Прямой ингибитор ренина (алискирен) в терапии больных артериальной гипертензией, эффективность и органопротективные свойства тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Екимова, Юлия Сергеевна

• Екимова, Юлия Сергеевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Екимова, Юлия Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ И ПОРАЖЕНИЕ ОРГАНОВ-МИШЕНЕЙ. ПРИЧИНЫ РАЗВИТИЯ И ЛЕЧЕНИЕ

1.1. Артериальная гипертензия: состояние проблемы, современные требования и подходы к лечению

1.2. Нейрогормональные модуляторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в терапии артериальной гипертензии

1.2.1. Роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в патогенезе артериальной гипертензии и поражении органов-мишеней

1.2.2. Блокаторы активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в терапии артериальной гипертензии

1.2.3. Прямые ингибиторы ренина

1.2.4. Фармакокинетика алискирена

1.2.5. Антигипертензивная эффективность алискирена в монотерапии

1.2.6. Антигипертензивная эффективность алискирена в комбинации с другими гипотензивными препаратами

1.3. Хроническая болезнь почек у больных артериальной гипертензией

1.3.1. Функциональная способность почек, методы оценки

1.3.2. Нефропротективные свойства алискирена

1.4. Артериальная гипертензия и хроническая сердечная недостаточность

1.4.1. Хроническая сердечная недостаточность

1.4.2. Алискирен в лечении хронической сердечной недостаточности

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ

2.1. Дизайн исследования и характеристика обследованных больных

2.2. Методы исследования

2.2.1. Исходные данные

2.2.2. Врачебный осмотр

2.2.3. Жизненно - важные функции

2.2.4. Суточное мониторирование артериального давления

2.2.5. Электрокардиография

2.2.6. Эхокардиография

2.2.7. Биохимические исследования

2.2.8. Определение концентрации ренина плазмы

2.2.9. Оценка функционального класса хронической сердечной недостаточности

2.2.10. Статистическая обработка данных

Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ АЛИСКИРЕНА В ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ БЕЗ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

3.1. Исходные характеристики больных артериальной гипертензией без хронической сердечной недостаточности

3.2. Динамика артериального давления у больных подгрупп А1, А2 и В1, В2 в течение шести и двенадцати месяцев терапии

3.3. Динамика морфометрических параметров сердца у больных подгрупп А2 и В2 в течение шести и двенадцати месяцев терапии

3.4. Динамика параметров функциональной способности почек у больных подгрупп А2 и В2 в течение шести и двенадцати месяцев терапии

Глава 4. КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ АЛИСКИРЕНА В ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

4.1. Исходные характеристики больных артериальной гипергензией 3 степени С хронической сердечной недостаточностью

4.2. Динамика артериального давления у больных подгрупп АЗ и ВЗ в течение шести и двенадцати месяцев терапии

4.3. Динамика морфометрических параметров сердца у больных подгрупп АЗ и ВЗ в течение шести и двенадцати месяцев терапии

4.4. Динамика параметров функциональной способности почек у больных подгрупп АЗ и ВЗ в течение шести и двенадцати месяцев терапии

4.5. Динамика проявления тяжести функционального класса хронической сердечной недостаточности у больных подгрупп АЗ и ВЗ в течение шести и двенадцати месяцев терапии

4.6. Динамика концентрации калия плазмы

4.7. Ассоциации морфометрических параметров сердца, функции почек и суточной дозы алискирена у больных подгруппы АЗ в течение шести и двенадцати месяцев терапии

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

5.1. Гипотензивная эффективность алискирена

5.2. Кардиопротективные свойства алискирена

5.3. Нефропротективные свойства алискирена

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

А - алискирен

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

АРА - антагонисты рецепторов ангиотензина II

АРП - активность ренина плазмы

БАБ - бета-адреноблокаторы

ГЛЖ - гипертрофия миокарда левого желудочка

ГХТЗ - гидрохлортиазид

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИБС - ишемическая болезнь сердца

МАУ - микроальбуминурия

ЛП - левое предсердие

ЛЖ - левый желудочек

КРП - концентрация ренина плазмы

ПИР - прямые ингибиторы ренина

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

ССО - сердечно-сосудистых осложнений

ФВ - фракция выброса

ХБП - хроническая болезнь почек

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прямой ингибитор ренина (алискирен) в терапии больных артериальной гипертензией, эффективность и органопротективные свойства»

ВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Среди сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), занимающих ведущее место в структуре заболеваемости и смертности населения во всём мире, наибольшую значимость и распространённость имеет артериальная гипертензия (АГ) [46]. В течение последних 20 лет Россия занимает лидирующее положение по уровню смертности от ССЗ среди европейских стран. По данным ВОЗ в нашей стране около 39,2% мужчин и 41,1% женщин до 50 лет страдают АГ, при этом заболеваемость достоверно увеличивается с возрастом, а у лиц старше 80 лет этот показатель достигает 80% [10, 30]. Несмотря на прогресс в лечении данного заболевания, растёт число лиц с неконтролируемой или резистентной АГ, также существует проблема низкой приверженности пациентов к лечению [63, 64]. Всё это говорит о том, что АГ является медико-социальной проблемой мирового масштаба [40, 52], которая, по мнению Е.И. Чазова, 2008 г. [57], является одной из основных причин преждевременной инвалидности, смертности, а также фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО), терапия которых требует значительных затрат. По данным Федеральной целевой программы 2009 года в России только 59,4% нуждающихся в терапии больных получают антигипертензивные препараты и только 21,5% эффективно лечатся [2]. По данным Российских рекомендаций по диагностике и лечению АГ [59] неадекватное снижение артериального давления (АД) является проблемой всех больных АГ, но особую значимость приобретает у людей с высоким риском развития осложнений.

Наряду с этим, в последние годы наблюдается неуклонный рост числа новых случаев терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН): увеличение почти в три раза с 1982 по 1995 гг. [32]. Одной из наиболее частых причин возникновения которой является АГ [14], при этом

распространенность микроальбуминурии (МАУ) у больных АГ до 60 лет, получающих адекватную медикаментозную терапию, практически не отличается от таковой в общей популяции и составляет 5,8% [213]. Показано, что при нелеченой АГ первой и второй степени снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) может достигать 10-12 мл/мин/год; таким образом, в течение нескольких лет у больных даже с исходно сохранной функцией почек (при уровнях СКФ более 90 мл/мин) может развиться терминальная стадия ХПН [193, 202, 234]. У больных с хронической болезнью почек (ХБП), в соответствии с мнениями экспертов National Kidney Foundation, США и European Renal Association/European Dialysis and Transplant Association, Европа, оптимальный показатель АД - менее 130/85 мм рт. ст., а при уровне протеинурии более 1 г/сут - менее 125/75 мм рт. ст. Ведущие нефрологи мира признают, что эти уровни АД обычно достаточно хорошо переносятся больными; не вызывают снижения почечной перфузии и ухудшения функции почек; отчетливо улучшают прогноз [116]. Помимо снижения АД большое значение для предупреждения нефросклероза (как первичного, так и вторичного) имеет устранение внутриклубочковой гипертензии, основной упор при котором делается на блокаду ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), медиаторы которой оказывают непосредственное негативное влияние на паренхиму почек [198]. Во многих исследованиях наблюдается прогрессирование ХБП несмотря на терапию ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА). Возможно, недостаточная нефропротективная эффективность последних связана с сохраняющейся на фоне их приема активностью внутрипочечной РААС, перспективным альтернативным путем блокады которой является прямое ингибирование ренина [14]. Первым препаратом этой группы, эффективность которого была подтверждена в контролируемых клинических исследованиях, является алискирен. По данным, описанным в мировой литературе, все исследования по его нефропротекции

были проведены с участием больных сахарным диабетом (СД) 2 типа, который является независимым фактором риска развития ХБП. Соответственно, данных о нефропротективном действии алискирена у больных АГ и поражении почек как органа-мишени без СД недостаточно, что делает особо актуальными исследования в данной группе пациентов.

Артериальная гипертензия является одним из основных факторов риска развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) и по данным Фремингемского исследования предшествует более чем 90 процентам случаев её развития, а в нашей стране 80 % [27, 231]. Так, по данным Российского эпидемиологического исследования ЭПОХА-О-ХСН, доля амбулаторных больных с ХСН и сохраненной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) (более 45 %) превышает 80 % [9]. Это связывают не с увеличением числа пожилых лиц, как в Европе, а с широким распространением и неэффективным лечением АГ. Современное представление о ведении больных АГ и ХСН предусматривает многофакторный метод лечения, направленный не на один или несколько, а на все существующие факторы риска у конкретного пациента. Так как у больных с ХСН нарушен весь нейрогормональный профиль, в том числе увеличена и активность ренина [4], изучение влияния алискирена на динамику течения ХСН является актуальным.

Актуальными задачами антигипертензивной терапии в настоящее время являются: улучшение контроля уровня АД и комплаентности, а также снижение риска ССО (в том числе защита органов-мишеней), уменьшение структурных и функциональных, ассоциированных с АГ [3, 42 - 44, 58, 69, 70, 106, 167, 239]. В связи с особой ролью в патогенезе артериальной гипертензии РААС, таковая остаётся важнейшей мишенью для разработки новых гипотензивных средств, которые отвечали бы основным требованиям к идеальному гипотензивному препарату [46, 242], поэтому интерес к разработке препаратов, влияющих на ее активность, чрезвычайно высок. Ингибиторы ангиотензинпревращающего

фермента и БРА по механизму обратной связи могут повышать активность ренина и проренина в плазме крови, что напрямую связано с увеличением риска ССЗ как у пациентов с нормальным АД, так и у больных АГ. Следовательно, это определяет необходимость использования препаратов, подавляющих активность ренина, в результате чего должно быть достигнуто более полное снижение интегративного кардио-васкулярного риска [240]. Все выше перечисленное делает актуальным проведение исследования по изучению влияния первого, применяемого в клинической практике, селективного ингибитора ренина - алискирена на уровень АД и состояние органов-мишеней (сердца и почек), особенно при их одновременной вовлеченности в данный патологический процесс.

