Оценка сосудистых и гемодинамических параметров при проведении антигипертензивной терапии у детей с ренальной артериальной гипертензией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат медицинских наук Костюшина, Ирина Сергеевна

• Костюшина, Ирина Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Костюшина, Ирина Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РЕНАЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ, СПОСОБАХ ЕЁ РАННЕГО ВЫЯВЛЕНИЯ, РИСКА РАЗВИТИЯ СВЯЗАННЫХ С НЕЙ ОСЛОЖНЕНИЙ И КОНЦЕПЦИИ ТЕРАПИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Взаимосвязь хроническо болезни почек и артериальной гипертензии

1.2 Основные аспекты коррекции артериальной гипертензии при паренхиматозных заболеваниях почек у детей

1.3 ЭХО-КГ - универсальный метод обследования детей

с ренальной артериальной гипертензией

1.3.1 Диастолическая дисфункция сердца при хронической болезни почек

1.3.2 Систолическая дисфункция сердца при хронической болезни почек

1.4 Эндотелиальная дисфункция при ренальной артериальной гипертензии

1.4.1 Эндотелий как регулятивный орган

1.4.2 Оценка толщины комплекса интима-медиа

1.5 Взаимосвязь толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий, бедренных артерий и показателей эндотелиальной дисфункции, в том числе при ренальной артериальной гипертензии

1.5.1 Оценка толщины комплекса интима-медия общих сонных артерий при развитии артериальной гипертензии

1.5.2 Оценка толщины комплекса интима-медия бедренных артерий как показателя риска сердечно-сосудистых осложнений

1.6 Эндотелии-1, как один из факторов эндотелиальной дисфункции

1.7 Скорость распространения пульсовой волны при хронической болезни почек

1.7.1 Осциллометрическая артериография

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Методы исследования

2.2 Клиническая характеристика обследованных больных

2.3 Статистическая обработка результатов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭХОДОППЛЕРКАРДИОГРАФИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ И ИЗМЕРЕНИЯ ТОЛЩИНЫ КОМПЛЕКСА ИНТИМА-МЕДИА СОННЫХ И БЕДРЕННЫХ АРТЕРИЙ У ДЕТЕЙ С РЕНАЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

3.1 Группа больных с нескоррегированной артериальной гипертензией

3.1.1 Клиническая характеристика группы больных с нескоррегированной артериальной гипертензией

3.1.2 Морфометрические показатели сердца у детей с нескоррегированной артериальной гипертензией

3.1.3 Определение толщины комплекса интима-медиа общих сонных и бедренных артерий у детей с нескоррегированной артериальной гипертензией

3.2 Группа больных с нормальным уровнем артериального давления на фоне приема антигипертензивной терапии

3.2.1 Клиническая характеристика группы больных с нормальным уровнем артериального давления на фоне приема антигипертензивной терапии

3.2.2 Морфометрические показатели сердца у детей с нормальным уровнем артериального давления на фоне приема антигипертензивной терапии

3.2.3 Определение толщины комплекса интима-медиа общих сонных и бедренных артерий у детей с нормальным уровнем артериального давления на фоне приема антигипертензивной терапии

3.3 Определение уровеня эндотелина-1 у детей с ренальной артериальной гипертензией

3.4 Определение скорости рапространения пульсовой волны у, детей с ренальной артериальной гипертензией

Глава 4. ВЗАИМОСВЯЗЬ МОРФОМЕТРИЧЕСКИХ И ГЕМОДИНАМИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ С ЭФФЕКТИВНОСТЬЮ КОРРЕКЦИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

4.1. Динамика эффективности антигипертензивной терапии на основании сосудистых и гемодинамических параметров

4.2. Клинические примеры

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

(ЗАКЛЮЧЕНИЕ)

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

А1Х - индекс аугментации

А - показатель максимальной скорости позднего наполнения левого желудочка

Е - показатель максимальной скорости раннего наполнения левого желудочка Е/А - соотношение пика Е и А ЕЫ - эндотелии-1 Сг - креатинин

1УКГ - время изоволюметрического расслабления левого желудочка АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление АТ-рецепторы - ангиотензиновые рецепторы БА - бедренная артерия БКК - блокаторы кальциевых каналов ^ ДАД - диастолическое артериальное давление

ДВ - достоверная величина

иАПФ - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента ИММлж - индекс массы миокарда левого желудочка КИМ - комплекс интима-медиа > ЛЖ - левый желудочек

МК - митральный клапан

ММлж - масса миокарда левого желудочка

ОСА - общая сонная артерия

ПЖ - правый желудочек

РАС - ренин-ангиотензиновая система

САД - систолическое артериальное давление

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СПВ - скорость распространения пульсовой волны

УЗИ - ультразвуковое исследование

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХБП - хроническая болезнь почек ХПН - хроническая почечная недостаточность ЧСС - частота сердечных сокращений ЭХО-КГ - эхокардиография

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка сосудистых и гемодинамических параметров при проведении антигипертензивной терапии у детей с ренальной артериальной гипертензией»

ВВЕДЕНИЕ

Ренальная артериальная гипертензия (АГ) - важная медицинская и социальная проблема, актуальность которой в первую очередь связана с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, инвалидизирующих осложнений и смертности у больных с повышенным артериальным давлением (АД). Многочисленные исследования, проведённые в различных странах, продемонстрировали важность постоянного контроля артериального давления с целью предотвращения данных последствий [107, 160].

Известно, что АГ характерна для больных с хронической болезнью почек (ХБП), причем её частота возрастает по мере снижения функции почек, и в терминальной стадии почек АГ выявляется у 85-95% больных [18, 22, 45, 106, 127]. В результате, больные с хронической болезнью почек без подбора адекватной антигипертензивной терапии подвергаются большому риску инвалидизации и смерти в молодом возрасте вследствие развития сердечнососудистых заболеваний.

Монотерапия эффективна лишь у 40-60% пациентов, даже при артериальной гипертензии 1 -2 степени. У большего числа больных добиться целевого снижения уровня артериального давления позволяет комбинация двух и более антигипертензивных препаратов. При правильном выборе комбинированная терапия воздействует на различные патогенетические механизмы формирования и прогрессирования артериальной гипертензии, что позволяет снизить риск сердечно-сосудистых осложнений.

Наиболее широко применяемым методом, с помощью которого можно оценить состояние центральной гемодинамики как у взрослых, так и у детей с артериальной гипертензией является эхокардиография. Патогенетический вклад артериальной гипертензии в формирование гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) связан с увеличением постнагрузки на миокард в результате повышения систолического артериального давления. В многочисленных исследованиях

прослеживается чёткая связь между выраженностью гипертрофии ЛЖ и степенью АГ [5, 98]. Однако, для оценки риска развития сердечно-сосудистых осложнений одного ЭХО-КГ может быть не достаточно. Одним из показателей риска развития таких осложнений является выявление ранних изменений артериальной стенки, проявляющееся утолщением комплекса интима-медиа (КИМ). Ультразвуковая диагностика является неинвазивным методом, позволяющим оценить структуру стенки и состояние просвета сосуда. Результаты ряда клинических исследований, проведенных с применением ультразвуковой диагностики у взрослых, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, свидетельствуют о высокой корреляции утолщения КИМ с риском развития коронарных и цереброваскулярных осложнений [5, 112].

В ряде российских и зарубежных исследований была выявлена взаимосвязь между уровнем артериального давления и толщиной КИМ общей сонной артерии [51, 58, 119, 142, 146, 165]. Оценка толщины интима-медиа бедренной артерии также позволяет установить риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных, имеющих нескорригированную артериальную гипертензию.

Несмотря на важность проблемы, только единичные работы, выполненные за рубежом, посвящены определению толщины интима-медиа бедренной артерии у взрослых, страдающих артериальной гипертензией [42, 52, 92, 146, 165]. Между тем, дети, страдающие ренальной артериальной гипертензией, так же, как и взрослые, подвержены риску развития осложнений со стороны сердечнососудистой системы (включая атеросклеротические изменения сосудистой стенки) [117].

