Разработка состава и технологии шипучих таблеток, содержащих кальция карбонат с витаминами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.01, кандидат фармацевтических наук Атласова, Ирина Афанасьевна

• Атласова, Ирина Афанасьевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Атласова, Ирина Афанасьевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ И ПАРАФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ С СОЛЯМИ КАЛЬЦИЯ.

1.1. Общая характеристика лекарственных и парафармацевтических средств с солями кальция.

1.2. Роль кальция в организме.

1.3. Особенности состава, производства и применения шипучих и диспергируемых таблеток.

ГЛАВА 2 ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика объектов.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Технологические методы исследования.

2.2.2. Физико-химические методы анализа.-.

2.2.3. Биологические методы исследования.

2.2.4. Методы изучения фармацевтической доступности.

2.2.5. Математический анализ результатов.

ГЛАВА 3 ОТДЕЛЬНЫЕ МАРКЕТИНГОВЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ АССОРТИМЕНТА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И ПАРАФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ, СОДЕРЖАЩИХ КАЛЬЦИЙ.

3.1. Контент-анализ справочной литературы.

3.2. Анализ полноты ассортимента лекарственных и парафармацевтических препаратов, содержащих кальций в аптеках г. Якутска и Якутии.

ГЛАВА 4 РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ШИПУЧИХ ТАБЛЕТОК, СОДЕРЖАЩИХ МОРСКОЙ КАЛЬЦИЙ И ВИТАМИН Д

4.1. Определение физико-химических и технологических показателей субстанции «морской кальций».

4.2. Выбор состава основных и вспомогательных веществ.

4.3. Разработка технологической схемы получения шипучих диспергируемых таблеток с кальция карбонатом и витаминами.

ГЛАВА 5 РАЗРАБОТКА НОРМ КАЧЕСТВА ШИПУЧИХ ТАБЛЕТОК С КАЛЬЦИЯ КАРБОНАТОМ И ВИТАМИНАМИ.

5.1. Определение основных показателей качества.

5.2. Качественные реакции.

5.3. Разработка способов количественного определения и установление срока годности.

5.3.1. Определение витамина Дз.

5.3.2. Определение кальция карбоната.

5.3.3. Определение кислоты аскорбиновой.

5.3.4. Определение кислото-нейтрализующей емкости.

ГЛАВА 6 ИЗУЧЕНИЕ ФАРМАКОБИОЛОГИЧЕСКИХ АСПЕКТОВ ДЕЙСТВИЯ ШИПУЧИХ ТАБЛЕТОК С КАЛЬЦИЯ КАРБОНАТОМ И ВИТАМИНАМИ.

6.1. Биологические исследования на модели Paramecium caudatum.

6.2. Изучение сравнительной биологической доступности шипучих и традиционных таблеток с кальция карбонатом и витаминами.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка состава и технологии шипучих таблеток, содержащих кальция карбонат с витаминами»

Актуальность темы. В настоящее время поиск и разработка эффективных лечебно-профилактических средств общеукрепляющего и иммуномодулирующего действия является актуальной задачей в связи с возрастанием числа заболеваний, вызванных влиянием неблагоприятных факторов внешней среды, усилением нервно-психических нагрузок и стрессовых ситуаций на фоне несбалансированного питания.

Более двух миллиардов людей по всему миру страдают от нехватки витаминов и минеральных компонентов, в том числе и прежде всего это относится к кальцию.

Недостаток кальция в организме приводит к замедлению роста у детей, к порозам костных тканей, и, как результат, к частым переломам, а также способствует ослаблению и даже нарушению сердечной деятельности.

Особенно это касается районов Крайнего Севера, где неблагоприятные условия внешней среды (низкая температура, полярная ночь) способствуют созданию дефицита макро- и микроэлементов, витаминов в организме, особенно у детей. Например, в Якутии чрезвычайно высока заболеваемость рахитом и остеопорозом, связанная с дефицитом витамина Д3 и ионов кальция.

Одним из методов профилактики и лечения этого состояния является фармакотерапевтический путь и использование соответствующих лекарственных и парафармацевтических средств.

На сегодняшний день имеется достаточно широкий ассортимент лекарственных и парафармацевтических композиций, содержащих кальций. Особую группу составляют лечебно-профилактические составы, выпускающиеся предприятием «Экомир» (г. Москва) под общим названием

