Разработка состава, технологии и стандартизации многокомпонентной таблетированной лекарственной формы "Цитофлавин" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.01, кандидат фармацевтических наук Казимова, Юлия Валерьевна

• Казимова, Юлия Валерьевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Казимова, Юлия Валерьевна

Список сокращений

Введение

Глава 1 Обзор литературы

1.1 Перспективы создания многокомпонентных лекарственных препаратов метаболического характера для лечения последствий инсульта

1.2 Вспомогательные вещества в производстве таблеток, назначение, ассортимент

1.3 Основные свойства прессуемых веществ, влияющие на качество таблеток

1.4 Современные способы покрытия таблеток оболочками и влияние режима их нанесения на качество покрытия

1.5 Стандартизация многокомпонентных лекарственных смесей

1.5.1 Исследования в области количественного и качественного анализа многокомпонентных лекарственных смесей

1.5.2 Исследование процессов разрушения лекарственных веществ при хранении

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка состава, технологии и стандартизации многокомпонентной таблетированной лекарственной формы "Цитофлавин"»

Актуальность темы. Сосудистые заболевания головного мозга продолжают оставаться острой медико-социальной проблемой современного общества. Заболевания этого профиля занимают лидирующие места по причинам смертности в большинстве стран мира. Поэтому поиски путей совершенствования профилактики и лечения больных с данной патологией являются одной из наиболее актуальных научно-практических задач.

При лечении больных с нарушениями мозгового кровообращения, кроме традиционного способа коррекции вазоактивными веществами в комплексе с фибринолитическими и антиагрегантными средствами, целесообразно использовать комплекс лекарственных препаратов, способных корригировать энергетический обмен и стабилизировать клеточные и субклеточные мембраны - ан-тигипоксанты и антиоксиданты. Поэтому актуальны поиски лекарственных препаратов сложного состава, позволяющих осуществлять комплексное воздействие.

В настоящее время рынок антигипоксантов активно расширяется. Так, одним из перспективных биологических соединений с указанными характеристиками является янтарная кислота. Янтарная кислота обладает антигипоксиче-ским, антиоксидантным действием, кроме того, в литературе описаны ее проти-воишемические, гепатопротекторные, нефропротекторные, антиканцерогенные, геропротекторные свойства.

В основном, янтарная кислота применяется как пищевая добавка («Янтарный эликсир», «Яна», «Бизон»). Известны лекарственные препараты, в состав которых входит янтарная кислота: «Левомицетина сукцинат», «Лимонтар». Янтарная кислота входит также в антиоксидантный препарат «Мексидол».

Таким образом, янтарная кислота является фармакологически высоко активным соединением и может быть использована для получения лекарственных препаратов комбинированного состава с улучшенными фармакологическими свойствами, позволяющими сочетать и усиливать биологические эффекты, осуществлять комплексное воздействие на организм при ишемических состояниях различного генеза.

К таким препаратам относится «Цитофлавин», раствор для инъекций, (per. № 003135/01-2004) для лечения больных в острой фазе инсульта и больных с травмой головного мозга, который в своем составе содержит янтарную кислоту, рибоксин, никотинамид и рибофлавина мононуклеотид, антигипокси-ческая и антиоксидантная активность которых известна.

Цитофлавин» улучшает метаболические процессы в головном мозге, миокарде, печени и почках. Оказывает положительный эффект на процессы энергообразования в клетке, уменьшает продукцию свободных радикалов и восстанавливает активность ферментов антиоксидантной защиты. По окончании острого периода заболевания (на фоне восстановления нейродинамики и реактивности центральной нервной системы) для восстановления параметров неврологического статуса и улучшения социальной адаптации пациентов необходимо продолжение адекватной терапии в восстановительном периоде. Это объясняет актуальность разработки его таблетированной лекарственной формы, обеспечивающей удобство применения в амбулаторных условиях.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования является разработка научно обоснованного способа таблетирования предложенной композиции лекарственного препарата «Цитофлавин», выбор способа и состава покрытия таблеток-ядер и стандартизация предложенного лекарственного препарата.

В соответствии с поставленной целью предстояло решить следующие задачи: изучить фармацевтическую совместимость компонентов между собой; . изучить физико-химические и технологические свойства компонентов, входящих в состав композиции; . экспериментально обосновать состав вспомогательных веществ и оптимальную технологию таблетирования смеси лекарственных веществ с привлечением математико-статистического планирования эксперимента; разработать состав и условия нанесения пленочного кишечнорастворимого покрытия на таблетки; . разработать методики качественного и количественного анализа компонентов предложенных таблеток; . установить влияние технологических факторов на стабильность полупродуктов и готовой лекарственной формы и определить сроки годности таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой; . на основании полученных результатов разработать нормативную документацию на предложенный таблетированный лекарственный препарат «Цитофлавин».

Научная новизна. Впервые разработаны, теоретически и экспериментально обоснованы рациональный состав и оптимальная технология таблетиро-ванного лекарственного препарата «Цитофлавин». На основании изученных физико-химических и технологических характеристик субстанций, входящих в лекарственный препарат определены режимы грануляции и прессования. Разработаны состав и технология покрытия таблеток кишечнорастворимой оболочкой.

С учетом данных дериватографии установлена фармацевтическая совместимость компонентов выбранной композиции.

Найдены оптимальные условия анализа компонентов смеси для проведения постадийного контроля в ходе технологического процесса и готовой продукции с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Установлены рабочие длины волн УФ-детектора и условия для разделения янтарной кислоты, рибоксина и никотинамида. Доказано, что рибофлавина мононуклеотид в комплексном препарате целесообразно определять методом спектрофотометрии.

Проведены исследования гигроскопических свойств полупродуктов и готовой лекарственной формы.

Практическая значимость работы и результаты внедрения. Предложена технология кишечнорастворимых таблеток «Цитофлавин» и проведена наработка опытно-промышленной партии таблеток, покрытых кишечнораство-римой оболочкой (500 упаковок № 50). Осуществлена стандартизация лекарственного препарата.

В результате проведенных исследований создан стабильный при хранении таблетированный лекарственный препарат «Цитофлавин». Разработан лабораторный регламент, составлен проект фармакопейной статьи предприятия (ФСП).

Основные положения, выносимые на защиту: результаты изучения технологических свойств янтарной кислоты, рибоксина, никотинамида и рибофлавина мононуклеотида - субстанций, входящих в состав лекарственного препарата «Цитофлавин»; . результаты определения оптимального состава вспомогательных веществ и оптимальной технологии таблеток «Цитофлавин», покрытых кишечно-растворимой оболочкой; . методики качественного и количественного анализа компонентов препарата; результаты эксперимента по изучению стабильности таблеток «Цитофлавин», покрытых кишечнорастворимой оболочкой.

Апробация и публикация результатов исследования. Результаты выполненной диссертационной работы доложены на Третьей международной конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2002), X российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003), V научной конференции молодых ученых «Аспирантские чтения 2004» (Самара, 2004), Пятой международной конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2004).

По материалам диссертационной работы опубликовано 8 работ. Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Научно-технологической фармацевтической фирмы «Полисан» (г. Санкт-Петербург).

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 167 страницах машинописного текста, содержит 60 таблиц и 32 рисунка, состоит из введения, обзора литературы (1 глава), 1 главы, посвященной объектам и методам исследований, 3 глав собственных исследований, общих выводов, списка литературы и приложения. Библиографический указатель включает 242 источника, из них 64 на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Технология лекарств и организация фармацевтического дела», Казимова, Юлия Валерьевна

Выводы

1. Проведен дериватографический анализ бинарных смесей компонентов препарата «Цитофлавин» и установлена фармацевтическая совместимость компонентов выбранной лекарственной композиции.

2. На основании изучения физико-химических и технологических свойств янтарной кислоты установлено, что субстанция производства ICN «Марбиофарм» может быть использована для прямого прессования, в отличии от субстанции фирмы Merck. Субстанции рибоксина, никотинамида и рибофлавина мононуклеотида необходимо подвергать грануляции.

3. Разработана оптимальная технология таблеток-ядер препарата «Цитофлавин» с использованием влажной грануляции с применением 10% водного раствора поливинилпирролидона среднемолекулярного и 2 % поливинилпирролидона поперечносшитого.

4. Методом математико-статистического планирования эксперимента установлен оптимальный состав вспомогательных веществ гранулята и режим гранулирования для получения таблеток-ядер, а также подтверждено, что количество разрыхлителя для достижения необходимого времени распадаемости 2 % от массы ядра таблетки является оптимальным.

