гиперлипидемии у крыс установлена его специфическая фармакологическая активность, по эффективности не уступающая официнальному лекарственному препарату класса гепариноидов «Сулодексид».

6. Разработаны лабораторные регламенты и проекты ФСП «AGSK субстанция» и «AGSK таблетки 500 мг», которые успешно апробированы в условиях производства.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Костыро, Яна Антоновна, 2008 год

1. Андреенко, Г.В. Сравнительное изучение методов определения гепарина в крови /Г.В. Андреенко, Г.Г. Базазьян, С.Н. Смыслова, В.Г. Рыжакова. //Лаб. дело. 1965. - № 2. - С. 102-105.

2. Антонова, Г.Ф. Водорастворимые вещества лиственницы и возможности их использования /Г.Ф. Антонова, Н.А. Тюкавкина. //Химия древесины. 1983. - № 2. - С. 89-96.

3. Антонова, Г.Ф. Структура арабиногалактана из древесины лиственницы сибирской (Larix sibirica Ledeb.) /Г.Ф. Антонова, А.И. Усов. //Биоорган, химия. 1984. -№ 12. - С. 1664-1669.

4. Аронов, Д.М. Гиполипидемический эффект низкомолекулярного гепарина сулодексида (Весел дуэ Ф) у больных ИБС /Д.М. Аронов, М.Г. Бубнова, Н.В. Петрова, В.П. Зыкова, А.С. Одинцова, A.M. Олферьев. //Клин, фармакол. тер. - 1995. - № 3. - С. 24-26.

5. Аронов, Д.М. Современные методы лечения атеросклероза /Д.М. Аронов. //Тер. арх. 1997. - № 11. - С. 75-81.

6. Базисная и клиническая фармакология: в 2 т., пер. с англ. /Под ред. Бертрама Г. Катцунга, MD, PhD. М., С-Пб.: Бином - Невский Диалект, 1998. -Т.1.-612 е., ил.; Т.2. - 670 е., ил.

7. Балуда, В.П. Лабораторные методы исследования системы гемостаза /В.П. Балуда, З.С. Баркаган, Е.Д. Гольдберг, Б.И. Кузник, К.М. Лакин. — Томск, 1980-313 с.

8. Баркаган, З.С. Основы диагностики нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. М.: Ньюдиамед АО, 1999. — 224 с.

9. Брутко, Л.И. Руководство по количественному анализу лекарственных препаратов /Л.И. Брутко, С.В. Гриценко. М.: Медицина, 1978. — 256 с.

10. Вавилова, Т.В. Гемостазиология в клинической практике (пособие для врачей). СПб.: изд-во СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, 2005. - 92 с.

11. Н.Вальтер, М.Б. Постадийный контроль в производстве таблеток / М.Б. Вальтер, О.Л. Тютенков, Н.А. Филиппин. М.: Медицина, 1982. — 208 с.

12. Венгеровский, А.И. Лекции по фармакологии для врачей и провизоров /А.И. Венгеровский. 3-е изд., перераб. и доп.: учебное пособие. - М.: ИФ "Физико-математическая литература", 2006. - 704 е., ил.

13. Воротынская С.Л. Биологически активные сульфаты гетерогликанов /С.Л. Воротынская, Г.А. Витовская, Е.П. Ананьева, В.И. Торгашов,

14. B.Е. Рыженков, М.А. Соловьева. //Хим.-фарм. журн. 1995. - № 6.1. C. 30-32.

15. Гельман, Н.Э. Методы количественного органического элементного микроанализа /Н.Э. Гельман, Е.А. Терентьева, Т.М. Шанина, Л.М. Кипаренко, В. Резл. М.: Химия, 1987. - 296 с.

16. Горбачева, И.Н. Строение и свойства сульфата хитозана / И.Н. Горбачева, Е.Е. Скорикова, Г.А. Вихорева, Л.С. Гальбрайх, К.К. Бабиевский. //Высокомолек. соед. А. 1991. - № 9. - С. 1899-1903.