Морской кальций». Они содержат значительное количество кальция карбоната - 90 % и другие микроэлементы. Получается эта композиция из раковин моллюсков или гребешков, добытых в экологически чистых акваториях северных морей и считается выгодной в экономическом отношении, так как представляет собой продукт комплексной переработки природного сырья. Если проанализировать номенклатуру лекарственных и парафармацевтических средств, содержащих кальций, то можно отметить, что импортные композиции резко превалируют над отечественными. Это свидетельствует в пользу позиции, рекомендующей производить дальнейшие исследования в этом направлении, тем более что импортные лекарственные и парафармацевтические средства дороги, а отечественные уступают импортным по эффективности и органолептическим показателям, что немаловажно, особенно в детской практике. Поэтому вопрос о корригированных лекарственных формах кальция для создания наиболее комфортных условий приема этого средства, не случаен. Кроме того, в литературе часто упоминается, что соли кальция плохо всасываются при пероральном приеме, поэтому в качестве вспомогательных компонентов рекомендуется добавлять в традиционные составы лимонную кислоту и ее соли. Вопрос о наиболее приемлемых лекарственных формах кальцийсодержащих препаратов может решаться в пользу популярных в настоящее время шипучих таблеток, которые способны обеспечить быструю растворимость и высокую всасываемость действующих компонентов. К преимуществам шипучих таблеток следует отнести портативность, точность дозирования, возможность корригирования неприятных органолептических свойств лекарственных веществ. Среди кальцийсодержащих композиций особый интерес вызывают шипучие быстрорастворимые лекарственные формы (гранулы и таблетки): Кальций+С (Hendy Ltd, Болгария), Кальций (шип. таб. по 4,5 г Veelmann Prodaktion, Германия), Кальций СЕДИКО шипучий, гранулы (Седико, Египет). Помимо обеспечения высокой биологической доступности, эти лекарственные средства обладают улучшенными вкусовыми свойствами и легко воспринимаются всеми возрастными группами. Поэтому вопрос о создании отечественного корригированного лекарственного средства, содержащего комплекс биоусвояемого кальция и микроэлементов с лимонной кислотой и витамином Дз в форме шипучих таблеток вполне актуален. Учитывая достоинства шипучих таблеток, а также возможность использования кальция карбоната совместно с цитратами, являющимися компонентами газообразующих смесей, представляло интерес разработать в этой форме состав и технологию комплексного лекарственного препарата, включающего композицию «морской кальций», витамин Д3 и аскорбиновую кислоту, провести оценку их качества и сравнительные фармакологические исследования.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы является создание лекарственного средства в виде диспергируемых шипучих таблеток, содержащих комплекс карбоната кальция и витаминов С и Д3, их технологическое изучение и разработка для них основных показателей качества. Для конкретизации данной цели необходимо было решить следующие задачи:

- провести анализ полноты ассортимента и потребности в лекарственных и парафармацевтических средствах, содержащих кальций в аптеках г. Якутска и районных центрах Якутии;

- на основании физико-химических, технологических, биофармацевтических исследований провести выбор оптимальной композиции вспомогательных веществ и разработать состав и технологию производства шипучих таблеток кальция карбоната с витаминами;

- разработать рациональную технологическую схему их производства;

- предложить способы оценки качества разработанных таблеток;

- выполнить скрининговые исследования для предложенных составов на модели Paramecium caudatum и провести сравнительное изучение адаптогенной активности на лабораторных животных;

- на основании результатов проведенных исследований разработать НД на предложенные составы в виде ФСП, а таюке ТУ и ТИ.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

Разработаны впервые шипучие диспергируемые таблетки, содержащие композицию кальция карбоната с витаминами С и Д3. Для неё выбраны вспомогательные вещества, обеспечивающие оптимальные технологические показатели и улучшенный вкус. Проведено пламеннофотометрическое определение основных макро- и микроэлементов. Для оценки физико-химических и технологических характеристик было использовано фракционирование композиции с оценкой фракций под микроскопом, что показало характер распределения частиц по их диаметру и подтвердила возможность использования данной композиции в составе шипучих диспергируемых таблеток. Для оценки седиментационной устойчивости получаемых суспензий диспергируемых таблеток предложено использовать нефелометрический метод. Полученные в процессе исследования результаты послужили основой создания такой лекарственной формы кальция карбоната, как шипучие диспергируемые таблетки. На основании комплекса проведенных исследований были показаны преимущества шипучих таблеток перед существующими, традиционными таблетками, выпускаемыми фирмой «Экомир» (г. Москва).

Практическая значимость результатов исследования заключается в разработке корригированного лекарственного препарата в виде композиции биоусвояемого кальция и комплекса витаминов, предназначенной для коррекции нарушений опорно-двигательного аппарата и дефицита кальция у детей и людей пожилого возраста в районах Крайнего Севера. Осуществлен обоснованный выбор состава компонентов и технологии производства, разработана оптимальная технологическая схема производства и показана возможность внедрения и масштабирования предложенной технологии.

Разработаны методики качественного и количественного анализа основных компонентов лекарственного препарата, выбраны и обоснованы оптимальные условия и срок хранения. Проведены биологические и фармакологические исследования, подтверждающие назначение разработанной композиции.

Внедрение результатов исследования в практику

По результатам исследования разработан проект ФСП на шипучие таблетки с кальция карбонатом для предприятия ООО «Фармацевт», (г. Ростов на Дону) и составлены технические условия (ТУ 9318-027-7275851807) для компании «МАГИ-ФАРМ» (г.Москва), а также технологическая инструкция, прошедшая апробацию на указанном предприятии (акт апробации от 14.05.2007г.) и на предприятии ОАО «ФАРМСТАНДАРТ-ЛЕКСРЕДСТВА), г.Курск, (акт апробации от 24.09.2007г.). Основные положения, выносимые на защиту:

• Результаты исследований физико-химических и технологических свойств предложенной композиции с кальцием карбонатом и витаминами Си Дз;

• Особенности выбора состава основных и вспомогательных веществ для шипучих диспергируемых таблеток «морского кальция»;

• Результаты технологических и биофармацевтических исследований таблеток.

• Итоги определения норм качества и срока годности шипучих таблеток для включения в НД;

• Данные сравнительных фармакологических исследований по изучению биологической доступности кальция карбоната из шипучих и традиционных таблеток.