5. Разработаны составы предварительного покрытия с использованием гидроксипропилметилцеллюлозы и водной дисперсии с кислотостойким сополимером метилакриловой кислоты и этилакрилата. Отработаны технологические режимы нанесения пленочных покрытий на таблетки в установке псевдоожиженного слоя.

6. Доказано, что для качественного и количественного определения рибофлавина мононуклеотида целесообразно использовать спектрофотометрический метод (А,тах=445±2 нм). Для анализа других компонентов следует использовать метод ВЭЖХ с применением обращенно-фазовой системы, определены условия хроматографирования этих компонентов. Относительная ошибка определения по всем компонентам не превышает 3%.

7. Доказано, что процесс растворения в искусственном кишечном соке по всем компонентам идет по сходным кинетическим кривым. Для оценки параметра «Растворение» лекарственного препарата целесообразно проводить количественное определение кислоты янтарной в среде растворения как наименее растворимого вещества.

8. Установлено, что таблеточная смесь, таблетки-ядра и таблетки, покрытые оболочкой, гигроскопичны. Процесс гранулирования и таблетирования следует вести с учетом влажности воздуха производственных помещений. Определен срок годности таблеток "Цитофлавин", покрытых кишечнорастворимой оболочкой - 2 года.

9. На основании проведенных исследований составлен проект ФСП на препарат «Цитофлавин» и разработан лабораторный регламент.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Казимова, Юлия Валерьевна, 2005 год

1. Адлер, Ю.П. Введение в планирование эксперимента / Ю.П. Адлер М.: Металлургия, 1969. - 159 с.

2. Адлер, Ю.П. Планирование эксперимента при поиске оптимальных условий / Адлер Ю.П., Маркова, Е.П., Грановский, Ю.В. М.: Наука, 1971. - 282 с.

3. Александров, Б.С. Методы гранулирования фармацевтических материалов и их влияние на свойства гранулятов и таблеток / Б.С. Александрова // Хим.-фарм. пром-сть: Обзорн. информ./ ЦБНТИ Минмедпром. 1976. - №9. - 22 с.

4. Алексеева, JI.E. Фармакокинетика энергетических метаболитов на основе янтарной кислоты / JI.E. Алексеева // Естествознание на рубеже столетий: Тез. докладов междунар. конф. 8-10 окт. 2001г. Дагомыс, 2001. - С.16.

5. Амелина, JI.M. Особенности обмена высокоэнергетических фосфорных соединений в головном мозге при ишемии и гипербарической оксигенации: Ав-тореф. дис. . канд. мед. наук / JI.M. Амелина. Воронеж, 1995.-21 с.

6. Андерсон, А.А. Жидкостная хроматография аминосоединений / А.А. Андерсон Рига: Знатне, 1984. - 295 с.

7. Анисимов, В.Н. Средства профилактики преждевременного старения (геро-протекторы) / В.Н. Анисимов // Успехи геронтологии. 2000. - №4. - С.55-74.

8. Ахназарова, C.JI. Методы оптимизации эксперимента в химической технологии: Учеб. пособие для хим.-технол. спец. вузов 2-е изд. доп. и перераб. / Ахназарова C.JL, Кафаров В.В. - М.: Высш. шк., 1985. - С.277.

9. Бауэр, Г. Высокоэффективная жидкостная хроматография в биохимии: Пер. с англ. / Бауэр Г., Энгельгард X., Хэншен А. М.: Мир, 1988. - 687с.

10. Беликов, В.Г. Фармацевтическая химия: Учеб. для фармац. ин-тов и фар-мац. фак. мед. ин-тов / В.Г. Беликов М.: Высш. шк., 1985. - 768 с.

11. Белоусов, В.А. Влияние на насыпной вес и текучесть порошков их гранулометрического состава/ Белоусов В.А., Кольман-Иванов Э.Э., Поддубная Н.П //Хим.-фармац. журн. 1972. - № 2. - С.37-42.

12. Белоусов, В. А. Закономерности прессования тонко дисперсных структур, разработка и внедрение высокопроизводительных роторных прессов для прямого таблетирования: Автореф. дис. . д-ра фармац. наук / В.А. Белоусов. -Харьков, 1989. -42с.

13. Белоусов, В.А. К вопросу о выборе оптимальных давлений прессования при таблетировании лекарственных порошков / В.А. Белоусов // Хим.-фармац. журн. 1976. -№3. -С.105-111.

14. Белоусов, В.А. Основы дозирования и таблетирования лекарственных порошков / Белоусов В.А., Вальтер М.Б. М.: Медицина, 1980. - С.216.

15. Белоусов, В.А. Основные закономерности прессования химико-фармацевтических порошков / В.А. Белоусов // Хим.-фармац. журн. 1979. - № 5. - С.49-55.

16. Белоусов, В.А. Прессование негранулированных порошков (Прямое прессование) / В.А. Белоусов // Процессы и аппараты химико-фармац. производств. Обзорн. информ. - 1989. - Вып.2. - 37 с.

17. Белоусов, В.А. Прессование порошковых материалов/ Белоусов В.А., Федин В.Ф.//Хим.-фармац. журн. 1978. - № 2. - С.129-139.

18. Белоусов, В.А. Проблемы прямого прессования. Смешение порошковых материалов / В.А. Белоусов // Хим.-фармац. журн. 1987. - № 4. - С.469-475.

19. Белоусов, В.А. Проблемы прямого прессования. Текучесть порошковых материалов / В.А. Белоусов // Хим.-фармац. журн. 1987. - № 8. - С.972-979.

20. Березов, Т.Т. Биологическая химия: Учеб. для студ. мед. вузов. 3-е изд., перераб. и доп. / Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. - М.: Медицина, 2002. - 704 с.

21. Борзунов, Е.Е. Влияние композиции вспомогательных веществ на распадаемость таблеток / Е.Е. Борзунов // Фармация. 1969. - №1. - С.20 - 23.

22. Борзунов, Е.Е. Влияние физических факторов на процесс таблетированиялекарственных порошков и свойства таблеток: Автореф. дис. . канд. фармац. наук / Е.Е. Борзунов. Харьков, 1982. - 21 с.

23. Борзунов, Е.Е. Исследования в области физико-химической механики таблетирования лекарственных порошковых веществ: Автореф. дис. .д-ра фармац. наук / Е.Е. Борзунов. Львов, 1972. 41 с.

24. Борзунов, Е.Е. Повышение скорости таблетирования / Борзунов Е.Е., Пим-ченко В.П. // Фармация. 1976. - № 2. - С. 13-15.

25. Борисенко, Ю.Б. Современное состояние и перспективы развития методов производства таблеток (производство таблеток с пленочным покрытием) / Борисенко Ю.Б., Бугрим Н.А. // Хим.-фармац. пр-во: Обзорн. информ. М., ЦБНТИ Минмедпром, 1976. - Вып.1. - С.3-58.

26. Бродский, Ю.А. Технологическое вибрационное оборудование для фармацевтической промышленности / Бродский Ю.А., Одинокий М.И. //Хим.-фармац. журн. 1999. - Т. 33, №7. - С.44-48.

27. Булутов, М.И. Практическое руководство по фотометрическим методам анализа: 5-е изд. доп. и перераб./ Булутов М.И., Калинки И.П. - Л.: Химия, 1986.-239с.

28. Ваизов, В.Х. Сукцинат аммония эффективный корректор циркуляторной гипоксии мозга/ Ваизов В.Х., Плотникова Т.М., Якимова Т.В. // Бюл. эксперим. биологии и медицины - 1997. - Т. 10, №9. - С.276-278.

29. Вальтер, М.Б. Постадийный контроль в производстве таблеток/ Вальтер М.Б., Тютенков О.Л., Филипин Н.А. М.: Медицина, 1982. - 208с.

30. Вальтер, М.Б. Проблемы прессования таблеток лекарственных средств / М.Б Вальтер // Хим.-фармац. журн. 1987. - №9. - С. 1029-1034.

31. Вальтер, М.Б. Технологические факторы долговечности инструмента и оснастки прессующих машин-автоматов / М.Б. Вальтер // Процессы и аппараты хим.-фармац. производств: Обзорн. информ. 1989. - Вып.1. - 32с.

32. Вальтер, М.Б. Точность дозирования роторных таблеточных машин/ Вальтер М.Б., Кольман-Иванов Э.Э.//Хим.-фармац. журн. 1979. - №11. - С.129-135.

33. Галенко-Ярошевский, П.А. Экспериментальные аспекты оптимизации фармакотерапии острой ишемии миокарда / Галенко-Ярошевский П.А., Гацура В.В. М.: Медицина, 2000. - 384с.

34. Ганичева, J1.M. Разработка технологии и биофармацевтическое исследование таблеток фепирона и гаммоксина: Автореф. дис. .канд. фармац. наук / Л.М. Ганичева. Пермь, 1990. - 24с.