Цель исследования:

Провести оценку и установить клиническое значение показателей состояния стенок сосудов (толщины комплекса интима-медиа) в сопоставлении с морфометрическими параметрами сердца на фоне терапии ренальной артериальной гипертензии у детей.

Задачи исследования:

1. Представить клиническую и эхографическую характеристику артериальной гипертензии у детей с хронической болезнью почек.

2. Установить характер изменений со стороны стенок сосудов (общей сонной и бедренной артерий) и выявить их взаимосвязь с выраженностью артериальной гипертензии.

3. Исследовать значение определения скорости распространения пульсовой волны в клинико-функциональной характеристике вторичной артериальной гипертензии у детей с хронической болезнью почек.

4. Определить значение показателей стенок сосудов, морфометрических параметров сердца в качестве оценки контроля эффективности антигипертензивной терапии.

5. Изучить патофизиологическую роль эндотелина-1 в развитии сосудистой дисфункции у детей с вторичной артериальной гипертензией в сопоставлении с показателями состояния стенок сосудов.

Научная новизна

Впервые установлено, что при сравнительной оценке состояния сердца и сосудов, утолщение комплекса интима-медиа бедренных артерий (БА) наблюдалось в 95% случаев, тогда как изменения со стороны морфометрических параметров сердца отмечалось лишь у 50% детей с ренальной артериальной гипертензией. При этом данные изменения толщины комплекса интима-медиа сосудов зависели как от продолжительности течения артериальной гипертензии, так и от длительности почечного поражения.

Выявлено, что среди детей с ренальной артериальной гипертензией имеется прямая взаимосвязь между длительностью течения артериальной гипертензией и морфометрическими параметрами сердца (конечно-систолический размер левого желудочка, толщина задней стенки левого желудочка и

межжелудочковой перегородки), на основании которых можно судить о развитии и прогрессировании ремоделирования миокарда левого желудочка.

Частота встречаемости артериальной гипертензии у пациентов с почечной патологией по данным нефрологического стационара ФГБУ «НЦЗД» РАМН (за последние 3 года), составляет 39% от госпитализированных. Артериальная гипертензия 1 степени была выявлена у 87% пациентов, 2 степени - 9%, 3 степени - у 4% детей. При этом обнаружена достоверная зависимость выраженности артериальной гипертензии от степени поражения почечных клубочков, т.е. от стадии хронической болезни почек.

У детей с ренальной артериальной гипертензией при хронической болезни почек 1-П стадии артериальная гипертензия 1 степени по данным нашего отделения встречалась в 68 % случаев, 2 степени в 30%, 3 степени в 2%. При хронической болезни почек Ш-У стадии артериальная гпертензия 1 степени была выявлена у 38% пациентов, 2 степени - у 43%, 3 степени у 19%.

Установлено, что определение толщины комплекса интима-медиа общих сонных (ОСА) и бедренных артерий (БА) позволяет оценить эффективность антигипертензивной терапии у детей с хронической болезнью почек. При этом нормализацию толщины комплекса интима-медиа общих сонных и бедренных артерий можно ожидать не ранее, чем через год от начала антигипертензивной терапии при условии нормализации или снижения АД. Тогда как положительная динамика в виде уменьшения толщины комплекса интима-медиа сосудов может быть обнаружена в более ранние сроки. Регресс гипертрофии миокарда левого желудочка, при условии эффективности антигипертензивной терапии, в большинстве случаев развивается в вариабельные сроки, но также не ранее, чем через год.

Впервые предложено включение исследования данного параметра (толщины комплекса интима-медиа) в комплексную программу обследования детей с ренальной артериальной гипертензией. Это позволит усовершенствовать подход к подбору антигипертензивной терапии, от эффективности которой в

большинстве случаев зависит скорость прогрессирования почечного поражения и прогноз основного заболевания.

Показано, что скорость распространения пульсовой волны отражает развитие эндотелиальной дисфункции у детей с прогрессирующей хронической болезнью почек в связи с изменением свойств сосудистой стенки на фоне артериальной гипертензии.

Выявлено, что повышение уровня эндотелина-1 (ЕМ) в сыворотке крови у детей с ренальной артериальной гипертензией обратно коррелирует со скоростью клубочковой фильтрации. Это отражает риск развития сердечно-сосудистых осложнений у детей с хронической болезнью почек.

Практическая значимость

Установлена высокая частота различных вариантов ремоделирования сердечно-сосудистой системы (включая утолщение комплекса интим-медиа) и их значение в оценке течения артериальной гипертензии у детей с хронической болезнью почек. Это позволяет использовать данную методику комплексного обследования для оценки артериальной гипертензии и подбора терапии.

Апробация и внедрение результатов работы в практику

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XVI Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы в педиатрии» (Москва, февраль 2012г.). По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, в том числе 3 статьи в изданиях, входящих в список рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РЕНАЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ, СПОСОБАХ ЕЁ РАННЕГО ВЫЯВЛЕНИЯ, РИСКА РАЗВИТИЯ СВЯЗАННЫХ С НЕЙ ОСЛОЖНЕНИЙ И КОНЦЕПЦИИ ТЕРАПИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Взаимосвязь хронической болезни почек и артериальной

гипертензии

Артериальная гипертензия рассматривается как стойкое повышение артериального давления выше 95-го перцентиля, оценивающееся по специальным таблицам или номограммам (у детей нормальные показатели АД зависят от возраста, пола, роста и массы тела ребенка) [140].

У детей артериальная гипертензия в большинстве случаев является вторичной по отношению к болезням почек, сердечно-сосудистым, реноваскулярным и эндокринным заболеваниям [30].

Причиной повышения артериального давления (АД) у больных с заболеваниями почек является нарушение натрийуретической функции почек и/или изменение почечной секреции вазоактивных веществ, приводящее к повышению локального или системного сосудистого тонуса. Длительное повышение артериального давления приводит к увеличению массы миокарда левого желудочка, утолщению стенок артериальных сосудов, разрежению микроциркуляторного русла и повреждению эндотелия. Функциональными последствиями структурных изменений является прогрессирующее снижение насосной функции сердца и нарушение кровотока по сосудам артериального русла [6, 9, 69].

Нарастание артериальной гипертензии - один из наиболее чувствительных маркёров степени почечного поражения, в том числе у лиц, не страдающих хроническими почечными заболеваниями.

Таким образом, артериальная гипертензия является независимым фактором

прогрессирования хронической болезни почек [128].

Возможной причиной взаимосвязи почечной дисфункции и повышения артериального давления является генетически обусловленная связь закладки недостаточного количества нефронов с развитием и степенью тяжести АГ [31, 83, 93].

Стойкая артериальная гипертензия достоверно увеличивает вероятность развития терминальной почечной недостаточности. В наибольшей степени риск необратимого ухудшения функции почек отражает повышенное систолическое АД. В своем исследовании Rajiv Agarwal, Martin J. Andersen оценивали взаимосвязь между факторами риска гипертензии и уровнем АД у пациентов с хроническими заболеваниями почек (ХБП) (средний возраст пациентов составил 67 лет) [129]. A. Levin et al. установили, что у больных с ХПН повышение систолического АД на каждые 5 мм рт. ст. увеличивает риск развития гипертрофии JDK на 3% [98]. О значении артериальной гипертензии свидетельствуют и исследования R.N. Foley с соавт., в которых, при поправке на возраст, наличие диабета, ишемической болезни сердца, уровень гемоглобина и альбумина крови, повышение САД на каждые 10 мм рт. ст. независимо ассоциировалось с наличием концентрической гипертрофией ЛЖ и развитием de novo сердечной недостаточности и ишемии миокарда [70].

1.2. Основные аспекты коррекции ренальной артериальной гипертензии при паренхиматозных заболеваниях почек у детей

Накопленный опыт в лечении АГ и результаты целого ряда исследований подтверждают важность постоянного контроля артериального давления с целью предотвращения инвалидизирующих осложнений, в том числе уменьшению риска прогрессирования почечных повреждений [27, 105, 159, 166].