Апробация и публикация результатов исследования

Основные положения диссертационной работы доложены на 60-ой и 61-й региональных конференциях по фармации, фармакологии и подготовке кадров (г. Пятигорск, 2006, 2007г.), на Всероссийской научно-практической конференции «Современные принципы и технологии разработки лекарственных средств» (28.02-1.03.2006, г. Москва).

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, в которых отражено основное содержание диссертации, в том числе 1 работа в издании, рекомендованном ВАК.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук

Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии (№ гос. регистрации 01960009192). Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 132 страницах машинописного текста, содержит 34 таблицы, 11 рисунков, состоит из «Введения», обзора литературы (1 глава), 1 главы, посвященной объектам и методам исследований, 4 глав собственных исследований, общих выводов, списка литературы и приложения (55 стр.). Список литературы включает 155 источников, в том числе 23 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Технология лекарств и организация фармацевтического дела», Атласова, Ирина Афанасьевна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Проведен контент-анализ справочной литературы, изучена номенклатура лекарственных средств, содержащих соединения кальция, разрешённых к применению на территории Российской Федерации. Установлено, что 65% средств зарегистрировано иностранными производителями, 35 % отечественными.

2. Проведен анализ полноты ассортимента лекарственных и парафармацевтичексих средств, содержащих кальций в аптеках г. Якутска и районных центрах Якутии. Установлено, что из 36 зарегистрированных средств, содержащих кальций, на рынке Якутии находятся только 7 наименований. Причем, наибольшая полнота ассортимента наблюдается в аптечном маркете «Здоровье», расположенном в центре города (коэффициент полноты ассортимента 0,316).

3. Определение основных элементов композиции с кальция карбонатом показало, что она представляет собой смесь 12 макро- и микроэлементов, основным из которых является кальций-около 90 %, представляющий собой, по технологическим свойствам аморфный тяжелый о порошок (насыпная масса 0,71 г/см ) белого цвета, неоднородный по размеру частиц.

4. Для выбора качественного и количественного состава вспомогательных веществ изучены наиболее важные физико-химические и технологические показатели 8 модельных гранулятов: сыпучесть, насыпная масса, прессуемость, давление выталкивания из матрицы, распадаемость, а также седиментационная устойчивость суспензий шипучих таблеток.

5. Выбор оптимального состава и количества вспомогательных веществ, осуществлен на основании определения предельного напряжения сдвига увлажненных гранулятов, а также установления критической скорости потери массы и времени растворения сухих гранул. Оптимальные результаты получены при совместной грануляции спиртовыми растворами коллидона 25 и ПВП среднемолекулярного.

6. Проведена экспертная оценка 8 модельных прописей. Наивысшим балом органолептических показателей (8,16 из 9) обладали модельные таблетки, содержащие 0,02 г аспартама и 0,05 г сухого ароматизатора «Лимон» без красителя, что позволило взять их за основу состава в дальнейших технологических исследованиях и разработать технологическую схему полупромышленного производства шипучих таблеток.

7. Установлены нормы качества разработанных шипучих таблеток, проведен качественный и количественный анализ их компонентов по содержанию кальция карбоната, кислоты аскорбиновой, витамина Дз, а также установлена кислото-нейтрализующая емкость, составившая не менее 7,5 ммоль кислоты хлористоводородной. Установлен срок хранения 22 месяца.

8. По результатам валидации способа определения кальция карбоната в исследуемой таблетированной форме установлено, что разработанная методика характеризуется точностью и воспроизводимостью, линейной зависимостью (коэффициент корреляции R=0,9949) в аналитической области ±30% по отношению к содержанию кальция карбоната в таблетках, что позволяет использовать эту методику для достоверной оценки качества разработанной лекарственной формы.

9. Проведенные исследования позволили разработать проект ФСП на шипучие таблетки с кальция карбонатом и технические условия (ТУ 9318027-72758518-07) для компании «Маги-фарм» (г.Москва), а также технологическую инструкцию, прошедшую апробацию на указанном предприятии.

10. На модели Paramecium caudatum установлено, что разработанные шипучие таблетки стимулируют размножение парамеций, обладают средними протективными свойствами при воздействии модельных цитотоксикантов - этанола и пероксида водорода.

11. Исследования, проведенные на лабораторных животных, позволяют утверждать, что разработанные шипучие таблетки с кальция карбонатом и витаминами обладают преимуществом перед традиционной таблетированной формой, биологическая доступность их выше в 1,2 раза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Атласова, Ирина Афанасьевна, 2008 год

1. Амосов, Н.М. Преодоление старости./ Н.М. Амосов,- М.: Будь здоров, 1996.-131с.

2. Андрианов, Е.И. Методы определения структурно-механических характеристик порошкообразных материалов / Андрианов Е.И. М.: Химия, 1982.-255 с.

3. Анисимов, В.Н. Средства профилактики преждевременного старения (геропротекторы) / В.Н.Анисимов // Успехи геронтологии. 2000. - №4. - С.275-277.

4. Арзамасцев, А.П. Валидация фармакопейных методов (проект общей фармакопейной статьи) / А.П. Арзамасцев, Н.П. Садчикова., Ю.Я Харитонов// Ведомости науч. центра экспертизы и гос. контроля лекарственных средств. —2001. —№ 1. — С. 28—29.