Цель исследования

Изучить антигипертензивную эффективность, безопасность и органопротективные свойства прямого ингибитора ренина - алискирена в терапии больных артериальной гипертензией.

Задачи исследования

1. Оценить антигипертензивную эффективность алискирена у больных артериальной гипертензией с признаками поражения органов-мишеней (одновременно сердца и почек) и без них.

2. Изучить кардио- и нефропротективный эффекты алискирена у больных артериальной гипертензией 2-3 степени с поражением органов-мишеней за двенадцать месяцев наблюдения.

3. Определить влияние терапии алискиреном на концентрацию ренина плазмы у больных артериальной гипертензией 2-3 степени с поражением органов-мишеней за двенадцать месяцев наблюдения.

4. Определить взаимосвязь между степенью изменения изучаемых показателей на фоне антигипертензивной терапии алискиреном у больных артериальной гипертензией 3 степени и хронической сердечной недостаточностью II-III функциональных классов по NYHA.

Научная новизна

Комбинированная терапия с алискиреном больных артериальной гипертензией 1-3 степени с поражением органов-мишеней и без него, показала его более высокую эффективность в плане достижения и поддержания целевых цифр артериального давления в течение всего периода наблюдения, который составил 12 месяцев, чем комбинированная базовая терапия бета-адреноблокаторами, диуретиками и сартанами без алискирена. Впервые в России были получены такие данные у пациентов без сахарного диабета в динамике за двенадцать месяцев, разделённых на группы: больные артериальной гипертензией 1-2 степени без поражения органов-мишеней (в первой группе); с артериальной гипертензией 2-3 степени с признаками поражения органов-мишеней - гипертрофия миокарда левого желудочка (ГЛЖ) и МАУ со скоростью клубочковой фильтрации не менее 60 мл/мин/1,73м2 (во второй группе); с артериальной гипертензией 2-3 степени, хронической сердечной недостаточностью II-III функциональных классов по NYHA (фракция выброса левого желудочка не ниже 35%), микроальбуминурией и скоростью клубочковой фильтрации не ниже 60 мл/мин/1,73 м2 (в третьей группе).

Впервые в России на фоне двенадцатимесячной терапии изучены и проанализированы органопротективные свойства алискирена у больных артериальной гипертензией с одновременным поражением двух органов-мишеней - сердца и почек.

Впервые в России зафиксировано и проанализировано влияние терапии алискиреном на концентрацию ренина плазмы за шесть и двенадцать месяцев терапии. Все выше перечисленное отличает настоящее исследование от выполненных по этой проблеме ранее.

Практическая значимость работы

Терапия больных артериальной гипертензией 1-3 степени с включением прямого ингибитора ренина - алискирена обеспечивает более быстрый и стойкий контроль артериального давления по сравнению с лечением таких больных бета-адреноблокаторами в комбинации с диуретиками и сартанами. При оценке морфометрических показателей сердца, показано, что включение в терапию прямого ингибитора ренина - алискирена приводит к достоверному уменьшению размеров левого предсердия, размеров и объёмов левого желудочка, регрессу признаков ГЛЖ, а у больных хронической сердечной недостаточностью к увеличению фракции выброса и уменьшению проявлений тяжести хронической сердечной недостаточности по тесту 6-минутной ходьбы. Параллельно с этим улучшается функциональная способность почек (увеличивается скорость клубочковой фильтрации и уменьшается микроальбуминурия).

Положения, выносимые на защиту:

1. Антигипертензивная терапия больных артериальной гипертензией прямым ингибитором ренина - алискиреном в комбинированной терапии с бета-адреноблокаторами и диуретиками усиливает гипотензивный эффект этих препаратов, способствуя более быстрому достижению и поддержанию целевых цифр артериального давления.

2. Шести и тем более двенадцатимесячная терапия алискиреном у больных артериальной гипертензией 2-3 степени и наличием признаков поражения

органов-мишеней улучшает морфометрические показатели сердца и функциональную способность почек способствует регрессу гипертрофии левого желудочка, уменьшению микроальбуминурии и увеличению скорости клубочковой фильтрации.

3. Применение алискирена в терапии больных артериальной гипертензией 3 степени и хронической сердечной недостаточностью II-III ФК по NYHA в течение шести и двенадцати месяцев корригирует сердечную дисфункцию, что выражается в улучшении систолической функции левого желудочка.

4. Улучшение показателей систолической функции левого желудочка у больных артериальной гипертензией 3 степени и хронической сердечной недостаточностью на фоне терапии алискиреном имеет прямые ассоциативные связи с улучшением функциональной способности почек, подтверждая тем самым его кардио- и нефропротективные свойства.

Апробация работы

Результаты работы доложены в форме устных докладов: на X научной конференции молодых учёных и студентов «Современное решение актуальных научных проблем в медицине», Нижний Новгород, 2011 г., на 15-ом международном конгрессе по Приполярной медицине, США, Аляска, Фейрбенкс, 2012 г., на конкурсе молодых ученых в рамках VII Национального конгресса терапевтов, где доклад награждён специальной грамотой, Москва,

2012 г.; в форме стендовых докладов: на Ill-ем Съезде геронтологов и гериатров России, Новосибирск, 2012 г., на Конгрессе EuroPrevent, Рим, апрель

2013 г., на 12th European Congress of Internal Medicine, Прага, октябрь 2013 г.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования используются в работе врачей-кардиологов и терапевтов Городской клинической больницы скорой медицинской помощи №2 г. Новосибирска, в лекционном курсе на кафедре неотложной терапии с эндокринологией и профпатологией ГБОУ ВПО Новосибирского Государственного медицинского университета Минздрава РФ. Результаты работы включены также в лекционный курс и практические занятия дисциплины: «Эпидемиология хронических неинфекционных заболевания» на кафедре фундаментальной медицины медицинского факультета ГБОУ ВПО Новосибирского Государственного университета, учебно-методические пособия «Выявление и ранняя диагностика артериальной гипертонии», 2012г., «Генетические факторы в возникновении и развитии артериальной гипертонии и её осложнений», 2012 г., «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний», 2013 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 3 статьи -в ведущих рецензируемых ВАК научных журналах.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, который представлен 242 источниками, из них 70 отечественных и 172 зарубежных. Работа иллюстрирована 22 рисунками и 15 таблицами. Личный вклад автора

Соискателем самостоятельно был проведен подбор больных по критериям включения, весь материал комплексных исследований по основным разделам диссертационной работы собран, обработан и проанализирован лично автором.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ И ПОРАЖЕНИЕ ОРГАНОВ-МИШЕНЕЙ. ПРИЧИНЫ РАЗВИТИЯ И ЛЕЧЕНИЕ 1.1. Артериальная гииертензия: состояние проблемы, современные требования и подходы к лечению.

В настоящее время в условиях высочайшей распространенности АГ и омоложения этого контингента больных выдвигаются новые, более жесткие требования к гипотензивной терапии. Среди них: высокая эффективность, безопасность и снижение уровня суммарного сердечно-сосудистого риска, обусловленного наличием разнообразных факторов риска, поражением органов-мишеней, ассоциированными клиническими состояниями, усугубляющими течение заболевания и ухудшающими прогноз [167]. Артериальная гипертония ассоциируется со сложной картиной структурных изменений сердечно-сосудистой системы, приводит к развитию инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, изменению сосудов глазного дна, формированию хронической болезни почек (ХБП) с исходом в терминальную ХПН [167]. Известно, что у 70% больных ключевую роль в развитии АГ и в поражении органов-мишеней играет РААС, которая, участвуя в регуляции уровня АД и водно-электролитного баланса, способствует формированию ССЗ в рамках «сердечно-сосудистого континуума» [214], схема которого представляет собой цепь связанных между собой событий, начиная от факторов риска (включающих и АГ) и заканчивая хронической сердечной и почечной недостаточностью, была изучена и предложена Бгаи и ВгаипууаШ в 1991 г. [179]. Применительно к АГ следует также учитывать роль самого повышения АД, оказывающего гемодинамическую нагрузку на всю систему кровообращения. В «Рекомендациях по диагностике и лечению АГ» Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов четвертого пересмотра

отмечается, что для достижения этой цели требуется не только снижение АД до целевого уровня, но и коррекция всех модифицируемых факторов риска (ФР) (курение, дислипидемия, гипергликемия, ожирение), предупреждение, замедление темпа прогрессирования и/или уменьшение поражения органов-мишеней (ПОМ), а также лечение ассоциированных и сопутствующих заболеваний - ишемической болезни сердца (ИБС), сахарного диабета (СД) и др. [21,22].

1.2. Нейрогормональные модуляторы ренин-ангиотензин-

альдостероновой системы в терапии артериальной гипертензии

1.2.1. Роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в патогенезе артериальной гипертензии и поражении органов-мишеней.

В ходе оценки роли РААС в патогенезе АГ и поражении органов-мишеней были разработаны подходы по регулированию ее фармакологической активности (рис. 1.1). Повышение активности РААС играет большую роль в формировании и прогрессировании АГ, ХСН, ХБП, системном атеросклерозе. Доказано, что в патогенезе ХБП принимают участие как системная, так и внутрипочечная РААС. Нарушение функции почек связано как с гемодинамическими эффектами, так и с ремоделированием, под которым понимают избыточное образование соединительной ткани, отложение внеклеточного матрикса, стимуляцию апоптоза, повышение активности хемоаттрактантов, инфильтрацию тканей макрофагами и другими клетками воспаления [6, 11]. Гистологически это проявляется гломерулосклерозом и тубулоинтерстициальным фиброзом. Почка содержит активно функционирующую РААС в миниатюре, при этом элементы РААС можно обнаружить во всех отделах нефрона. Прорениновые рецепторы сосредоточены в мезангиальных, гладкомышечных клетках почечных артериол, собирательных трубочках. Стимуляция этих рецепторов при соединении с ренином оказывает

профиброгенный эффект, повышает активность ренина, запускает каскад РААС и является ключевым этапом патогенеза ренинопосредованного почечного фиброза. Внутрипочечная клубочковая РААС непосредственно связана с развитием гломерулосклероза и потерей клубочком селективной проницаемости. Мезангиальные клетки и подоциты синтезируют АТП и альдостерон. Рецепторы АТП 1 типа и минералокортикоидные рецепторы также экспрессируются в мезангиоцитах и подоцитах. АТП и альдостерон способствуют образованию белков внеклеточного матрикса, индуцируют апоптоз, нарушают упорядоченность цитоскелета подоцитов, приводя к развитию альбуминурии. Клетки канальцев также экспрессируют все компоненты РААС, при этом синтез ренина в канальцах происходит независимо от ЮГА. Канальцевая РААС связана с развитием тубулоинтерстициального фиброза. АТ II стимулирует синтез трансформирующего фактора роста-Р, провоспалительных медиаторов, активирует пролиферативные процессы, эпителиально-мезенхимальную трансформацию в клетках канальцев, непосредственно предшествующую почечному фиброзу [12, 13].