35. Гаршев, А.В. Получение и исследования таблеток аронии черноплодной / Гаршев А.В., Девякина И.А., Хренов Г.А. // Научн.тр. НИИФ МЗ РФ.- 1998.-Т.37, 4.1.- С.205-210.

36. Городничев, В.И. Выбор и обоснование оптимальной влажности лекарственной гранулятов при таблетировании / Городничев В.И., Егорова В.И., Борисов Г.Н. //Хим.-фармац. журн. 1978. - №7. - С.38-42.

37. Государственная Фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы анализа / МЗ СССР. 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1987. - 336 с.

38. Государственная фармакопея СССР: Вып.2 Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье / МЗ СССР. 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1989.-400 с.

39. Гриффит, В. Витамины, травы, минералы и пищевые добавки: Справочник: Пер. с англ. / Гриффит В. М.:ФАИР-ПРЕСС, 2000. - 1056 с.

40. Громова, О.А. Нейрометаболическая фармакотерапия / О.А. Громова. М.; Медицина, 2000.- 54с.

41. Грошовый, Т. А. Изучение процесса покрытия таблеток натрий-ацетилфталилцеллюлозой в псевдоожиженном слое / Грошовый Т.А., Борисен-ко Ю.Б., Гуреева С.Н. // Хим. фармац. журн. - 1990. - №4. - С.62-65.

42. Гуляева, Н.В. Янтарная кислота / Н.В. Гуляева // Большая мед. энциклопедия: 3-е изд. - М., 1986. - Т.28. - С.526-527.

43. Гуреева, С.Н. Оптимизация промышленного производства таблеток с полимерной оболочкой, содержащих труднорастворимые и окрашенные вещества: Автореф. дис. . канд. фармац. наук / С.Н. Гуреева. Харьков, 1991. - 21с.

44. Гурин, Н.С. Классификация таблеток и их качество / Н.С.Гурин. Д.: ЦБНТИ, минмедпром., 1982. - 130с.

45. Дарагаи, А.Г. Физика таблетирования и основные технологические процессы получения таблеток / А.Г. Дараган // Хим.-фармац. пром-сть: Обзорн. ин-форм./ ЦБНТИ Минмедпром. -1983.- Вып 10. 25с.

46. Езерский, M.JI. Влияние размера и формы частиц на сыпучесть и насыпную массу / Езерский M.JL, Тракман Ю.Г., Солодовник Т.Г. // Всесоюзн. съезд фармацевтов (3;1980; Кишинев): Тез. докл. Кишинев, 1980. - С. 98.

47. Езерский, М. JI. Методы определения технологических характеристик фармацевтических порошков. Насыпной вес, объемная плотность, сыпучесть, угол откоса, слипаемость, сопротивление сдвигу/ M.JI. Езерский // Хим.-фармац. журн. 1977. - №8. - С. 98-114.

48. Езерский, M.JI. Стабилизация аэросилом лекарственных смесей/ Езерский M.JI., Астраханова М.М. // Фармация. 1980. - №3. - С. 21-24.

49. Емшанова, С.В. Разработка таблетированной лекарственной формы ди-хлортиазида / Емшанова С.В., Минина С.А., Кирпичева Э.И. // Хим.-фармац. журн. 1991. - №9. - С.70-73.

50. Емшанова, С.В. Разработка технологии таблетирования пармидина, ди-хлортиазида и нооглютила: Автореф. дис. . канд. фармац. наук / С.В. Емшанова.-СПб., 1992.-21с.

51. Ерин, А.Н. Свободнорадикальные механизмы в церебральных патологиях / Ерин А.Н., Гуляева Н.В., Никушин Е.В. // Бюл. эксперим. биологии и медицины 1994. - № 10. - С. 343-348.

52. Ерин, А.Н. Структурно-функциональная стабилизация мембран мозга витамином Е (феноменология и молекулярные механизмы): Автореф. дис. . докт.биол. наук / А.Н. Ерин. М., 1991. - 48 с .

53. Ефимова, JI.C. О пористости таблеток / Ефимова Л.С., Минина С.А. // Хим,-фармац. журн. 1972. - №7. - С.56-59.

54. Задорожная, Н.А. Исследования пенетрационных свойств порошков для разработки лекарственных препаратов в твёрдых капсулах / Н.А. Задорожная // Фармаком. 2001. - №4. - С.52-55.

55. Запутряев, Б.А. Новый способ приготовления таблеток, содержащих малые количества лекарственных веществ / Запутяев Б.А., Эль-Банна Х.М. // Фармация. 1974. - Т.23, № 2. - С.80.

56. Запутряев, Б.А. Приготовление таблеток фенацетина с применением плавления/ Запутряев Б.А., Эль Банна Х.М. // Хим.-фармац. журн. 1969. - №5. -С.51-54.

57. Ивницкий, Ю.Ю. Интенсивность клеточного дыхания и радиорезистентность организма: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / Ю.Ю. Ивницкий. СПб., 1994. -48с.

58. Ивницкий, Ю.Ю. Янтарная кислота в системе средств метаболической коррекции функционального состояния и резистентности организма / Ивницкий Ю.Ю., Головко А.И., Софронов Г.А. СПб.: Лань, 1998. - 82с.

59. Калу ев, А.В. К проблеме окислительных процессов в ишемическом мозге / А.В. Калу ев // Биохимия. 1996. - Вып. 5. - С.93 9-941.

60. Изучение механизма действия на систему кровообращения/ А.А. Кименис, P.O. Витолиня, М.М. Веверис // Эксперим. и клинич. фармакотерапия. 1980. -№9. - С.113-117.

61. Кнорре, Д.Г. Биологическая химия: Учеб. для хим., биол. и мед. спец. вузов: 3-е изд., испр. / Кнорре Д.Г. Мызина С.Д. - М.: Высш. шк., 2000. -479 с.

62. Коваленко, A.JI. Перспективные лекарственные препараты на основе солей N-метилглюкамина / A.JI. Коваленко // Междунар. конф. молодых ученых (11; 2000; Санкт-Петербург): Материалы. СПб., 2000. - С.685-689.

63. Коваленко, A.JI. Препараты метаболического характера на основе янтарной кислоты. Экспериментальные исследования / A.JI. Коваленко // Митохондрии в патологии: Материалы Всерос. раб. совещания.- Пущино, 2001. С.82-85.

64. Коваленко, A.JI. Реамберин новый антигипоксант / Коваленко А.Л., Ро-манцов М.Г., Петров А.Ю. // Врач. - 1999. - №10. - С. 26-27.

65. Кольман-Иванов, Э.Э. Таблетирование в химической промышленности / Э.Э. Кольман-Иванов М.: Химия, 1976.- 197с.

66. Кольман-Иванов, Э.Э. Таблеточные машины/ Кольман-Иванов Э.Э., Салаз-кин K.JI. М.: Машиностроение, 1966. - 224с.

67. Кондрашова М.Н. Накопление и использование янтарной кислоты в митохондриях / М.Н. Кондрашова // Митохондрии. Молекулярные механизмы ферментативных реакций. М., 1972.- С. 151-170.

68. Кондрашова, М.Н. Терапевтическое действие янтарной кислоты / Кондрашова М.Н., Каминский Ю.Г., Маевский Е.И. Пущино: НИИ биофизики АН СССР, 1976. - С. 200, 219, 289-295.

69. Кондрашова, М.Н. Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве: Сб научн. ст. / Кондрашова М.Н., Каминский Ю.Г., Маевский Е.И. Пущино, 1997. -300с.

70. Корнеев, А.А. Протекторное действие лимонтара на беременных животных при острой гипоксической гипоксии / А.А. Корнеев // Эксперим. и клинич. фармакология. 1995. - Т.58, № 5. - С.34-36.

71. Коррекция метаболического ацидоза путем поддержания функций митохондрий / Е.И. Маевский, А.С. Розенфельд, Е.В. Гришина, М.Н. Кондрашова. -Пущино, 2001. 155с.

72. Костюк, П.Г. Исследование механизмов гомеостаза ионов кальция в нервных клетках и его нарушений при мозговой патологии / П.Г. Костюк // Рос. фи-зиол. журн. им. Сеченова. 1997. - № 5. - С.2-18.

73. Крепе, Е.М. Липиды клеточных мембран/Е.М. Крепе Л.: Наука, 1981.-339с.

74. Круглякова, К.Е. Общие представления о механизме действия антиоксидан-тов/ Круглякова К.Е., Шишкина Л.Н. // Исследования синтетических и природных антиоксидантов in vitro и in vivo: Сб. научн. ст. М.: Наука, 1992. - С.5-8.