5. Арзамасцев, А.П. Основные аспекты совершенствования фармакопейного анализа /А.П. Арзамасцев, Н.П. Садчикова, B.JI. Багирова // Хим.-фармац. журн. — 2000. — № 5. — С. 47—49.

6. Арзамасцев, А.П. Стратегия в области совершенствования фармакопейного анализа лекарственных средств / А.П. Арзамасцев, B.JI Багирова, Н.П. Садчикова // Человек и лекарство: тезисы докл. 7 Росс. нац. конгр. 10-14 апреля 200 г. — М., 2000. — С. 599.

7. Арнаудов Грегори. Лекарственная терапия: пер. с болг./ Г.Арнаудов. -София: Медицина и физкультура, 1975. С. 496.

8. Астахова, А.В. Безопасны ли лекарственные травы и биологическиактивные добавки / А.В. Астахова, В.К. Лопахин // Новая Аптека. -2000. №7. - С.21-28.

9. БАД производства «Ихат-фарма» // Провизор -2001.- №3. С.40

10. Балабьян, В.Ю. Разработка системы скрининга лекарственных веществ антиоксидантного и мембраностимулирующего действия: Автореф. дисс.канд. фарм. наук: 14.00.25/ В.Ю. Балабьян- М., 1998. 22 с.

11. Батечко, С.А. Золотые рецепты «Тяньши» / Батечко, С.А. Ростов н/Д: Феникс, 2005. - 570 с.

12. Бауман, В.К. Всасывание кальция в тонком кишечнике/ В.К. Бауман //

13. Регуляция фосфорно-кальциевого обмена в норме и патологии: сб. науч.ст. Рига, 1987. - С. 5-32.

14. Беликов, В.Г. Фармацевтическая химия : учеб. для фармац. ин-тов и фармац. фак-тов. мед. ин-тов. / В.Г.Беликов М.: Высш. шк., 1985. -787с.

15. Бибик, Р Оценка микробиологического качества косметических препаратов / Бибик Р., Мартинцов И. // Farmaceuticky obzor. 1986. -Т.55, №4. - С. 147-156.

16. Богатырёв, А.Н. Использование БАД в пищевых продуктах/ А.Н.Богатырёв, О.В. Большаков, Н.А. Макеева// М: Пищ. пром-сть, 1987.-236 с.

17. Борисочкина, Л.И. Антиокислители, консерванты, стабилизаторы, красители, вкусовые и ароматические вещества в рыбной промышленности / Л.И. Борисочкина М.: Пищ. пром-сть, 1976. -182 с.

18. Бородюк, Н.Р. Адаптация. Новое в присоблении к окружающей среде / Н.Р. Бородюк-М.: Глобус, 1998.- 87 с.

19. Брехман, И.И. Человек и биологически активные вещества/ И.И. Брехман Л.: Наука, 1980.- 120 с.

20. Булаев, В.М. К вопросу экспертной оценки БАД / В.М. Булаев // Фармация. 1998. - №6. - С.10-17.

21. Быков, А.В. Клинические и экономические аспекты рационального использования лекарственных средств/ Быков А.В., Белоусов Ю.Б., Ольбинская Л.И. //Фармация. 1997. - № 1. - С. 7-9.

22. Валь, Е. Препараты из растительного сырья: отраслевая проблема/Валь Е. // Ремедиум. 2001. - №1-2. - С. 38-40.

23. Величковский, Б.Т. Реформы и здоровье населения страны (пути преодоления негативных последствии)/ Величковский Б.Т. М., 2001. — 36с.

24. Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода «ускоренного старения» при повышенной температуре И-42-2-82./ МЗ СССР.-М., 1983.- 13 с.

25. Выделение и анализ природных биологически активных соединений / под. ред. Е.Е. Сироткиной. Томск: изд-во Томск, ун-та, 1987. - 184с.

26. Геллер, Л.И. Влияние глюконата кальция на функцию поджелудочной железы при хроническом панкреатите/ Л.И. Геллер, М.М. Понико // Сов. медицина. 1989. - №11. - С. 84-86.

27. Государственная фармакопея СССР.- 10-е изд. М.: Медицина, 1968.1. С. 150-152.

28. Государственная фармакопея СССР. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье / МЗ СССР. 11-е изд., доп. - М: Медицина 1989.- Вып.2. - 400с.

29. Государственная Фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы анализа / МЗ СССР. 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1987. - 336с., - 398с.

30. Государственный реестр лекарственных средств. М.: Медицина, 1998. - 1007 с.

31. Градус, Л.Я. Руководство по дисперсионному анализу методом микроскопии / Л.Я. Градус — М., 1979. 28 с.

32. Гриффит, В. Витамины, травы, минералы и пищевые добавки: справочник; пер.с англ. /Гриффит В. -М.: ФАИР-ПРЕСС, 2000. 1056с

33. Гумеров, Р.Х. Шипучие таблетки в ассортименте ЛС/ Р.Х Гумеров, Т.Н Галиуллина, С.Н. Егорова // Новая аптека.- 2002.- №5.- С.63-66.

34. Гуревич, К.Г. Нарушения обмена микроэлементов / К.Г. Гуревич // Вопросы биол., мед. и фарм. химии. -2002. №2. — С. 7-14.