Показатель, характеризующий состояние РААС организма, использующийся в диагностике гипертензивных состояний - ренин плазмы, анализируемый либо по активности ренина, либо по его концентрации в

Ренин является протеазой и синтезируется в виде неактивного проренина клетками юкстагломерулярного аппарата (ЮГА) вокруг приносящей артериолы в почках. Активация проренина происходит как протеолитическим (в клетках ЮГА), так и непротеолитическим путем, который реализуется через взаимодействие с прорениновыми рецепторами [201]. Секрецию ренина всегда провоцирует ишемия почечной ткани в условиях гипоперфузии. Интенсивность секреции ренина возрастает также при недостаточной реабсорбции натрия в

почечных канальцах, гиперстимуляции почечных (31-адренорецепторов в условиях стойкого повышения тонуса симпатической нервной системы [7, 8].

( 1

Рис. 1.1. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система и точки приложения блокаторов её активности.

В настоящее время появились доказательства наличия эффектов ренина и его предшественника проренина непосредственно на органы-мишени, не связанных с каскадом РААС и осуществляющихся путем активации прорениновых рецепторов [8]. Содержание ренина в крови имеет суточный ритм, зависит от положения тела (вертикальное или горизонтальное). Ряд лекарственных препаратов может повлиять на результаты исследования. Содержание ренина в плазме повышается при беременности и низкосолевой диете. Прямое определение ренина (масс-концентрация) введено в практику лабораторий относительно недавно. К преимуществам метода относится то, что при прямом определении ренина нет зависимости от уровня субстратов ренина в плазме, как при определении активности (максимальная активность ренина

плазмы измеряется лишь при насыщающей концентрации в плазме ангиотензиногена). По современной методике определения активности ренина плазмы, таковая устанавливается прямо, без определения прироста ATI (в результатах уровень ATI не отражается). Большим преимуществом новой технологии является отсутствие интерференций (ложных влияний на результат) приёма больными оральных контрацептивов, препаратов синтетических эстрогенов. При измерении непрямым методом это оказывает значительное ложноположительное влияние, т. к. активность РААС при терапии эстрогенами, пероральными контрацептивами повышена за счет стимуляции синтеза субстрата ренина - ангиотензиногена. Основные эффекты РААС реализуются через ATII посредством стимуляции специфических рецепторов. Активация рецепторов ATI приводит к вазоконстрикции, стимулирует высвобождение вазопрессина, альдостерона, эндотелина, норадреналина. ATII способствует накоплению коллагенового матрикса, продукции цитокинов, адгезивных молекул, активации внутриклеточной сигнальной системы играет большую роль в ремоделировании миокарда и гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ), а также участвует в процессах ремоделирования артерий, интенсификации оксидантного стресса и апоптоза, содействует формированию и прогрессированию AT, ХСН, атеросклеротическому повреждению сосудов, диабетической и недиабетической нефропатии и т.д. [114]. Секреция ренина является первым этапом в повышении синтеза ATI, ATII и других продуктов каскада РААС. Реализация последующих эффектов РААС модулируется влиянием ренина на специфические рецепторы, индуцирующего увеличение ATII [177] и играющего значительную роль в регуляции активности РААС при патологических состояниях, что и послужило основой для разработки методик по определению роли ПИР.

1.2.2. Блокаторы активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в терапии артериальной гипертензии

В связи с тем, что РААС играет центральную роль в возникновении АГ и в реализации патофизиологических процессов, которые в итоге приводят к серьезным ССО, таким как мозговой инсульт, инфаркт миокарда, сосудистое ремоделирование, нефропатия, застойная сердечная недостаточность и др., патогенетически правильным было бы блокировать активность РААС на начальных этапах, тем самым прерывая весь неблагоприятный каскад реакций [60, 62]. Ранее в решении этих задач использовали 5 основных классов антигипертензивных препаратов: бета-адреноблокаторы (БАБ), тиазидные диуретики, антагонисты кальция, иАПФ и БРА. Но данные метаанализов и результаты многочисленных рандомизированных исследований свидетельствуют о том, что ни один из основных классов антигипертензивных препаратов не имеет существенного преимущества как в плане снижения АД, так и в плане эффективности снижения риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смерти от них, так как ни один их них не может на 100% нивелировать негативное действие РААС [61]. Более того, иАПФ и БРА по принципу отрицательной обратной связи дополнительно стимулируют её активность, так как развивается феномен «ускользания» [74, 99, 157, 189, 208, 220]. В результате избыточное количество ренина восстанавливает исходный уровень ATII уже через 6 месяцев [98]. Попытка увеличения дозы иАПФ для преодоления феномена «ускользания» с целью достижения оптимального гипотензивного и нефропротективного эффектов у больных АГ может привести к развитию побочных эффектов (появлению сухого кашля, повышению креатинина крови, развитию гиперкалиемии). Наличие альтернативных путей активации РААС (химазных и дипептидазных путей образования ATII) частично объясняет так называемый феномен «ускользания» у 10-53% больных, получающих иАПФ или БРА [22, 74].

В настоящее время отсутствует стратегия, способная предотвратить или остановить прогрессирование нефропатии до стадии терминальной ХПН. В связи с этим назначение иАПФ и БРА в ряде клинических случаев недостаточно и для более полного уменьшения патологических влияний избытка ренина могут быть использованы прямые ингибиторы ренина (ПИР) [65, 196], появление которых рассматривается как способ достижения более полного контроля активности РААС и преодоления феномена «ускользания» [77, 122].

1.2.3. Прямые ингибиторы ренина

Первые ПИР синтезированы в 70-х годах XX века, но первым препаратом, пригодным для приема внутрь, стал алискирен (А). Механизм действия алискирена лежит в ингибировании активности ренина, а также проренина. Связываясь с активной частью молекулы-мишени и уменьшая активность ренина плазмы (АРП), он предотвращает ее взаимодействие с ангиотензиногеном и оказывает кардио- и нефропротекторный эффекты [7, 199]. Прямой ингибитор ренина CGP 60536 (алискирен Speedel Pharma/Novartis, (Швейцария) под торговыми названиями «Расилез» (Россия) и «Тектурна» (США, Европа) к настоящему времени прошёл все этапы клинических исследований и с апреля 2007 г. рекомендован для лечения АГ в качестве монотерапии или в комбинации с другими гипотензивными средствами [227]. Эффективность и безопасность препарата изучалась более чем у 57 ООО больных в клинических исследованиях. Прошли регистрацию следующие препараты, содержащие алискирен: Расилез, Ко-Расилез (фиксированная комбинация Расилез + гидрохлоротиазид), Расилам (фиксированная комбинация Расилез + амлодипин), Расивал (фиксированная комбинация Расилез + валсартан) - только в США, Ко-Расилам (тройная фиксированная комбинация Расилез + амлодипин +гидрохлоротиазид). На российском рынке в данный момент присутствует только Расилез. Была представлена

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Екимова, Юлия Сергеевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анализ влияния комбинированной антигипертензивной терапии, включающей прямой ингибитор ренина, антагонист рецепторов ангиотензина II и антагонист кальция, на некоторые параметры метаболического и иммунного статуса пожилых женщин с артериальной гипертензией / Э.Г. Муталова [и др.] // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2012. - № 1. - С. 37-39.

2. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации / С. А. Шальнова [и др.] // РКЖ. -2006. - № 4. - С. 45-50.

3. Арутюнов Т.П. Проблемы нефропротекции у пациентов с артериальной гипертонией. Значение показателя микроальбуминурии для врача общей практики // Т.П. Арутюнов, Т.К. Чернявская // Качество жизни. Медицина. — 2005. - № 3. — С. 22-27.

4. Арутюнов Г.П. Прямое ингибирование ренина - инновационный подход к блокаде ренин-ангиотензин-альдостероновой системы / Г.П. Арутюнов // Consilium medicum. - 2009. - Т. 11. - № 5. - С. 15-20.

5. Белоусов Ю.Б. Перспективные направления в лечении сердечной недостаточности / Ю.Б. Белоусов, А.А. Упницкий, Н.Ю. Ханина // Качественная клиническая практика. - 2006. - № 1. - С. 2-9.

6. Березин А.Е. Кардиопротекторная эффективность как компонент хронической блокады ренин-ангиотензиновой системы у пациентов высокого кардиоваскулярного риска / А.Е. Березин // Новости медицины и фармации. -2010. - №314. С. 6.

7. Березин А.Е. Кирены — прямые ингибиторы ренина — новый класс лекарственных средств. Потенциальные возможности клинического применения / А.Е. Березин // Укр. Мед. Часопис. - 2009. - № 6. - С. 5865.

8. Березин А.Е. Прямые ингибиторы ренина - новый класс антигипертензивных лекарственных средств: потенциальные возможности и перспективы / А.Е. Березин // Новости медицины и фармации. - 2009. - №274. С. 5.

9. Больные с хронической сердечной недостаточностью в российской амбулаторной практике: особенности контингента, диагностики и лечения (по материалам исследования ЭПОХА-О-ХСН) / Ф.Т. Агеев [и др.] // Сердечная Недостаточность. - 2004. - Т. 5. - № 1. - С. 4-7.

10. Взаимосвязь коррекции нарушений сна и эффективности антигипертензивной монотерапии у пожилых больных: возможности применения ивадала / А.И. Мартынов [и др.] // Терапевтический архив. -2001.-№10.-С. 77-79.