75. Кузякова, Л.М. Методологические подходы и разработка технологии липо-сомных лекарственных и лечебно-профилактических препаратов: Автореф. дисс. . д-ра фармац.наук / Л.М. Кузякова. Пятигорск, 2000.- 45с.

76. Куклей, М.Л. Мозговой кровоток и некоторые механизмы антиоксидантной защиты мозга у крыс: Автореф. дис. . канд. мед. наук / М.Л. Куклей. М., 1996. -23с.

77. Куклей, М.Л. Перекисное окисление липидов в мозге крыс с различной устойчивостью к эмоциональному стрессу/ Куклей М.Л., Сиволинский С.Л., Болдырев А.А. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1994. - № 10. -С.384-387.

78. Кулинский, В.И. Значение адренорецепторов различных типов для устойчивости головного мозга к полной ишемии/ Кулинский В.И., Медведева Т.Н. //

79. Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1996. - № 2. - С.156-158.

80. Кулинский, В.И. Сравнительная характеристика и рецепторный механизм эффекта антагонистов аденозиновых рецепторов при полной ишемии головного мозга/ Кулинский В.И., Усов JI.A., Сифианова Г.З. // Эксперим. и клинич. фармакология. 1993. - № 6. - С.13-16.

81. Ленинджер, А. Биохимия / А. Ленинджер М.; Медицина, 1974. - 957с.

82. Лесиовская, Е.Е. Фармакотерапия с основами фитотерапии: Учебное пособие для вузов / Лесиовская Е.Е., Пастушенков Л.В. -2-е изд. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003.-592с.

83. Лечение острого мозгового инсульта / Гусев Е.И., Скворцова В.И., Чекне-ва Н.С. и др. М.; Медицина, 1997. - 30с.

84. Лузиков, В.Н. Регуляция формирования митохондрий. Молекулярные аспекты / В.Н. Лузиков М.: Наука, 1980. - 318с.

85. Лукьянова, Л.Д. Механизмы действия антигипоксантов. Антигипоксанты -новый класс фармакологических веществ / Л.Д. Лукьянова // Фармакология. Химиотерапевтические средства. Антигипоксанты: Итоги науки и техники. -М.: ВИНИТИ, 1991. Вып. 27. - С.5-27.

86. Лукьянова, Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции / Л.Д. Лукьянова// Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1997. -Т. 124, №9. - С.244-254.

87. Лурье, А.А. Сорбенты и хроматографические носители / А.А. Лурье М.: Химия. 1972. - 320 с.

88. Лурье, Ю.Ю. Справочник по аналитической химии изд. 4-е перераб. и доп. / Ю.Ю. Лурье - М.: Химия, 1971. - 454с.

89. Лутцева, А.И. Анализ и стандартизация водорастворимых витаминов/ Лут-цева А.И., Маслов Г.Л., Евтушенко Н.С. // Фармация. 1998. - №5. - С.25-29.

90. Маевский, Е.И. Фармакологическая коррекция гипоксических состояний: Сб НИИ фармакологии АМН СССР / Маевский Е.И., Гришина Е.В., Окон М.С. -М., 1989. С.80-82.

91. Махкамов, С.М. Влажность гранулятов и ее влияние на качество таблеток / Махкамов С.М., Иноятова М.Н. // Фармация. 1975. - № 5. - С.16.

92. Махкамов, С.М. Изучение эффективности вспомогательных веществ в зависимости от их дисперсности / Махкамов С.М., Ихрамова Х.Х., Пчелкина В.Н. // Хим.-фармац. журн. 1976. №7. - С.107-109.

93. Махкамов, С.М. Основы таблеточного производства/ С.М. Махкамов -Ташкент: Медицина, 1974. 154с.

94. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. -9-е изд. / М.Д. Маш-ковский М.: Медицина, 1984. - Т.1.- 624с.

95. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: Пособие по фармакотерапии для врачей: В 2 т.- 13-е изд. / М.Д. Машковский Харьков: Торсинг, 1997. -Т.1. - 576с.

96. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: Пособие по фармакотерапии для врачей: В 2 т. -13-е изд. / М.Д. Машковский Харьков: Торсинг, 1997. -Т.2. - 624с.

97. Машковский, М.Д. Фармакологические особенности пирацетама/ Машковский М.Д., Рощина Л.Ф., Полежаева А.И. // Хим.-фармац. журн. 1977. - № 8. - С.132-138.

98. Методы биохимических исследований (Липидный и энергетический обмен): Учебн. пособие / Под ред. М.Н. Прохоровой. Л.: Медицина, 1982. - 428с.

99. Минина, С.А. Влияние технологических свойств таблеток и пленок на качество покрытия в условиях псевдоожижения / Минина С.А., Рощин Н.И., Ефимова Л.С. //Хим.-фармац. журн. 1986. - №1. - С. 99-102.

100. Минина, С.А. Разработка кишечнорастворимого покрытия на основе водного раствора шеллака / Минина С.А., Ефимова Л.С., Абрамова Н.В. // Хим.-фармац. журн. 1978. - №12. - С.120-125.

101. Минина, С.А. Разработка технологии защитного покрытия витаминов Вь В2, С / Минина С.А., Ефимова Л.С., Наркарорян А.А. // Хим.-фармац. журн. -1987 №3. - С.362-366.

102. Минина, С.А. Покрытие таблеток глутаминовой кислоты оболочной на основе шеллака/ Минина С.А., Ефимова Л.С., Райсян В.Д.// Хим.-фармац. жур-н. 1984.-№2.-С.215-219.

103. Минина, С.А. Таблетирование биомассы культуры ткани женьшеня методом прямого прессования / Минина С.А., Громова Н.А., Громова Л.И. // Хим.-фармац. журн. 1984. - №2. - С.219-222.

104. Мирон, С.Б. Разработка ресурсосберегающей технологии таблетирования / Мирон С.Б., Балабудкин М.А. //Актуальные проблемы создания новых лекарственных средств: Тез. докл. Всерос. научн. конф. 21-23 нояб. 1996 г.- СПб, 1996.-С.97-98.

105. Мичник, Л.А. Исследования по разработке технологии и состава таблеток на основе полисахаридов семян льна. Обладающих отхаркивающим действием

106. Мичник JI.А., Мичник О.В., Куянцева A.M. // Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения: (6; 2002; Санкт-Петербург): Тез. докл. Междунар. съезда . СПб., 2002. - С. 107 -109.

107. Муравьев, И.А. Биофармация как теоретическая основа технологии лекарств / И.А. Муравьев // Всерос. съезд фармацевтов (4;1981;Воронеж): Материалы Воронеж, 1981. - С.224-226.

108. Муравьев, И.А. Технология лекарств: В 2 т. 3-е изд. перераб. и доп./ И.А. Муравьев - М.: Медицина, 1980. - Т.1. - 704с.

109. Мутускина, Е.А. Влияние янтарной кислоты на постреанимационную патологию ЦНС и организма в целом / Мутускина Е.А., Зарецкий Ю.В., Трубина И.Е. // Анестезиология и реаниматология. 1996. - № 5. -С.61-63.

110. Наумчик, Г.Н. Применение водных растворов полимеров, для создания защитных покрытий таблеток и оболочек микрокапсул. Обзорная информация / Наумчик Г.Н., Житомерский З.С., Чижиков Д.В. // Хим.-фармац. журн. 1979. -№4. -С.51.

111. Нику шин, Е.В. Перекисное окисление липидов в ЦНС в норме и при патологии / Е.В. Никушин // Нейрохимия. 1989. - Т.8. - С. 124-145.

112. Носовицкая, С.А. Производство таблеток / Носовицкая С.А., Борзунов Е.Е., Сафулин P.M. М.: Медицина, 1969. - 136с.

113. ОСТ 64-072-89. Средства лекарственные. Таблетки. Типы и размеры. -Харьков: УкрНИИмета, 1989. 9 с.

114. Паликян, Н.Н. Методы определения влажности и перспективы их использование в фармацевтическом анализе / Паликян Н.Н., Смирнов Е.В., Пономарев В.Д. // Фармация. 1981. - №3. - С.70-73.

115. Пастер, Л. Исследования о брожениях: Пер. с фр. / Пастер Л. М.-Л.: Огизсельхозгиз, 1937. 487 с.

116. Петерсоне, Э.Ю. Биофармацевтическая характеристика некоторых вспомогательных веществ в технологии лекарств / Петерсоне Э.Ю., Галда М.Б. / Изыскания в области фармации: Сб. научн. ст. Рига, 1977. - С.41-68.