35. Давыдова, В.А. Изучение возможности солюбилизации некоторых гидрофобных веществ / В.А. Давыдова // Всеорс. съезд фармацевтов (4; 1981; Воронеж): материалы. Воронеж, 1981. - С. 275 - 276.

36. Дадали, В.А. Процессы перекисного окисления в организме и природные антиоксиданты/ В.А. Дадали // Введение в частную микронутриентологию/ под ред. Ю.П. Гичева, Э. Огановой.-Новосибирск, 1999. С. 240-263.

37. Деримедведь, Л.В. Биологически активные добавки, содержащие лекарственное растительное сырье / JI.B. Деримедведь, И.М. Перцев, В.Н. Ковалев // Провизор. 2002. - №3. - С.37-40.

38. Дик, И.Г. Гидродинамическая модель ускорения седиментации мелких частиц в бидисперсной суспензии/ И.Г. Дик, JI.JI. Миньков, Т. Неессе // Теплофизика и аэромеханика. 2001. - Т.8, № 1,- С. 283-294.

39. Дорога к здоровью: Биологически активные добавки // Провизор. -2001.-№20.-50с.

40. Евстратова, К.И. Физическая и коллоидная химия: учеб. для фарм. вузов и фак. / Евстратова К. И., Купина Н. А., Малахова Е. Е. М.: Высш. шк., 1990. - С. 371 - 374.

41. Ермолаева, В.Е. Трилонометрическое определение в катализаторе Ренея / В.Е. Ермолаева, Н.И. Фролова, Г.Е. Бурцева // Хим. фармац. журн. - 1976. - Т. 10, №10, - С. 134-136.

42. Закошей, М.А. Рынок биологически активных добавок — проблемы решаем сообща/ М.А. Закошей // Провизор. 2001. - №8. - С.6-7.

43. Заявка 92015278/13 Россия, МКИ А 61 К 34/60. Средство, стабилизирующее витамины группы С, Р, В и А и повышающее биологическую ценность пищевых продуктов /Базовская JI.A. и др. (РФ)//РЖ 19. Химия: свод, т., /ВИНИТИ. 1997.-№18. -180.215П.

44. Зеликсон, Ю.И. От пластыря царя Пергама до трансдермальной системы: учеб. пособие / Ю.И. Зеликсон, Т.С. Кондратьева- М.: Этна-98, 1999. -С.90.

45. Зуева, Е.А. Справочник по биодобавкам /Е.А. Зуева.- Ростов н/Д: Феникс, 2003. 320с.

46. К вопросу получения тонко дисперсных субстанций в производстве суспензий / Б.И. Вакушин, и др. // Всесоюз. съезд фармацевтов (3; 1980; Кишинев): тез.докл. Кишинев, 1980. - С. 79-80.

47. Казаков, A. JI. Биологически активные добавки в комплексной реабилитации больных / А.Л. Казаков, Б.Х. Хацуков, В.А. Компанцев // Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (52; 1997; Пятигорск): материалы. Пятигорск, 1997. - С.102.

48. Капралов, Н.В. Антисекреторная эффективность омеза при лечении язвенной болезни по результатам внутрижелудочного рН-мониторирования / Н.В. Капралов, И.А. Шоломицкая, А.В. Савченко // Мед. Новости. 2002. - №1. - С. 55-56.

49. Карчевская, В.В. Солевые растворы с углеводами для инъекции/ В.В

50. Карчевская, М.А. Бондина // Всесоюз. съезд фармацевтов (2; 1974; Рига): материалы . Рига, 1974. - С. 74-75.

51. Клиническая биохимия /Перевод с английского М.-СПб: «Издательство Бином». - «Невский диалект», 2000. - 368с.

52. Кноре, Д.Г. Физическая химия: Учеб. для биол. ф-тов университетов и пед. ВУЗов / Кноре Д.Г., Крылова Л.Ф., Музыкантов B.C. М.: Высш. шк., 1990.-419 с.

53. Козьмин, В.Д. Теоретические основы подбора поверхностно-активных веществ для стабилизации фармацевтических суспензий / В.Д. Козьмин // Всесоюз. съезд фармацевтов (3; 1980; Кишинев): тез. докл. -Кишинев, 1980.- С. 81.

54. Кольниченко, Л.Г. Мнение специалистов о БАДах / Л.Г. Кольниченко // Новая Аптека. 2001. - № 10. - С.40-45.

55. Кольниченко, Л.Г. Негативные явления в обращении БАД / Л.Г. Кольниченко // Новая Аптека. 2001. - №12. - С.61-64.

56. Корпачев, В.В. Цитрат кальщю перспективний лшарський 3aci6 / В.В. Корпачев, ГЛ. Корпачева, В.В. Ховака // Фармаколопчний вюник. -2000. -№4.-С. 7-10.

57. Критерии оценки качества лекарственных препаратов мелкодисперсных систем (порошки, суспензии) / Ю.Ф. Крылов идр. // Всерос. съезд фармацевтов (5; 1987; Ярославль): тез. докл. -Ярославль, 1987. С. 174 - 175.

58. Крыжановский, С.А. Современные лекарственные препараты: Полное практич. руководство / Крыжановский С.А., Витинова М.Б. М.: Рипол классик, 1998. - С. 1040.

59. Кудрин, А.Н. Об адренергическом механизме координированных движений ресничек парамеций / А.Н. Кудрин, Н.Ф. Каторгин / Актуальные проблемы фармакологии и фармации. М., 1971. - С. 133141.

