Клинико-фармакологические подходы к регуляции активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных артериальной гипертонией и хронической болезнью почек тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, доктор медицинских наук Максимов, Максим Леонидович

• Максимов, Максим Леонидович
• доктор медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Максимов, Максим Леонидович

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 Современные аспекты патогенеза артериальной гипертонии и 18 хронической болезни почек.

1.2 Патофизиология ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Роль гиперактивации РААС в патогенезе ^ артериальной гипертонии и поражении органов-мишеней.

1.2.1 Влияние повышенной активности РААС при артериальной гипертонии на почки. Патоморфологические изменения почек ^ при артериальной гипертонии.

1.2.2 Влияние повышенной активности РААС при артериальной 35 гипертонии на сердце.

1.2.3 Влияние повышенной активности РААС при артериальной 39 гипертонии на сосудистый эндотелий.

1.3 Возможности фармакотерапевтического модулирования 42 активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

1.3.1 Клинико-фармакологические особенности применения 43 ингибиторов АПФ.

1.3.2 Клинико-фармакологические особенности применения БРА.

1.3.3 Возможности фармакотерапевтического модулирования активности РААС у больных с АГ, терминальной ХПН и ^ реципиентов почечного трансплантата.

1.3.4 Клинико-фармакологические особенности применения 61 прямого ингибитора ренина алискирена.

Глава 2. Материалы и методы.

Порядок обследования и характеристика больных.

Методы исследования.

Статистический анализ.

Глава 3. Собственные результаты.

3.1 Клинико-фармакологический анализ фармакодинамических эффектов эналаприла, валсартана, алискирена и их комбинаций у больных с AT I-II степени и МАУ

3.2 Клинико-фармакологический анализ фармакодинамических эффектов эналаприла, валсартана, алискирена и их комбинаций у больных АГ II-III степени и ХБП

3.3 Клинико-фармакологические возможности фармакотера-певтического модулирования активности РААС у пациентов с терминальной ХПН и реципиентов почечного трансплантата

3.4 Гипотензивная и нефропротективная эффективность валсартана и эналаприла в средней терапевтической и максимальной суточной дозах у пациентов с АГ II-III степени и ХБП

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-фармакологические подходы к регуляции активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных артериальной гипертонией и хронической болезнью почек»

Актуальность темы

Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти и составляют в Европе более 4,3 миллиона смертей ежегодно. Артериальная гипертония относится к числу наиболее распространенных сердечнососудистых заболеваний и является важнейшим фактором риска развития основных сердечно-сосудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения, определяющих высокую смертность в индустриально развитых странах. По данным ВОЗ, причиной почти 7,1 млн. смертей ежегодно может быть АГ. Распространенность АГ в России по данным эпидемиологических исследований чрезвычайно высока — у 40,8% взрослого населения уровень артериального давления превышает 140/90 мм рт.ст. Повышение АД имеет место у 42,9 % женщин и 36,6% мужчин. В то же время число больных, получающих антигипертензивное лечение 69,5%, а эффективно контролирующих АД на целевом уровне 23,2%. [18,21,29,46,85,88,89,140,214]

В патогенезе АГ ведущая роль отводится изменению активности основных прессорных систем организма — симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой системе. Последняя активируется в ответ на уменьшение объема циркулирующей крови, снижение АД и при повышении активности симпатического отдела вегетативной нервной системы. РААС представляет собой систему ферментов и гормонов, пусковым фактором которой является выработка ренина в ответ на снижение перфузии юкстагломерулярного аппарата почек [20,27,29,43,163].

Известно, что почки играют важную роль в регуляции системного кровообращения. Проблема кардиоренальных взаимоотношений одна из ключевых в кардиологии и нефрологии. На первом этапе неизмененная почка отвечает на закономерные, ежедневные колебания АД адекватно. По мере увеличения длительности и частоты эпизодов повышенного АД нарастают структурные изменения стенки сосудов нефрона, что приводит к повышению сопротивления избыточному кровотоку [52,54,59,136].

В, литературе последних лет все более утверждается точка зрения о важной роли системной артериальной гипертензии в механизме развития и прогрессирования гломерулосклероза. Взаимосвязь между системной АГ и внутриклубочковой гипертонией при поражениях собственных почек не вызывает сомнений и объясняется.тем, что при длительно существующей АГ за счет истощения компенсаторных механизмов, регулирующих тонус приносящей и уносящей артериол, происходит передача повышенного гидростатического давления на капилляры клубочка. Следствием возрастающего внутриклубочкового давления является дальнейшее ускоренное прогрессирование нефропатии. [54,72,79]

Хроническая болезнь почек включает в себя целую группу нозологий, таких как первичный и вторичный гломерулонефрит, врожденные нефропатии, хронический пиелонефрит, интерстициальный нефрит, а также бессимптомные и малосимптомные поражения почек. Развитие и прогрессирование ХБП характеризуется ренальным континуумом, а прогноз пациента определяется сердечно-сосудистыми факторами- риска, тесно взаимосвязанными между собой. Среди этиологических факторов, приводящих к поражению почек и терминальной стадии почечной недостаточности, лидирующие позиции занимают сахарный диабет и артериальная гипертензия, причем часто имеет место сочетание двух этих заболеваний. [73,81,96]

В основе нарушения концентрационной и фильтрационной функции почек лежит повышение артериального давления. Истощение механизмов ауторегуляции почечного кровотока приводит к повышению гломерулярного гидростатического давления, гиперфильтрации и протеинурии. Наряду с гемодинамическими изменениями существенную роль в развитии почечных нарушений при артериальной гипертензии играет активация симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем на фоне эндотелиальной дисфункции. Исходя из патогенеза поражения почек при артериальной гипертензии, становится совершенно очевидным, что главной задачей при ведении этой категории пациентов является не просто снижение, а достижение оптимального целевого уровня АД. [30,54,55,217]

В настоящее время неоспоримым является тот факт, что РААС играет ключевую роль в возникновении АГ и выступает в качестве непременного участника кардиоренальных взаимоотношений, начиная с этапа воздействия факторов риска и завершая финальной стадией сердечной недостаточности и хронической болезни почек. Состояние функции почек всегда находилось в центре внимания при изучении патогенеза и лечении АГ. Это обусловлено тем, что с одной стороны - они играют важную роль в регуляции АД, а с другой - сами являются «органом-мишенью» при его повышении. Терминальная стадия ХБП является показанием к проведению аллотрансплантации почки. Однако выживаемость через год после операции - 80% и прогрессивно снижается, становясь к 10 годам не выше 50%. Основной причиной прекращения функции трансплантированных почек в настоящее время считается хроническое отторжение трансплантата, являющееся прогрессирующим нефросклерозом, который клинически проявляется постоянным снижением выделительной функции, приводящим к терминальной хронической почечной недостаточности при отсутствии на это других возможных причин. [49,56,77,81,93,170,217]

Артериальная гипертония и протеинурия признаются характерными клиническими проявлениями больных хронической трансплантационной нефропатии. По данным различных авторов АГ встречается у 60-75% пациентов с пересаженной почкой, но ее частота еще более возрастает при развитии у этих больных ХТН, достигая по различным данным до 95%. Ее причинами могут быть снижение количества действующих нефронов, стеноз артерии транстплантата, ХОТ, побочное действие кортикостероидов и ЦсА, прессорный эффект собственных почек реципиента. Повышение АД при этом связывают с ретенцией гиперсекрецией ренина, источником 8 которого могут быть собственные почки пациента или трансплантат, гиперактивация РААС. Артериальная гипертензия тесно связана с хроническим отторжением трансплантата, при повышении давления снижается выживаемость аллотрансплантата, а при медикаментозном контроле АД прогноз выживаемости аллотрансплантата увеличивается. [7,28,77,78,93,145,170,203]

Помимо АГ характерным проявлением ХОТ является протеинурия, имеется корреляция между повышением экскреции белка и ХОТ. На фоне стабильной удовлетворительной функции РААС и при течении, не осложненном ХОТ, протеинурия наблюдается у 5% реципиентов. В то же время в 20-50% случаев она возникала среди тех пациентов, у которых в дальнейшем выявилась ХОТ (р<0,05). АГ и протеинурия могут рассматриваться как наиболее значимые неспецифические факторы риска ХОТ. [28,74,104,202]

Таким образом, для повышения эффективности трансплантации почки необходимо уменьшить АД и уровень протеинурии. Ангиотензин II и рецепторы к ангиотензину 1-го типа, а также альдостерон стали объектами для фармакологических воздействий, которые оказались наиболее эффективными с точки зрения положительного влияния на долгосрочный прогноз у больных АГ высокого и очень высокого риска, сахарным диабетом, хронической сердечной недостаточностью и хронической болезнью почек. Для больных с артериальной гипертензией и нарушенной функцией почек особенно актуальными являются не только гипотензивные, но и нефропротективные, и вазопротективные свойства современных лекарственных препаратов. [28,70,208,234]