17. ГОСТ 12.1.007-76 "Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности". — М., 1986.

18. Государственная фармакопея СССР. — 10-е изд., доп. — М: Медицина, 1968.-894 с.

19. Государственная фармакопея СССР: Вып.1. Общие методы анализа /МЗ СССР. 11-е изд., доп. - М: Медицина, 1987. - 336 е., ил.

20. Государственная фармакопея СССР: Вып.2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырьё /МЗ СССР. 11-е изд., доп. — М: Медицина, 1989: - 400 е., ил.

21. Грицюк, А.И. Клиническое применение гепарина /А.И. Грицюк. — • Киев: Здоров'я, 1981.-208 е., ил.

22. Грядунова, Г.П. Руководство к практическим занятиям по заводской технологии лекарственных форм /Т.П. Грядунова, JI.M. Козлова, Т.П. Литвинова. М: Медицина, 1986. - 272 е., ил.

23. Джильберт Э:Е. Сульфирование органических соединений: пер. с англ. /Э.Е. Джильберт. М.: Химия, 1969. - 416 с.

24. Добродеева, Л.К. Иммунокоррекция полисахаридами водорослевого происхождения /Л.К. Добродеева, Э.В. Рехачева, Г.В. Добродеев, A.M. Дядицына, Л.В. Сенькова. /ЯН. Рос. нац. конгр. "Человек и лекарство": тез. докл. М., 1996. - С. 110.

25. Долгов, В.В. Лабораторная диагностика, нарушений обмена липидов /В.В. Долгов, BlHi Титов, М.Г. Творогова, А.П. Ройтман, Н.Г. Шевченко. — Тверь: Губернская медицина, 1999. 56 с.

26. Дубровина, В.И. Иммуномодулирующие свойства арабиногалактана лиственницы сибирской /В.И. Дубровина, С.А. Медведева, Г.П. Александрова, Н.А. Тюкавкина, Е.П. Голубинский, Т.А. Иванова, Ж.А. Коновалова. //Фармация. 2001. -№ 5. - С. 26-27.

27. Дубровина, В.И. Структура и иммуномодулирующее действие арабиногалактана лиственницы сибирской и его металлопроизводных /В.И. Дубровина, С.А. Медведева, С.А. Витязева, О.Б. Колесникова,

28. Г.П. Александрова, JI.О. Гуцол, Л.А. Грищенко, Т.Д. Четверякова. — Иркутск, 2007. — 145 е., ил.

29. Ефимов, B.C. Сравнительное исследование антикоагулянтной активности сульфатированных полисахаридов красных морских водорослей' /B.C. Ефимов, А.И. Усов, Т.С. Ольская, А.И. Балюнис, М.Я. Розкин: //Фармакол; и токсикол. 1983. - № 3. - С. 61-66.

30. Иванкин, А.Н. Получение, свойства и применение хондроитинсульфатов (Обзор) /А.Н- Иванкин, С.Е. Васюков, В.П. Попов. //Хим. фарм. журн: - 1985. - № 3. - С. 192-202. .

31. Изменение № 2 к статье ГФ XI изд. "Методы микробиологического контроля лекарствённых средств" (письмо. МЗ РФ № 291-22/144 от 29.10.200Г г)

32. Изменение № 3 к статье ГФ XI изд. "Методы микробиологического контроля лекарственных средств" (письмо МЗ РФ № 295-22/124 от 25.06.2003 г)

33. Казакова, И.А. Применение сулодексида в терапии хронического гломерулонефрита /И.А. Казакова. //Фармация. 2003. — №4. - С.29-32.

34. Каркищенко, Н.Н. Фармакокинетика /Н.Н. Каркищенко, В.В. Хоронько, С.А. Сергеева, В.Н. Каркищенко. — Ростов н/Д.: Феникс, 2001.-384 с.

35. Климов, А.Н. Экспериментальное изучение гиполипидемических и антиатеросклеротических средств^ (Методические рекомендации) / А.Н. Климов, В.Е. Рыженков. М., 1988. - 16 с.