60. Кудрин, А.Н. Проблемы взаимодействия лекарственных веществ / А.Н. Кудрин // Фармация 1983. - № 2. - С. 71-76.

61. Кудрин, А.Н. Система экспресс-методов интегральной оценки биологической активности индивидуальных и комплексных препаратов на биологических объектах/ Кудрин А.Н., Ананин В.В., Балабьян В.Ю. // Рос. хим. журн. 1997. -Т.41, №5. - С. 114-123.

62. Лесиовская, Е.Е. Биологически активные добавки - компонент здорового питания или новая проблема со здоровьем / Е.Е. Лесиовская, Н.Ю. Фролова, Е.С. Дрожжина // Новая Аптека. — 2001. - Спец. вып. -С. 144-152.

63. Листопад, А. БАД на фармацевтическом рынке / А. Листопад // Провизор.-2001. №3. - С. 18-20.

64. Литвак, Б.Г. Экспертные оценки и принятие решений / Б.Г. Литвак -М.: Патент, 1996.-319с.

65. Лутцева, А.И. Анализ и стандартизация водорастворимых витаминов / А.И. Лутцева, Г.Л. Маслов, Н.С.Евтушенко // Фармация. 1998. - №5. -С.25-29.

66. Львова, Л.В. Залог успеха / Л.В. Львова // Провизор. 2001. - №3. -С.34-37.

67. Малявина, В.В. Применение программных средств визуализации и обработки данных ТСХ-анализа при производстве фосфолипидных продуктов / В.В. Малявина // Фармация.- 2003. №2. - С. 26-31.

68. Мари, Р. Биохимия человека/ Мари Р., Греннер Д., Мейс П.- Пер. с англ.- М., Мир,1998 -Т.2.- 415с.

69. Машковский М.Д. Лекарственные средства/ М.Д. Машковский 15-е изд., переработ., испр. и доп. - М.: РИА Новая волна, Изд. Умеренков, 2007.- 1206 е.: ил.

70. Международная фармакопея / ВОЗ.- 3-е изд. М.: Медицина, 1983. -С.56.

71. Методические указания (МУ 2.3.2.721-98 от 15.10.98) «Определение безопасности и эффективности биологически активных добавок к пище» (извлечения) // Новая Аптека. 2001. - №12. - С.21-22.

72. Методы определения витамина Д / Э. А. Петрова // Фармация. 1969. -№2. - С. 79- 82

73. Методы оценки индивидуальной эффективности антацидных препаратов: метод, пособие / сост.: С.В. Бельмер и др. М.: РГМУ, 2001.-32с.

74. Муравьёв, И.А. Технология лекарств: в 2 т./ И.А. Муравьёв —3-е изд. пераб. и доп. /И.А. Муравьёв М.: Медицина, 1980. - Т.1. - 704с.

75. Муравьев, И.А. Технология лекарств: Учеб. для учащихся фармац. ВУЗов / И.А. Муравьев М.: Медицина, 1980. - Т. 2. - 783с.

76. Муравьева, Т.И. Эссенциальные микроэлементы. Их роль в сохранении здоровья, предупреждении и коррекции заболеваний / Т.И.Муравьева // Новая Аптека. 2001. - Спец. вып. - С.138-143.

77. Насонов, E.JI. Дефицит кальция и витамина D: Новые факты и гипотезы (обзор литературы) / E.JI. Насонов // Остеопороз и остеопатии. 1998. - №1.-С. 13-17.

78. Насонов, E.JI. Роль кальция, витамина D и тиазидных диуретиков в профилактике и лечении остеопороза / E.JI. Насонов // Русский медицинский журнал. -1997.- №5. -С. 978-982.

79. Николаева, М.А. Товарная экспертиза / М.А. Николаева. — М.: Деловая лит., 1998.-546 с.

80. Новицкая, С. Перспективное направление рынка здоровья / С. Новицкая // Провизор. 2001. -№11.- С.36.

81. Орлова, С.В. Энциклопедия биологически активных добавок к пище / С.В. Орлова. В 2-х т. М., 1998 - Т 1. -277с.

82. ОСТ 91500.05.001.00. Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения. М.: Изд.-во стандартов, 2001. — 45 с.

83. Палка, Э. Корригенты в педиатрических препаратах / Э. Палка // Детские лекарственные формы: материалы Междунар. симп. 11 февраля 1972 г.- М., 1972. С. 56-65.

84. Пат. 2124851 Российская Федерация, МКИ A23L1/30. Способ получения пищевой добавки из яичной скорлупы / А.Е. Груздева, Е.В. Потемкина, Н.В.Гришатова (РФ). -№97121070/13; заявл. 26.12.1997; опубл. 20.01.1999.

85. Пат. 5631026 США, МКИ6 А61 КЗЗ/12 Aqueous antacids with calcium carbonate and magnesium salt / В eyerie Douglas S., McNally Gerard P.; McNeil PPC' Inc. (США). - № 455234; Заявлено 31.05.95; опубл. 20.05.97 -2 с.

86. Пат. 5922351 США, МПК6 А 61 К 9/46, А 61 К 9/20 Lubricants for use in tabietting / Daher Lawrence J.; Bayer Corp. (США)— № 08/127433; заявлено 27.9.93; опубл. 13.7.99// РЖ 19. Химия: свод, т., / ВИНИТИ. -2000.- №12.-190.249П.