В раннем и дошкольном возрасте АГ может быть проявлением различных заболеваний почек (гломерулонефрита, рефлюкс-нефропатии) и опухоли Вильмса. В возрасте 6-10 лет АГ развивается в основном при паренхиматозных

заболеваниях почек, сопровождающихся нарушением их функции. Эндокринные заболевания во всех возрастных группах достаточно редко являются причиной АГ (таблица 1) [18, 25, 167].

Таблица 1

Наиболее частые причины АГ в зависимости от возраста [25]

Возрастная группа Причины

новорожденные стеноз или тромбоз почечных артерий, врожденные структурные аномалии почек, коарктация аорты, бронхолегочная дисплазия

0-6 лет структурные и воспалительные заболевания почек, коарктация аорты, стеноз почечных артерий, опухоль Вильмса

6-10 лет структурные и воспалительные заболевания почек, стеноз почечных артерий, эссенциальная (первичная гипертензия), паренхиматозные болезни почек

подростки паренхиматозные болезни почек, эссенциальная гипертензия

При подборе антигипертензивной терапии необходимо помнить, что симптомы АГ обратно коррелируют с давностью повышения уровня артериального давления и прямо коррелируют с его степенью. В связи с этим, нельзя забывать о риске развития церебральных и сердечно-сосудистых осложнениях коллаптоидного характера при резкой нормализации уровня АД на фоне выраженной АГ. Безопасным считается снижение уровня АД на 30% от исходного. Неотложную терапию АГ целесообразно начинать с парентерального (из-за возможного нарушения абсорбции в желудочно-кишечном тракте) или сублингвального (блокатор кальциевых каналов) приема препарата. При этом терапия АГ любой степени выраженности у детей, страдающих ХБП, всегда включает ограничение или исключение потребления поваренной соли.

При назначении пероральной антигипертензивной терапии (в случаях исключения реноваскулярной причины АГ) следует соблюдать несколько правил. Пероральную антигипертензивную терапию следует начинать с небольших доз (во избежание избыточного снижения АД) и с монотрепии. Если же при достижении терапевтической дозы одного препарата уровень артериального давления остается нескоррегированным, переходят к комбинированной терапии. Конечная цель данной терапии предстваляет собой снижение уровня АД на 30% от исходного. Например, у детей старшего возраста ожидаемым результатом является стойкое снижение диастолического АД до уровня, не превышающего 80-

90 мм рт ст. Одним из основных критериев эффективности при этом служит регресс гипертрофии миокарда ЛЖ, чему в наибольшей степени способствуют иАПФ и бета-адреноблокаторы [18].

При выборе монотерапии для каждого пациента учитываются патогенетические механизмы артериальной гипертензии, состояние функции почек на данный период времени, наличие противопоказаний и сопутствующий заболеваний, а также индивидуальная переносимость данного препарата (частота и выраженность побочных эффектов).

Ингибиторы АПФ (иАПФ). Гипотензивный эффект обусловлен подавлением сердечно-сосудистых и нейрогуморальных эффектов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и накоплением брадикинина. Под влиянием иАПФ увеличивается почечный кровоток, уменьшается скорость канальцевой реабсорбции натрия, снижается клубочковое гидростатическое давление (за счет снижения системного артериального давления, дьлатации афферентных и эфферентных артериол), возрастает площадь гломерулярного фильтра вследствие расслабления мезангиоцитов, подавляется пролиферация и гипертрофия мезангиальных клеток, снижается синтез компонентов мезангиального матрикса, улучшается функциональное состояние эндотелия и уменьшается проницаемость гломерулярного фильтра (уменьшается протеинурия). Таким образом, иАПФ обладают также антипротеинурическими свойствами, обеспечивая нефропротекцию при гломерулонефритах и диабетических нефропатиях. Ингибиторы АПФ характеризуются относительно невысокой частотой побочных эффектов:

- сухой кашель (действие брадикинина) в 1-48% случаев,

- гиперкалиемия (чаще при наличии ХПН) 0-6% у детей с нормальной СКФ и 5-50% у детей с ХПН,

- снижение скорости клубочковой фильтрации (при чрезмерном снижении артериального давления, а также при наличии гемодинамически значимого сужения просвета магистральных почечных артерий и/или выраженных структурных изменений прегломерулярных артерий и артериол - вазодилятация

выносящей артериолы без сопутствующего увеличения почечного кровотока) в 10-20%,

- аллергические реакции (включая ангионевротический отек) у 0,1 - 0,5%.

Максимальный антигипертензивный эффект иАПФ развивается через 3-4 недели регулярного приема.

Показаниями к преимущественному применению иАПФ являюся состояния, характеризующиеся чрезмерной активностью системной и/или тканевой РАС -недостаточность миокарда ЛЖ и хронические прогрессирующие паренхиматозные заболевания почек. В настоящее время препараты, подавляющие активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, составляют основу ренопротективной терапии у пациентов с паренхиматозными заболеваниями почек [2, 78].

Показания к применению и побочные эффекты (кроме сухого кашля) блокаторов ангиотензиновых (АТ) рецепторов такие же как и у иАПФ. Однако, широкое использование блокаторов АТ-рецепторов ограничено недостаточным количеством данных о их влиянии на отдаленный прогноз жизни у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Блокаторы кальциевых каналов (БКК) ограничивают поступление ионов кальция к сократительному аппарату гладкомышечных клеток сосудов и кардиомиоцитов. В результате развивается системная артериальная вазодилатация, увеличивается податливость стенок магистральных артерий, снижается частота сердечных сокращений и сократимость миокарда. Для продолжительного лечения артериальной гипертензии применяют препараты II и III поколения (обладающие пролонгированным действием). В связи со способностью быстро достигать максимальной концентрации в плазме с последующим быстрым снижением терапевтического уровня препарата в крови препараты I поколения (быстрого действия) используются только для лечения острых повышений артериального давления и гипертонических кризов. БКК характеризуются относительно невысокой частотой побочных эффектов: брадиаритмия и уменьшение сократительной способности миокарда желудочков

(в < 1% случаев), избыточное неконтролируемое снижение артериального давления (при гиповолемии и заболеваниях сердца с фиксированным сердечным выбросом) (в 1,4-2,3%), быстрая артериальная вазодилатация (БКК I поколения) (в < 0,1% случаев), отек голеней и стоп (в 9,3%).

Длительное применение пролонгированный БКК приводит к обратному развитию структурных изменений сердца и артериального русла и улучшению функционального состояния эндотелия [116, 149].

Блокаторы р-адренергических рецепторов. Физиологической реакцией организма на стимуляцию (31-адренергических рецепторов являются увеличение частоты и силы сокращений миокарда, усиление секреции ренина и гликогенолиз. Стимуляция (32-адренергических рецепторов вызывает расширение сосудов и бронхов, увеличение секреции альбумина и липолиз. Принимая во внимание механизм действия, Р-адренергических рецепторов целесообразно использовать у пациентов с избыточным сердечным выбросом на фоне чрезмерной активности симпатоадреналовой системы. Максимальный гипотензивный эффект развивается через 3-4 недели регулярного приема.

Основными возможными побочными эффектами являются брадикардия, блокады сердца, ограничение сердечного выброса, снижение кровотока в почках, органах брюшной полости и скелетных мышцах, нарушение бронхиальной проводимости (при наличии бронхолегочных заболеваний), расстройства центральной нервной системы и нарушения углеводного и липидного обменов. При длительном использовании препаратов возможно развитие толерантности в связи с увеличением плотности [31 -адренорецепторов на эффекторных клетках. Регресса структурных изменений при использовании классических |3-адреноблокаторов не обнаружено.

Блокаторы а-адренорецепторов представлены двумя подтипами: блокаторы а 1-адренорецепторов и блокаторы а2-адренорецепторов.