Основными факторами активации РААС при заболеваниях почек являются снижение перфузии, иммунные повреждения и олигонефрония. Концентрация ангиотензина II в канальцах в 100 раз превышает концентрацию в плазме за счет локального синтеза. Роль ангиотензина II в прогрессировании нефропатий реализуется через артериальную гипертензию, 9 внутриклубочковую гипертензию, фиброгенез и повышение протеинурии. Основным эффектом применения ИАПФ и БРА является снижение активности РААС. Применение БРА приводит к снижению протеинурии более чем в полтора раза, применение ИАПФ способствует замедлению прироста уровня креатинина, то есть снижает потребность в заместительной почечной терапии. Для улучшения эффекта ИАПФ и БРА необходимы раннее начало лечения, применение высоких доз, комбинация с низкосолевой и малобелковой диетой и мочегонными препаратами. [4,26,69,70,8182„254]

В настоящее время прошел клинические исследования и зарегистрирован во многих странах мира, в том числе и в РФ, первый селективный ингибитор ренина непептидной структуры, обладающий гипотензивными свойствами - алискирен. Ожидается, что при применении алискирена повыситься эффективность лечения АГ, в том числе с точки зрения защиты органов-мишеней, достигаемой за счет предупреждения последствий взаимодействия проренина и ренина с прорениновыми рецепторами. Прямое ингибирование ренина с помощью алискирена — инновационный подход к блокаде РААС, сочетающийся с применением ИАПФ и БРА. Сведений о влиянии указанных комбинации на органы-мишени недостаточно. Все это и послужило причиной для проведения настоящего исследования. [5,84,108,124,144,213,256]

В связи с этим научную и практическую актуальность приобретают особенности применения алискирена у больных с АГ и ХБП, оценка нефропротективных свойств гипотензивных препаратов, модулирующих активность РААС, что может быть изучено путем проведения клинических исследований.

Цель: На основании многопланового изучения фармакотерапевтического модулирования активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы разработать, обосновать и апробировать в ходе клинических исследований подходы к оптимизации лечения больных с артериальной гипертонией и хронической болезнью почек. Задачи:

1. Определить основные причины недостаточной эффективности применения препаратов, воздействующих на РААС у больных с АГ и ХБП. Наметить и обосновать пути оптимизации фармакотерапии у данной категории больных.

2. Изучить результаты фармакотерапевтического модулирования активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных с артериальной гипертонией и хронической болезнью почек, в том числе у реципиентов почечного трансплантата. Выбрать оптимальные подходы к фармакологической коррекции артериальной гипертонии у больных с различной степенью нефропатии.

3. Сравнить лекарственные средства, влияющие на активность РААС, по степени их гипотензивной и органопротективной эффективности.

4. Сопоставить клинико-фармакологическую эффективность модулирования активности РААС на разных этапах биохимического каскада: ингибирование ренина, ингибирование АПФ, блокада рецепторов 1 типа ангиотензина II. Определить оптимальный для клинической практики вариант модулирования активности РААС.

5. Оценить эффективность разнодозовых комбинаций гипотензивных препаратов, по сравнению с монотерапией у больных с АГ и ХБП.

6. Предложить оптимальные комбинации препаратов для модулирования активности РААС при лечении пациентов с АГ и ХБП, направленном на предотвращение поражения органов-мишеней.

7. Оценить сравнительную эффективность гипотензивной терапии валсартаном, эналаприлом и их комбинациями в особых клинических ситуациях: у пациентов с терминальной ХПН и реципиентов почечного трансплантата.

8. Оценить у больных АГ и ХБП клиническое значение мониторинга параметров активности РААС (активность ренина плазмы и уровень альдостерона в плазме крови), уровня МАУ и показателей ЭхоКГ в качестве маркеров эффективности фармакотерапии.

9. Проанализировать взаимосвязь лабораторных маркеров активности РААС с исходным уровнем и динамикой АД на фоне гипотензивной терапии.

Научная новизна

Впервые на репрезентативной выборке больных с сочетанием АГ и ХБП, включая реципиентов почечного трансплантата (РПТ), проанализирована эффективность основных классов .препаратов, влияющих на активность РААС, в различных комбинациях и при разном режиме дозирования.

Впервые в РФ проведено сравнительное исследование нового препарата, снижающего активность РААС, прямого ингибитора ренина алискирена и показаны преимущества его использования в сравнении с монотерапией уже известных препаратов из данного класса — ингибитора АПФ эналаприла и блокатора ангиотензиновых рецепторов валсартана у больных с АГ и ХБП.

Впервые в РФ проведено комплексное сравнение органопротективных и антигипертензивных свойств эналаприла, валсартана и алискирена, что позволяет сформулировать и обосновать рекомендации по выбору медикаментозного лечения у пациентов с АГ и ХБП.

Впервые у больных с сочетанием АГ и ХБП было изучено влияние гипотензивной терапии препаратами, модулирующими активность РААС, на ИММЛЖ и другие эхокардиографические показатели .миокарда, динамику

12 уровня экскреции альбумина, активность ренина плазмы и уровень альдостерона плазмы крови.

В исследовании была выполнена сравнительная оценка диагностической ценности различных лабораторных методов для мониторинга эффективности фармакотерапии, направленной на модулирование активности РААС.

Практическая значимость работы

На основании полученных результатов нами был разработан, обоснован и апробирован в ходе клинических исследований алгоритм оптимизации фармакотерапевтического модулирования активности РААС у пациентов с АГ и ХБП, в том числе реципиентов почечного трансплантата (РПТ).

Проведена сравнительная оценка клинической эффективности и безопасности применения эналаприла, валсартана, алискирена и их комбинаций в разных дозах у больных с АГ и ХБП. Обоснован выбор комбинированной терапии препаратами с различным механизмом воздействия на РААС, позволяющий получать более выраженный органопротективный эффект, что является особенно желательным при вариантах АГ с повышенной плазменной активностью ренина и позволяет оптимизировать антигипертензивную терапию у пациентов данной категории.

Мониторинг уровня МАУ в посттрансплантационном (2-3 года после аллотрансплантации трупной почки (АТТП) периоде позволяет выявить первые признаки прогрессирования ХОТ. Назначение ИАПФ и БРА приводит к снижению уровня МАУ, замедлению проявления протеинурии и продлевает время жизни трансплантата. Полученные сведения позволяют усовершенствовать лечение пациентов с артериальной гипертонией и хронической болезнью почек, в том числе РПТ, путем фармакотерапевтического модулирования активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Конкретное личное участие автора

Автор лично планировал дизайн, процедуры проведения настоящего исследования и разработал протокол клинического исследования. Включение больных и их ведение в ходе исследования проводилось совместно с соискателями Драловой О.В. и Дербенцевой Е.А. Рутинные лабораторные исследования и СМАД проводились на базе ГКБ №23 имени «МЕДСАНТРУД», исследования МАУ, АРП и концентрации альдостерона проводились в Лаборатории иммунологии и регуляторных механизмов в хирургии ГУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН, руководитель д.м.н., проф. Л.И. Винницкий.

Автором была проведена статистическая обработка, анализ полученных результатов, формулирование выводов по результатам исследования. Оформление и написание диссертационной работы выполнено лично автором. Публикации по результатам исследования написаны совместно с соавторами.

Положения, выносимые на защиту.

1. Разнонаправленное воздействие на основные компоненты РААС при комбинированном назначении ИАПФ, БРА и ПИР обеспечивает у больных АГ и ХБП лучшее гипотензивное действие и более выраженный органопротективный эффект по сравнению с монотерапией.

2. Алискирен в сочетании с БРА и ИАПФ обладает выраженным дополнительным дозозависимым гипотензивным, нефро- и кардиопротективным эффектами.

3. Комбинированное назначение валсартана и алискирена позволяет достичь целевых значений АД у большего числа больных и определяет более выраженный органопротективный эффект по сравнению с терапией эналаприлом в сочетании с алискиреном у пациентов с АГ и ХБП.

4. Максимально выраженный органопротективный эффект, определяемый по биохимическим маркерам, лабораторными и инструментальными методами, достигается при одновременном фармакотерапевтическом воздействии на различные звенья биохимического каскада РААС.

5. Уменьшение уровня лабораторных показателей компонентов РААС коррелирует со степенью органопротекции при фармакотерапевтическом модулировании активности РААС.

6. Скрининг появления и усиления МАУ у реципиентов почечного трансплантата с АГ позволяет выявить на ранней стадии прогрессирование ХОТ, позволяет оптимизировать фармакотерапию, учитывая органопротективные свойства препаратов.

Внедрение результатов в практику

Результаты внедрены в практику работы терапевтических и кардиологических отделений ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова и ГКБ №23 им. «Медсантруд», а также практическую деятельность нефрологических отделений ГКБ №52. Материалы диссертационного исследования использованы при подготовке учебников для студентов медицинских вузов «Клиническая фармакология и фармакотерапия» и «Клиническая фармакология», учебно-методического пособия «Клиникофармакологические подходы к выбору и применению лекарственных средств при артериальной гипертонии».

Данные, полученные в настоящем исследовании послужили началом для исследования показателей активности РААС у больных с АГ в составе НИР «Эффективный и безопасный выбор комбинаций лекарственных средств для лечения гипертонии» ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России и филиала «Клиническая фармакология» Учреждения Российской академии медицинских наук Научного центра биомедицинских технологий РАМН.

Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместной научно-практической конференции кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России, филиала «Клиническая фармакология» Учреждения Российской академии медицинских наук Научного центра биомедицинских технологий РАМН, Института клинической фармакологии ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России и ГКБ № 23 имени «Медсантруд» г. Москвы (протокол №1 от «14 » января 2011г.). Полученные результаты включены в отчет по НИР «Разработка новых подходов для оценки взаимодействия лекарственных средств при лечении артериальной гипертонии» ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России и филиала «Клиническая фармакология» Учреждения Российской академии медицинских наук Научного центра биомедицинских технологий РАМН.

Результаты работы представлены и доложены на Российской неделе здравоохранения - 16-й международной специализированной выставке «Аптека» (Москва, 7-10 декабря 2009г.), ХУ1-ХУШ Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2009-2011 гг.), межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии детей и взрослых» (г. Астрахань, 2010 г.), на 7-й международной научно-практической конференции «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины» (г. Астрахань, 2010 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы» (Москва, 5-7 октября 2010 г.), XI Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке. "Научные и прикладные аспекты концепции здоровья и здорового образа жизни" » (Москва, 8-12 декабря 2010 г.), итоговой Всероссийской научной конференции молодых исследователей с международным участием

Татьянин день» (Москва, 24-26 января 2010, 2011 гг.)

16

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 35 печатных работ, в том числе 19 в российских рецензируемых научных журналах, включенных в перечень изданий, рекомендованных ВАК для публикаций результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора наук.

Связь задач исследования с проблемным планом. Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным направлением НИР «Разработка новых подходов для оценки взаимодействия лекарственных средств при лечении артериальной гипертонии» филиала «Клиническая фармакология» Учреждения Российской академии медицинских наук Научного центра биомедицинских технологий РАМН на базе ГКБ №23 им. «Медсантруд» г. Москвы и в рамках одного из основных направлений научной работы кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России «Изучение фармакокинетики, фармакодинамики, клинической эффективности и безопасности лекарственных средств у больных с артериальной гипертензией».

Объём и структура работы.

Диссертация изложена на 314 страницах машинописного текста, иллюстрирована 42 рисунками, содержит 39 таблиц. Состоит из введения, обзора литературы, глав описания материалов и методов, собственных результатов, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 93 отечественных и 164 зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Максимов, Максим Леонидович

ВЫВОДЫ:

1. При монотерапии ИАПФ эналаприлом и БРА валсартаном у больных с АГ и ХБП наряду с гипотензивным эффектом отмечается дополнительная активация РААС, которая проявляется увеличением уровня АРП.

2. Наиболее полный фармакологический контроль активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных АГ и ХБП, достигается при применении блокатора АТ1-рецептов ангиотензина II валсартана в комбинации с прямым ингибитором ренина алискиреном, а у реципиентов почечного трансплантата — при терапии валсартаном в комбинации с ингибитором АПФ эналаприлом.

3. Динамика лабораторных показателей (активность ренина плазмы и уровень альдостерона в плазме крови) отражает степень фармакотерапевтического модулирования активности РААС и тесно взаимосвязана с органопротективным эффектом проводимой терапии.

4. Контроль активности ренина плазмы и уровня альдостерона в плазме крови являются высокочувствительными методами мониторинга активности РААС и наряду с уровнем МАУ и показателями ЭхоКГ служат маркерами органопротективной эффективности ф армакотерапии.

5. Мониторирование уровня активности ренина плазмы у пациентов с АГ и ХБП позволяет обосновать режим антигипертензивной терапии: у больных с исходным уровнем АРП выше 1,9 нг/мл/ч целесообразно назначение ПИР - алискирена, при более низких значениях АРП показано использовать ИАПФ эналаприл или БРА валсартан.

6. Применение блокатора рецепторов ангиотензина II валсартана в монотерапии у пациентов с АГ и ХБП позволяет достигать целевых значений АД в 36,8% случаев по показателю САД, в 47,4% по показателю ДАД. Применение ПИР алискирена в монотерапии у данной категории пациентов позволяет достигать целевых значений АД в 28% по САД и 44% по ДАД, а также обеспечивает максимальный уровень снижения АРП (на 71 %).

7. Добавление алискирена к монотерапии ИАПФ или БРА позволяет увеличить число пациентов, достигших целевых значений АД до 73,3% по САД и до 56,25% по ДАД при добавлении к валсартану, и до 56,52% по САД и до 40% по ДАД при добавлении к эналаприлу.

8. У больных АГ с терминальной ХПН и реципиентов почечного трансплантата применение валсартана и эналаприла оказывает достоверный гипотензивный, кардио- и нефропротективный (у РПТ) эффекты при монотерапии и в разнодозовых комбинациях. Максимальное снижение САД и ДАД достигается при комбинации этих препаратов.

9. Применение валсартана и эналаприла при монотерапии и в разнодозовых комбинациях у больных АГ с терминальной ХПН и реципиентов почечного трансплантата приводит к достоверному увеличению уровня АРП и достоверному снижению уровня альдостерона.

10. Оптимальный уровень фармакотерапевтического модулирования РААС у пациентов с АГ и ХБП достигается при комбинации валсартана и алискирена в максимальных суточных дозировках, что приводит к достоверному снижению АД и наиболее выраженной органопротекции.

11 .Выявленная дозозависимость нефропротективного, кардиопротективного и антигипертензивного эффектов валсартана, превосходящих таковые эффекты эналаприла в эквивалентных дозах, а также отмеченный высокий профиль безопасности валсартана в средней и максимальной терапевтических дозах, позволяет рекомендовать высокие дозы валсартана больным АГ и ХБП с высокой степенью риска сердечно-сосудистых осложнений и поражения органов-мишеней.

12.Проведенный корреляционный анализ выявил взаимосвязь между показателем САД и показателями МАУ и ИММЛЖ: взаимосвязь САД с МАУ сильная и прямая, а взаимосвязь САД с ИММЛЖ умеренная и прямая, следовательно, при снижении САД снижается как МАУ так и ИММЛЖ. При проведении регрессионного анализа было получено, что при увеличении САД на единицу, МАУ будет увеличиваться на 0,7, а ИММЛЖ на 0,45.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. У больных АГ и ХБП с высоким риском поражения органов-мишеней показана комбинированная терапия ПИР алискиреном и БРА валсартаном. При назначении трехкомпонентной комбинации антигипертензивных препаратов наиболее эффективным является сочетание валсартана 160 мг, индапамида 1,5 мг и алискирена 300 мг. Исключением являются пациенты, получающие Циклоспорин А, ввиду нежелательного взаимодействия с алискиреном.

2. Больным с артериальной гипертонией при АРП выше 1,9 нг/мл/ч и/или уровне альдостерона в плазме крови выше 105,0 пг/мл рекомендовано регулярно проводить мониторинг данных лабораторных маркеров активности РААС для предотвращения развития и прогрессирования поражения органов-мишеней.

3. У больных АГ и ХБП с повышенной АРП и/или с высоким уровнем альдостерона плазмы крови необходимо переходить на комбинированную терапию с применением прямого ингибитора ренина алискирена. Было доказано, что эффективность и безопасность комбинированной терапии значительно превосходит таковые показатели при монотерапии.

4. У реципиентов почечного трансплантата при выборе методов гипотензивной терапии целесообразно проводить контроль АРП и уровня альдостерона плазмы крови с целью патогенетического воздействия на биохимический каскад нефропатии трансплантата.

5. Контроль АД и снижение протеинурии после АТТП рекомендуется осуществлять блокатором рецепторов ангиотензина II валсартаном, так как данный препарат обладает наиболее выраженными органопротективными свойствами.

6. У больных с нефропатией трансплантата БРА валсартан следует рассматривать как средство первого выбора, так как для этого класса лекарственных препаратов характерны высокая эффективность, хорошая

242 переносимость, органопротективные свойства, простота использования и отсутствие значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Максимов, Максим Леонидович, 2011 год

1. Адашева Т.В. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности / Т.В. Адашева B.C. Задионченко, А.П. Сандомирская // Русский медицинский журнал. 2002. - Т. 10. - № 1. — С. 11-15.

2. Андрущишина Т.Б. Антагонисты рецепторов ангиотензина II при лечении кардиоваскулярных заболеваний / Т.Б Андрущишина, Т.Е. Морозова // Consilium Medicum. 2009. - Т. 11. - № 5. - С. 14-19

3. Аракелянц A.A., Жукова Н.В., Рязанов A.C., Юренев А.П. Микроальбуминурия: клиническое и прогностическое значение при артериальной гипертонии // Тер. архив. 2003. - Т. 75. - № 12. — С. 2834.

4. Арутюнов Г.П. Проблемы нефропротекции у пациентов с артериальной гипертонией. Значение показателя микроальбуминурии для врача общей практики // Г.П. Арутюнов, Т.К. Чернявская // Качество жизни. Медицина. -2005. № 3. - С. 22-27.

5. Арутюнов Т.П. Прямое ингибирование ренина инновационный подход к блокаде ренин-ангиотензин-альдостероновой системы На вопросы отвечает доктор мед. наук, проф. Г.П.Арутюнов / Г.П. Арутюнов // Consilium Medicum. - 2009. - Т. 11. - № 5. - С. 15-20.