36. Клиническая фармакология: Учеб. / Под ред. В.Г. Кукеса. 3-е изд., перераб. и доп. -М/. ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 944 е., ил.

37. Коз лова, JI.M. Методические указания, для самоподготовки студентов по теме: "Таблетки'' /Л.М. Козлова. М.: 1982. - 64 с.

38. Коренман, И.М. Органические реагенты в неорганическом анализе /И.М. Коренман. М.: Химия, 1980. - 448 с.

39. Кочнев, И.Г. Сульфирование плёнок хитозана и изучение их антикоагуляционного действия' in vitro /И.Г. Кочнев, В.М. Молодкин, Б.В. Мчедлишвили, Е.А. Илиско. //ЖПХ. 1973. -№15. -С.1141-11422.

40. Крохмалёва, Н.А. Изучение гепарина при использовании различных путей его введения в организм /Н.А. Крохмалёва //Теоретические основы приготовления лекарств и их биофармацевтическая оценка: сб: науч. тр. ВНИИФ, Т. XXI. М., 1983. - С. 18-22.

41. Кузнецов, А.В. Методические указания к лабораторным занятиям по технологии лекарств по теме: "Таблетки" /А.В. Кузнецов, JI.H. Савченко, A.M. Шевченко, JI.C. Кузнецова-Пятигорск, 2003—74с.

42. Кузнецов, А.В. Связывающие вспомогательные вещества в производстве таблеток (Методические рекомендации) /А.В. Кузнецов. — Пятигорск, 2006. 24 с.

43. Кузнецова, Т.А. Антикоагулянтная активность, фукоидана из бурой водоросли Охотского моря Fucus evanescens /Т.А. Кузнецова, Н.Н. Беседнова, А.Н. Шамаев, А.П. Момот, Н.М. Шевченко, Т.Н. Звягинцева. //Бюл. эксп. биол. и-мед. — 2003. — № 11. — С. 532-535.

44. Лакин, К.М. Биотрансформация лекарственных веществ /К.М. Лакин, Ю.Ф. Крылов. М.: Медицина, 1981. - 344 е., ил.

45. Лапач, С.Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Excel / С.Н. Лапач, А.В. Чубенко, П.Н. Бабич. Киев: Морион, 2000. - 320 с.

46. Линевич, Л.Н. Гепарин /Л.Н. Линевич. /Усп. биол. химии. — 1963. — №5. с. 231-238.

47. Ловягина, Т.Н. О содержании Р-липопротеидов в сыворотке крови и в стенке аорты при экспериментальном атеросклерозе /Т.Н. Ловягина, Э.Б. Баньковская. //Вопр. мед. химии. 1965. - № 5. - С. 17-22.

48. Махкамов, С.М. Основы таблеточного производства /С.М. Махкамов. — Ташкент: ФАН, 2004. 146 с.

49. Медведева, Е.Н. Арабиногалактан лиственницы — свойства и перспективы использования (Обзор) /Е.Н. Медведева, В.А. Бабкин, JI.A. Остроухова. //Химия растительного сырья. 2003. — №1. -С.27-37.'

50. Медведева, С.А. Стратегия модификации и биопотенциал природного полисахарида арабиногалактана /С.А. Медведева, Г.П. Александрова. //Синтез и модификация полимеров. -М: Химия, 2003. 353 с.

51. Медицинские лабораторные технологии и диагностика: Справочник. Медицинские лабораторные технологии /Под ред. А.И. Карпищенко: -С.-Пб.: Интермедика, 1998. Т. 1. - 408 е., ил.

52. Медицинские лабораторные технологии и диагностика: Справочник. Медицинские лабораторные технологии /Под ред. А.И. Карпищенко. — С.-Пб.: Интермедика, 1999. Т. 2. - 656 е., ил.

53. Местечкина, Н.М. Синтез сульфатов галактоманнанов / Н.М. Местечкина, А.В. Егоров, В.Д. Щербухин. //Прикл. биохимия- и микробиология. 2006. - № 3. - С. 368-373.