117. Петров, А.Ю. Оптимизация технологии производства воспроизведенных и оригинальных лекарственных средств и их таблетированных лекарственных форм: Автореф. дис. .д-ра. фармац. наук/А.Ю. Петров-Пятигорск, 2001.-42с.

118. Петров, А.Ю. Экспериментальное изучение противоишемического действия препаратов метаболического характера для геронтологии / Петров А.Ю. Саватеева Т.Н. Коваленко A.JI. // Здоровье человека и образование: Материалы научн. симп. СПб., 2001. - С.33-36.

119. Петров, А.Ю. Аданол антиатеросклеротический препарат. Экспериментальные исследования / Петров А.Ю., Саватеева Т.Н., Коваленко A.JI. // Естествознание на рубеже столетий: Тез. докл. междунар. конф. 8-10 окт. 2001 г. -Дагомыс, 2001. - С. 107.

120. Пилипенко, А.Т. Аналитическая химия: В 2 т. / Пилипенко А.Т., Пятницкий И.В. М.: Химия, 1990. -Т.1.-480 с.

121. Поверхностно-активные вещества и высокомолекулярные соединения в технологии лекарственных форм: Лекарственные средства. Экономика, технология и перспективы получения: Обзор, информ. / Башура Г.С., Клименко О.И.,

122. Мнушко З.Н. и др. М.: ВНИИСЭНТИ, 1988.- Вып. 12.- 52с.

123. Пожарицкая, О.Н. Оптимизация технологии получения детской лекарственной формы димедрола / Пожарицкая О.Н., Минина С.А., Михайлова А.В. // Хим.-фармац. журн. №7.- 1998. - С.46-49.

124. Позин, М.Е. Физико-химические основы неорганической технологии / По-зин М.Е., Зинюк Р.Ф. СПб: Химия, 1993. -122с.

125. Раевский, К.С. Медиаторные аминокислоты: нейрофармакологические и нейрохимические аспекты / Раевский К.С., Георгиев В.П. М.: Медицина, 1986. -240с.

126. Райсян, В.Д. Исследование и разработка технологии таблеток с пленочным кишечнорастворимым покрытием на основе шеллака: Автореф. дис. . канд. фармац. наук / В.Д. Райсян. М., 1988. - 42с.

127. Ребиндер, П.А. Физико-химическая механика дисперсных структур / П.А. Ребиндер М.: Наука, 1966.- 400с.

128. Рощин, Н.И. Влияние усадки таблеток и покрывающих пленок на качество покрытия в условиях псевдоожижения / Рощин Н.И., Ефимова JI.C., Минина С.А. //Хим.-фармац. журн. 1990. - № 24. - С.161-163.

129. Рощин, Н.И. Псевдоожижение в производстве лекарств / Н.И. Рощин -М.Медицина, 1981. 184с.

130. Саакян, И.Р. Двойная реципрокная регуляция системы окисления сукцина-та в митохондриях сердца и печени в условиях патологии / Саакян И.Р., Саакян

131. A.Г. //Вопросы мед. химии. 1998. - Т.44, №2. - С. 151-157.

132. Сакодынский, К.И. Аналитическая хроматография / Сакодынский К.И., Бражников В.В., Волков С.А. М.: Химия, 1993. - 464с.

133. Сенов, П.Л. Фармацевтическая химия П.Л. Сенов М.: Медицина, 1978. -433с.

134. Сергеев, В.П. Соотношение антиоксидантного и противоишемического эффектов некоторых энергообеспечивающих средств / Сергеев В.П., Снегирева Г.В., Гукасов В.М. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1991. - Т. 112, №10.-С.381-382

135. Симанова, И.М. Исследования в области технологии таблетирования ноо-тропных препаратов ГАМК и их биофармацевтическая оценка: Автореф. дис. . канд. фармац. наук / И.М. Симанова. С-Пб., 1994. -23с.

136. Скрипко, В.Л. Процессы гранулирования в промышленности / Скрипко

137. B.Л., Вилесов Н.Г., Ломазов В.Л. Киев: Техника, 1976. - 192с.

138. Сливкин, А.И. Физико-химические и биологические методы анализа лекарственных средств: Учеб. пособие / Сливкин А.И., Селеменев В.Ф., Суховер-ховаЕ.А. / Под ред. В.Г. Артюхова. Воронеж: Медицина, 1999. - 368с.

139. Современное состояние жидкостной хроматографии / Под ред. Дж. Кир-ленда. М.: Мир, 1975. - 325с.

140. Справочник биохимика: Пер. с англ. / Р. Доссон, Д. Эллиот, У. Элиот, К. Джонс. М.: Мир, 1991. - 544с.

141. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник -М.: АстраФармСервис, 1999 1520с.

142. Степанова, Э.Ф. Таблетированные лекарственные формы как определяющие развитие фармпроизводств в России / Степанова Э.Ф., Кузнецов А.В., Петров А.Ю. // Естествознание на рубеже столетий: Тез. докл. Междунар. конф. 810 окт. 2001 г.-Дагомыс, 2001. С.128.

143. Стимуляция репаративных процессов при инфаркте миокарда. Сравнительная оценка пирацетама и инозина / Голиков А.П. Карев В.А., Полушников В.Ю. и др // Кардиология. 1988. - №11.- С.46-50.

144. Стрельцова, P.M. Изучение возможности получения таблеток целанида методом прямого прессования / Стрельцова P.M., Тракман Ю.Г., Попов Д.М. // Фармация. 1986. - №4. - С.25-28.

145. Строев, Е.А. Биологическая химия: Учебник для фармац. ин-тов и фармац. фак. мед. ин-тов/ Строев Е.А.- М.: Высш. шк., 1986. 479с.

146. Тенцова, А.И. Испытание таблеток на истираемость в приборах двух типов / Тенцова А.И., Кисилева Г.С., Поал Т. // Фармация. 1986. - №1. - С. 44-46.

147. Технология лекарственных форм: В 2 т. / Бобылев Г.В., Грядунова Г.П., Иванова Л.А. и др. М.: Медицина, 1991. - Т. 2. - 544с.

148. Тракман, Ю.Г. О некоторых вспомогательных веществах для прямого прессования в производстве таблеток / Тракман Ю.Г., Солодовник Т.Э. // Фармация. 1980. -№3.-С.53.

149. Федосеева, JI.M. Экспериментально-теоретическое обоснование использования бадана толстолистного флоры Сибири в качестве лекарственного средства: Автореф. . дис. д-ра фармац. наук / JI.M. Федосеева. Пермь, 2002. - 38с.

150. Филиппов, И. Влияние некоторых фармацевтических факторов на процесс получения твердой лекарственной формы, содержащей глибенкамид / Филиппов И., Беликова Е., Анданова В. // Фармация.- 1989. № 5. - С.25-30.

151. Фильчукова, Н.М. Изучение влияния различных модификаций ферроци-рона на качество таблеток-ядер / Фильчукова Н.М., Турецкова В.Ф. // Актуальные вопросы фармацевтической науки и практики: Тез. докл. науч.-практ. конф. 1999 г. Курск, 1991. - С.115-116.

152. Хачатурян, M.JI. Показатели перекисного окисления липидов органов крыс с различной устойчивостью к гипоксии / Хачатурян М.Л., Гусаков В.М., Комаров П.Г. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1996. - № 1. - С. 26-29.

153. Хроматография. Практическое приложение метода / Под ред. Э Хефтмана. М.: Мир,1986. - 422 с.

154. Чекман, И.С. Фармакологическая регуляция метаболизма при гипоксиче-ских состояниях /И.С. Чекман // Фармакологическая коррекция кислородзави-симых патологических состояниях. М.; Медицина, 1984.- С.95.

155. Чуешев, В.И. Промышленная технология лекарств: В 2 т. / Чуешев В.И., Чернов Н.Е. Хохлова Л.Н. Харьков: УкрФА, 1999. - Т. 2. - 704с.

156. Шатц, В.Д. Высокоэффективная жидкостная хроматография / Шатц В.Д., Сахацатова О.В. Рига: Знание, 1998. - 288с.

157. Шевченко, С.М. Принципы разработки технологии таблетированния лекарственных гидрофобных препаратов: Автореф. . канд. фармац. наук / С.М.

158. Шевченко. Харьков, 1971.- 23с.

159. Шевчук, А.П. Объемные питатели и возможности их использования в химико-фармацевтической промышленности / А.П. Шевчук // Химко-фармац. пром-сть. Обзорн. Информ. - 1980. - №3. - С. 3-32.

160. Шухнин, JI.H. Исследование физико-механических и технологических характеристик таблетируемых лекарственных порошков: Автореф. дис. . канд. фармац. наук / Шухнин JI.H. Харьков, 1973. - 19с.