6. Арутюнов Г.П., Чернявская Т.К., Лукичева Т.И. и др. Микроальбуминурия и пути ее медикаментозной коррекции //Клин, фармакол. и тер.- 1999.-№ З.-С. 23-28.

7. Багдасарян А. Р., Столяревич Е. С., Ким И. Г., Суханов А. В., Бирюкова Л. С., Ильинский И. М., Томилина Н. А. Влияние эналаприла на скорость прогрессирования хронической трансплантационной нефропатии Журнал "Нефрология и диализ" Т. 5, 2003 г., №1: 42-47

8. Ю.Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., Белоусов Д.Ю. и др. Анализ фармакотерапии артериальной гипертензии по результатам исследования ПИФАГОР III // Фарматека. 2010. - №13. - С.87-95.

9. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., Тарасов А.В. и др. / Оценка органопротективных эффектов современных антигипертензивных препаратов / / Вестник РГМУ. 2006. - № 4 (51). - С. 22-27.

10. Бикбов Б.Т., Томилина Н.А. О состоянии заместительной терапии больных с хронической почечной недостаточностью в Российской Федерации в 1998—2005 гг. (Отчет по данным регистра Российского диализного общества). Нефрология и диализ 2006;8(1):5—41.

11. Булатов В.А. Миокард. Нефрон. Взгляд через призму эволюции артериальной гипертензии / В.А. Булатов, В.И. Подзолков // Русский медицинский журнал. -2008. № 11. - С. 1517-1524.

12. Вёрткин А.Л. Артериальная гипертензия: перспективы современной фармакотерапии и значение высокоселективных блокаторов ангиотензиновых рецепторов / А.Л. Вёрткин, А.С. Скотников // Русский медицинский журнал. 2009. - № 18. - С. 1188-1194.

13. Верткин А.Л., Ткачева О.Н., Новикова И.И., Полупанова Ю.С. Клиническое и прогностическое значение микроальбуминурии: метод, указания./ М.: 2005, 24с.

14. Виллевальде С.В., Гудгалис Н.И., Ефремовцева М.А., Кобалава Ж.Д. Сравнительное исследование различных методов оценки функционального состояния почек у больных артериальной гипертонией //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008. - № 4. - С. 21-29.

15. Гендлин Г.Е., Борисовская С.В., Эттингер О.А. и др. Лечение ИАПФ , больных с преддиализной почечной недостаточностью //Consiliummedicum Кардиология. 2007. - 11.- С.3-7.

16. Гусев Е.И., Мартынов М.Ю., Ясаманова А.Н. и др. Этиологические факторы и факторы риска хронической сосудистой мозговой недостаточности и ишемического инсульта.// Инсульт. — 2001. №1. — С.41-45.

17. Дзяк Г.В., Васильева Л.И., Ханюков А.А. Артериальная гипертензия. Принципы и тактика лечения. Днепропетровск, 2000. — 52 с.

18. Диагностика и лечение артериальной гипертензии Российские рекомендации (четвертый, пересмотр). //Системные гипертензии. — 2010. №3. - С.5-26.

19. Диагностика и лечение в кардиологии: Учебн. Пособие для студ. медвузов / Под ред. Майкла X. Кроуфорда ; Пер. с англ.; Под общ. ред. акад. РАМН Р.Г. Оганова. М. : МЕДпресс-информ, 2007. - 800 с.

20. Дупляков Д.В. Современные возможности изучения минимального атеросклеротического поражения сосудов с помощью ультразвука высокого разрешения / Д.В. Дупляков, В.М: Емельяненко // Тер. архив. -2001.-№8.-С. 13-16.

21. Карпов Ю.А. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в моно- и комбинированной терапии артериальной гипертонии / Ю.А. Карпов // Русский медицинский журнал. 2009. - № 18. - С. 1122-1127.

22. Карпов Ю.А. Лечение больных сердечно-сосудистыми заболеваниями: роль блокады ренин-ангиотензиновой системы с помощью сартанов / Ю.А. Карпов // Русский медицинский журнал. 2009. - № 23. - С. 15481554.

23. Ким И.Г., Стенина И.И., Ильинская И.М., Томилина H.A. Отдаленные результаты трансплантации почки и факторы риска хронической нефропатии отторжения. Нефрология и диализ. 1999, Т1, №1, с. 22-38.

24. Кобалава Ж.Д. Артериальная гипертония. Ключи к диагностике и лечению: Серия «Библиотека врача-специалиста» / Ж.Д. Кобаггава, Ю.В. Котовская, B.C. Моисеев. М.: ГЭОТАР - Медиа, 2009. - 864 с.

25. Кобалава Ж.Д., Дмитрова Т.Б. Кардиоренальный синдром. Русский медицинский журнал 2003; 11; 12: 699-703.

26. Кукес В.Г. Ингибиторы АПФ в кардиологии: место трандолаприла. // Клиническая фармакология и терапия, 1999. №3. - С.53-58.

27. Кукес В.Г., Белолипецкая В.Г., Сычев Д.А. и др. Клиническая фармакогенетика рецепторов ангиотензина II: новые возможностииндивидуализации фармакотерапии? //Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2006. №2. - С.100-105.

28. Лазебник Л.Б., Милюкова О.М., Комиссаренко И.А. Блокаторы рецепторов ангиотензина II. М.; 2001. — 58 с.

29. Ларичева Е.С. Методы определения альбумина в моче / Е.С. Ларичева, А.В. Козлов Электронный ресурс. // TERRA-MEDICA. Журнал для врачей всех специальностей. Режим доступа: 2008 http://www.terra-medica.spb.ru/ld32008/laricheva.htm.

30. Лебедева М.В. Лечение артериальной гипертензии у женщин в перименопаузальном периоде / М.В. Лебедева // Consilium Medicum. -2007. № 3. - С. 53-57.

31. Литвин А.Ю. Микроальбуминурия: методы определения и клиническое значение / А.Ю. Литвин Электронный ресурс. // Consilium Medicum. -2001. Т. 3. - № 13. - Режим доступа: http://old.consilium-medicum.com/media/consilium/0113c/14.shtml.

32. Маколкин В.И. Интенсивный контроль артериального давления предупреждает поражение почек у больных сахарным диабетом (по результатам исследования ADVANCE) / В.И. Маколкин // Кардиология. 2009. - № 2. - С. 91-95.

33. Маколкин В.И. Клинические аспекты применения блокаторов рецепторов ангиотензина II // Русский медицинский журнал. 2004. -Т. 12. - №5. - С.347-349.

34. Маколкин В.И. Оценка влияния периндоприла на величину АД, ремоделирование сосудов и микроциркуляцию при гипертоническойболезни // В.И. Маколкин, В.И. Подзолков, Т.В. Ренскова. -Кардиология. -2001. № :. - С. 13-17.

35. Минаков Э.В., Фурменко Г.И., Бондарцов JI.B., Остапенко O.A. Микроальбуминурия как маркер риска осложнений сердечнососудистых заболеваний // Науч.-мед. вестн. Центрального Черноземья. -2003. -№13.-С.23-28.

36. Михайлова Е. Микроальбуминурия маленькая большая проблема кардиологии / Е. Михайлова // Medicine review. — 2008. - № 3 (03). - С. 68-73.

37. Моисеев B.C. АРГУС. Артериальная гипертония у лиц старших возрастных групп / B.C. Моисеев, Ж.Д. Кобалава. М.: Медицинское информационное агентство, 2002.

38. Морозова Т.Е., Андрущишина Т.Б. Кардиопротективные свойства блокаторов ангиотензина II: фокус на лозартан. Справочник поликлинического врача, 2010, №4

39. Мусина Н.П. Физиологические проявления нефропротективного действия антигипертензивной терапии / Н. П. Мусина // Российские Медицинские Вести. 2008. - Т. XIII. - № 1. - С. 47-51.

40. О.Мухин H.A. Микоальбуминурия интегральный маркер кардиоренальных взаимоотношений при артериальной гипертонии /291

41. Мухин H.A., Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д., Моисеев C.B., Фомин В.В. Кардиоренальные взаимодействия: клиническое значение и роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек. Тер. архив 2004; 6: 39-47.

42. Мухин H.A., Фомин В.В. Активность ренина плазмы — фактор риска и самостоятельная мишень антигипертензивной терапии: роль алискирена. // Consilium medicum Ukraina. 2010. - Т.4 №7. - р.38-44.

43. Мухин H.A., Фомин В.В. Поражение почек при гипертонической болезни (гипертоническая нефропатия). // Чазов Е.И., Чазова И.Е. (ред.) Руководство по артериальной гипертонии. M., MediaMedica 2005 - с. 265-288.

44. Мухин H.A., Фомин В.В., Моисеев C.B. и др. Кардиоренальный синдром при ишемической болезни почек (атеросклеротической реноваскулярной гипертонии // Терапевтический архив. 2008. № 8. С. 30-38.