54. Методы экспериментальной химиотерапии /Под ред. Г.Н: Першина. — М.: Медицина, 1971.

55. Мударисова, Р.Х. Состав и фармакологическая активность хондроитинсульфата, полученного из трахей северного оленя / Р.Х. Мударисова, Н.П. Зимина, Е.А. Глухов, И.А, Басченко, В.А. Давыдова, Ф.А. Зарудий. //Хим.-фарм. журн. 1997—№2 —С.25-27.

56. Муравьёв, И.А. Технология лекарств Т. 1. /И.А. Муравьёв. — 3-е изд., перераб. и доп. — М: Медицина, 1980. 704 е., ил.

57. Муравьёв, И.А. Исследования по разработке новых лекарственных форм с гепарином /И.А. Муравьёв, Н.А. Крохмалёва //Актуальные вопросы поиска и технологии лекарств: тез. докл. респуб. науч. конф. — Харьков, 1981.-С. 267.

58. Муравьёв, И.А. Биофармацевтические основы технологии лекарств и их использование в деятельности аптечных учреждений ГАПУ МЗ РСФСР: Методические указания /И.А. Муравьёв, В.Д. Козьмин, Н.Ф. Кононихина. Пятигорск:, 1983. - 44 е., ил.

59. Наканиси, К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений: пер. с англ. /К.Наканиси. — М.: Мир, 1965.

60. НД 42-1420-00. Вессел Дуэ Ф (раствор для инъекций 600 JIE/2 мл). -М., 2000.-10 с.

61. ОСТ 42-2-72 "Лекарственные средства. Порядок установления срокагодности". М., 1972. 69.0СТ 64-072-89 "Средства лекарственные. Таблетки. Типы и размеры". -М., 1989.

62. ОСТ 91500.05.001-00 "Стандарты качества лекарственных средств.

63. Основные положения". М., 2000. 71.ОСТ 64-803-01 "Тара транспортная, групповая и потребительская длялекарственных средств". — М., 2001. 72.0ФС 42-0003-00 Растворение. М., 2001.

64. Петропавловский, Г. А. Исследование методов получения сульфоэфиров целлюлозы /Г.А. Петропавловский, М.М. Крунчак. //ЖПХ. — 1963. — № 11. С. 2506-2512.

65. Пешкова, В.М. Методы абсорбционной спектроскопии в аналитической химии: учеб. пособие для ун-тов /В.М. Пешкова, М.И. Громова. — М.: Высшая школа, 1976. — 280 е., ил.

66. Полякова, Э.Д. Гиперлипидемия, вызванная введением тритона (Обзор литературы) /Э.Д. Полякова, Т.А. Климова. //Пат. физиол. и экспер. терапия. 1973. -№ 1. - С. 74-77.

67. Розкин, М.Я. Сравнительное исследование антикоагулянтной активности сульфатированных полисахаридов бурых морских водорослей /М.Я. Розкин, М.Н. Левина, B.C. Ефимов; А.И., Усов. //Фармакол. и токсикол. 1988. - № 4. - С. 63-68.

68. Розкин, М.Я. Изучение механизма антикоагулянтного действия фукоиданов /М.Я. Розкин, М.Н. Левина, Н.С. Каменева, А.И. Усов, B.C. Ефимов //Фармакол. и токсикол. 1989. — № 3. - С. 48-51".

69. Розкин, М.Я. Антикоагулянтная и стимулирующая липолиз активность полисахаридов из бурых морских водорослей /М.Я. Розкин, М.Н. Левина, B.C. Ефимов, А.И. Усов. //Фармакол. и токсикол. — 1991. — № 5. — С. 40-42.

70. Руководство по фармакологии /Под ред. Н.В. Лазарева. Л.: Медгиз, 1961.

71. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ /Под ред. В.П. Фисенко. М.: ЗАО ИИА "Ремедиум", 2000. - 398 с.