Физиологической реакцией на постсинаптические а1-адренорецепторы является сужение сосудов и подавление секреции инсулина. Стимуляция пресинаптических а2-адренорецепторов замедляет выведение норадреналина

симпатическими нервами. Для продолжительного лечения АГ используются только селективные пролонгированные а1-адреноблокаторы, поскольку блокада а2-адренорецепторов усиливает высвобождение норадреналина, тем самым стимулируя р-адренорецепторы миокарда и юкстагломерулярного аппарата почек.

Под влиянием селективных а 1-адреноблокаторов увеличивается почечный кровоток, возрастает СКФ, уменьшается скорость канальцевой реабсорбции натрия, снижается клубочковое гидростатическое давление, улучшается эндотелиальная дисфункция. Неблагоприятным эффектом снижения артериального давления а-адреноблокаторами являются рефлекторная активация симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем и ортостатические реакции. Также возможно развитие эффекта первой дозы - резкое снижение артериального давления, которое наиболее выражено в ортостатическом положении, особенно у больных с уменьшенным объемом циркулирующей крови.

Длительное применение селективных пролонгированных а1-адреноблокаторов способствует обратному развитию гипертрофии миокарда и оказывает благоприятное воздействие на состояние эндотелия [106, 127].

Диуретические препараты снижают скорость канальцевой реабсорбции натрия. Экскреция хлорида натрия сопровождается выделением эквивалентного количества воды. Под их влиянием снижается объем внеклеточной жидкости, объем циркулирующей крови и сердечный выброс. Общее периферическое сопротивление компенсаторно возрастает для поддержания достаточного уровня артериального давления в центральных отделах артериального русла. У чувствительных к диуретической терапии пациентов с АГ сопротивление артериального русла увеличивается в меньшей степени, чем можно было сжидать, из значений сердечного выброса. Принимая во внимание механизм действия, препараты данного класса используются для снижения АД в случае первичного или вторичного нарушения экскреции натрия [149, 170].

При длительной терапии (более 6-8 недель) диуретический эффект ослабевает (за счёт высокой активности прессорных нейрогуморальных систем), и сердечный выброс постепенно увеличивается или нормализуется.

В настоящее время выделяют три основные группы диуретических препаратов: петлевые, тиазидные и калийсберегающие. К числу неблагоприятных гемодинамических эффектов мочегонных препаратов относят чрезмерное снижение сердечного выброса, снижение кровотока в почках, органах брюшной полости и скелетных мышцах и увеличение вязкости крови.

У детей с АГ на фоне хронической почечной недостаточностью контроль уровня АД достичь монотерапией удается лишь в 40-60% случаев, даже при 1-2 степени заболевания [18, 27]. Так американское исследование ИАРЯТСЗ показало, что у более, чем 50% детей, находящихся на диализе есть неконтролируемая артериальная гипертензия [110]. По данным польского исследования у 65% детей с ХПН артериальная гипертензия нескоррегирована, несмотря на применение комбинированной антигиперетнзивной терапии [153]. При этом подбор терапии при ренальной артериальной гипертензии следует начинать с одного препарата, с последующим титрованием дозы и, при неэффективности, подбором комбинированной терапии [115]. Препаратами, оказывающими не только антигипертензивный, но и нефропротективный эффекты у пациентов с ХБП являются ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II [81, 151]. Нефропротективный эффект иАПФ, как и блокаторов рецепторов ангиотензина II заключается в сочетании уменьшения уровня протеинурии, снижением внитруклу б очкового давления за счет селективной дилатации эфферентных артериол клубочков, противовоспалительного и антифиброзного эффектов [172]. В 2003 году был проведен метаанализ 1860 взрослых пациентов с артериальной гиперензией на фоне ХБП (без диабетической нефропатии), где было продемонстрировано наиболее частое применение иАПФ с положительным нефропротективным эффектом [148]. В педиатрии при лечении ренальной АГ также предпочтение отдается иАПФ [173]. Комбинация препаратов этих группп используется при сохранении протеинурии на фоне проводимой монотерапии. Данная комбинация в большинстве случаев позволяет снизить уровень протеиунрии при прогрессирующей ХБП как у взрослых [47], так и у детей [103, 147]. В качестве дополнительной терапии у детей с ренальной

артериальной гипертензией используются БКК, также препятствующие прогрессированию ХБП за счет снижения протеинурии [35]. Диуретики у детей с ХПН используются реже, чем у взрослых, при этом предпочтение отдается фуросемиду [91].

Таким образом, у большего числа больных с ренальной артериальной гипертензией добиться целевого снижения артериального давления позволяет применение комбинации двух и более антигипертензивных препаратов.

У пациентов с артериальной гипертензией возможно выявление рефрактерности. Рефрактерность при АГ представляет собой недостаточно эффективный медикаментозный контроль артериального давления на фоне терапии тремя и более антигипертензивными препаратами (включая диуретик) [67, 150].

При АГ случаи резистентности к антигипертензивной терапии встречаются при ее тяжелом течении, обусловленном поражением органов-мишеней, и чаще всего наблюдаются у пациентов с мало- или бессимптомным повышением уровня АД при отсутствии антигипертензивной терапии в дебюте заболевания. Частота встречаемости рефрактерной АГ сотавляет 5 - 18%. Различают псевдорезистентную и истинно-резистентную артериальную гипертензию. Об истинно-резистентной гипертензии свидетельствует невозможность достижения целевого уровня АД при адекватном режиме лечения. Причинами развития псевдорезистентной рефрактерности являются неадекватные дозы применяемой антигипертензивной терапии, а также самостоятельное прекращение лечения или уменьшение доз препаратов пациентами [36].

Таким образом, при правильном выборе и соблюдении правил приема, комбинированная терапия воздействует на различные патогенетические механизмы формирования и прогрессирования артериальной гипертензии, что позволяет в болыиинсте случаев снизить риск сердечно-сосудистых осложнений [16,17, 24].

1.3. ЭХО-КГ - универсальный метод обследования детей с ренальной

артериальной гипертензией

1.3.1. Диастолическая дисфункция сердца при хронической

болезни почек

Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти среди пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек [134].

Наиболее широко применяемым методом, с помощью которого можно оценить состояние центральной гемодинамики как у взрослых, так и у детей с артериальной гипертензией является эхокардиография. По мнению ряда исследователей нарушение диастолической функции левого желудочка при артериальной гипертензии является наиболее ранним проявлением нарушений внутрисердечной гемодинамики и предшествуют изменениям систолической функции сердца. С помощью эхокардиографии возможно изучение характера нарушения систоло-диастолической функции левого желудочка в различные фазы прогрессирования гипертензии [20, 21].

Диастола левого желудочка представляет собой процесс, обеспечивающий присасывающий эффект благодаря эластической отдаче сердечной мышцы после систолы [8]. Диастола левого желудочка длится от момента закрытия аортального клапана до закрытия митрального клапана, а её продолжительность зависит от преднагрузки на миокард ЛЖ, ЧСС и сократимости левого желудочка. Новиков и др. понимают под диастолической функцией способность желудочков к наполнению, которая зависит от двух основных факторов: активного расслабления (релаксации) и пассивных диастолических свойств желудочка, в свою очередь зависящих от толщины миокарда, степени его фиброзирования, инфильтрации [12]. Диастолическая функция является результатом предсердного и желудочкового расслабления, растяжения и нагрузки (давления). Исследование диастолической функции миокарда проводится путем изучения трансмитрального