161. Эпштейн, Н.А. Исследование взаимодействия лекарственных и вспомогательных веществ в твердых формах. Одновременный дифференциальный и термогравиметрический анализ / Н.А. Эпштейн // Хим.-фармац. журн. 1994. -№8. - С.52-59.

162. Эпштейн, Н.А. Тест фармацевтической совместимости лекарственных и вспомогательных веществ заданного состава / Н.А. Эпштейн // Хим.-фармац. журн. 1995. -№5. -С.51-53.

163. Achanta, A.S. Endpoint determination and its relevance to physicochemical characteristics of solid dosage froms /A.S.Achanta, P.C.Andusumili, K.W.James // Drug Dev. and Ind. Pharm. 1997. - Vol.23, № 6. - P.539-546.

164. Agrawal, R.M. Manufacturing of tablets / R.M. Agrawal // Pharm. Times.-1990.-Vol.22, №9.-P.31-32.

165. Ahleck, C. Moisture adsorption and tabulating. Part 2. Effect on tensile strength and air permeability of the relative humidity during storage of tablets of 3 crystalline materials / Ahleck C., Alderborn G. // Int. J. Pharm.-1989.-Vol.56. P. 143-150.

166. Alderborn, G. Granule properties of importance to tableting / Alderborn G. // Acta pharm. suec. 1988. - Vol.25, №4-5. -P.229-238.

167. Alderborn, G. Studies on direct compression of tablets / Alderborn G., Pasanen K., Nystrom C. // Int. J. Pharm.- 1985.- №23. P.79-81.

168. Appel, L.E. Formulation and optimization of a modified microporous cellulose acetate latex coating for osmotic pumps / Appel L., Clair J.H, Zentner G.M.// Pharm Res.- 1992.-Vol.9,№ 12-P.1664.

169. Asker, AF. Investigation of some materials as dry binders for direct compression in tablet manufacture. Part 1: flow properties and water sorption / Asker AF, Saied KM, Abdel-Khalek MM. // Pharmazie. 1975. - Vol.30,№ 3. - P.l81-185.

170. Asker, AF. Investigation of some materials as dry binders for direct compression in tablet manufacture. Part 2: Comparative self-binding properties / Asker AF, Saied KM, Abdel-Khalek MM. // Pharmazie. 1975. - Vol.30,№ 4.- P. 236-238.

171. Asker, AF. Investigation of some materials as dry binders for direct compression in tablet manufacture. Part 3: Effect of diluents / Asker AF, Saied KM, Abdel-Khalek MM. // Pharmazie. 1975. - Vol.30,№ 6. - P. 373-376.

172. Asker, AF. Investigation of some materials as dry binders for direct compression in tablet manufacture. Part 4: Effect of disintegrants / Asker AF, Saied KM, Abdel-Khalek MM.// Pharmazie. 1975. - Vol.30,№ 6. - P.377-378.

173. Asker, AF. Investigation of some materials as dry binders for direct compression in tablet manufacture. Part 5: Effect of lubricants flow conditioners / Asker AF, Saied KM, Abdel-Khalek MM. // Pharmazie. 1975. - Vol.30,№ 6. -P. 378-382.

174. Asker, AF. Investigation of some materials as dry binders for direct compression in tablet manufacture. Part 6: Effect of drug / Asker A.F., Saied K.M., Abdel-Khalek M.M. // Pharmazie. 1975. - Vol.30, № 7 - P. 463-465.

175. Baichwal, A.R. Varations in the frictoion coefficients of tablet lubricants and relationshipt to their physicochemical properties /A.R. Baichwal, L.L. Augsburger // J.Pharm. Pharmacol. 1988. - Vol.40. - P.569-571.

176. Bolhuis, GK. Interaction of tablet disintegrants and magnesium stearate during mixing I: Effect on tablet disintegration / Bolhuis G.K., Smallenbroek A.J., Lerk C.F. // Pharm Sci. 1981. - Vol.70,№ 12. - P.1328-1330.

177. Brown, S.R. Influence of different factors on properties of granuls and tablets of oxyteracycline digidrade /S.R. Brown, A.M.Twitchelf //J. of Pharmacol. 1976. -Vol. 28, №3. - P. 228-243.

178. Buoyancy and drug release patterns of floating minitablets containing piretanide and atenolol as model drugs / Rouge Nathalie, Cole Ewart Т., Doelker Eric , Buri Pierre // Pharm. Dev. and Technol. 1998. -Vol.3, № 1. - P.73-84.

179. Colleen, R. The influence of varying precompaction and main compaction profile parameters on the mechanical strength of compacts / Colleen R., Celilc M. // Pharm Dev and Technol. 2001. - Vol.5,№4.- P.495-505.

180. Dawoodhai, Sh. The effect of moisture on powder flow and on compaction and physical stability of tablets / Dawoodhai Sh., Rhodes Cr. // Drag Dev. and Ind. Pharm. 1989. - Vol.15, №10. - P.1577-1600.

181. Effect of granule strength on compressed tablet strength / Horisawa Eijiro, Ko-mura Akio, Danjo Kazumi, Otsuka Akinobu // Chem. and Pharm. Bull. 1995. -Vol.43, № 12. - P. 2261-2263.

182. Evaluation of the gum from Hakea gibbosa as a sustained-release and mucoad-hesive component in buccal tablets/Alur Hemant H., Pather S. Indiran, Mitra Ashim K., Johnston Thomas P.//Pharm. Dev. and Technol.-l999.-Vol.4, № 3. P.347-458.

183. Formulation and development of tablets based on Ludipress and scale-up from laboratory to production scale / Heinz R, Wolf H, Schuchmann H, End L, Kolter K. // Drug. Dev. Ind. Pharm.- 2000. Vol.26,№5. - P. 513-521.

184. Garr, J.S. Comparative investigation of novel direct compression excipients / J.S. Garr // Pharm. Sci. 1992. - Vol. 22, №4. - P.250-256.

185. Gonul, N. The consolidation and compressibility properties of some novel directly compressible filler-binders / Gonul N, Ogan-Hascicek С, Baykara T. // Acta

186. Pol Pharm. 2000. - Vol.57,№ 4. - P.311-317.

187. Gordon, MS. Effect of the mode of croscarmellose sodium incorporation on tablet dissolution and friability / Gordon MS, Chatteijee B, Chowhan ZT. // Pharm Sci.- 1990. Vol.79,№ 1. -P.43-47.

188. Gottfried, S. Preformulation the role of moistue in solid dosage forma / Gottfried S., Hare T.I. // Drag Dev. and Ind. Pharm. 1989. - Vol. 15, №10. -P.1715-1741.

189. Graf, E. Studies on the direct compression of pharmaceuticals. Part 15. Effect of compression force on suldadiazine-emcompress tablets / Graf E., Chanem A.H., Mahmoud H. // Pharm. Ind. 1984. - Vol. 46, №3. - P.279-284.

190. Harai, S. Nervous system and free radicals / S. Harai // NoTo Shinkei.- 1992.-Vol. 44. P.559-604.

191. Heinamaki, J. Optimization of aqueous-based film coating of tablets performed by a side-vented pan-coating system / Heinamaki J., Ruotsalainen M., Lehtola V.M. // Pharm. Dev. Technol. 1997.- Vol.2,№4. - 357-364.

192. Huttenrrauch, R. Notiz zur Anwendung der Aktivisierungsteorie auf die Tablettenbildung aus polymorphen Substanzen / R. Huttenrrauch // Pharmazie. -1985.-№3.-S.198-199.

193. Ibrahim, Y.K. Comparative microbial contamination levels in wet granulation and direct compression methods of tablet production / Ibrahim Y.K., Olurinova P.F. // Pharm. Acta. Helv. 1991. - Vol. 66, №11. - P.298-301.

194. Jbilou, M. Ibuhrofen aglomerates preparation by phase separation / Jbilou M., Ettabia A., Guyot-Hermann A.-M., Guyot J.-C. //Druy Dev. and Ind. Pharm. 1999.- Vol.25, №3.-P.279-305.

195. Jivraj, I.I. An overview of the different excipients useful for the direct compression of tablets / Jivraj I.I, Martini L.G., Thomson C.M. // Pharm. Sci. Technol. -2000.- Vol.3,№2. P.58-63.

196. Jones, T.M. Properties of materials used in tablets and capsules / T.M. Jones // Acta Pharm. Techol. 1978.- № 24. - P.141-145.

197. Jones, T.M. The physico technical properties of starting materials used in tablet formulation / T.M. Jones // J. Pharm. Technol. Prod. Manuf. 1981. - №2. - P. 17-20.