72. Рыженков, В.Е. Гиполипидемическое действие сульфатированных полисахаридов /В.Е. Рыженков, М.А. Соловьева, О.В. Ремезова, И.В. Окуневич. //Вопр. мед. химии. 1996. - № 2. - С. 115-119.

73. Соловьев, В.Н. Фармакокинетика /В.Н. Соловьев, А.А. Фирсов, В.А. Филов. М.: Медицина, 1980. - 423 с.

74. Соловьева М.А. Сравнительная гиполипидемическая активность отечественных сульфатированных полисахаридов в эксперименте: автореф. дис.: канд. биол. наук: 14.00.25 /М.А. Соловьева. — С-Пб., 1997.-20 с.

75. Справочник по клиническим лабораторным методам исследования /Под ред. Е.А. Кост. М.: Медицина, 1975.

76. Спрейс, И.Ф. Основы прикладной статистики (использование Excel и Statistica в медицинских исследованиях): учеб. пособие /И.Ф. Спрейс, М.А. Алферова, И.М. Михалевич, Н.Ю. Рожкова. Иркутск: РИО ГИУВа, 2006.-71 с.

77. Степаненко, Б.Н. Химия и биохимия углеводов (полисахариды): учеб. пособие для вузов /Б.Н. Степаненко. М.: Высшая школа, 1978. — 256с.

78. Усов, А.И. Проблемы и достижения в структурном анализе сульфатированных полисахаридов красных водорослей /А.И. Усов. //Химия растительного сырья. 2001. - № 2. - С. 7-20.

79. Федеральный реестр биологических добавок к пище. — 4-е изд., перераб. и доп. — СПб., 2005: 544 с.

80. Фрайштат, Д.М. Реактивы и препараты для микроскопии: справочник /Д.М. Фрайштат. М.: Химия, 1980 - 480 с.

81. Холодов, JI.E. Клиническая фармакокинетика /Л.Е. Холодов, В.П. Яковлев. М.: Медицина, 1985. - 464 е., ил.

82. Хохлов, В.Ю. Определение гепарина спектрофотометрическим и фотоколориметрическим методами /В.Ю. Хохлов, В.Ф. Селеменев, О.Н. Хохлова, Р.Л. Щербинин. //Хим.-фарм. журн.-1999.-№8-С.47-48.

83. Чазов, Е.И. Антикоагулянты и фибринолитические средства / Е.И. Чазов, К.М. Лакиш М.: Медицина, 1977. - 310 с.

84. Шевцова, К.А. Производство отечественного гепарина /К.А. Шевцова. //Гепарин: физиология, биохимия, фармакология и клиническое применение /Под ред. А.А. Маркосяна. — Л.: Наука, 1969. — С. 183-185.

85. Adams, M.F. Arabinogalactan. A review of literature /M.F. Adams, C. Douglas. //TAPPI. 1963. - Vol. 46, № 9. - P. 544-548.

86. Amornrut, C. A new sulfated 0-galactan from clams with anti-HIV activity /С. Amornrut, T. Toida, T. Imanari, E.-R. Woo, H. Park, R. Linhardt, S.J. Wu, Y.S. Kim. //Carbohydr. Res. 1999. - Vol.321, №1-2. -P.121-127.

87. Barzu, T. Preparation and anti-HIV activity of O-acylated heparin and dermatan sulfate derivatives with low anticoagulant effect / T. Barzu, M. Level, M. Petitou, J.C. Lormeau, J. Choay. //J. Med. Chem. 1993. -Vol. 36, № 23. - P. 3546-3555.

88. Bengtsson, G. Interaction of lipoprotein lipase with native and modified heparin-like polysaccharides /G. Bengtsson, T. Olivecrona, M. Hook, J. Riesenfeld, U. Lindahl. //Biochem. J. 1980. - Vol. 189. - P. 625-633.

89. Bode, V. Physiological activity of new heparinoids derived from plant polysaccharides /V. Bode, G. Franz. //Arch. Pharm. 1991. - Vol. 324, №6.-P. 363-365.