и иногда транстрикуспидального кровотока. Длительность 1 фазы диастолической функции левого желудочка наиболее важна в оценке релаксации, эластичности желудочков. Она измеряется от момента закрытия аортального клапана до открытия митрального клапана и соответствует времени изоволюметрической релаксации (BUP, IVRT). После открытия митрального клапана (МК), на фоне дальнейшего падения давления в желудочке и релаксации миокарда, скорость трансклапанного кровотока усиливается, что соответствует максимальной скорости раннего наполнения (пик Е) на доплерограммах и совпадает с 3-м тоном сердца. Затем кровь поступает в желудочек по инерции. Продолжительность данного периода называется временем замедления потока. После этого происходит сокращение предсердий (пик А), соответствующий началу 4 тона и позднему наполнению желудочка. Таким образом, наиболее часто используемыми в литературе параметрами для определения диастолической функции левого желудочка являются IVRT, Е,А, E/A и время замедления. Все показатели определяются на основании данных, получаемых с помощью импульс-волнового допплера. У здорового ребенка скорость митрального кровотока меняется с возрастом, при этом пик Е по амплитуде всегда выше пика А и Е/А>1,3 [12, 21]. При характеристике диастолической функции левого желудочка необходимо учитывать тренированность сердечно-сосудистой системы (что подтверждено исследованием P.Obert et al, 1998 среди детей 10-11 лет, в течение 2-х лет занимающихся плаванием), исходный вегетативный тонус ребенка, состояние пред- и постнагрузки на левый желудочек. Установлено, что патологические процессы формирования «гипертензивного сердца» в большинстве случаев приводят к диастолической дисфункции левого желудочка. При прогрессировании и длительно сохраняющейся артериальной гипертензии происходит увеличение давления наполнения левого желудочка и дилатация его полости, что указывает на формирование дисфункции «рестриктивного» типа. Это, в свою очередь, является предвестником систолической левожелудочковой недостаточности. М.С. Johnson et al. среди 21 детей с АГ выявили изменения диастолической функции сердца в виде достоверного повышения предсердной

пиковой скорости кровотока, уменьшения значения Е/А и замедления времени раннего диастолического наполнения [88]. J.N. Chapman et al, обследовав 55 детей, не получавших лечения по поводу АГ, выявили увеличение значений предсердной скорости наполнения [51]. Авторы также изучили показатели внутрижелудочковых потоков раннего диастолического наполнения на основании значений пика Е на уровне створок митрального клапана и на уровне максимальной внутрижелудочковой скорости кровотока (отстоящей на 3 см вглубь от створки МК). На основании полученных данных было сделано заключение о более достоверной оценке диастолической функции сердца по коэффициенту Е/А среди детей с AT. A.Zurowska et al использовал показатели ДФ для уточнения характера и прогноза гипертензивного синдрома у детей с ХПН [181].

Конечно, чтобы в полной мере оценить возможность развития осложнений при ренальной АГ необходимо исследование и систолической функции сердца [73].

1.3.2. Систолическая дисфункция сердца при хронической болезни

почек

Среди взрослых, страдающих ХБП, основными причинами смерти являются инфаркт миокарда и застойная сердечная недостаточность, в отличие от детей с хроническими заболеваниями почек, у которых ведущей причиной смерти от сердечно-сосудистых осложнений является внезапная остановка сердца [141].

В последние 10 лет большое внимание уделяется возможности регресса гипертрофии миокарда левого желудочка у больных с ХБП в условиях эффективного контроля артериального давления. В основном, исследования проводились среди пациентов с терминальной стадией ХПН, и результаты большинства из них выявили положительное влияние гипотензивной терапии на миокард левого желудочка [26, 48].

В ремоделировании миокарда огромную роль играют нейро-гуморальные медиаторы - ангиотензин II, катехоламины, эндотелии, которые оказывают не только вазоактивное, но и гипертрофическое, профибротическое влияние [3].

Ремоделирование артерий, как и ремоделирование миокарда, имеет многофакторную природу. Некоторые из этих факторов, такие, как возраст, пол, артериальное давление, неспецифичны для ХПН, тогда как перегрузка объемом более специфична для уремии.

Под ремоделированием сосудистой стенки понимается адаптивная модификация ее функции и морфологии. При этом функциональные изменения связаны с вазоконстрикторными реакциями сосудов в ответ на трансмуральное давление и нейро-гуморальную регуляцию, а морфологические - с изменением структуры сосудистой стенки [74].

Постнагрузка на левый желудочек определяется сердечным выбросом и периферическим сосудистым сопротивлением. Последнее может возрастать при артериосклерозе, раннее развитие которого свойственно больным с хронической болезнью почек [29, 32, 100]. Значительные изменения архитектоники сосудистой стенки были продемонстрированы как при экспериментальной уремии у мышей, так и у больных с терминальной ХПН [31, 87, 96, 97]. Эти изменения состоят в фиброэластическом утолщении интимы, кальцификации эластической пластины, что ассоциируется с повышением содержания кальция и расширением экстрацеллюлярного матрикса, а также с увеличением количества коллагена при относительном уменьшении содержания эластических волокон [31]. По данным G.M. London и соавт., такого рода неатероматозное ремоделирование сосудистой стенки нарушает демпфирующую функцию артерий, направленную на обеспечение непрерывности кровотока в условиях диастолического наполнения левого желудочка благодаря формированию в артериях эластического типа так называемой волны отражения [101]. Формируясь в диастолу, волна отражения обеспечивает возврат части объема крови, поступившего в аорту и крупные артерии, способствуя тем самым непрерывности коронарного кровотока в диастолическую фазу сердечного цикла. При снижении эластических свойств

время формирования волны отражения сокращается, вследствие чего часть объема крови, поступившей во время систолы в аорту и крупные артерии раньше обычного, т. е. еще до окончания фазы систолического изгнания, достигает восходящего отдела аорты, что ведет к увеличению постнагрузки левого желудочка и усилению потребления кислорода миокардом. Экспериментальные исследования продемонстрировали, что хроническая ригидность стенки аорты непосредственно снижает субэндокардиальный кровоток и кардиальную трансмуральную перфузию [153, 163]. Значение нарушения демпфирующей функции артерий в формировании гипертрофии ЛЖ было многократно доказано исследованиями G. London и соавт. В частности, эти авторы продемонстрировали тесную связь между скоростью пульсовой волны, отражающей степень ригидности сосудистой стенки, и индексом массы миокарда левого желудочка [101].

Таким образом, развитие гипертрофии левого желудочка при ХБП является результатом влияния увеличенния постнагрузки и конечного диастолического давления на ЛЖ, представляя собой компенсаторный механизм. Развитие гипертрофии ЛЖ имеет тесную взаимосвязь со смертностью от сердечнососудистых заболеваний [92, 108, 168].

Так Yu-Lu Liang et al обнаружили достоверную взаимосвязь между толщиной КИМ ОСА со степенью гипертрофии ЛЖ [178]. В ряде зарубежных исследованиях у детей с ХБП 2-4 стадии гипертрофия ЛЖ была обнаружена у 30% пациентов, а у больных, находящихся на диализе - у 85%. При этом ремоделирование ЛЖ сохранялось и после проведения трансплантации почек у 50% детей [46, 108, 109, 137, 155, 167].

На основании выше сказанного, можно предположить, что у пациентов с хронической болезнью почек сердечно-сосудистые изменения начинаются на ранних стадиях. Адаптивные механизмы быстро истощаются, что способствует прогрессированию дисфункций со стороны сердца и сосудов. Предотвращение развития данных осложнений у больных с хронической боезнью почек

чрезвычайно важно с целью улучшения качества и продолжительности жизни у данной категории пациентов.

1.4. Эндотелиальная дисфункция при ренальной артериальной

гипертензии

1.4.1. Эндотелий как регуляторный орган

Стенка кровеносного сосуда состоит из трех концентрических слоев: интимы (внутренняя оболочка), срединной оболочки и адвентиции (наружная оболочка). Интима граничит с просветом кровеносного сосуда и в нормальном сосуде состоит из монослойных эндотелиальных клеток с минимальным количеством подлежащей соединительной ткани. Средняя оболочка содержит преимущественно мышечные клетки и эластические волокна (в артериях эластического типа) и отделена от интимы и адвентиции по средством внутренней и наружной эластической мембраны [139].

Эндотелиальная поверхность кровеносного сосуда функционирует как регулятивный орган, который поддерживает вазомоторный тонус, противотромботическую систему, посредством регулирования адгезии тромбоцитов, а также регулирует реологию крови, выделяя секрет антикоагулянтов и фибринолитических факторов [41, 89].