11. Визир В.А. Диабетическая нефропатия и реноваскулярные исходы артериальной гипертензии. Роль хронической блокады ренин-ангиотензиновой системы / В.А. Визир, А.Е. Березин // Артериальная гипертензия. - 2010. - № 3. - С. 11.

12. Визир В.А. Органопротекторный потенциал хронической блокады ренин-ангиотензиновой системы у пациентов высого кардиоваскулярного риска / В.А. Визир, А.Е. Березин // Артериальная гипертензия. - 2010. - № 5. - С. 13.

13. Визир В.А. Терапевтическое значение и потенциальные преимущества прямых ингибиторов ренина в лечении пациентов с артериальной гипертензией / В.А. Визир, А.Е. Березин // Артериальная гипертензия. - 2012. - № 1. - С. 23-32.

14. Виллевальде C.B. Прямой ингибитор ренина алискирен: новые горизонты нефропротекции / C.B. Виллевальде, Е.А. Троицкая, Ж.Д. Кобалава// Системные Гипертензии. - 2010. - № 2. - С. 71-78.

15. Влияние прямого ингибитора ренина на показатели центральной гемодинамики и структурно-функциональное состояние тромбоцитов у

больных с хронической болезнью почек и артериальной гипертензией /

B.А. Жмуров [и др.] // Клиническая нефрология. - 2013. - № 3. - С. 20-23

16. Возможности применения прямого ингибитора ренина — алискирена у пациенток с менопаузальным метаболическим синдромом и артериальной гипертонией / К.П. Иванов [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011. - № 4. - С. 33-38.

17. Возможности современных нефропротектеров в комплексном лечен ии больных МКБ / А.Н. Россоловский [и др.] // Бюллетень медицинских интернет-конференций. -2013.- Т. 3. -№4. -

C. 887-891.

18. Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных сахарным диабетом 2 типа, артериальной гипертонией и ожирением, без нарушения функции почек / С.А. Савельева [и др.] // Ожирение и метаболизм. - 2012. - № 3. - С. 14-19.

19. Дербенцева Е.А. Клинико-фармакологический анализ фармакодинамических эффектов алискирена, валсартана и их комбинаций у больных артериальной гипертонией I-II степени с микроальбуминурией : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е.А. Дербенцева. - М., 2011. - 18 с.

20. Джоджуа P.A. Хроническая сердечная недостаточность / P.A. Джоджуа // Вестник неотложной и восстановительной медицины. — 2010. - № 2. - С. 279-283.

21. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов (4-й пересмотр) // Системные гипертензии. - 2010. - № 3. - С. 5-26.

22. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и

Всероссийского научного общества кардиологов (3-й пересмотр) // Кардиоваск. тер. и проф. - 2008. - № 7. - Прил. 2. - С. 6.

23. Дралова О.В. Клинический случай применения прямого ингибитора ренина алискирена в комбинации с блокатором рецепторов ангиотензина II Валсартаном и антагонистом кальция амлодипином у пациента с артериальной гипертонией и подагрой / О.В. Дралова, M.JI. Максимов // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2011. - Т. 7. - № 4. - С. 468-472.

24. Ефремова O.A. Современные подходы к лечению хронической сердечной недостаточности / O.A. Ефремова, JI.A. Камышникова // Научные ведомости Белгородского государственного университета. -2009. - Т. 67. - № 8. - С. 12-24.

25. Значение эффективной блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с помощью прямого ингибирования ренина у пациентов с артериальной гипертонией и избыточной массой тела / В.Б. Мычка [и др.] // Consilium Medicum. - 2010. - № 1. - С. 15.

26. Ингибиторы ренина - новое направление в лечении артериальной гипертонии / Ю. А. Васюк [и др.] // Терапевтический архив. - 2010. - Т 82. - № 9. - С. 53-59.

27. Карпов Ю.А. Амбулаторное лечение больных с АГ в России: клинические и фармакоэкономические аспекты / Ю.А. Карпов // Сердечная Недостаточность. - 2004. - Т. 5. - № 2. - С. 54-55.

28. Кисляк O.A. Пациент с артериальной гипертензией и ассоциированными клиническими состояниями: вопросы лечения / O.A. Кисляк, М.С. Леонтьева // Системные гипертензии. - 2012. - № 3. - С. 4449.

29. Клиническая эффективность комбинации алискирена с амлодипином у больных с эссенциальной артериальной гипертензией / Е.С. Крутиков [и др.] // Медицинские новости. - 2013. - № 8. - С.76-79.

30. Маколкин В. И. Церебральные осложнения гипертонической болезни в практике терапевта / В. И. Маколкин // Лечащий врач. - 2009. -№2.-С. 33-38.

31. Максимов М.Л. Опыт применения прямого ингибитора ренина алискирена у больного с ожирением и артериальной гипертонией / М.Л. Максимов, О.Д. Остроумова, А.К. Стародубцев // Кардиология. - 2012. -№2.-С. 91-96.

32. Микроальбуминурия: диагностическое, клиническое и прогностическое значение / Д.В. Преображенский [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2000. - № 3. С. 18-25.

33. Минушкина Л. О. Эплеренон — селективный блокатор рецепторов альдостерона / Л. О. Минушкина, Д. А. Затейщиков // Фарматека. - 2007. - Т. 138. - № 3. - С. 10-17.

34. Митченко Е.И. Алискирен в лечении артериальной гипертензии у пациентов с ожирением / Е.И. Митченко // Здоровье украины. - 2011. - № 8.-С. 21.

35. Мухин Н. А. Активность ренина плазмы — фактор риска и самостоятельная мишень антигипертензивной терапии: роль алискирена / Н. А. Мухин, В. В. Фомин // Consilium Medicum. — 2009. - Т. 11. — № 10. —С. 3-6.

36. Мухин Н.А. Ренин - мишень прямой фармакологической блокады при артериальной гипертонии / Н.А. Мухин, В.В. Фомин // Терапевтический архив. -2009. - Т. 81. - № 8. - С. 5-9.

37. Мухин Н.А. Снижение скорости клубочковой фильтрации — общепопуляционный маркер риска сердечно-сосудистых осложнений / Н.А. Мухин, С.В. Моисеев, В.В. Фомин // Вестник Российской Академии медицинских наук. - 2010. - № 12. - С. 40-43.

38. Напалков Д.А. Хроническая сердечная недостаточность: смещение фокуса на начальные стадии заболевания / Д.А. Напалков, В.А. Сулимов, Н.М. Сеидов // Лечащий врач. - 2008. - № 4. - С. 122-128.

39. Национальные рекомендации ВНОК И ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр) / В. Ю. Мареев, Ф. Т. Агеев, Г. П. Арутюнов, А. В. Коротеев, А. Ш. Ревишвили // Сердечная Недостаточность. - 2010. - Т. 11. - № 1. - С. 57.

40. Об эндемии артериальной гипертонии в России и новых подходах к её профилактике / B.C. Волков [и др.] // Клиническая медицина. - 2009. -№ 1. - С. 70-72.

41. Ольбинская Л. И. Хроническая сердечная недостаточность / Л. И. Ольбинская, Ж. М. Сизова. - М.: Реафарм, 2002. - 344 с.

42. Остроумова О. Д. Комбинированная антигипертензивная терапия: первая тройная фиксированная комбинация / О.Д. Остроумова, М.Л. Максимов // Consilium medicum. - 2011. - № 10. - С. 6-10.

43. Остроумова О.Д. Комбинированная терапия артериальной гипертензии: оптимальный подход / О.Д. Остроумова, В.М. Фомина, Т.А. Полосова// Consilium medicum. - 2013. - № 5. - С. 9-14.

44. Остроумова О.Д. Антагонисты рецепторов ангиотензина II: новое время - новые возможности для лечения пациентов высокого риска / О.Д. Остроумова // CONSILIUM MEDICUM. - 2010. - № 7. - С. 20-25.

45. Пилотович В. С. Хроническая болезнь почек: методы заместительной почечной терапии / В. С. Пилотович, О. В. Калачик. — М.: Медицинская литература, 2009. — 244 с.

46. Попов В.В. Современные мишени антигипертензивной терапии. Данные клинических исследований. Часть 1 /В.В. Попов, H.A. Буланова, Г.Г. Иванов // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2012. - Т. 8. - № 1. - С. 88-94.

47. Пушкарска А. Аликсирен - первый пероральный ингибитор ренина в лечении артериальной гипертонии / Пушкарска А., Глушек И. // Путеводитель врача. - 2009. - № 7. - С. 43-48.

48. Рудакова A.B. Фармакоэкономические аспекты терапии алискиреном артериальной гипертонии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и нефропатией / A.B. Рудакова // Клиническая фармакология и терапия. - 2009. - № 4. - С. 48-50.

49. Сигитова О. Н. Хроническая болезнь почек и хроническая почечная недостаточность: современные подходы к терминологии, классификации и диагностике / О. Н. Сигитова // Вестн. соврем, клин, медицины. — 2008. — № 1. — С. 87.

50. Смирнов, A.B. Проренин и ренин - новые мишени для рено- и кардиопротективной терапии / A.B. Смирнов, К. А. Смирнов // Нефрология. - 2009. - Т. 13. - № 1. - С. 15-20.

51. Сыволап В.В. Прямые ингибиторы ренина - новый подход в лечении больных артериальной гипертензией в сочетании с ожирением, сахарным диабетом, поражением почек и менопаузой / В.В. Сыволап, М.П. Герасько // Запорожский медицинский журнал. - 2013. - Т. 77. - № 2.-С. 70-75.

52. Тожиев М.С. Распространённость артериальной гипертонии и эффективность многофакторной профилактики в ряде регионов России / М.С. Тожиев, Ю.Е. Хван, Д.Б. Шестов // Терапевтический архив. - 2007. -Т. 79.-№ 1.-С. 27-32.

53. Томилина H.A. Эпидемиология хронической почечной недостаточности и новые подходы к классификации и оценке тяжести хронических прогрессирующих заболеваний почек / H.A. Томилина, Б.Т. Бикбов // Тер. арх. - 2005. - Т. 77. - № 6. - С. 87-92.