90. Doctor, V.M. Anticoagulant properties of semisynthetic polysaccharide sulfates /V.M. Doctor, D. Lewis, M. Coleman, M.T. Kemp,

91. E. Marbley, V. Sauls. //Tromb. Res. 1991. - Vol. 64, № 4. - P. 413-425.

92. Doczi, J. Direct evidence of the influence of sulfamic acid linkages on the activity of heparin-like anticoagulants /J. Doczi, A. Fischman, J.A. King. //J. Amer. Chem. Soc. 1953. - Vol. 75, № 6. - P. 1512-1513.

93. Dubois, M. Colorimetric method^ for determination of sugars and related substances /М. Dubois, K.A. Gilles, J.K. Hamilton, P.A. Rebers,

94. F. Smith. //Anal. Chem. 1956. - Vol. 28. - P. 350-356.

95. Fuse, T. Preparation and properties of agar sulfates /Т. Fuse, T. Suzuki.//Agr. Biol. Chem. 1975. - Vol. 39, № 1.-P. 119-126.

96. Groman, E.V. Arabinogalactan for hepatic drug delivery / E.V. Groman, P.M. Enriquez, C. Jung, L. Josephson. //Bioconjugate Chem.- 1994. Vol.5, № 6. - P. 547-555: .

97. Horlick, L. Heparin in experimental cholesterol atherosclerosis in therabbit/L. Horlick, G.L. Duff. //Arch. Path. 1954. - Vol. 57. - P. 417-424. 108: Jacues, L.B. Heparins - anionic polyelectrolyte drags /L.B. Jacues.

98. Macintosh, F.C. A colorimetric method for the standardization of heparin preparations,/F.G. Macintosh: //Biochem. J. 1941. - Vol. 35. — P. 776-782.

99. Magdel-Din, H.M. Biological activities of some galactomannans and their sulfated derivatives /Н.М. Magdel-Din, W.A. Helmy, H.M. Salem. //Phytochemistry. 1998. - Vol. 48, № 3. - P. 479-484.

100. Meng, H.C. Effects of heparin on development of atherosclerosis and fatty liver/H.C. Meng, W.S. Davis. //Arch: Path.-1955.-Vol.60.-P.276-280.

101. Nazareth, M.R. Studies on arabinogalactan I /M.R. Nazareth, C.E. Kennedy, V.N. Bhatia.// J. Pharmac. Sci. 1961. - Vol. 50, № 7. -P. 546-547.

102. Nazareth, M.R. Studies on arabinogalactan II /M.R. Nazareth, V.L. Naraganan, V.N. Bhatia. //J. Pharmac. Sci. 1961. - Vol. 50, № 7. -P. 560-563.

103. Ofosu, F.A. Increased sulphation improves the anticoagulant activities of heparan sulphate and dermatan sulphate //Biochem. J. 1987. — Vol. 248. -P. 889-896.

104. Pires, L. An active heparinoid obtained by sulphation of a galactomannan extracted from the endosperm of Senna macranthera seeds /L. Pires, P.A.J. Gorin, F. Reicher, M.R. Sierakowski. //Carbohydrate Polymers. 2001. - Vol. 46. - P. 165-169.

105. Preeprame, S. A novel antivirally active fiican sulfate derived from an edible brown alga, Sargassum horneri /S. Preeprame, K. Hayashi, J.-B. Lee, U. Sankawa, T. Hayashi. //Chem. and Pharm. Bull. 2001. - Vol. 49, № 4. p. 484-485.

106. Presccott, J.H. Larch arabinogalactan for hepatic drug delivery: isolation and characterization' of a 9 kDa arabinogalactan fragment / J.H. Presccott, P.M. Enriquez, C. Jung, E. Menz, E.V. Groman. //Carbohydr. Res. 1995. - Vol. 278. - P. 113-128.

107. Riccio, R. Kakelokelose, a sulfated mannose polysaccharide with anti-HIV activity from the pacific tunicate Didemnum molle /Tetrahedron Lett. — 1996.-Vol. 37, № 12.-P. 1979-1982.