Начальной стадией генерализованного нарушения сосудистых функций является повреждение эндотелия, что со временем ведет к утолщению внутренней и средней оболочек сосуда и, в итоге, к развитию бляшек в крупных артериях эластического типа и крупных и средних артериях мышечного типа. Стойкое повреждение простого эндотелия может вести к неустойчивости поверхности эндотелия, эрозированию фиброзной шапочки, наслаиванию бляшки, субклиническому отрыву бляшки и тромбозу сосудов [164]. Самые ранние нарушения, выявляемые в коронарных сосудах и аорте в детском возрасте, на аутопсиях представляют собой жировую прослойку, состоящую из липид-

заполненных пенистых клеток и экстрацеллюлярного жира и встречаются у детей всех возрастов, включая неонатальный период. При аутопсии здоровых детей в возрасте от 2 до 15 лет в 10% случаев на стенках коронарных артерий выявляются фиброзные бляшки (развивающиеся из исходно жировой прослойки) [38, 70, 117].

На эндотелиальную дисфункцию у детей могут влиять такие факторы риска, как возраст, наличие коронарных заболеваний в наследственном анамнезе, вес при рождении и физическая активность. Воспаление, подтвержденное уровнем С-реактивного белка, тоже представляет собой важный фактор повреждения сосудистой стенки как у детей, так и у взрослых [86, 131, 164]. Функция эндотелия ухудшается у детей к 4 годам с гомозиготной гомоцистинурией, но не у их гетерозиготных родителей. У детей с наследственной формой гиперхолестеринемии также присутствует эндотелиальная дисфункция [28]. Другими состояниями, при которых была доказана дисфункция эндотелия в детском возрасте являются наследственные состояния комбинированные с гиперлипидемией и сахарным диабетом (СД) 1 типа [28, 169]. Эндотелиальная дисфункция была также обнаружена у детей с выраженным ожирением [154]. Хроническая болезнь почек обычно приводит к развитию у пациентов кальцинирующей артериопатии, затрагивающей как интиму, так и среднюю оболочку крупных артерий [140].

Результаты ряда зарубежных исследований свидетельствуют о наличии взаимосвязи факторов риска развития артериальной гипертензии с толщиной стенки сонных артерий, на основании чего можно говорить, что дисфункция эндотелия представляет собой аспект утолщения комплекса интима-медиа (КИМ). Так, Marc В. Lande et all выявили корреляцию толщины intima-media с индексом дневного систолического АД (г=0,57 Р=0,003) у детей (п=28) с артериальной гипертензией [107].

В других зарубежных исследованиях у детей и подростков также была выявлена взаимосвязь между АГ и наличием эндотелиальных нарушений [156].

1.4.2. Оценка толщины комплекса интима-медиа

Метод ультразвуковой диагностики позволяет оценить структуру стенки, просвет сосуда, измерить толщину комплекса интима-медиа (КИМ). Утолщения КИМ является показательным преимущественно в областях ответвления сосудов и турбулентности кровотока (например, внутренняя и общая сонные артерии вблизи каротидной луковицы (carotid bulb) и сама каротидная луковица, бедренные артерии) [58, 59].

Результаты V конференции по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний AHA (American Heart Association), позволили предположить, что проведение УЗИ сонных артерий у взрослых, в том числе и у ассимптоматичных больных, является одним из методов оценки риска развития сердечно-сосудистых осложнений (включая АГ) и может быть использован в общей клинической практике [55, 75].

Ряд исследований подтвердил эффективность ультразвуковой оценки эндотелиальной функции (толщины КИМ) с целью выявления доклинических сосудистых заболеваний, оценки риска развития атеросклероза и инфаркта миокарда у взрослых пациентов не зависимо от возраста [50, 60, 82, 119, 142, 145]. В 2010 году Pierluigi Costanzo et al. провели мета-анализ 41 рандомизированных исследований на основе базы данных MEDLINE и базы данных Cochrane, опубликованных до августа 2009 года с целью проверки наличия взаимосвязи между толщиной комплекса интима-медиа ОСА и результатов проводимой терапии. В исследование было включено 18307 участников в возрасте 58±5 лет (43% составляли женщины) с сердечно-сосудистыми заболеваниями различной этиологии, получающих терапию (включая антигипертензивную), направленную на снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений. По результатам проведенного анализа был сделан вывод, что несмотря на увеличение КИМ, отражающее повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний, благоприятные

изменения со стороны сосудистой стенки (КИМ) на фоне проводимой терапии не всегда отражают улучшение клинических результатов [55].

В исследовании детей пациентов, имеющих в анамнезе ранний инфаркт миокарда, Gaeta et al., Cuomo S. et al. оценили возможность включения в клиническую практику УЗИ КИМ у подростков с высоким риском коронарных заболеваний [57, 71]. Однако, Sorof и др. не смогли продемонстрировать взаимосвязь между максимальной толщиной комплекса интима-медиа общей сонной артерии и артериальным давлением при гипертензии у мальчиков и девочек в возрасте 6 — 18 лет [143]. При этом, утолщение КИМ описаны у молодых больных, имеющих конечную стадию заболевания почек в детстве и у детей с терминальными стадиями хронической болезни почек. При сравнении толщина КИМ сонных артерий была наиболее высокой у детей, находящихся на диализе, но увеличение толщины комплекса интима-медиа также отмечалось и у реципиентов с почечным трансплантантом и даже у детей с 2 - 4 стадией ХБП [143].

Таким образом, ультразвуковая оценка эндотелиальной функции и толщины комплекса интима-медиа, может обеспечить ценную информацию в наблюдении детей с сердечно-сосудистой патологией, в том числе и с ренальной артериальной гипертензией, что требует продожения исследований в этом направлении.

1.5. Взаимосвязь толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий, бедренных артерий и показателей эндотелиальной дисфункции, в том числе при ренальной артериальной гипертензии

1.5.1. Оценка толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий при развитии артериальной гипертензии

Данные многочисленных зарубежных и отечественных исследований, полученные при ультразвуковом исследовании с использованием высокочастотных датчиков, подтверждают наличие достоверной взаимосвязи толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий с такими показателями развития

эндотелиальной дисфункции, как ожирение, гиперхолестеринемия, наследственная комбинированная гиперлипидемия, сахарный диабет 1 типа, как у взрослых, так и у детей [38, 86, 133]. Так же была выявлена достоверная разница толщины КИМ общей сонной артерии (ОСА) у детей с гиперхолестеринемией по сравнению со здоровой группой контроля [86].

Толщина КИМ ОСА у взрослых по данным некоторых исследований сильно зависела от возраста и пола и не зависела от индекса массы тела и физической нагрузки [92].

В противоположность этому, в исследованиях здоровых детей и взрослых в возрасте от 10 до 25 лет обнаружили, что толщина КИМ сонных артерий не зависела от возраста и пола до 18-летнего возраста. После 18 лет толщина стенки резко увеличивалась у лиц мужского пола. При этом толщина КИМ сонных артерий у мальчиков была значительно большей, нежели у девочек (Р<0.001) [56]. По данным других исследований толщину КИМ непосредственно обуславливали уровень систолического артериального давления и относительная масса тела [89].

Marc В. Lande et al выявили корреляцию толщины интима-медиа ОСА с индексом дневного систолического АД (г=0,57 Р=0,003) у детей (п=28) с артериальной гипертензией [107]. Наличие корреляции между уровнем систолического АД и КИМ общей сонной артерии было обнаружено в популяционном финском исследовании OPERA (Oulu Project Elucidating Risk of Atherosclerosis) [130]. В ряде других зарубежных исследований у детей и подростков также была выявлена взаимосвязь АГ с наличием эндотелиальных нарушений [1, 107, 156].