45. Николаев А. Н. Прогрессирование почечной недостаточности: Участие ATI-рецептора // РМЖ 2001. - № 24. - С.1136- 1137

46. Николаев А.Ю., Ермоленко В.М. Место блокаторов РАС в нефропротективной стратегии при хронической болезни почек // Нефрология и диализ. 2010. - Т. 12. N1. - р.8-12.

47. Одинцова Н.Ф. Функция почек и показатели суточного мониторирования АД у больных артериальной гипертонией старших возрастных групп / Н.Ф. Одинцова // Клиническая геронтология. -2006.-№ 10.-С. 17-22.

48. Олейникова Г.Л. Комбинированная терапия артериальной гипертонии / Г.Л. Олейникова // Русский медицинский журнал. 2008. - Т. 16. - № 21.-С. 1470-1473.

49. Орлова С.Н., Гупалова Т.В., Палагнюк В.Г. Рецептор человеческого альбумина: клонирование, получение и характеристика очищенного препарата // Биотехнология.— 1996.— № 8.— С. 13-21. 12.

50. Перепеч Н.Б. Антагонисты рецепторов ангиотензина II в поисках «фармакологической ниши». // Consilium medicum. 2007. - Т.9, N5. -С.36-44.

51. Подзолков В.И. Блокаторы ATl-ангиотензиновых рецепторов в лечении артериальной гипертензии: фокус на валсартан / В.И. Подзолков, К.К. Осадчий // Русский медицинский журнал. 2009. - Т. 16.-№21.-С. 552-558.

52. Подзолков В.И., Булатов В.А. Состояние сердца и почек в процессе эволюции артериальной гипертензии// Фарматека. 2008. - №12. — С.8-13.

53. Преображенский Д.В., Маревич А.В., Романова И.Е. и др. Микроальбуминурия: диагностическое, клиническое и прогностическое значение (часть вторая). // Рос. кардиол. журн. — 2000. -№4. С.78-85.

54. Прожерина Ю. А. Физиологически активные ангиотензины и рецепторы к ним // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2009. - №5. - С. 3-9.

55. Пругова B.JI. Определение микроальбуминурии для ранней диагностики нефропатии при сахарном диабете и гипертонической болезни / B.J1. Пругова, Т.И. Удовицина, Д.А. Грищенко // Бюллетень лабораторной службы. 2005. - № 12. - С.

56. Ратманова А. Ингибиторы РААС в нефропротекции. Целесообразна ли комбинация ингибиторов АПФ и БРА? / А.Ратманова // Medicine Review. 2008. - 3 (03). - С. 74-80.

57. Сидоренко Б. А. Новые перспективы применения блокаторов рецепторов ангиотензина II / Б.А. Сидоренко, М.О. Угрюмова // Кардиология. 2003. - № 6. - С. 88-96.

58. Сидоренко Б.А., Савченко М.В., Преображенский Д.В. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента при лечении гипертонической болезни. // Кардиология. 2000. - №40(2). - С.74-82.

59. Смирнов A.B., Добронравов A.B., Каюков И.Г. Кардиоренальный континуум: патогенетические основы превентивной нефрологии // Нефрология. 2005. - Т.9. - №3. -С.7-15.

60. Смирнов A.B., Есаян A.M., Каюков И.Г. Хроническая болезнь почек: на пути к единству представлений. Нефрология 2002; 6(4): 11-17

61. Столяревич Е. С. Хроническая трансплантационная нефропатия: механизмы развития и факторы прогрессирования Журнал "Нефрология и диализ" Т. 4, 2002 г., №1

62. Титов В.Н. Микроальбуминурия: патофизиология, диагностическое значение и методы исследования / В.Н. Титов, A.B. Тарасов // Тер. архив. 1988. - С. 134-140.

63. Ткачева О.Н., Рунихина Н.К., Новикова И.М., Шарашкина Н.В. /Роль и место лозартана в сердечно-сосудистом континууме / / Consilium Medicum. 2009. - Т. 11. - № 1. - С. 61-65.294

64. Томилина Н.А., Балакирев Э.М., Ким И.Г. Отдаленные результаты транслантации почки. Вестник трансплантологии и искусственных органов, 2001; 3-4: 65-75

65. Федоров В.И. Резервная продукция ренина мезангиальными клетками клубочка при экспериментальном уменьшении почечного кровообращения / В.И. Федоров, Ю.Л. Перов // Бюл. экспер. биол. -1977. Т. 83. - № 6. - С. 656-659.

66. Фомин В.В. Блокаторы рецепторов ангиотензина II и защита органов-мишней: роль лозартана /В.В. Фомин // Consilium Medicum. 2009. - Т. 11.-№ 10.-С. 14-18.

67. Цветкова О.А. Органопротективные возможности и безопасность блокаторов рецепторов ангиотензина II / О.А. Цветкова, М.Х. Мустафина // Русский медицинский журнал. 2009. — № 8. — С. 600606.

68. Чазова И.Е. Место блокаторов рецепторов ангиотензина II 1-го типа в современной терапии артериальной гипертонии / И.Е.Чазова // Consilium Medicum. 2008. - Т. 10. - № 11.

69. Чазова И.Е. Прямой ингибитор ренина алискирен — инновационная стратегия антигипертензивной терапии / И.Е. Чазова, В.В. Фомин, М.А. Разуваева // Consilium Medicum. 2009. - Т. 11. - № 1. - С. 9-14.

70. Чазова И.Е. Ратова Л.Г. Комбинировнная терапия артериальной гипертонии. // Руководство по артериальной гипертонии / Под ред. Е.И.Чазова и И.Е.Чазовой- М.:Медиа Медика, 2005. с.784.

71. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В., Колос И.П. Первые результаты Российской программы СТРАТЕГИЯ у пациентов с артериальной гипертензией: оценка эффективности Нолипрела при недостаточном контроле артериального давления. // Cons med. — 2007. №9(5). - С.5-10.

72. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. Спб, 2002

73. Шальнова С.А., Деев А.Д., Гаврилова Н.Е. и др. Лечение артериальной гипертонии в России. Состояние 'проблемы. Материалы 2-й Всероссийской конференции по профилактической кардиологии. Саратов, 2002.

74. Швецов М. Ю. и др. Опыт применения валсартана с целью торможения прогрессирования почечной недостаточности у больных хроническим гломерулонефритом. // Терапевтический Архив. 2001. - № 6. - С. 5561.

75. Шестакова М.В. Первый прямой ингибитор ренина алискирен: новые перспективы нефропротекции при сахарном диабете / М.В.Шестакова, И.М.Кутырина // Consilium Medicum. 2009. - Т. 11. - № 12. - С. 61-66.

76. Шестакова М.В., Чугунова JI.A., Шамхалова М.Ш. Телмисартан — новый нефропротектор при сахарном диабете: результаты международных и российского исследований // Consilium Medicum. — 2006.-Т.08. N9.-25-29

77. Шумаков В.И., Ильинский И.М., Белецкая JI.B., Малов И.П. и др. Гистологические и иммуноморфологические исследования хронического отторжения трансплантированных почек. Вестник трансплантологии и искусственных органов 2000; 3: 30-34

78. Abiko Н., Konta Т., Нао Z. et al. Factors correlated with plasma renin activity in general Japanese population. // Clin Exp Nephrol. 2009. - 13 (2). -p.130-137.

79. Adiyaman A., Staessen, J. A. Renin turning full circle as cardiovascular risk factor. // Eur Heart J. 2007. - 28. - p.2557-2558.

80. American Diabetes Association: Clinical practice recommendations 2001: Diabetic nephropathy. Diabetes Care. 2001. - 24 (Suppl ). - p.69-72.

81. Andersen K., Weinberger M. H., Egan B. et al. Comparative efficacy and safety of aliskiren, an oral direct renin inhibitor, and ramipril in hypertension: a 6-month, randomized, double-blind trial // Journal of Hypertension. 2008. - 26. - p.589-599.

82. Andersen N.H., Poulsen P.L., Knudsen S.T. et.al. Long-term dual blockade with candesartan and lisinopril in hypertensive patients with diabetes: the CALM II study. // Diabetes Care. 2005. - 28(2). - p.273-277.

83. Aoki A., Ogawa Т., Sumino H. et al. Long-term effects of telmisartan on blood pressure, the renin-angiotensin-aldosterone system, and lipids in hypertensive patients // Heart and vessels. 2010. - V.25. N.3. - p. 195-202.

84. Bakris G.L. Microalbuminuria: what is it? / G.L. Bakris // Clin. Hypertens. 2001. - № 3. - P. 99-102.

85. Banerjee D, Nabut JL, Pennell P, Walters BAJ, Bosch JP. Pulse pressure predicts mortality in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2002 ; 13 :240A

86. Barama A.A. Mechanisms and management of proteinuria in kidney transplant patients. Drugs. 2008;68 Suppl 1:33-9.

87. Barone FC, Coatney RW, Chandra S, Sarkar SK, et al. Eprosartan reduces cardiac hypertrophy, protects heart and kidney, and prevents early mortality in severely hypertensive stroke-prone rats. Cardiovasc Res. 2001 Jun;50(3):525-37.

88. Berkin K.E. Essential hypertension: the heart and hypertension / K.E Berkin, S.G. Ball // Hypertension. 2001. - Vol. 86. - P. 467-475.