54. Фомин В.В. Прямой ингибитор ренина алискирен -самостоятельная стратегия коррекции кардиоренального синдрома при

метаболическом синдроме и ожирении / В.В. Фомин, Е.А. Сагинова // Клиническая нефрология. - 2010. - № 4. - С. 76-80.

55. Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечнососудистого риска. Рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов и научного общества нефрологов России /B.C. Моисеев [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - Т. 7. - № 6. -Прил.З.-С. 13.

56. Целуйко В. И. Алискирен: новая группа препаратов, новые возможности / В. И. Целуйко // Лжи Украши. - 2009. - № 4. - С. 65-68.

57. Чазов Е.И. Пути снижения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний / Е.И. Чазов // Терапевтический архив. - 2008. - Т. 80. - № 8. -С. 11-15.

58. Чазов Е.И. Руководство по артериальной гипертонии / Е.И. Чазов, И.Е. Чазова. - М.: Медиа Медика, 2005. - 165 с.

59. Чазова И. Е. Диагностика и лечение артериальной гипертензии (Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов) / И. Е. Чазова, Л. Г. Ратова, С. А. Бойцов // Системные гипертензии. - 2010. - № 3. - С. 5-27.

60. Чазова И.Е. Прямой ингибитор ренина алискирен — инновационная стратегия антигипертензивной терапии / И.Е. Чазова, В.В. Фомин, М.А. Разуваева // Consilium Medicum. - 2009. - T.l 1. - № 1. -С. 9-14.

61. Чазова И.Е. Прямой ингибитор ренина алискирен — новые возможности защиты почек при артериальной гипертонии / И.Е. Чазова, В.В. Фомин, Е.М. Пальцева // Клиническая нефрология. — 2009. — № 1. _С. 44-49.

62. Чазова И.Е. Прямой ингибитор ренина алискирен: возможности коррекции кардио-ренального синдрома / И.Е. Чазова, В.В. Фомин // Системные гипертензии. — 2009. — № 4. — С. 53-58.

63. Чукаева И.И. Комбинированная гипотензивная терапия: возможности полнодозовых комбинаций в достижении комплаентности / И.И. Чукаева // Consilium medicum. - 2012. - № 10. - С. 5-9.

64. Чукаева И.И. Место нетиазидных сульфонамидных диуретиков в лечении артериальной гипертонии / И.И. Чукаева, Я.Г. Спирякина // Consilium medicum. - 2012. - № 10. - С. 16-19.

65. Шестакова М.В. Первый прямой ингибитор ренина алискирен: новые перспективы нефропротекции при сахарном диабете / М.В. Шестакова, И.М. Кутырина // Consilium Medicum. - 2009. - Т. 11. - № 12. -С. 61-66.

66. Шилкина Н. Синдром артериальной гипертензии у больных системной красной волчанкой / Н. Шилкина, И. Юнонин, Ж. Савина // Врач.-2011.-№ 11.-С. 28-29.

67. Шилов Е. Н. Хроническая болезнь почек / Е.Н. Шилов, В.В. Фомин, М.Ю. Швецов // Тер. Архив. - 2007. - № 6. - С. 75-78.

68. Шилов Е. М. Нефрология / Е.М. Шилов. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.-599-612 с.

69. Шляхто Е.В. Гипертоническая болезнь. Диагностика и лечение / Е.В. Шляхто, Е.И. Баранова, О.О. Большакова. - Санкт-Петербург: СПбГМУ, 2007. - 208 с.

70. Шляхто Е.В. Гипертоническая болезнь. Патогенез и прогрессирование с позиции нейрогенных механизмов / Е.В. Шляхто // Кардиоваскулярная Терапия и Профилактика. - 2003. - № 2. - С. 22-26.

71. A comparison of the tolerability of the direct renin inhibitor aliskiren and lisinopril in patients with severe hypertension / R.H. Strasser [et al.] // J. Hum. Hypertens. - 2007. - № 21. - P. 780-787.

72. Abassi Z. The biochemical pharmacology of renin inhibitors: Implications for translational medicine in hypertension, diabetic nephropathy and heart failure: Expectations and reality / Z. Abassi, J. Winaver, G. Feuerstein // Biochem. Pharmacol. - 2009. - № 78. - P. 933-940.

73. Absorption, distribution, metabolism and elimination of the direct renin inhibitor aliskiren in healthy volunteers / Waldmeier F. [et al.] // Drug Metab. Dispos.-2007. -№35.-P. 1418-1428.

74. ACE inhibitor-based treatment and antihypertensive effects in patients with type 2 diabetes / E.A. Jarmuzewska [et al.] // Panminerva Med. - 2008. -Vol. 50.-№3.-P. 207-216.

75. Adding aliskiren to ramipril improves 24-hour blood pressure control compared to ramipril alone in patients with diabetes and hypertension / A. Taylor [et al.] // J. Hypertens. - 2006. - № 24. - P. 81-82.

76. Aliskiren accumulates in Renin secretory granules and binds plasma prorenin / M. Krop [et al.] // Hypertension. - 2008. - № 52. - P. 1076-1083.

77. Aliskiren and the calcium channel blocker amlodipine combination as an initial treatment strategy for hypertension control (ACCELERATE): a randomised, parallel-group trial / M. Brown [et al.] // Lancet. - 2011. - № 377. -P. 312-320.

78. Aliskiren and valsartan in stage 2 hypertension: Subgroup analysis of a randomized, double-blind study / S. Yarows [et al.] // Adv. Ther. - 2008. - № 25.-P. 1288-1302.

79. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy/ H.H. Parving [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358. - № 23. - P. 2433-2446.

80. Aliskiren exhibits similar pharmacokinetics in healthy volunteers and patients with Type 2 diabetes mellitus / C. Zhao [et al.] // Clin. Pharmacokinet.

- 2006. - № 45. - P. 1125-1134.

81. Aliskiren in combination with valsartan provides superior 24-hour ambulatory blood pressure reductions compared with either agent alone in patients with hypertension / S.A. Yarrows [et al.] // J. Clin. Hypertens. - 2007.

- № 9. - P. 188-189.

82. Aliskiren in Left Ventricular Hypertrophy (ALLAY) Trial Investigators. Effect of the direct Renin inhibitor aliskiren, the Angiotensin receptor blocker losartan, or both on left ventricular mass in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy / S.D. Solomon [et al.] // Circulation. - 2009. - Vol. 119.-№4. P. 530-537.

83. Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment, I: Effects of the oral direct renin inhibitor aliskiren in patients with symptomatic heart failure / J. McMurray [et al.] // Cire. Heart Fail. - 2008. - № 1. - P. 17-24.

84. Aliskiren prevents cardiovascular complications and pancreatic injury in a mouse model of obesity and Type 2 diabetes / Y.F. Dong [et al.] // Diabetologia. - 2010. - № 53. - P. 180-191.

85. Aliskiren reduces blood pressure and suppresses plasma renin activity in combination with a thiazide diuretic, an angiotensin-converting enzyme inhibitor, or an angiotensin receptor blocker / E. O'Brien [et al.] // Hypertension. - 2007. - № 49. - P. 276-84.

86. Aliskiren Study in Post-MI Patients to Reduce Remodeling (ASPIRE) Investigators. Effect of the direct renin inhibitor aliskiren on left ventricular remodelling following myocardial infarction with systolic dysfunction / S.D. Solomon [et al.] // Eur. Heart J. - 2011. - Vol. 32. - № 10. - P. 1227-1234.

87. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints (ALTITUDE): rationale and study design / H.H. Parving // Nephrol. Dial. Transplant. — 2009. — Vol. 24. - № 5. - P. 1663—1671.

88. Aliskiren, a direct renin inhibitor, provides antihypertensive efficacy and excellent tolerability independent of age or gender in patients with hypertension / F.B. Dahlo [et al.] // Clin. Hypertension. — 2007. — Vol. 9. — P. A157.

89. Aliskiren, a human renin inhibitor, ameliorates cardiac and renal damage in double-transgenic rats / B. Pilz [et al.] // Hypertension. - 2005. - № 46.-P. 569-576.

90. Aliskiren, a novel oral renin inhibitor, provides dose-dependent efficacy and placebo-like tolerability in Japanese patients with hypertension / T. Kushiro [et al.] // Hypertens. Res. - 2006. - № 29. - P. 997-1005

91. Aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor, provides dose-dependent antihypertensive efficacy and placebo-like tolerability in hypertensive patients / A.H. Gradman [et al.] // Circulation. - 2005. - Vol. 111. - № 8. - P. 1012-1018.

92. Aliskiren, a novel renin inhibitor, is renoprotective in a model of advanced diabetic nephropathy in rats / D.J. Kelly [et al.] // Diabetologia. -2007. - № 50. - P. 2398-2404.

93. Aliskiren, a novel renin inhibitor, provides long-term suppression of the renin system, when used alone or in combination with hydrochlorothiazide in the treatment of hypertension / J.L. Pool [et al.] // Eur. Heart J. - 2006. - № 27. -P. 119.

94. Aliskiren, an oral renin inhibitor, provides dose-dependent efficacy and sustained 24-hour blood pressure control in patients with hypertension / B. Oh [et al.] // Am. Coll. Cardiol. — 2007. — Vol. 49. — P. 1157—1163.

95. Aliskiren, an orally effective renin inhibitor, provides antihypertensive efficacy alone and in combination with valsartan / J.L. Pool [et al.] // Am. J. Hypertens. - 2007. - № 20. - P. 11-20.

96. Aliskiren: A novel, orally effective renin inhibitor, lowers blood pressure in marmosets and spontaneously hypertensive rats / J.M. Wood [et al.] // J. Hypertens. - 2005. - № 23. - P. 417-426.

97. Aliskiren-based therapy lowers blood pressure more effectively than hydrochlorothiazide-based therapy in obese patients with hypertension: Subanalysis of a 52-week, randomized, double-blind trial / R.E. Schmieder [et al.] // J. Hypertens. - 2009. - № 27. - P. 1493-1501.