87. Пат. 60041613 Япония, МКИ А61К35/02. Pearl extract having high absorbability and its production / S. Yamamoto (Япония). 19830148554; заявл. 12.08.1983; опубл. 05.03.1985.

88. Пат. 6274172 США, МПК7 А 61 К 9/14. Therapeutic effervescent compositions/ SmithKline Beecham Lab., Mention Jacky Andre Gustave (США). № 08/981227; заявлено 28.06.1996; опубл. 14.08.2001// РЖ 19. Химия: свод. т. / ВИНИТИ. -2002.-№20.- С.32

89. Пат. 8155470 Япония, МКИ C02F1/68. Water-soluble coral calcium / К. Hiroshi (Япония). -№19940341147; заявл. 05.12.1994; опубл. 18.06.1996.

90. Пестриков, В.А. Таинственные микробы и язвенная болезнь желудка / В.А. Пестриков // Здоровье Вологодчины. 2000. - №12. - С. 21.

91. Пилат, T.JI. Классификатор БАД к пище / T.JI. Пилат // Новая аптека. -2000. №8. - С.29-31.

92. Погожева, А. Проблема оценки клинической эффективности БАД / А. Погожева // Провизор. 2002. - №3. - С.22

93. Продукты для фармацевтической промышленности. Техническая информация фирмы «BASF» (2003).

94. Разработка состава стабильной суспензии порошка костного для инъекционнго введения / О.А. Растопчина и др. // Фармация. 1992. -Т. 41, №4.-С. 14-18.

95. Реестр биологически активных добавок. М.: Союзфармация, 2002. -1472 с.

96. Рожинская, Л.Я. Соли кальция в профилактике и лечении остеопороза /Л.Я. Рожинская // Остеопороз и остеопатии. 1998. - №1. - С.43-45.

97. Рудаков, А.Г. О совершенствовании порядка экспертной оценки биологически активных добавок (БАД) к пище (парафармацевтики) /

98. А.Г. Рудаков, В.М. Булаев // Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения: Материалы 1 Междунар. съезда 11-13 июля 1997г.- СПб., 1997.- С.49-50.

99. Руководство по методам контроля качества и безопасности биологически активных добавок к пище (Р 4.1.1672-03 от 30.06.2003). — Изд. официальное. М.: Изд.-во стандартов, 2003. - 183 с.

100. Семенченко, В.Ф. История фармации: учебное пособие. М.; Ростов н/Д: МарТ, 2003,- 640 с.

101. Сернов, Л.Н. Элементы экспериментальной фармакологии / Сернов Л.Н., Гацура В.В. М., 2000. - 29с.

102. Сидоров, К.К. Методы определения острой токсичности и опасности химических веществ / К.К. Сидоров // Токсикология новых промышленных химических веществ. М.: Медицина, 1973. — Вып. 13. -С. 47-51.

103. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: справочник -М.: АстраФармСервис, 2008 1520с.

104. Стрелков, Р.Б. Статистические таблицы для ускоренной количественной оценки фармакологического эффекта / Р.Б. Стрелков //Фармакология и токсикология, 1986. №4 - С. 100-104.

105. Тенцова, А.И. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств / Тенцова А.И., Ажгихин И.С. М., Медицина, 1974. - 110с.

106. Технология и стандартизация лекарств. Сб. научн. тр./ под ред. В.П.

107. Георгиевского, Ф.А. Конева. -Харьков: РИРЕГ, 1996. 237-315.

108. Тринус, Ф.П. Фармакотерапевтический справочник/ Тринус Ф.П. Киев: Здоровье, 1988. 640с.

109. Федеральный Реестр биологически активных добавок к пище. М.: Когелет. - 2002. -327с.

110. Фигуровский, Н.А. Седиментометрический анализ / Н.А. Фигуровский -Л., 1988.-234с.

111. Филиппова, И. А. Кальций ионы здоровья / Филиппова И.А. - СПб.: ВЕСЬ, 2002. —С. 128.

112. Фролов, Ю.Г. Курс коллоидной химии: поверхностные явления и дисперсные системы / Ю.Г. Фролов М.: Химия, 1989. - 416с.

113. Харламова, О.А. Натуральные пищевые красители / Харламова О.А., Кафка Б.В. М.: Пищ. пром-сть, 1979. - 185 с.

114. Шаршунова, М. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии / Шаршунова М., Шварц В., Михалец Ч. — М.: Мир, 1980. Т. 1 -296 с.

115. Шатц, В.Д. Высокоэффективная жидкостная хроматография /В.Д. Шатц, О.В. Сахацатова. Рига: Знание, 1998. - 288с.

116. Шевченко, A.M. Особенности производства быстрорастворимых лекарственных форм / A.M. Шевченко // Мед. бизнес. 2005. - №2-3. — С. 50-51.

117. Шевченко, A.M. Оценка способов приготовления гранулята для шипучих таблеток дротаверина гидрохлорида / Шевченко A.M. // Изв. Вузов. Сев.-Кавк. регион. Естеств. науки. Фармакология.- 2006.-спецвып.- С.66-68.

118. Шевченко, A.M. Перспективы производства и применения твердых быстрорастворимых лекарственных форм/ Шевченко A.M. // Вестн.