Увеличение толщины КИМ ОСА описано у взрослых, имевших конечную стадию заболевания почек в детстве и у детей с терминальными стадиями хронической болезни почек. Так, при исследовании КИМ сонных артерий у детей, находящихся на диализе, у реципиентов с почечным трансплантантом и у детей с 2 - 4 стадией ХБП, утолщение КИМ отмечалось во всех 3-х группах, однако, было наиболее выражено у диализных пациентов. В исследовании также была выявлена достоверная взаимосвязь КИМ сонной артерии с АД (г=0,5, Р<0,05) [99, 126]. А в

исследовании Kuopio Ischaemic Heart Disease Study было показано, что риск утолщения КИМ сонной артерии в 2,61 раза выше у пациентов с АГ, чем у лиц с нормальным АД, а при систолическом АД выше 175 мм. рт. ст. этот риск увеличивается в 3.61 раз. Однако, Sorof et al. в своем исследовании детей с АГ в возрасте 6-18 лет не обнаружили взаимосвязь между максимальной толщиной КИМ общей сонной артерии и артериальным давлением [143]. Тогда как данную взаимосвязь у детей с АГ в другом исследовании выявили Urbina Е.М. et al. [156]. В популяционном исследовании в Китае было выявлено утолщение КИМ ОСА у взрослых пациентов, страдающих терминальной ХБП. В своем исследовании М. Litwin, Е. Wuhl et al., проведя оценку 56 детей с ХБП 2-5 стадии, подтвердили, что повреждение сосудов, затрагивающее поперечную область стенки сонной артерии и её просвет, наиболее заметно у детей, находящихся на диализе. Данное исследование также подтвердило количественную связь толщины КИМ сонной артерии с артериальным давлением (г=0,5, Р<0,05) [99]. Взаимосвязь толщины КИМ с уровнем АД у пациентов с хронической болезнью почек выявил и Yilmaz M.I. [175]. При этом Posadzy-Malaczynska A et al в своем исследовании не обнаружили уменьшение толщины КИМ ОСА у пациентов с терминальной стадией ХБП даже после трансплантации [126].

1.5.2. Оценка толщины комплекса интима-медиа бедренных артерий как показателя риска сердечно-сосудистых осложнений

Лишь единичные работы зарубежных авторов посвящены исследованиям толщины КИМ бедренных артерий (БА) как у взрослых, так и у детей. При этом утолщение КИМ бедренных артерий также является одним из показателей риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Статистически значимые корреляции между толщиной задней стенки левого желудочка, межжелудочковой перегородки и толщиной КИМ бедренных артерий были выявлены ранее рядом авторов. Так, в своем исследовании Berni et al показали прямую зависимость толщины комплекса интима-медиа бедренных артерий от уровня артериального давления у взрослых

(п=865), имеющих нескорригированную артериальную гипертензию [39]. В ряде исследований также были выявлены подобные корреляции у взрослых не имеющих клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний [44, 52, 65, 123, 152]. В одном из зарубежных исследований взрослых утолщение КИМ БА > 0,9 мм было расценено как достоверный фактор увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений наряду с КИМ ОСА. В этом же исследовании оценка КИМ бедренных артерий на фоне проводимой антигипертензивной терапии позволила выявить слабую положительную взаимосвязь со снижением риска сосудистых осложнений [39].

Среди зарубежных работ нами была обнаружена лишь одна, направленная на оценку КИМ БА у относительно здоровых детей, на основании чего были предложены нормативы данного показателя в зависимости от возраста (п=247, возраст 10-20 лет) [89].

При неоспоримой актуальности данного вопроса лишь единичные работы, выполненные за рубежом, посвящены определению толщины КИМ сонных и бедренных артерий у детей и взрослых, страдающих артериальной гипертензией.

В связи с этим, целью данного исследования является изучение взаимосвязи артериальной гипертензии с толщиной комплекса интима-медиа (общей сонной и бедренной артерий) и показателями центральной гемодинамики у детей с ренальной артериальной гипертензией, а также оценка информативности ультразвуковой диагностики ремоделирования сосудистой стенки при рутинном медицинском обследовании у данного контингента пациентов с артериальной гипертензией.

1.6. Эндотелии -1, как один из факторов эндотелиальной дисфункции

Эндотелии -1 (ЕЫ) представляет собой пептид, обладающий мощным вазоконстрикторным действием и играющий важную роль в сосудистой патологии различного генеза, в том числе и при нефропатиях. Исследования по всему миру выявили, что у больных хроническим гломерулонефритом

показатели, отражающие повреждения сосудистого эндотелия (в том числе и Et-1), коррелируют со степенью активности и тяжестью заболевания [11, 15]. Обнаруженные изменения оказались наиболее выражены у больных с хронической почечной недостаточностью. Это послужило стимулом к дальнейшему исследованию эндотелиальной дисфункции при поражении почек и развитии сердечно-сосудистой патологии, являющейся неотъемлемой частью прогрессирования ХБП [5, 23, 125, 161, 179]. Из всех исследованных маркеров эндотелиальной дисфункции только Et-1 был связан с уровнем артериального давления у детей с нефротическим синдромом: частота повышения содержания эндотелина-1 увеличивалась в случае наличия стабильной артериальной гипертензии, особенно при повышении систолического и диастолического артериального давления в ночное время [16, 61]. Однако, Wojakowski W. et al не смогли выявить достоверную взаимосвязь уровня Et-1 крови у детей с отягощенным наследственным анамнезом по сердечно-сосудистым заболеваниям [171].

Данные ряда зарубежных и отечественных исследований позволяют предположить, что определение уровня Et-1 в сыворотке крови и экскреции Et-1 с мочой могут отражать тяжесть реноваскулярных повреждений [64, 76, 124, 135]. Isabelle В. et al сравнили уровень сывороточного Et-1 в Зх группах детей страдающих хронической почечной недостаточностью: не получающих гемодиализ, через 24 часа после сеанса гемодиализа и после трансплантации почки. У здоровых детей (от 5 мес до 15 лет) уровень Et-1 был незначительно выше, чем у здоровых взрослых и не зависел от пола и возраста. По сравнению с группой сравнения (здоровые дети) уровень Et-1 во всех 3-х группах детей с ХПН был выше, при этом наиболее высокий уровень отмечался у детей, получивших гемодиализ (р<0,001) [85]. Также была выявлена достоверная взаимосвязь уровня Et-1 сыворотки крови со снижением функции осмотического концентрирования в активной стадии хронического гломерулонефрита [11].

Учитывая способность Et-1 связываться с фибробластами, способствуя их распространению и генерации внеклеточного матрикса, а также его

хемотаксичность для моноцитов (стимулируя выработку провоспалительных цитокинов и факторов роста) можно предположить его роль в развитии интерстициального фиброза [64]. Так Yilmaz А предположили, что повышение уровня экскреции Et-1 с мочой (методом иммуносорбентного анализа) и соотношения Et-1/Cr в моче, может являться предиктором развития склеротических изменений почки (образование рубцов) у детей перенесших инфекцию мочевыводящих путей [175]. Таким образом, Et-1 может является одним из маркеров тубулоинтерстициального поражения почек.

Вместе с тем выявлено повышение уровня Et-1 сыворотки крови у взрослых пациентов с АГ на фоне диабетической нефропатии [157]. Отмечалась положительная корреляция уровня Et-1 плазмы крови со степенью атеросклероза [81,84].

Существует несколько зарубежных исследований, направленных на определение нормальных значений уровня Et-1 сыворотки у взрослых и у детей. Так, Yoshibayashi М. et al установили, что у детей младше 3 месяцев значения Et-1 сыворотки крови были достоверно (р<0,01) выше, чем у детей старшего возраста или взрослых, и что нет существенных различий между мужским и женским полом в каждой возрастной группе [176].

По данным ряда зарубежных и отечественных исследований значения уровня Et-1 в сыворотке крови (определенный методом ELISA) у здоровых детей колеблется от 0,3±0,03 фмоль/мл [19] до 0,79±0,04 фмоль/л [34] вне зависимости от возраста. Так, по данным Anelia Dietmann et al. уровень Et-1 в сыворотке крови у здоровых детей (п=25, в возрасте 10-77 мес), определенный методом ELISA был равен 0,49±0,31(fmol/ml) [62]. В нашем исследовании взяты данные лаборатории, на базе которой осуществлялось определение Et-1 в сыворотке крови в конкретном исследовании [19].