98. Allikmets K. Aliskiren: An orally active renin inhibitor. Review of pharmacology, pharmacodynamics, kinetics, and clinical potential in the treatment of hypertension / K. Allikmets // Vase. Health Risk Manag. - 2007. - № 3. - P. 809-815.

99. Angiotensin converting enzyme insertion/deletion polymorphism and renoprotection in diabetic and nondiabetic nephropathies / P. Ruggenenti [et al.] // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2008. - Vol. 3. - № 5. - P. 1511-1525.

100. Angiotensin II suppression in humans by the orally active renin inhibitor Aliskiren (SPP 100): comparison with enalapril / J. Nussberger [et al.] // Hypertension. — 2002. — Vol. 39. - № 1. — P. 1-8.

101. Antihypertensive efficacy and safety of the oral renin inhibitor aliskiren in patients with HTN / M. Weir [et al.] // Eur. Heart J. - 2006. - № 27. - P. 229.

102. Antihypertensive efficacy and tolerability of aliskiren/hydrochlorothiazide (HCT) single-pill combinations in patients who are non-responsive to HCT 25 mg alone / M. Bumenstein [et al.] // Curr. Med. Res. Opin. - 2009. - № 25. - P. 903-910.

103. Antihypertensive efficacy of the direct renin inhibitor aliskiren when added to hydrochlorothiazide treatment in patients with extreme obesity and hypertension / M.F. Prescott [et al.] // Am. Coll. Cardiol. — 2007. — Vol. 49. -№ 9. - P. 1014-1069.

104. Antihypertensive efficacy of the oral direct renin inhibitor aliskiren as add-on therapy in patients not responding to amlodipine monotherapy / W. Drummond [et al.] // Clin. Hypertension. — 2007. — Vol. 9. — P. 742-750.

105. Antihypertensive efficacy, safety and tolerability of the oral direct renin inhibitor aliskiren in patients with hypertension: A pooled analysis / M. Weir [et al.] // J. Am. Soc. Hypertens. - 2007. - № 1. - P. 264-277.

106. Aram V. The hypertension paradox - more uncontrolled disease despite improved therapy / V. Aram, M.D. Chobanian // N. Engl. J. Med. - 2009. - № 361.-P. 878-887.

107. Arid M. Dual blockade of the renin-angiotensin system for cardiorenal protection: an update / M. Arici, Y. Erdem // Am. J. Kidney Dis. - 2009. -Vol. 53.-№2.-P. 332-345.

108. Assessment of the pharmacokinetic interaction between the oral direct renin inhibitor aliskiren and furosemide: a study in healthy volunteers / C. Zhao [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. — 2007. — Vol. 81. — P. 110.

109. ASTRONAUT Investigators and Coordinators. Effect of aliskiren on postdischarge mortality and heart failure readmissions among patients hospitalized for heart failure: the ASTRONAUT randomized trial / M. Gheorghiade [et al.] // JAMA. - 2013. - Vol. 309. - № 11. - P. 1125-1135.

110. Atlas S.A. The Renin-Angiotensin Aldosterone System: Pathophysiological role and pharmacologic inhibition / S.A. Atlas // J. Manag. Care Pharm. - 2007. - № 13. - P. 9-20.

111. AVOID Study Investigators. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy / H.H. Parving [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2008. — Vol. 358. - № 23. - P. 2433—2446.

112. Azizi M. Direct renin inhibition: Clinical pharmacology / M. Azizi // J. Mol. Med. - 2008. - № 86. - P. 647-54.

113. Azizi M. Renin inhibition / M. Azizi // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. -2006. - № 15.-P. 505-510.

114. Bauer J.H. The angiotensin II type 1 receptor antagonists. A new class of antihypertensive drugs / J.H. Bauer, G.P. Reams // Arch. Intern. Med. — 1995.—Vol. 155.-№ 13.-P. 1361—1368.

115. Bell D.S. Hypertension and diabetes: a toxic combination / D.S. Bell // Endocr. Pract. - 2008. - Vol. 14. - № 8. - P. 1031-1039.

116. Bello A.K. Prevention of chronic kidney disease: A global challenge / A.K. Bello, E. Nwankwo, A.M. El-Nahas // Kidney International. - 2005. -Vol. 68.-P. 811-817.

117. Berra K. Inhibiting the renin-angiotensin system: why and in which patients / K. Berra, N.H. Miller // J. Am. Acad. Nurse Pract. - 2009. - Vol. 21. - № 1. - P. 66-75.

118. Blood pressure control and awareness among patients with diabetes and hypertension attending a tertiary ophthalmic clinic / N.Wong [et al.] // Diabet Med. - 2009. - Vol. 26. - № 1. - P. 34-39.

119. Blood pressure lowering efficacy of renin inhibitors for primary hypertension: A Cochrane systematic review / V.M. Musini [et al.] // J. Hum. Hypertens. - 2009. - № 23. - P. 495-502.

120. Blood pressure lowering in essential hypertension with an oral renin inhibitor, aliskiren / A. Stanton [et al.] // Hypertension. -2003. - № 42. - P. 1137-1143.

121. Blood pressure lowering with SPP100, a novel orally active renin inhibitor: A pilot study / A. Stanton [et al.] // Hypertension . - 2001. - № 38. -P. 526.

122. Brown M. J. Aliskiren / M.J. Brown // Circulation. — 2008. — Vol. 118.-№7. —P. 773-784.

123. Buczko W. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of aliskiren, an oral direct renin inhibitor / W. Buczko, J.M. Hermanowicz // Pharmacol. Rep. -2008.-№60.-P. 623-631.

124. Bui A.L. Epidemiology and risk profile of heart failure / A.L. Bui, T.B. Horwich, G.C. Fonarow // Nat. Rev. Cardiol. - 2011. - № 8. - P. 30-41.

125. Cada D.J. Aliskiren / D.J. Cada, T. Levien, D.E. Baker // Hosp. Pharmacy. - 2007. - № 42. - P. 737-749.

126. Campbell D.J. Interpretation of plasma renin concentration in patients receiving aliskiren therapy / D.J. Campbell // Hypertension. - 2008. - № 51. -P. 27-28.

127. Campese V.M. Renal afferent denervation prevents hypertension in rats with chronic renal failure / V.M. Campese, E. Kogosow // Hypertension. -1995.-№25.-P. 878-882.

128. Cesari M. Biological properties of the angiotensin peptides other than angiotensin II: Implications for hypertension and cardiovascular diseases / M. Cesari, G.P. Rossi, A.C. Pessina // J Hypertens. - 2002. - № 20. - P. 793-799.

129. Cheng J.W. Aliskiren: Renin inhibitor for hypertension management / J.W. Cheng // Clin. Ther. - 2008. - № 30. - P. 31-47.

130. Chronic kidney disease awareness, prevalence and trends among U.S. Adults, 1999 to 2000 / J. Coresh [et al.] // J Am Soc Nephrol. - 2005. - № 16. -P. 180-188.

131. Clase C.M. Prevalence of low glomerular filtration rate in nondiabetic Americans: Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) / C.M. Clase, A.X. Garg, B.A. Kiberd // J Am Soc Nephrol. -

2002. - Vol. 13/ - № 5. - P. 1338-1349.

132. Clinical impact of reducing microalbuminuria in patients with type 2 diabetes mellitus / S. Araki [et al.] // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2008. - Vol. 82.-№ l.-P. 54—58.

133. Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and angiotensin-converting-enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE): a randomised controlled trial / N. Nakao [et al.] // Lancet. —

2003.—Vol. 361. —P. 117-124.

134. Comparative efficacy and safety of aliskiren, an oral direct renin inhibitor, and ramipril in hypertension: a 6-month, randomized, double-blind trial / K. Andersen [et al.] // Hypertension. — 2008. — Vol. 26. — P. 589599.

135. Conformational changes in prorenin inhibition in vitro and in vivo / J. Menard [et al.] // J Hypertens. - 2006. - № 24. - P. 529-534.

136. Dan Janser A.H. Prorenin and the (pro)renin receptor - an update // A.H. Dan Janser, W. Batenburg, J.H. Van Esch // Nephrol Dial Transplant. -2007. - № 22. - P. 1288-1292.

137. Danser AH. (Pro)renin receptors: Are they biologically relevant / A.H. Danser // Curr Opin Nephrol Hypertens. - 2009. - № 18. - P. 74-78.

138. Direct renin inhibition with aliskiren in obese patients with arterial hypertension / J. Jordan [et al.] // Hypertension. — 2007. — Vol. 49. — P. 19.

139. Dual inhibition of the renin system by aliskiren and valsarían / S. Oparil [et al.] // Lancet. - 2007. - № 370. - P. 1126-1127.

140. Dynamic observation of mechanically-injured mouse femoral artery reveals an anti-inflammatory effect of renin inhibitor / J. Ino [et al.] // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2009. - № 29. - P. 1858-1863.

141. Effect of different antihypertensive treatments on Ras, MAPK and Akt activation in hypertension and diabetes / L. Fernández Campo [et al.] // Clin Sei. - 2009. - Vol. 116. - № 2. - P. 165-173.

142. Effect of the direct Renin inhibitor aliskiren, the Angiotensin receptor blocker losartan, or both on left ventricular mass in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy / S.D. Solomon [et al.] // Circulation. - 2009. -Vol. 119. -№4.-P. 530-537.

143. Effects of aliskiren on blood pressure, albuminuria and (pro)renin receptor expression in diabetic TG(mRen-2) rats /D.L. Feldman [et al.] // Hypertension. - 2008. - № 52. - P. 130-136.

144. Effects of aliskiren: A renin inhibitor, on biomarkers of platelet activity, coagulation and fibrinolysis in subjects with multiple risk factors for vascular disease / V.L. Serebruany [et al.] // J Hum Hypertens. - 2008. - № 22. - P. 303-310.

145. Effects of eplerenone versus losartan in patients with low-renin hypertension / M.H. Weinberger [et al.] // Am Heart J. - 2005. - № 150. - P. 426-433.

146. Effects of the direct renin inhibitor aliskiren and atenolol alone or in combination in patients with hypertension 1 / R. Dietz [et al.] // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2008. - № 9. - P. 163-75.