198. Khattab, I. Effect of mode of incorporation of disintegrants on the characteristics of fluid-bed wet-granulated tablets / Khattab I, Menon A, Sakr A. // Pharm Pharmacol. 1993. - Vol.45,№ 8.-P. 687-691.

199. Kolter, K. A queous E nteric С oating о f a spirin w ith К ollicoat M AE 3 0 D P / Kolter K., Reich H.B., Dangel C. // Ex. Act. 2001. - № 6. - P.2-4.

200. Kolter, K. Structure and dry binding activity of different polymers, including Kollidon VA 64 / Kolter K., Flick D. // Drug Dev. Ind. Pharm. 2000. - Vol.26,№ 11. - P.l 159-1165.

201. Lehmann, K. Coating of tablets and small particales with acrylic resins by fluid bed technology / Lehmann K., Dreher D. // Int. J. Pharm. Technol. Prod. 1981. -Vol. 4. - P.31-43.

202. Li, L.C. The effect of moiture content on the compression properties of malto-dextrins / Li L.C., Peck G.E.// J. Pharm. Parmacol. 1990. - Vol. 42, № 4. - P.272-275.

203. Malmqvist, K. Studies on direct compression of tablets / Malmqvist K., Nystrom C. // Acta pharm. suec. 1984. - Vol. 21, № 1. - P.9-20.

204. Matsumoto, T. Effects of temperature and pressure during compression on po-lymorfic transformation and crushing strength of chlorpropamide tabulates / Matsumoto Т., Kaneniwa N. // Pharm. Parmacol. 1991. - Vol. 43, № 2. - P.74-78.

205. Mendell, E. Direct compression method of producting solid dosage forms / E. Mendell // Manuf. Chem. and Aerosol news. 1972. - Vol. 43, № 3. - P.47-49.

206. Monetghini, M. Formulation and evaluation of vinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymer microspheres with carbomazepine / M. Monetghini // Pharm. Dev. Technol. 2000. - Vol.5,№ 3. - P.347-353.

207. Optimization of the granulation process for designing tablets / Y. Miyamoto, A. Ryu, S. Sugawara, M. Miyajima // Chem Pharm Bull. 1998. - Vol.46,№ 9. -P.1432-1437.

208. Pande, G.S. Characterization of beta-cyclodextrin for direct comprastiontablet-tin / Pande G.S., Shandrew R.F. // Int. J. Pharm. 1994. - Vol. 101, № 1. - P.71-80.

209. Pesonen, T. Evaluation of a novel cellulose powder as a filler-binder for direct compression of tablets / Pesonen Т., Paronen P., Puurunen T. // Pharm Weekbl Sci. -1989.-Vol. 24, № 11 (1).-P.13-19.

210. Pharmaceutics. The science of dosage form design / Ed. by M.E. Aulton. -Churchill Livingstone, 2002. -679 p.

211. Pulisic, A. Direct compression-procedure of tablet production / Pulisic A., Senjkovic R. //Farm. Glas. 1993. - Vol. 49, № 6. - P. 167-176.

212. Rowe, R.C. Computerized approaches to tablet formulation: Pap. 136th Brit.Pharam. Conf., Cardiff, Sept. 13th-16th, 1999: Sci. Proc. / Rowe R.S. // J.pharm. and Pharmacol. 1999. - №51. - P.4.

213. Rueger, C.E. The effect of compression and decompressoin speed on the mechanical strength of compacts / Ruegger Colleen E., Celik Metin // Pharm. Dev. and Technol. 2000. - Vol. 5, № 4. - P.485-494.

214. Sastry, SV. Aqueous-based polymeric dispersion: face-centered cubic design for the d evelopment о f a tenolol g astrointestinal therapeutic system / Sastry SV, Khan MA. // Pharm Dev Technol. 1998. - Vol.3,№ 4. - P.423-432.

215. Scheiffele, S. Studies comparing Kollicoat MAE 30 D with commercial cellulose derivatives for enteric coating on caffeine cores / Scheiffele S, Kolter K, Schepky G. // Drug Dev Ind Pharm. 1998. - Vol.24,№ 9. - P.807-818.

216. Siesjo, B.K. Glutamate, calcium and free radicals as mediatris of ischemic brain damage / Siesjo B.K., Zhao Q., Pahlmark K. // Ann. Thorac. Surg.- 1995. Vol. 59. -P.1316-1320.

217. Siess, M. Cardiac synthesis and degradation of pyridine nucleotides and thelevel of energy-rich phosphates influenced by various precursors / Siess M., Delabor V., SeifartH. //Adv. Myocardiol. 1983.-Vol. 4. - P.287-308.

218. The occurence of oxidative stress during reperfusion in experimental animals and men / R. Ferrari, C. Ceconi, S. Curello et al. // Cardiovasc. Drugs Ther. 1991. -Vol. 5. - P.277-288.

219. The role of intra- and extragranular microcrystalline cellulose in tablet dissolution / JZ Li, GS Rekhi, LL Augsburger, RF Shangraw // Pharm Dev Technol. 1996.- Vol.1,№ 4. P.343-355.

220. Volker, Buhler. Kollidon. Polyvinylpyrrolidon for the pharmaceutical industry / Volker Buhler Ludwigshafen, 1993. -287c.

221. Warnick, C. Protection from DNA damage on ischemic cell injury / Warnick C., Lazarus H. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1983. - Vol. 113. - P. 996-1003.

222. Watano, S. Scale-up of agitation fluidized bed granulation . Preliminary experimental approach for optimization of process variables / Watano S., Sato Y., Mi-yanami K. // Chem. and .pharm. Bull. 1995. - Vol. 43, № 7. - C.1212-1216.

223. Weon, KY. Optimization study on the formulation of roxithromycin dispersible tablet using experimental design / Weon KY., Lee KT., Seo SH. // Arch. Pharm. Res.- 2000. Vol.23,№ 5. - P.507-512

224. Zolton, Vincze. Experiments on direct tablet compressibility with Luviscol VA 64 and Avicel PH 101 / Zolton Vincze, Kubinyi Andras. // Gyogyszereszet. 1978. -Vol.22,№ 10. -P.377-379.

225. МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ1. РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

226. ГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

227. ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ ПРЕДПРИЯТИЯ

228. Общество с ограниченной ответственностью Научно-технологическая фармацевтическая фирма "Полисаи"1. ООО'НТФФ'ПОЛИСАН"

229. Цитофлавин таблетки, покрытые ФСП 42кишечнорастворимой оболочкой1. Вводится впервые1. Срок введения установленс « »200 г.1. Срок действиядо « »200 г.

230. Настоящая фармакопейная статья предприятия распространяется на Цитофлавин таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, применяемый в качестве лекарственного средства.

231. ИЗДАНИЕ ОФИЦИАЛЬНОЕ ПЕРЕПЕЧАТКА ВОСПРЕЩЕНА1. ФСП 42-С.2

232. СПЕЦИФИКАЦИЯ Цитофлавин таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой1. Показатели Методы Нормы

233. Описание Визуальный Таблетки коричнево-красного цвета, покрытые оболочкой. На поперечном срезе видны два слоя. По внешнему виду должны соответствовать требованиям ГФ XI, вып.2, с. 154.

234. Средняя масса ГФ XI от 0,413 до 0,457 г.

235. Отклонение от средней массы ГФ XI не более ±5 %

236. Распадаемость ГФ XI Таблетки не должны распадаться в течение 1 ч в 0,1 М растворе кислоты хлористоводородной и после промывания водой должны распадаться в буферном растворе с рН=6,8 в течение не более 1 ч.

237. Растворение ОФС 42-0003-00 1 стадия не более 10 % кислоты ян- тарной через 60 мин 2 стадия - не менее 70 % кислоты ян- тарной через 45 мин

238. Микробиологическая чистота ГФ XI Изменение №3, Категория 3 А.

239. Однородность дозирования ГФ XI Отклонения от содержания рибофлавина мононуклеотида в одной таблетке должны соответствовать требованиям ГФ XIi€9

240. Маркировка В соответствии с ФСП

241. Хранение В сухом, защищенном от света месте1. Срок годности 2 года1. Состав на одну таблетку:1. Кислоты янтарной

242. ФС 42-0009-00, ФСП 42-0035092601, ФСП 42-0275451703)1. Рибоксина

243. ФС 42-2069-97, НД 42-8962-98, НД 42-10821-00) Никотинамида

244. ГФ X, с. 452, НД 42-9555-98)

245. Рибофлавина мононуклеотида (ФС 42-1305-89, НД 42-11641-01)- 0,300 г0,050 г0,025 г- 0,005 г1. Вспомогательные вещества:поливинилпирролидона

246. USP 24, NF 19, Suppl., p.2723).и этилакрилатадостаточное количество для получения таблетки массой 0,435 г, покрытой пленочной оболочкой

247. Описание. Таблетки коричнево-красного цвета, покрытые оболочкой. На поперечном срезе видны два слоя. По внешнему виду должны соответствовать требованиям ГФ XI, вып. 2, с. 154.