89. Birkenhager W.H. Dual inhibition of the renin system by aliskiren and valsartan / W.H. Birkenhager, J.A. Staessen // Lancet. 2007. - № 370. - P. 195—196.

90. Bissessor N., White H. Valsartan in the treatment of heart failure or left ventricular dysfunction after myocardial infarction. //Vase Health Risk Manag. 2007. - V.3(4). - p.425-430.

91. Blumenfeld J.D., Sealey J.E., Alderman M.H. et al. Plasma renin activity in the emergency department and its independent association with acute myocardial infarction. // Am J Hypertens. 2000. - 13. - p.855-863.298

92. Bosch J,, Yusuf S., Pogue J. et al. HOPE Investigators. Use of ramipril in preventing stroke: double blind randomised trial. //BMJ. — 2002. -324.-p. 699-702.

93. Brenner B.M., Cooper M.E., de Zeeuw D. Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL). // JRAAS. 2000. - 1. - p.328-335.

94. Brown B. Renin-angiotensin system: the weight of evidence / B. Brown, A. Hall // Am. J. Hypertens. 2005. - № 18. - P. 127-133.

95. Brugts J.J., Ferrari R., Simoons M.L. Angiotensin-converting enzyme inhibition by perindopril in the treatment of cardiovascular disease. // Expert Rev Cardiovasc Ther. 2009. - 7(4). -p.345-360.

96. Brunner H.R. Experimental and clinical evidence that angiotensin II is an independent risk factor for cardiovascular disease. // Am J Cardiol. — 2001. -87(8A). C.3-9.

97. Burnier M., Maillard M. The comparative pharmacology of angiotensin II receptor antagonists // Blood Press. 2001. - Vol. 10 (Suppl. 1).-P. 6-11.

98. Caetano E.R., Zatz R., Saldanha L.B. et al. Hypertensive nephrosclerosis as a relevant cause of chronic renal failure. // Hypertension. 2001. - 38. - p.171-176.

99. Calhoun D.A. Aldosterone and cardiovascular disease: smoke and fire. // Circulation. 2006. - 114. - p.2572-2574

100. Campbell D.J., Woodward M., Chalmers I. et al. Prediction of myocardial infarction by N-terminal-Pro-B-type natriuretic peptide, C-reactive protein, and renin in subjects with cerebrovascular disease. // Circulation. 2005. - 112. - p. 110-116.

101. Carey R.M., Siragy H.M. Newly recognized components of the renin-angiotensin system: potential roles in cardiovascular and renal regulation. // Endocr Rev. 2003. - 24. -p.261-271.

102. Casas J.P., Chua W., Loukogeorgakis S. Effect of inhibitors of the renin-angiotensin system and other antihypertensive drugs on the renal outcomes: systematic review and meta-analysis // Lancet. 2005. - V.366. -p. 2026-2033.

103. Chai W., Danser A.H.J. Why are mineralocorticoid receptor antagonists cardioprotective? // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. -2006.-374(3).-p.153-162.

104. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995-1003.

105. Danser A.H.J. Renin, prorenin, and the putative prorenin receptor / A.H.J. Danser, J. Deinum // Hypertension. 2005. - № 46. - P. 1069-1076.

106. De Backer G., Ambrosioni E., Borch-Johnses K. et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. // Eur Heort J.-2003.-24.- 1601-1610.

107. De Jong P.E., Brenner B.M. From secondary to primary prevention of progressive renal disease: the case for screening for albuminuria. Kidney Int. 2004; 66:2109-2118

108. De Jong P.E., Halbesma N., Ron T. Gansevoort Screening for early chronic kidney disease—what method fits best? // Nephrol. Dial. Transplant. 2006. - 21(9). - p.2358-2361

109. De Zeeuw D., Parving H.H., Henning R.H. Microalbuminuria as an early marker for cardiovascular disease. // J Am Soc Nephrol. — 2006. -17(8). -p.2100-2105.

110. Delcayre C., Swynghedauw B. Molecular mechanisms of myocardial remodelling. The role of aldosterone // J. Mol. Cell. Cardiology. 2002. -Vol. 34.-P. 1577-1584.

111. Delles C., Erdmann J., Jacobi J. et al. Aldosterone synthase (CYP11B2)-344C/T polymorphism is associated with, left ventricular structure in human arterial' hypertension // J. Amer. Coll. Cardiology. -2001.-Vol. 37.-p. 878-884.

112. Dieterle W. Effect of the oral rennin inhibitor aliskiren on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of a single dose of warfarin in healthy subjects / W. Dieterle, S. Corynen, J. Mann // Br. J. Clin. Pharmacol. 2004. - № 58. - P. 433-436.

113. Drummond W., Munger M.A., Essop M.R. et al. Antihypertensive efficacy of the oral direct renin inhibitor aliskiren as add-on therapy in patients not responding to amlodipine monotherapy. // J Clin Hypertens. -2007. -9. -742-750.

114. Duprez D., De Buyzere M., Rietzschel E.R. et al. Aldosterone and vascular damage. // Curr Hypertens Rep. 2000. - 2. - p.327-334.

115. Dzau VJ. The cardiovascular continuum and renin-angiotensin-aldosterone system blockade / V.J. Dzau // J. Hypertens. Suppl. 2005. - № 23.-P. 9-17.

116. Eijkelkamp W.B., Zhang Z., Remuzzi G. et al. Albuminuria is a target for renoprotective therapy independent from blood pressure in patients with type 2 diabetic nephropathy: post hoc analysis from the Reduction of

117. Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losarían (RENAAL) trial // J Am Soc Nephrol. 2007; May; 18:5: 1540-1546

118. Endemann D.H. Endothelial Dysfunction / D.H. Endemann, EX. Schiffrin // J. Am. Soc. Nephrol. 2004. - № 15. - P. 1983-1992.

119. Ernesto L. Schiffrin Effects of Aldosterone on the Vasculature // Hypertension. 2006. - 47. - p.312 - 318.

120. ESH-ESC Guidelines committee. 2007 guidelines for the managementof arterial hypertension. // J Hypertens. — 2007. — 25. p.l 105— 1187.

121. Feldman D.L. New insights into the renoprotective actions of the rennin inhibitor aliskiren in experimental renal disease. // Hypertens Res. — 2010. -33. -p.279—287.

122. Fernández-Fresnedo G, Plaza JJ, Sánchez-Plumed J, Sanz-Guajardo A, Palomar-Fontanet R, Arias M. Proteinuria: a new marker of long-term graft and patient survival in kidney transplantation. Nephrol Dial Transplant (2004) 19: III47-III51

123. Ferrario C. M. Addressing the theoretical and clinical advantages of combination therapy with inhibitors of the renin-angiotensinaldosterone system: antihypertensive effects and benefits beyond BP control // Life Sci. 2010. - V.86(9-10). - p.289—299.

124. Fisher N.D.L. Renin inhibition: whar are the therapeutic opportunities? / N.D.L. Fisher, N.K. Hollenberg // J. Am. Soc. Nephrol. -2005.-№16.-P. 592-599.

125. Fogo A.B. Progression versus regression of chronic kidney disease. Nephrology Dialysis Transplantation 2006 21(2):281-284

126. Forclaz A., Maillard M., Nussberger J., et al. Angiotensin II receptor blockade: is there truly a benefit of adding an ACE inhibitor? // Hypertension. 2003. - 41. - p.31-36.

127. Forman J.P., Fisher N.D.L., Schopick E.L., Curhan G.C. Higher Levels of Albuminuria within the Normal Range Predict Incident Hypertension // J Am Soc Nephrol. 2008. - 19. - p.1983-1988.

128. Frampton J.E. Aliskiren: A Review of its Use in the Management of Hypertension / J.E. Frampton, M.P. Curran // Drugs. 2007. - № 67(12). -P: 1767-1792.

129. Freedman J.E. Nitric oxide and its relationship to thrombotic disorders / J.E. Freedman, J. Loscalzo // J. Thromb. Haemost. 2003. - 1(6). — P. 1183-1188.

130. Friis UG, Jensen BL, Sethi S, et al. Control of renin secretion from rat juxtaglomerular cells by cAMP-specific phosphodiesterases. // Circ Res. — 2002. -90. -p.996-1003.

131. Funatsu H., Yamashita H., Nakanishi Y., Hori S. Angiotensin II and vascular endothelial growth factor in the vitreous fluid of patients with proliferative diabetic retinopathy. //Br J Ophthalmol. 2002. - V,86(3): -p.311-315.

132. Glantz S. А. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. — М., Практика, 1998. — 459 с.

133. Gradman А.Н., Kad R. Renin inhibition in hypertension. // J. Am. Coll. Cardiol. -2008. 51(5). -p.519-528.

134. Gradman A.H., Schmieder R.E., Lins R.L. et al. Aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor, provides, dose-dependent antihypertensive efficacy and placebo-like tolerability in hypertensive patients. // Circulation. 2005. - 111(8).-p.1012-1018.

135. Haber E. The role of renin in normal and pathological cardiovascular homeostasis. // Circulation. 1976. - 54. - p.849-861. Brenner & Rector's The Kidney, 7th ed., Saunders, 2004. - p.2118-2119.