108. Ricketts, C.R. Dexstran sulfate a synthetic analogue of heparin / C.R. Ricketts. //Biochem. - 1952. - Vol. 51. - P. 129-133.

109. Schuler, W. Experimented antilipamiewirkung von fucoidin / W. Schuler, G.F. Springer. //Naturwissenschaften. 1957. - Bd. 44, № 8. -S. 265.

110. Seuter, F. Untersuchungen zur pharmakologischen hemmung experimenteller atherosklerose /F. Seuter. //Z. Kardiol. 1989. — Bd;. 78, № 6.-S. 117-119. .

111. Shyng, S.-L. Sulfated glycans stimulate endocytosis of the cellular isoform of the prion protein, PrPc, in cultured cells /S.-L. Shyng,

112. S. Lehmann, K.L. Moulder, D.A. Harris. //J. Biol. Chem. 1995.- •. t

113. Vol. 270, № 50; P. 30221 -30229. 125; Takashi, N. An anticoagulant fucoidan from the brown seaweed Ecklonia kurome /N. Takashi, K. Hiroaki, Ya. Haruki, N. Terukazu. //Phytochemistry. - 1991. —Vob 30, № 2. - P. 535-539.

114. Tokura S. Selective sulfation of chitin derivatives for biomedical functions: Pap. /S.Tokura, K: Itoyama, N. Nishi; S.-I;.Nishimura, I. Saiki, I Azuma. //J: Macromol: Sci. A. 1994. - Vol. 31, № 11. - P: 1701-1719.

115. Wolfrom, M.L. Sulfated nitrogenous polysaccharides and their anticoagulant activity /M.L. Wolfrom, T.M. Shen, C.G. Summers. //J. Amer. Chem. Soc. 1959. - Vol. 81, № 6. - P. 1519.

116. Wolfrom, M:L. The sulfonation of chitosan /M.L. Wolfrom, T.M. Shen Han. //J. Amer. Chem. Soc. 1959. - Vol. 81, № 7. -P. 1764-1766.

117. Shuzo Co., Ltd. -№ 99903912.6; заявл. 10.02.1999;" опубл. 06.12.2000 (Европа)

118. Заявка 1329452 EI IB, МПК С 07 D 493/18. Medicinal compositions, dose and method for treating malaria /Kaneko Y., Havlik I.; Ajinomoto Co., Inc. Univ. of. the Witwatersrand. № 01976774.8; заявл. 19.10.2001; опубл. 23.07.2003 (Европа)

119. Заявка 2262531 Великобритания, МПК С 08 В 37/12, А 61 К 31/725. Antiviral sulphated polysaccharides /Ventrella G., Corigil R., Rivoia G., Ungheri D.; Farmitalia Carlo Erda S. r. I. № 9126761.7; заявл. 17.12.1991; опубл. 23.06.1993 (Великобритания)^

120. Заявка 2718023 Франция, МПК А 61 К 31/715. Medicament et composition pharmaceutique pour le traitement de lesions du tractus digestif1. V V,

121. Barritault D., Caruelle J.-P., Meddahi A.; Universite Paris val de Marne. — № 9403804; заявл. 30.03.1994; опубл. 06.10.1995 (Франция)

122. Заявка 2718026 Франция, МПК А 61 К 31/795, 31/735. Medicament et composition pharmaceutique pour le traitement des muscles /Barritault D.,

123. Caruelle J.-P., Desgranges P., Gautron J., Meddahi A.; Universite Paris val de Maine. -№ 9403803; заявл. 30.03.1994; опубл. 06.10.1995 (Франция)

124. Патент 4.874 Франция, МПК А 61 К, С 08 В. Sulfated arabinogalactans /Turner J.V.; Industrie Biologique Francaise S.A. — заявл. 29.11.1965; опубл. 03.04.1967. '

125. Патент 2128975 Россия, МПК А 61 F 9/00. Глазные капли "Баларпан" /Фёдоров С.Н., Багров С.Н., Ларионов Е.В., Ивашина А.И.; ООО Науч.-эксперим. пр-во "Микрохирургия глаза". — № 97108005/14; заявл. 15.05.1997; опубл. 20:04.1999; Бюл.№ 11

126. Патент 2256668 Россия, МПК С 08 В 37/00. Способ получения арабиногалактана /Бабкин В.А., Колзунова Л.Г., Медведева Е.Н.,

127. Малков Ю.А., Остроухова JI.A.; Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского СО РАН. № 2003122811/04; заявл. 21.07.2003; опубл. 20.07.2005.