248. Подлинность. Рибофлавина мононуклеотид.

249. Ультрафиолетовые спектры поглощения растворов препарата и РСО рибофлавина мононуклеотида, приготовленных для количественного определения, должны иметь полное совпадение полос поглощения в диапазоне от 350 до 500 нм.

250. Кислота янтарная. Никотинамид. Рибоксин.

251. Средняя масса. Средняя масса таблеток от 0,413 до 0,457 г. Отклонение в массе отдельных таблеток от средней массы не более ±5 % (ГФ XI, вып. 2, с. 154).

252. Количество кислоты янтарной, перешедшей в раствор в процентах (X), рассчитывают по формуле:где:

253. Шо навеска РСО кислоты янтарной, г; 0,3 - содержание кислоты янтарной в 1 таблетке, г; S - площадь пика кислоты янтарной на хроматограмме испытуемого образца;

254. S0 площадь пика кислоты янтарной на хроматограмме РСО.

255. В 1-й стадии в раствор не должно перейти более 10 % кислоты янтарной. Во 2-й стадии в раствор должно перейти не менее 70 % кислоты янтарной.

256. Микробиологическая чистота. Испытания проводят в соответствии с требованиями ГФ XI, вып. 2, с. 193 и Изменением №3. Категория 3 А.

257. Содержание рибофлавина мононуклеотида в процентах (X) в 1 таблетке вычисляют по формуле:х= Т>^т0х250 х100О/С = Р,хтох800 D0 х 6250x0,005 ° D0где:

258. Dj оптическая плотность испытуемого раствора;

259. Содержание рибофлавина мононуклеотида в одной таблетке должно соответствовать требованиям ГФ XI, вып. 2, с. 154.

260. Содержание рибофлавина мононуклеотида в граммах (X) в 1 таблетке вычисляют по формуле:500 х b Dn х 6250 х m 'где:

261. D. оптическая плотность испытуемого раствора;

262. Содержание рибофлавина мононуклеотида в одной таблетке должно быть от 0,0045 до 0,0055 г.1. Примечание.

263. Измеряют площадь пика кислоты янтарной

264. Вычисляют содержание кислоты янтарной (X) в граммах в 1 таблетке по формуле:x==Si-m0-b S0-m 'где:m0 навеска РСО кислоты янтарной, г;ш- навеска испытуемого образца, г;b — средняя масса таблетки, г;

265. Si площадь пика кислоты янтарной на хроматограмме испытуемого образца;

266. S0 площадь пика кислоты янтарной на хроматограмме раствора РСО.

267. Содержание кислоты янтарной в 1 таблетке должно быть от 0,2850 до 0,3150 г;1. Примечание.

268. Раствор хранят при температуре около 5°С не более 2 дней.

269. Хроматографическая система считается пригодной, если выполняются следующие условия:

270. R=2-(t2-tl)/(w2;0,05+wl;0,05)1. T=w0,10/2fгде,w0,10 ширина пика на высоте 10 % от базовой линии в мин;f расстояние от начала пика на высоте 10 % от базовой линии до перпендикуляра, проведенного из его вершины, в мин.1. Никотинамид и рибоксин.

271. Измеряют площади пиков никотинамида и рибоксина.

272. Вычисляют содержание никотинамида и рибоксина в граммах в 1 таблетке (X) по формуле:где:

273. Шо навеска компонента в соответствующем растворе РСО, г;m навеска порошка таблеток, г;b средняя масса таблетки, г;

274. S площадь пика определяемого компонента на хроматограмме испытуемого образца;

275. So площадь пика определяемого компонента на хроматограмме раствора соответствующего РСО.

276. Содержание никотинамида в 1 таблетке должно быть от 0,0231 до 0,0269 г, рибоксина от 0,0462 до 0,0538 г.1. Примечание.

277. Гипоксантин, гуанозин, никотиновая кислота

278. Анализ проводят на хроматографе, снабженном спектрофотометриче-ским детектором в соответствии с методикой количественного определения никотинамида и рибоксина.

279. Результаты анализа считаются достоверными, если выполняются требования теста "Проверка пригодности хроматографической системы".

280. В жидкостной хроматограф последовательно вводят по 20 мкл растворов РСО гипоксантина, гуанозина и никотиновой кислоты, записывают их хроматограммы.

281. ГП0 навеска никотиновой кислоты в растворе РСО, г;ш — навеска испытуемого образца, г;b средняя масса таблетки, г;

282. S площадь пика никотиновой кислоты на хроматограмме испытуемого образца;

283. So площадь пика никотиновой кислоты на хроматограмме раствора РСО;

284. Х2 содержание никотинамида в таблетке, г.

285. Раствор годен в течение дня.

286. Раствор годен в течение дня.

287. По 5 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного марки А или типа хром-эрзац поГОСТ 7933-89.

288. Пачки помещают в групповую упаковку.

289. Групповая упаковка и транспортная тара в соответствии с ГОСТ 17768-90.

290. Маркировка транспортной тары в соответствии с ГОСТ 14192-96. Транспортирование. В соответствии с ГОСТ 17768-90. Хранение. В сухом, защищенном от света месте. Срок годности 2 года. Метаболическое средство.

291. Примечание. Реактивы, титрованные растворы, приведенные в настоящей фармакопейной статье предприятия, описаны в соответствующих разделах Государственной Фармакопеи XI издания, вып. 2.

292. Генеральный директор НТФФ "Полисан1. А.А. Борисов200 г.1. Согласовано:

293. Директор Института стандартизации, Научного центра экспертизы средств медицинского назначения, профессор1. В.Л. Багирова1. и200 г.1. Секретарь комиссии1. Т.М. Карманова11200 г.

294. Для служебного пользования. Экз. № X1. УТВЕРЖДАЮ1.~ f Г f1. Attex/.c/d//тор исан» Борисов 2003 г.1. ЛАБОРАТОРНЫЙ РЕГЛАМЕНТ

295. Цитофлавин® таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой

296. СОГЛАСОВАНО Директор по науке ООО «НТФФ «Полисан»clljfeu-- А.Л. Коваленкоdi(y> и ft с 2003 г.

297. СОГЛАСОВАНО Директор по качеству ООО «НТФФ «Полисан»

298. Л.Е. Алексеева <4% 2003 г.

299. Срок действия регламента до «У'/» tr.iCiU?1. Санкт-Петербург, 2003 г.т200;'г.

300. ГОСТ 12,1.019-79 ССБТ. Электробезопасность. Общие требования и номенклатура видов защиты.

301. ГОСТ 12.1.30-81 ССБТ. Электробезопасность. Защитное заземление, зануление.

302. ГОСТ 8.417.-81 ГСИ. Единицы физических величин.

303. ГОСТ 21.404-85 СПДС. Автоматизация технологических процессов. Условные обозначения приборов и средств автоматизации в схемах.

304. ГОСТ 17768-90. Средства лекарственные. Упаковка, маркировка, транспортирование и

305. РДИ 64-28-84, РДИ 64-29-84, РДИ 64-30-84, РДИ 64-31-84, РДИ 64-31-84 Сборник руководящих документов (инструкций) по предупреждению микробной обсемененности нестерильных лекарственных средств в процессе их производства, хранения, транспортирования.

306. МУ "Автоматизация типовых технологических процессов в медицинской промышленности", Ленинград, 1985 г.

307. Правила безопасности для производств фитохимических препаратов, инъекционных растворов в ампулах, таблетированных лекарственных форм, мягких лекарственных средств и перевязочных материалов -Минмедпром 27.12.72 г.

308. Инструкция о порядке входного контроля качества сырья, химреактивов и вспомогательных материалов в производственных лабораториях ПМП.

309. Санитарные правила для предприятий по производству лекарственных препаратов -Минздрав СССР М., 1986 г.

310. Пряников В.И., Родионова А.И. Техника безопасности, промышленная санитария -Том 1 -Химия - 1978.

311. СНиП 2.01.02-85. Противопожарные нормы.

312. Рабинович В.А., Хавин З.Я. Краткий справочник химика Химия. - 1978 - 392 с.

313. Охрана труда в химической промышленности М. - Химия - 1970.1. Разработчики:хранение.

314. Научный сотрудник, к.ф.н. Научный сотрудник Младший научный сотрудник1. Петров А.Ю. Казимова Ю.В.1. Титова А.В.