136. Hayashi H., Kobara M., Abe M. et al Aldosterone Nongenomically Produces NADPH Oxidase-Dependent Reactive Oxygen Species and1.duces Myocyte Apoptosis // Hypertension Research. 2008. - 31. -p.363-375.

137. Herron J., Mitchell J., Oh B. et al. The novel renin inhibitor aliskiren is not associated with rebound effects on blood pressure or plasma renin activity following treatment withdrawal. // J Clin Hypertens. 2006. - 8(5 Suppl. A). - p.193.

138. Hoieggen A., Alderman M.H., Kjeldsen S.E. et al. The impact of serum uric acid on cardiovascular outcomes in the LIFE study // Kidney Int. 2004; Oct; 66: 4: 1714-1715.

139. Hollenberg N.K., Parving H.H., Viberti G. et al. Albuminuria response to very high-dose valsartan in type 2 diabetes mellitus. // J Hypertens. 2007. - 25. - p. 1921-1926.

140. Home B.D., May H.T., Muhlestein J.B. et al. Exceptional mortality prediction by risk scores from common laboratory tests. // Am J Med. -2009. -122(6).-p.550-558.

141. Iglesias J. Albuminuria and renal injury—beware of proteins bearing gifts / J. Iglesias, J.S. Levine // Nephrol. Dial. Transplant. 2001. - № 16. -P. 215-218.

142. Jackson E.K. Renin and angiotensin. In: Hardman JG, Limbird LE, Editors. The pharmacological basis of therapeutics. 10th Ed. New York; 2001: pp. 809-841.

143. Jacoby D.S., Rader DJ. Renin-angiotensin system and atherothrombotic disease: from genes to treatment. // Archives of Internal Medicine. 2003. - 163(10). - p.l 155-1164.

144. Johnston G.I. Progression of renal disease: involvment of AT 1 receptor //Reception Card.disease.- 2001.- Vol.5,N3.-p.6-8.

145. Jones C.A., Francis M.E., Eberhardt M.S. et al. Microalbuminuria in the US population: third National Health and Nutrition Examination Survey. // Am J Kidney Dis. 2002. - 39. - p.445-459.

146. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. // Lancet. 2004. - 363. - p. 2022-2031.

147. Kaneshiro Y., Ichihara A., Sacoda M. et al. Slowly progressive, angiotensin II-independent glomerulosclerosis in human pro(renin) receptor-transgen rats. // J Am Soc Nephrol. 2007. - 18. - p.1789-1795.

148. Karalliedde J. Microalbuminuria and cardiovascular risk / J. Karalliedde, G. Viberti // Am. J. Hypertens. 2004. - № 17. - P. 986-993.

149. Kaschina E., Unger T. Angiotensin AT1/AT2 receptors: regulation, signalling and function. // Blood Press. -2003. 12. - p. 70-88.

150. Kevin C. Mange, MD; Borut Cizman, MD; Marshall Joffe, MD, PhD; Harold I. Feldman, MD, MSCE Arterial Hypertension and Renal Allograft Survival JAMA. 2000;283:633-638.

151. Kjeldsen SE, Lyle PA, Kizer JR, Oparil S, Hoieggen A, Os I. Fixed combination of losartan and hydrochlorothiazide and reduction of risk of stroke. Vase Health Risk Manag. 2007 June; 3(3): 299-305.

152. Klassen PS, Lowrie EG, Reddan DN et al. Association between pulse pressure and mortality in patients undergoing maintenance hemodialysis. JAMA 2002 ; 287 : 1548 -1555

153. Klingbeil A.U., Schneider M., Martus P.et al. Metanalysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension. // Am J Med. -2003. 115(1). -p.41-46.

154. Knight E.L., Kramer H.M., Curhan G.C. High-normal blood pressure and microalbuminuria. // Am J Kidney Dis. 2003. - 41. - p.588-595.

155. Kobori H., Nangaku M., Navar L.G. et al. The Intrarenal Renin-Angiotensin System: From Physiology to the Pathobiology of Hypertension and Kidney Disease. // Pharmacol Rev. 2007. - 59(3). - p.251-287.

156. Krop M., Danser A.H.J. Circulating versus tissue angiotensin system: on the origin of (pro)renin. // Curr Hypertens Rep. 2008. - 10. - p. 112118.

157. Laragh J. Laragh's lessons in pathophysiology and clinical pearls for treating hypertension. // Am J Hypertens. 2001. - 14. - p.296-230.

158. Latini R., Masson S., Anand I. et al. The comparative prognostic value of plasma neurohormones at baseline in patients with heart failure enrolled in Val-HeFT. // Eur Heart J. 2004. - 25. - p.292-299.

159. Leehey D.J., Singh A.K., Alavi N. et al. Role of angiotensin II in diabetic nephropathy. // Kidney Int. 2000. -77(Suppl.). -p.93-98.

160. Levey A.S., Coresh J., Balk E. et al. National Kidney Foundation practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. //Ann Intern Med. 2003. - 139. - p. 137-147.

161. Leyssac P.P., Holstein-Rathlou N.H., Skott O. Renal blood flow, early distal sodium, and plasma renin concentrations during osmotic diuresis. // Am J Physiol Regulatory Integrative Comp. Physiol. 2000. - 279. -p.1268-1276.

162. Lotshaw D.P. Role of membrane depolarization and T-type Ca2+ channels in angiotensin II and K+ stimulated aldosterone secretion. // Molec. Cell. Endocrinology. 2001. - 175. -p. 157-171.

163. Lozano J.V., Llisterri J.L., Aznar J. et al. Losartan reduces microalbuminuria in hypertensive microalbuminuric type 2 diabetics // Nephrol Dial Transplant. 2001; 16: Suppl 1: 85-89

164. Mailloux L.U. Hypertension in chronic renal failure and ESRD: prevalence, pathophysiology and outcomes. Semin Nephrol 2001;21:46— 56.

165. Matsuda H., Hayashi K., Wakino S. et al. Role of endothelium-derived hyperpolarizing factor in ACE inhibitor-induced renal vasodilation in vivo. // Hypertension. 2004. - 43(3). - p.603-609.

166. McMachon E. Recent studies with eplerenone, a novel selective aldosterone receptor antagonist. // Curr Opin Pharmacol. 2001. — 1. — p.190-196.

167. Messerli F.H: Angiotensin receptor blockers: baseline therapy in hypertension? / F.H. Messerli, S. Bangalore, F.Ruschitzka // Eur. Heart J. -August 31, 2009': doi: 10.1093/eurheartj/ehp363. "

168. Mezzano S.A., Ruiz-Ortega M., Egido J. Angiotensin II and renal fibrosis. // Hypertension. 2001. - 38. — p.635-638.

169. Miller W.G., Brans D.E. Laboratory issues in measuring and reporting urine albumin // Nephrol. Dial. Transplant. 2009. - 24(3). - p.717-718.

170. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classifi cation, and stratification. // Am J Kidney Dis. 2002. - 39. - p. 266.

171. Navar L.G,. Harrison-Bernard L.M., Imig J.D. et al. Renal responses to ATI receptor blockade. // Am J Hypertens. 2000. - 13. - p.45-54.

172. Neutel J.M. Irbesartan/HCTZ combination therapy as initial treatment for severe hypertension to achieve rapid BP control. //J Hypertens. 2006. -24.-p.284.

173. Nguen G., Danser A.H.J. Prorenin and (pro)renin receptor: a review of available data from in vitro studies and experimental models in rodents. // Exp Physiol. 2008. -V.93(Pt.5). - p.557-563.

174. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C,. Brunner H.R. Angiotensin II suppression in humans by the orally active renin inhibitor Aliskiren (SPP100): comparison with enalapril. // Hypertension. 2002. - 39. - p. 1-8.

175. Oh B-H., Mitchell J., Herron J.R. et al. Aliskiren, an oral renin inhibitor, provides dose-dependent efficacy and sustained 24-hour blood pressure control in patients with hypertension. //J Am Coll Cardiol. 2007. -49.-p.l 157-1163.

176. Oliver JA. Receptor mediated actions of renin and pro-renin / J.A. Oliver // Kidney Int. 2006. - № 69. - P. 13-15.

177. Oparil S., Yarows S.A., Patel S. et al. Efficacy and safety of combined use of aliskiren and valsartan in patients with hypertension: a randomized, double-blind trial. // Lancet. 2007. - 370. - 221-229.

178. Ozdemir H.S., Aksulu H.E., Karatas F. et al. Long-term lisinopril dihydrate application decreases plasma noradrenaline but not adrenaline levels in chickens. //Physiol Res. 2000. - 49(1). - 183-188.

179. Parving H-H., Persson F., Lewis J.B., Lewis E.J., Hollenberg N.K. Aliskiren Combined with Losartan in Type 2 Diabetes and Nephropathy. // N Engl J Med. 2008. - 358. - p.2433-2446.

180. Pascual M., Theruvah T., Tolkoff-Rubin N., CosimiB. Strategies to Improve Long-term Outcome after Renal Transplantation. New Engl J Med 2002; 346; 8: 580-590.

181. Paul M., Mehr A.P., Kreutz R. Physiology of local renin-angiotensin systems. // Physiol Rev. 2006. - V.86. - p.747-803.