128. Патент 4609640 США, МПК С 07 К 7/10, 7/36. Preparation having excellent absorption property /Morishita M., Aikawa R., Yamamoto Y.; Toyo Jozo Company, Ltd. № 342080; заявл. 25.01.1982; опубл. 02.09.1986; НПК 514/12.

129. Патент 5063210 США, МПК А 61 К 31/715, С 12 N 9/16. Use of sulfated polysaccharides to decrease cholesterol and fatty acid absorption /Lange L.G., Spilburg C.A.; С. V. Therapeutics. № 429398; заявл. 31.10.1989; опубл. 05.11.1991; НПК 514/54.

130. Патент 5246702 США, МПК А 61 К 35/78, 35/80. Process for the purification of commercial carrageenins /Vecchi G.; APR Applied Pharma Research S.A. № 784939; заявл. 31.10.1991; опубл. 21.09.1993; НТЖ 424/195.1.

131. Патент 5403841 США, МПК А 61 К 31/54, 31/415. Use of carrageenans in topical ophthalmic compositions /Lang J., Keister J:, Missel P., Standoff D.; Alcon Lab., Inc. № 108824; заявл. 18.08.1993; опубл. 04.04.1995; НПК 514/226.8.

132. Патент 5478576 США, МПК А 61 К 38/14, С 07 К 17/00. Arabinogalactan derivatives and uses thereof /Jung C., Enriquez P., Palmacci S., Josephson L., Lewis J.M.; Advanced Magnetics, Inc. — № 900686; заявл. 17.06.1992; опубл. 26.12.1995; НПК 424/488.

133. Патент 5545722 США, МПК А 51 К 38/24, А 61 К 38/27. Hepatocyte-growth agent /Naka D.; Mitsubishi Kasei Corp. — № 292051; заявл. 19.08.1994; опубл. 13.08.1996; приор. 03106.1991, № 3-131271 (Япония); НПК 530/399.

134. Патент 5679375 США, МПК А 61 К 9/14, К 9/20. Method- of treating ulcers with sulfated polysaccharides /Spilburg C.A., Lange L.G.,

135. Dajani E.Z.; С. V. Therapeutics. № 481751; заявл. 07.06.1995; опубл. 21.10.1997; НПК 424/451.

136. Патент 5958899 США, МПК А 61 К 31/715, С 08 В 37/10. Polysaccharides having a high induronic acid content /Zoppetti G., Oreste P.G.; Ineko S.p. A. № 08/628690; заявл. 30.10.1995; опубл. 28.09.1999; НПК 514/56.

137. Патент 6288043 США, МПК А 61 К 31/715. Injectable hyaluronate-sulfated polysaccharide conjugates /Spiro R.C., Liu L.-S.; Orquest., Inc. — № 09/336005; заявл. ,18.06.1999; опубл. 11.09.2001; НПК 514/54.

138. Патент 6291427 США, МПК А 61 К 38/17. Anticoagulant combination of LACI and sulfated polysaccharides /Wun T.-C.; G.D. Searle & Co. -№ 08/453937; заявл. 30.05.1995; опубл. 18.09.2001; НПК 514/12.

139. Патент 6703041 США, МПК А 61 К 9/70. Compositions containing polyanionic polysaccharides and hydrophobic bioabsorbable polymers /Burns J.W., Greenawalt K.E., Masi L.; Genzyme Corp. № 09/946121; заявл. 04.09.2001; опубл. 09.03.2004; НПК 424/444.