119. Воронеж, гос. ун-та. Серия: Химия. Биология. Фармация. — 2006.- №2.-С. 420-423.

120. Энциклопедия лекарств. Регистр лекарственных средств России. Вып. 14 .- М.: Изд-во РЛС 2007.-2007.-1520 с.

121. Юрьева, Г.А. К вопросу о роли реактивных групп белка во вкусовой рецепции / Г.А. Юрьева // Физиол. Журн. СССР. 1960. - №9. - С. 10711075.

122. Ясиницкий, Б.Г. Корригенты запаха и вкуса а производстве лекарственных препаратов / Б.Г. Ясиницкий, Е.Б. Дольберг, Т.В. Медведева. М.: УБНТИМедпром, 1987. - 27с.

123. Baker, S.B. The Essentials of Calcium, Magnesium and Phosphate 'Metabolism: Part I. Physiology / S.B. Baker, L.I.G. Worthley // Critical Care and Resuscitation.-2002.-Vol. 4.-P. 301-306.

124. Calcium carbonate and the premenstrual syndrome: effects on premenstrual and menstrual symptoms. Premenstrual Syndrome Study Group / S. Thys-Jacobset al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1998. - Vol. 179. - P. 444A52.

125. Calcium signaling in physiology and pathophysiology / H.-P. Cheng et al. //Acta Pharmacologica Sinica. 2006(July). - Vol. 27 (7). - P. 767-772.

126. Calcium Supplementation and Increases in Bone Mineral Density in Children/

127. Johnston C.C. et al. // Medipress. 1992. - Vol. 8, № 4. p. 26.

128. Calcium, vitamin D, sunshine exposure, dairy products and colon cancer risk (United States) / E. Kampman et al. // Cancer Causes Control. 2000 . -Vol.11. P. 459-466.

129. Citric acid cycle intermediates as ligands for orphan G-protein-coupled receptors / W. He et al. // Nature. 2004 (May). - Vol. 429(6988). - P. 188193.

130. Comprimes effervescent d'aspartam II. Influence de la granulametrie et la ritesse de liberation du dioxyde de carbonal / I. Ioachim et al. II J. Pharm. belg. 1987. - Vol. 42, №5. - P. 303-314.

131. Celik, M. The past, present and future of tableting technology /Celik Metin

132. Drug Dev. and Ind. Pharm. 1996.- Vol. 22 , № 1 . - С. 1- 11.

133. Drug Development and Industrial Pharmacy. -1995.-Vol. 21. 14. - P. 1621-1629.

134. Galiullina, T. Technology of producing of soluble effervescetnt acetylsalicylic acid tablets / Galiulina T. // Sci. pharm.-2001.-Vol.69,№3.-P.169-170.

135. Gueguen, L. The Bioavailability of Dietary Calcium / L. Gueguen, A. Pointillart// Journal of the American College of Nutrition. 2000. - Vol. 19, №2.-P. 1195-1365.

136. Junginder, H.E. Modeme Arzneistoffabgabesysteme/ Junginder H.E. // Osterreidisch Apotherer Zeitung 42 Jd Folde 401. Oktober, 1988. P. 755759.

137. Lloid, J.U. Elixirs and flavoring extracts: their history. Formulae, and methods of preparations / J.U. Lloid New-York: William Wood Compani, 1992.- 183 p.

138. Martindale. The Extra Pharmacopeia. London: Pharm. Press, 1982.1. P. 2082

139. Petersen, O.H. Calcium signalling: past, present and future / O.H. Petersen , M.Michalak, A. Verkhratsky // Cell Calcium. 2005. - Vol. 38. - P. 161-169.

140. Schaafsma, A. Effect of a chicken egg shell powder enriched dairy product on bone mineral density in persons with osteoporosis or osteopenia / A. Schaafsma, I.Pakan//Nutrition. 1999. - Vol. 15(2). - P. 157.

141. Thoma, K. Pharmaceutical availability as an essential criterion of guality / K. Thoma // Sci. Techn. Prac. Pharm.- 1987. Vol. 3, №11.- P. 39-50.

142. Thys-Jacobs, S. Micronutrients and the premenstrual syndrome: the case for calcium / S. Thys-Jacobs // J. Am. Coll. Nutr. 2000. - Vol. 19(2). - P. 220227.

143. Vergleich von Schmiermitteln fur Brausetabletten mittels Hauptkomponentanalise/ Rotthaustr Barbel et al..// Pharm. Ind. -1998. -60, № 6, p.541-546// РЖ 19. Химия: свод, т., / ВИНИТИ. 2000.- № 9.-р.334.

144. Verkhratsky, A. Glial calcium signaling in physiology and pathophysiology /А. Verkhratsky // Acta Pharmacologica Sinica. 2006(July). - Vol. 27 (7). -P.773-780.

145. Weisleder, N. Ca sparks as a plastic signal for skeletal muscle health, aging, and dystrophy / N. Weisleder, J. Ma // Acta Pharmacologica Sinica. -2006(July).-Vol. 27 (7).-P. 791-798.

146. Weissman, G. Aspirin. / G. Weissman // Scientific American. 1991. - Vol. 264, № 1. -p.1254

147. Zemel, M.B. Role of calcium and dairy products in energy partitioning and weight management / M.B. Zemel // Am. J. Clin. Nutr. 2004. - Vol. 79. - P. 907-912.1. Af