182. Pedrinelli R., Dell'Omo G., Penno G. et al. Microalbuminuria and pulse pressure in hypertensive and atherosclerotic men. // Hypertension. -2000.-35. l.Pt. 1. -p.48-54.

183. Persson F., Rossing P., Schjoedt K.J. et al. Time course of antiproteinuric and antihypertensive effects of direct renin inhibition in type 2 diabetes. // Kidney Int. 2008. - 73(12). - p.1419-1425.

184. Persson P. B. Renin: origin, secretion and synthesis / P. B. Persson // J. Physiol. -2003. Vol. 552 (3). - P. 667-671.

185. Peter Rossing, Hans-Henrik Parvingan, Dick de Zeeuw Renoprotection by blocking the RAAS in diabetic nephropathy—fact or fiction? Nephrology Dialysis Transplantation 2006 21(9):2354-2357

186. Pimenta E., Calhoun D.A., Oparil S. Mechanisms and treatment of resistant hypertension. //Arq. Bras. Cardiol. 2007. - 88(6). -p.604-613.

187. Pisoni R., Ahmed M.I., Calhoun D.A. Characterization and treatment of resistant hypertension. // Curr. Cardiol. Rep. 2009. - 11(6). - p.407-^13.

188. Ponticelli C. Renal transplantation 2004: where do we stand today? Nephrology Dialysis Transplantation 2004 19(12):2937-2947

189. Price L. Aliskiren the first of new class of antihypertensive // Drug in Context. -2008. -№ 4. - P. 105-120.

190. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European society of hypertension task force document. //J Hypertens. -2009.-27.-p. 2121-2158.

191. Redon J. Microalbuminuria in essential hypertension: redefining the threshold / J. Redon, B. Williams // J. Hypertens. 2002. - № 20. - P. 353355.

192. Remuzzi G., Perico N., Macia M., Ruggenenti P. The role of renin-angiotensin-aldosterone system in the progression of chronic kidney disease. // Kidney Int Suppl. 2005. - 99. - p.57-65.

193. Ridker P.M., Danielson E., Rifai N., Glynn RJ. Valsartan, Blood Pressure Reduction, and C-Reactive Protein Primary Report of the Val-MARC Trial. // Hypertension. 2006. - 48. - p.73-79.

194. Roodnat J, Mulder PG, Rischen-Vos J et al. Proteinuria after renal transplantation affects not only graft survival but also patient survival. Transplantation 2001; 72: 438-442

195. Ruiz-Ortega M., Lorenzo O., Suzuki Y. et al. Proinflammatory actions of angiotensin II. // Curr Opin Nephrol Hypertens. 2001. - 10. - p.321-329.

196. Sanoski C.A. Aliskiren: an oral rennin inhibitor for the treatment of hypertension / C.A. Sanoski, D. Pharm // Pharmacotherapy. 2009. - № 29. -P. 193-212.

197. Schmieder R. Reduced Incidence of New Onset Atrial Fibrillation with Angiotensin II Receptor Blockade: The VALUE-Trial / R. Schmieder, T. Hua // J. Hypertens. 2006. - № 24 (Suppl.) : S3.

198. Sechi L.A., Novello M., Colussi G. et all Relationship of plasma renin with a prothrombotic state in hypertension: relevance for organ damage. //Am J Hypertens. 2008. - V.21(12). - p.1347-1353.

199. SIGN. Diagnosis and Management of Chronic Kidney Disease. Full guideline. June 2008.

200. Siragy HM. AT(1) and AT(2) receptors in the kidney: role in disease and treatment. //Am J Kidney Dis. 2000. -36(3Suppl. 1). - p.4-9.

201. Skott O. Renin. //Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2002. -282. -p.937-939.

202. Staessen J.A., Wang J.G., Thijs L. Cardiovascular protection and blood pressure reduction: a meta-analysis. // Lancet. — 2001. — 358. — p.1305-1315.

203. Stanton A., Jensen C., Nussberger J. et al. Blood pressure lowering in essential hypertension with an oral rennin inhibitor aliskiren. // Hypertension/ 2003. - 42. -p.l 137-1143.

204. Stevens A.L., Coresh J., Greene T., Levey A.S. Assessing Kidney Function — Measured and Estimated Glomerular Filtration Rate. // N Engl J Med. 2006. - 354. - p.2473-2483.

205. Suzuki K., Souda S., Ikarashi T. et al. Renoprotective effects of low-dose valsartan in type 2 diabetic patients with diabetic nephropathy // Diabetes Research and Clinical Practice. 2002. - V.57 (3) -p.179-183.

206. Tall M., Brenner B.B. Renoprotective benefits of RAS inhibition: from ACEi to angiotensin II antagonists. Kidney Int 2000; 57: 1803-1817.311

207. The NAVIGATOR Study Group. Effect of Valsartan on the Incidence of Diabetes and Cardiovascular Events. // N Engl J Med. 2010. - 362. -p. 1477—1490.

208. Tobe S.W., Lewanczuk R. Resistant hypertension. // Can. J. Cardiol. 2009. - 25(5).- - p.315-317.

209. Tozawa M, Iseki K, Iseki C, Takishita S. Pulse pressure and risk of total mortality and cardiovascular events in patients on chronic hemodialysis. Kidney Int 2002 ; 61 : 717 -726

210. Ulmer P.S., Meikle A.W. Sample requirements for plasma renin activity and immunoreactive renin. // Clin Chem. 2000. - 46(9). - p. 14421444.

211. Uresin Y., Taylor A., Kilo C. et al. Efficacy and safety of the direct renin inhibitor aliskiren and ramipril alone or in combination in patients with diabetes and hypertension. // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2007. -8.-p. 190-198.

212. Uzu T. Reduction of microalbuminuria in patients with type 2 diabetes: the Shiga Microalbuminuria Reduction Trial (SMART)// Diabetes Care, 2007. V. 30. - p.1581-1583.

213. Van Dijk PC, Jager KJ, Stengel B, Gronhagen-Riska C, Feest TG, Briggs JD. Renal replacement therapy for diabetic end-stage renal disease: data from 10 registries in Europe (1991-2000). Kidney Int. 2005 Apr;67(4): 1489-99.

214. Vasan R., Evans J.C., Larson M.G. et al. Serum aldosterone and the incidence of hypertension in nonhypertensive persons. // N Engl J Med. -2004.-351.-p.333-341.

215. Vasan R.S. Cardiac function and obesity / R.S. Vasan // Heart. 2003. -Vol. 89.-P. 1127-1129.

216. Vaskonen T., Mervaala E., Nevala R. et al. Development of chronic allograft rejection and arterial hypertension in Brown Norway rats after renal transplantation // Blood Press.- 2000.- V.9.- N2-3.- p. 162-8.

217. Viberti G, Wheeldon NM, Micro Albuminuria Reduction With VALsartan (MARVAL) Study Investigators Microalbuminuria reduction with valsarían in patients with type 2 diabetes mellitus: a blood pressure-independent effect. Circulation 2002; 106: 672-678.

218. Villamil A., Chrysant S.G., Calhoun D. et al. Renin inhibition with aliskiren provides additive antihypertensive efficacy when used in combination with hydrochlorothiazide. // J Hypertension. 2007. - 25. -p.217-226.

219. Volpe M. Microalbuminuria Screening in Patients With Hypertension: Recommendations for Clinical' Practice / M. Volpe // Int. J. Clin. Pract. -2008.-62(1).-P. 97-108.

220. Wade V.L., Gleason B.L. Dual blockade of the renin-angiotensin system in diabetic nephropathy // Ann Pharmacother. 2004. -38(7-8). -p.1278-1282.

221. Wang T.J., Gona P., Larson M.G. et al. Multiple biomarkers for the prediction of first major cardiovascular events and death. // N Engl J Med. -2006.-355.-2631-2639.

222. Weinberg AJ, Zappe DH, Ashton M, Weinberg MS. Safety and tolerability of high-dose angiotensin receptor blocker therapy in patients with chronic kidney disease: a pilot study. Am J Nephrol 2004; 24: 340-345

223. Wiggins K.J., Kelly DJ. Aliskiren: a novel renoprotective agent or simply an alternative to ACE inhibitors? // Kidney Int. 2009. - 76 (1). -p.23-31.

224. Wolf-Maier K., Cooper R.S., Kramer H. et al. Hypertension treatment and control in five Euopean countries, Canada, and the United States. // Hypertension. 2004. - 43. - p. 10-17.

225. Yamamuro M., Yoshimura M., Nakayama M. et al. Direct Effects of Aldosterone on Cardiomyocytes in the Presence of Normal and Elevated Extracellular Sodium // Endocrinology. 2006. - 147. - p. 1314 - 1321.

226. Yarows S.A., Oparil S., Patel S. et al. Aliskiren and valsartan in stage 2 hypertension: subgroup analysis of a randomized, double-blind study. // Adv Ther. -2008. 25(12). -p.1288-1302.

227. Yiu W.H., Pan C-J., Ruef R.A. et al. The angiotensin system mediates renal fibrosis in glycogen storage disease type la nephropathy. // Kidney Int. 2008. - 73(6). - p.716-723.