147. Effects of the oral direct renin inhibitor aliskiren in patients with symptomatic heart failure / J.V. Mc. Murray [et al.] // Circulation-Heart Failure. — 2008. — Vol. 1. — P. 17-24.

148. Effects of the selective aldosterone blocker eplerenone versus the calcium antagonist amlodipine in systolic hypertension / W.B. White [et al.] // Hypertension. - 2003. - № 41. - P. 1021-1026.

149. Effects of valsartan on circulating brain natriuretic peptide and norepinephrine in symptomatic chronic heart failure: The Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT) / R. Latini [et al.] // Circulation. - 2002. - № 106. -P. 2454-2458.

150. Efficacy and safety of combined use of aliskiren and valsartan in patients with hypertension: a randomised, double-blind trial / S. Oparil [et al.] // Lancet. — 2007. — Vol. 370. — P. 221-229.

151. Efficacy and safety of the direct renin inhibitor aliskiren and ramipril alone or in combination in patients with diabetes and hypertension / Y. Uresin [et al.] // Renin. Angiotensin Aldosterone Syst. — 2007. — Vol. 8. — P. 190198.

152. Efficacy of aliskiren/hydrochlorothiazide single-pill combinations in aliskiren non-responders / G. Nickenig [et al.] // Blood Press. - 2008. -№ 17. -P. 31-40.

153. Efficacy of eplerenone versus enalapril as monotherapy in systemic hypertension / G.H. Williams [et al.] // Am J Cardiol. - 2004. - № 93. - P. 990-996.

154. El Nahas A.M. Chronic kidney disease: the global challenge / A.M.E1 Nahas, A.K. Bello // Lancet. - 2005. - № 365. - P. 331-340.

155. Eplerenone reduces mortality 30 days after randomization following acute myocardial infarction in patients with left ventricular systolic dysfunction and heart failure / B. Pitt [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2005. - № 46.-P. 425-431.

156. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction / B. Pitt [et al.] // New Engl J Med. -2003. -№348. -P. 1309-1321.

157. Epstein M. Re-examining RAS-blocking treatment regimens for abrogating progression of chronic kidney disease / M. Epstein // Nat. Clin. Pract. Nephrol. - 2009. - Vol. 5. - № 1. - P. 12-13.

158. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012 / J. McMurray [et al.] // Eur Heart J. - 2012. - Vol. 33. - № 14.-P. 1787-1847.

159. European Best Practice Guidelines, Expert Group on Hemodialysis, Euro pean Renal Association. Section I. Measurement of renal function, when to ref er and when to start dialysis // Nephrol Dial Transplant/ -2002/ - № 17. - P. 715.

160. Fogari R. New class of agents for treatment of hypertension: focus on direct renin inhibition / R. Fogari, A. Zoppi // Vase. Health risk Manag. -2010.-№6.-P. 869-882.

161. Fonarow G.C. Improving quality of care and outcomes for heart failure. Role of registries / G.C. Fonarow // Circulation. - 2011. - № 75. - P. 17831790.

162. For the Aliskiren in Left Ventricular Hypertrophy (ALLAY) Trial Investigators. Effect of the Direct Renin Inhibitor Aliskiren, the Angiotensin Receptor Blocker Losarían, or Both on Left Ventricular Mass in Patients With Hypertension and Left Ventricular Hypertrophy / Scott D. Solomon [et al.] // Circulation. - 2009. - № 119. - P. 530-537.

163. Fyhrquist F. Renin-angiotensin system revisited / F. Fyhrquist, O. Saijonmaa // J Intern Med. - 2008. - № 264. - P. 224-236.

164. Gaddam K.K. Renin inhibition: Should it supplant ACE inhibitors and ARBS in high risk patients?/ K.K. Gaddam, S. Oparil // Curr Opin Nephrol Hypertens. - 2008. - № 17. - P. 484-490.

165. Gradman A.H. Current concepts: Renin inhibition in the treatment of hypertension / A.H. Gradman, R. Pinto, R. Kad // Curr Opin Pharmacol. -2008. -№ 8. -P. 120-126.

166. Gradman A.H. Renin inhibition in hypertension / A.H. Gradman, R. Kad // Am. Coll. Cardiol. — 2008. — Vol. 51. - № 5. — P. 519-528.

167. Guidelines for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) / G. Mancia [et al.] // J. Hypertens. - 2007. - № 25. - P. 1105-1187.

168. High rates of occurrence of hypertension, elevated low-density lipoprotein cholesterol and diabetes mellitus / Selby J.V. [et al.] // Am J Manag Care. - 2004. - № 10. - P. 163-170.

169. Hormonal and hemodynamic effects of aliskiren and valsarían and their combination in sodium-replete normotensive individuals / M. Azizi [et al.] // Clin J Am Soc Nephrol. - 2007. - № 2. P. 947-955.

170. Hypertension in overweight and obese primary care patients is highly prevalent and poorly controlled / P. Bramlage [et al.] // Am J Hypertens. -2004.-№ 17.-P. 904-910.

171. Increased aldosterone levels in a model of type 2 diabetes mellitus / S. Fredersdorf [et al.] // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. - 2009. - Vol. 117, № l.-P. 15-20.

172. Ingelfinger J.R. Aliskiren and dual therapy in type 2 diabetes mellitus / J.R. Ingelfinger // N Engl J Med. - 2008. - № 358. - P. 2503-2505.

173. Intracellular angiotensin II production in diabetic rats is correlated with cardiomyocyte apoptosis, oxidative stress, and cardiac fibrosis / V.P. Singh [et al.] // Diabetes. - 2008. - № 57. - P. 3297-3306.

174. Jensen C. Aliskiren: The first renin inhibitor for clinical treatment / C. Jensen, P. Herold, H.R. Brunner // Nat Rev Drug Discov. - 2008. - № 7. - P. 399—410.

175. Kelly D.J. Renin inhibition: New potential for an old therapeutic target / D.J. Kelly, J.L. Wilkinson-Berka, R.E. Gilbert // Hypertension. - 2005. - № 46.-P. 569-576.

176. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease // Kidney international. - 2013. - № 3.-P. 1-150.

177. Kim S. Molecular and cellular mechanisms of angiotensin II-mediated cardiovascular and renal diseases / S. Kim, H. Iwao // Pharmacol. Rev. — 2000. — Vol. 52. - № 1. - P. 11 -34.

178. Kintscher U. Inhibiting angiotensin type 1 receptors as a target for diabetes / U. Kintscher, A. Foryst-Ludwig, T. Unger // Expert Opin. Ther. Targets. - 2008. - Vol. 12. - № 10. - P. 1257-1263.

179. Laragh J.H. Relevance of the plasma renin hormonal control system that regulates blood pressure and sodium balance for correctly treating

hypertension and for evaluating ALLHAT / J.H. Laragh, J.E. Sealey // AJH. -2003. -№ 16.-P.407-415.

180. Long-Term Antihypertensive Efficacy and Safety of the Oral Direct Renin Inhibitor Aliskiren. A 12-Month Randomized, Double-Blind Comparator Trial With Hydrochlorothiazide / R.E. Schmieder [et al.] // Circulation. — 2009. — Vol. 119. — P. 417-425.

181. Long-term safety, tolerability and efficacy of aliskiren in combination with valsartan in patients with hypertension: a 6-month interim analysis / S.G. Murray [et al.] // Curr. Med. Res. Opin. — 2008. — Vol. 24. - № 4. - P. 1039—1047.

182. Long-term safety, tolerability and efficacy of combination therapy with aliskiren and amlodipine in patients with hypertension / T. W. Littlejohn [et al.] // Curr Med Res Opin. - 2009. - № 25. - P. 951-959.

183. Low-dose renin-inhibitor and low-dose ATI-receptor blocker therapy ameliorate target-organ damage in rats harbouring human renin and angiotensinogen genes / R. Decherd [et al.] // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2007. - № 8. - P. 81-84.

184. Maintenance of blood-pressure lowering effect following a missed dose of aliskiren, irbesartan or ramipril: Results of a randomized, double-blind study / P. Palatini [et al.] // J Hum Hypertens. - 2010. - № 24. - P. 93-103.

185. Mancini G.B. Surrogate markers for cardiovascular disease: Structural markers / G.B. Mancini, B. Dahlof, J. Diez // Circulation. - 2004. - № 109. -P. 22-30.

186. Mogensen C.E. Twelve shifting paradigms in diabetic renal disease and hypertension / C.E. Mogensen // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2008. - № 82. -P. 2-9.

187. Muller D.N. Direct renin inhibition with aliskiren in hypertension and target organ damage / D.N. Muller, F.C. Luft // Clin J Am Soc Nephrol. -2006. -№ l.-P. 221-228.

188. Neurohumoral effects of the new orally active renin inhibitor, aliskiren, in chronic heart failure / Seed A. [et al.] // Eur J Heart Fail. - 2007. - № 9. - P. 1120-1127.

189. Neutel J.M. Prescribing patterns in hypertension: the emerging role of fixed dose combinations for attaining BP goals in hypertensive patients / J.M. Neutel // Curr. Med. Res. Opin. - 2008. - Vol. 24. - № 8. - P. 2389-2401.

190. Niang A. Arterial hypertension and the kidney / A. Niang // Dakar Med. - 2008. - Vol. 53. - № 1. - P. 1-6.

191. Once-daily aliskiren provides effective, smooth 24-h blood pressure control in patients with hypertension / J. Mitchell [et al.] // J Clin Hypertens. -2006. - № 8. P 93.

192. Papadopoulos D.P. On target to dual block RAS / D.P. Papadopoulos, V. Papademetriou, T.K. Makris // Angiology. - 2009. - Vol. 60. - № 6. -P. 739749.

193. Pathophysiology of disease progression in proteinuric nephropathies / N. Perico [et al.] // Kidney Int. - 2005. - Vol. 68. - № 94. - P. 879-882.

194. Patients with acute coronary syndromes and elevated levels of natriuretic peptides: the results of the AVANT GARDE-TIMI 43 / B.M. Scirica [et al.] // Trial. Eur Heart J. - 2010. - Vol. 31. - № 16. - P. 1993-2005.

195. Pharmacokinetics, safety and tolerability of the oral renin inhibitor aliskiren in patients with hepatic impairment / S. Vaidyanathan [et al.] // J Clin Pharmacol. - 2007. - № 47. - P. 192-200.

196. Pharmacologic demonstration of the synergistic effects of a combination of the renin inhibitor aliskiren and the ATI-receptor antagonist valsartan on the angiotensin II-renin feedback interruption / M. Azizi [et al.] // J Am Soc Nephrol.-2004. -№ 15.-P. 3126-3133.

197. Piepho R.W. An overview of antihypertensive therapy in the 20 th century / R.W. Piepho, J. Beal // J Clin Pharmacol. - 2000. - № 40. - P. 967977.

198. Pimenta E. Role of aliskiren in cardio-renal protection and use in hypertensives with multiple risk factors / E. Pimenta, S. Oparil // Ther Clin Risk Manag. - 2009. - № 5. - P. 459^64.

199. Pivotal role of the renin/prorenin receptor in angiotensin II production and cellular responses to rennin / G. Nguyen [et al.] // Clin. Invest. — 2002. — Vol. 109. -№ 11. — P. 1417—1427.

200. Pool J.L. Direct renin inhibition: Focus on aliskiren / J.L. Pool // J Manag Care Pharm. - 2007. - № 13. - P. 21-33.

201. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey / J. Coresh [et al.] // Am J Kidney Dis. - 2003. - Vol. 41. - № 1. - P. 1-12.

202. Prevention of progression and remission/regression strategies for chronic re nal diseases: Can we do better now than five years ago / N. Perico [et al.] // Kidney Int. - 2005. - Vol. 68. - № 94. - P. 821-824.

203. Prisantmd L.M. Target-organ protection with combination renin-angiotensin-system blockade / L.M. Prisantmd // Clin cardiol. - 2009. - Vol. 32.-№ l.-P. 4-12.

204. Rashid H. Direct renin inhibition:an evaluation of the safety and tolerability of aliskiren / H. Rashid // Curr Med Res Opin. - 2008. - № 24. - P. 2627-2637.

205. Reduction in microalbuminuria as an integrated indicator for renal and cardiovascular risk reduction in patients with type 2 diabetes / S. Araki [et al.] // Diabetes. - 2007. - Vol. 56. - № 7. - P. 1727-1730.

206. Renal and hormonal responses to direct renin inhibition with aliskiren in healthy human / N.D. Fisher [et al.] // Circulation. — 2008. — Vol. 117. - № 25.-P. 3199—3205.

207. Renal effects of aliskiren compared with and in combination with irbesartan in patients with Type 2 diabetes, hypertension and albuminuria / F. Persson [et al.] // Diabetes Care. - 2009. - № 32. - P. 1873-1879.

208. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, doubleblind, controlled trial / I.F. Mann [et al.] // Lancet. — 2008. — Vol. 372. - № 9638.—P. 547-553.

209. Renin inhibition by aliskiren prevents atherosclerosis progression: Comparison with irbesartan, atenolol, and amlodipine / J. Nussberger [et al.] // Hypertension. - 2008. - № 51. - P. 1306-1311.

210. Renin inhibition improves cardiac function and remodeling after myocardial infarction independent of blood pressure / D. Westermann [et al.] // Hypertension. - 2008. - № 52. - P. 1068-1075.

211. Renin inhibition with aliskiren provides additive antihypertensive efficacy when used in combination with hydrochlorothiazide / A. Villamil [et al.] // J Hypertens. - 2007. - № 25. - P. 217-226.

212. Renin inhibitor aliskiren improves impaired nitric oxide bioavailability and protects against atherosclerotic changes / T. Imanishi [et al.] // Hypertension. - 2008. - № 52. - P. 563-572.

213. Ritz E. Overview: Increased Cardiovascular Risk in Patients with Minor Renal Dysfunction: An Emerging Issue with Far-Reaching Consequences / E. Ritz, W. Mcclellan // J.Am.Soc.Nephrol. - 2004. -№ 15. - P. 513-516.

214. Ruggenenti P. Progression, remission, regression of chronic renal diseases / P. Ruggenenti, A. Schieppati, G. Remuzzi // Lancet. - 2001. - № 357.-P. 1601-1608.

215. Rump L.C. The role of sympathetic nervous activity in chronic renal failure / L.C. Rump // J Clin Basic Cardiol. - 2001. - № 4. - P. 179-181.

216. Safety and efficacy of aliskiren in the treatment of hypertension and associated clinical conditions / F. Angeli [et al.] // Curr Drug Saf. -2012. -Vol. 7. - № 1. - P. 76-85.

217. Safety and efficacy of the oral direct renin inhibitor aliskiren in elderly patients with hypertension / P. Verdecchia [et al.] // Blood Press. - 2007. - № 16.-P. 381-391.

218. Sanoski CA. Aliskiren: An oral direct Renin inhibitor for the treatment of hypertension / C.A. Sanoski // Pharmacotherapy. - 2009. - № 29. - P. 193212.

219. Schernthaner G. Dual inhibition with losartan and aliskiren: a promising therapeutic option for type 2 diabetic nephropathy / G. Schernthaner // Nat. Clin. Pract. Nephrol. - 2008. - Vol. 4. - № 12. - P. 656-657.

220. Schindler C. ACE-inhibitor, ATI-receptor-antagonist, or both? A clinical pharmacologist's perspective after publication of the results of ONTARGET / C. Schindler // Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. - 2008. - Vol. 2. -№4.-P. 233-248.

221. Sealey J.E. Aliskiren, the first renin inhibitor for treating hypertension: Reactive secretion may limit its effectiveness / J.E. Sealey, J.H. Laragh // Am J Hypertens. - 2007. - № 20. - P. 587-597.

222. Sever P.S. Managing cardiovascular and renal risk: The potential of direct renin inhibition / P.S. Sever, A.H. Gradman, M. Azizi // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2009. - № 10. - P. 65-76.

223. Siamopoulos K.C. Inhibition of the renin-angiotensin system and chronic kidney disease / K.C.Siamopoulos, R.G. Kalaitzidis // Int. Urol. Nephrol. - 2008. - Vol. 40. - № 4. - P. 1015-1025.

224. Solomon S.D. Effect of the direct renin inhibitor aliskiren on left ventricular remodeling following myocardial infarction with systolic dysfunction / S.D. Solomon, S.H. Shin, A. Shah // Eur Heart J. - 2011. - Vol. 32.-№ 10.-P. 1227-1234.

225. Staessen J.A. Oral renin inhibitors / J.A. Staessen, Y. Li, T. Richart // Lancet. - 2006. - № 368. - P. 1449-1456.

226. Stanton A.V. Aliskiren monotherapy results in the greatest and the least blood pressure lowering in patients with high- and low-baseline PRA levels, respectively / A.V. Stanton, P. Dicker, E.T. O'Brien // Am. J. Hypertension. —

2009. — Vol. 22. — P. 954-957.

227. Structure-based design of aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor. Wood J.M., Biochem Biophys Res Commun 2003;308:698-705.

228. The 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. Journal of Hypertension 2007; 25: 1105-1187.

229. The 2008 Canadian Hypertension Education Program recommendations for the management of hypertension: part 2 — therapy / N. Khan [et al.] // Can. J. Cardiol. - 2008. - Vol. 24, №. - P. 465-475.

230. The effect of direct renin inhibition on renal haemodynamic function, arterial stiffness and endothelial function in humans with uncomplicated Type 1 diabetes mellitus: A pilot study / D.Z. Cherney [et al.] // Diabetes Care. -

2010.-№33.-P. 361-365.

231. The EuroHeart Survey programme - a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 1 : patient characteristics and diagnosis / J.G. Cleland [et al.] // Eur Heart J. - 2003. - № 24. - P. 442-463.

232. The novel renin inhibitor aliskiren provides effective blood pressure control in patients with hypertension when used alone or in combination with hydrochlorothiazide / A. Villamil [et al.] // J Clin Hypertens. - 2006. - № 8. -P. 100.

233. The renin angiotensin system in the development of cardiovascular disease: Role of aliskiren in risk reduction / P. Verdecchia [et al.] // Vascular Health Risk Manage. - 2008. - № 4. - P. 971-981.

234. Thomas S.M. Cardiovascular risk in diabetic kidney disease: A model of chronic renal disease / S.M. Thomas, G.C. Viberti // Kidney Int. - 2005. -Vol. 68.-№94.-P. 818-820.

235. Time course of antiproteinuric effect of aliskiren in arterial hypertension associated with type 2 diabetes and microalbuminuria / R. Fogari [et al.] // Expert Opin Pharmacother. - 2013. - Vol. 14. - № 4. - P. 371-384.

236. Time course of the antiproteinuric and antihypertensive effects of direct renin inhibition in type 2 diabetes / Persson F. [et al.] // Kidney Int. — 2008. — Vol. 73. - № 12. — P. 1419—1425.

237. Treatment of microalbuminuria in hypertensive subjects with elevated cardiovascular risk: results of the IMPROVE trial / G.L. Bakris [et al.] // Kidney Int. - 2007. - № 72. - P. 879-885.

238. Tuttle K.R. Could renin inhibition be the next step forward in the treatment of diabetic kidney disease / K.R. Tuttle // Nat Clin Pract Endocrinol Metab. - 2009. - Vol. 5. - № 1. - P. 20-21.

239. Unger T. The role of the renin-angiotensinsystem in the development of cardiovascular disease / T. Unger // Am J Cardiol. - 2002. - № 89. - P. 3-9.

240. Weber M.A. Inhibiting the renin-angiotensin system to prevent cardiovascular diseases: Do we need a more comprehensive strategy / M.A. Weber, T.D. Giles // Rev.Cardiovasc.Med. - 2006. - № 7. - P. 45-54.

241. Whalen K.L. Pharmacologic management of hypertension in patients with diabetes / K.L. Whalen, R.D. Stewart // Am. Fam. Physician. - 2008. -Vol. 78. -№ 11.-P. 1277-1282.

242. Wu K.C. Update on Newer Antihypertensive Medicines and Interventions / K.C. Wu, G. Gerstenblith // Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics. - 2010. - Vol. 15. - № 3. - P. 257-267.