1.7. Скорость распространения пульсовой волны при хронической

болезни почек

У взрослых и у детей в патогенезе артериальной гипертензии не последнее место занимают изменения свойств сосудистой стенки крупных артерий (в пожилом возрасте изменения экстрацеллюлярного матрикса представлены в виде продукции коллагена и отложении кальция), уменьшение их податливости и увеличение жёсткости. Данные изменения ведут к увеличению систолического артериального давления, жесткости сосудов эластического типа, росту пульсового давления [102]. Таким образом, одним из показателей риска развития АГ на фоне дисфункции эндотелия сосудистой стенки является выявление ранних изменений показателей состояния артериальной стенки.

Объём сосуда и структура сосудистой стенки представляют собой основные определяющие факторы скорости распространения пульсовой волны (СПВ), являющейся показателем эластичности сосудистой стенки [118].

Жесткость артерий посредством измерения СПВ была изучена при многих физиологических и патологических состояниях [10, 62, 94]. Yu et al в своем исследовании отмечали увеличение СПВ у детей с постстрептококковым гломерулонефритом. Повышение СПВ при постстрептококковом гломерулонефритме объясняется ухудшением эластичности артериальной стенки, что может быть связано как с развитием воспалительного процесса, так и с повышением уровня АД [177]. Эти связи могут включать активацию ренин-ангиотензиновой системы, симпатическую гиперактивность и субклиническую стадию воспаления, а также объемную перегрузку.

Таким образом, данные исследований позволяют говорить о том, что повышение жесткости артерий служит независимым предиктором развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов при гломерулонефрите [54, 63].

1.7.1. Осциллометрическая артериография

Для изучения эластических свойств аорты существуют как инвазивные методы исследования (связанные с катетеризацией сосудов и вмонтирования в:-катетер ультразвукового датчика), так и неинвазивные (доплеровское УЗИ, уплощенная тонометрия, магнитно-резонансное отображение, осцилометрия).

В последние годы увеличилась возможность изучать состояние свойств сосудистой стенки неивазивными методами. Безусловно, использование менее травматичных способов оценки сосудистых свойств (ничем не уступающих инвазивным) предпочтительно, особенно в педиатрической практике [33, 121, 122, 123]. Одним из таких наиболее безопасных и удобных для ежедневной практики методов оценки состояния сосудистой стенки является осциллометрия, позволяющая провести анализ формы и скорости распространения пульсовой волны.

В норме эластические свойства аорты сглаживают периодические волны крови, создаваемые левым желудочком в систолу, и способствуют их переходу в непрерывный кровоток, который обеспечивается ДАД. После сокращения левого желудочка в систолу пульсовая волна направляется из аорты в крупные, средние, а затем мелкие сосуды с определенной скоростью. На своем пути пульсовая волна встречается с различными препятствиями (бифуркации, стенозы). Благодаря данным препятствиям возникают отраженные волны, которые при достаточной эластичности аорты абсорбируются и возвращаются в диастолу [13]. По мере удаления от сердца, продвижения от восходящей аорты к периферии, отмечается повышение уровня САД, а величина ДАД, хотя и незначительно, но снижается, вследствие чего возрастает пульсовое артериальное давление. Чрезвычайно важным фактором, влияющим на соотношение параметров, формирующих величины САД, ДАД и ПАД, является жесткость сосудистой стенки [95]. Она зависит от выраженности атеросклеротических изменений, скорости и степени возрастной инволюции важнейших структурных белков эластина и фибулина,

возрастного повышения жесткости коллагена, генетически обусловленных особенностей эластиновых волокон и от уровня АД [4, 7, 111, 158].

Помимо возрастной трансформации упруго-эластических свойств артериальной стенки, наличие артериальной гипертензии также способствует развитию функциональных и структурных изменений сердечно-сосудистой системы [120]. Изменения на уровне артериол приводят к повышению периферической резистентности и среднего уровня артериального давления [49].

Также осциллометрическая артериография позволяет оценить индекс аугментации (А1х), который определяется путем сопоставления амплитуд отраженной (возникающей при отражении первой пульсовой волны от бифуркации аорты) и первичной волн и дает информацию как о ригидности аорты, так и о периферическом сосудистом сопротивлении [14]. Индекс аугментации достигает плато в возрасте 50-60 лет [49, 112].

По данным многочисленных исследований, скорость распространения пульсовой волны (СПВ) и индекс аугментации имеют большое прогностическое значение. Так, Safar М.Е. et al выявили корреляционную взаимосвязь между СПВ и клиренсом креатинина у детей с хронической почечной недостаточностью [132]. Seok Joon Shin et al изучили СПВ у 72 пациентов, находящихся на диализе в течение 46±33,6 месяцев, при этом 33 из них страдали сахарным диабетом. В исследовании было выявлено повышение СПВ в группе больных с высоким уровнем С-реактивного белка и гипертрофией ЛЖ. На основании чего, было предложено использование оценки СПВ как важного прогностического предиктора кардиоваскулярных осложнений у больных, получающих гемодиализ [136]. В других зарубежных исследованиях было показано, что СПВ увеличивается при ANCA-ассоциированных системных васкулитах, сахарном диабете и ревматоидных артритах [104], у пациентов с хроническими болезнями почек [180]. Munakata M. et al. в своем исследовании расценили увеличение СПВ как фактор риска развития атеросклероза у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек [114]. George S. Reusz et al. выявили достоверную взаимосвязь СПВ с возрастом, ростом, весом и уровнем АД (р<0,001) [72].

Стойкое увеличение СПВ наблюдалось и у детей, и взрослых с терминальной стадией ХБП [56, 94, 113, 141, 162], васкулитами [43, 53, 174] и сахарным диабетом [79, 80]. Баззей е1 а1 считали, что СПВ является предиктором смертности при хронической почечной недостаточности [68]. Ктб Е. е1 а1 выявили увеличение СПВ у детей, находящихся на диализе [94].

По данным некоторых исследований, нарушение обмена кальция и фосфора является одним из основных факторов, ведущим к кальцификации сосудов при уремии у взрослых [56] и у детей [115]. Так, Еуа Клб, ОгБо1уа Сзергека1 е1 а1 обнаружили взаимосвязь значений СПВ с показателями нарушения фосфорного и кальциевого обменов у детей, получающих поддерживающую терапию в виде диализа [94]. В данном исследовании увеличение СПВ было расценено в качестве симптома утолщения КИМ артериальной стенки.

В результате, можно предположить, что измерение СПВ у больных с хронической болезнью почек в будущем будет играть важную роль в клинической практике, в качестве полезного дополнения к действующему общепринятому шаблону сердечно-сосудистого мониторинга.

Таким образом, достаточно раннее развитие артериальной гипертензии среди детей с заболеваниями почек требует пристального изучения патогенетических факторов, таких как исследования эндотелиальной дисфункции, морфологических и функциональных критериев и предикторов прогрессирования ХБП, к каковым можно отнести скорость пульсовой волны, морфометрические параметры сердца, изменение толщены КИМ сонных и бедренных артерий, уровень ЕЫ в сыворотке крови. Совокупность данных методик исследования у детей с артериальной гипертензией пока не является достаточно распространенным, но заслуживает более пристального изучения.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Костюшина, Ирина Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. Частота встречаемости артериальной гипертензии у детей с болезнями почек по данным нефрологического стационара ФГБУ «НЦЗД» РАМН составляет 39% от госпитализированных. Артериальная гипертензия 1 степени была выявлена у 87%, 2 степени - у 9%, 3 степени - у 4% пациентов. При прогрессировании хронической болезни почек возрастает степень артериальной гипертензии. У детей с ренальной артериальной гипертензией при хронической болезни почек 1-П стадии артериальная гипертензия 1 степени по данным нашего отделения встречалась в 68 % случаев, 2 степени в 30%, 3 степени в 2%. При хронической болезни почек Ш-У стадии артериальная гпертензия 1 степени была выявлена у 38% пациентов, 2 степени - у 43%), 3 степени у 19%.

2. Формирование артериальной гипертензии у детей сопровождается ремоделированием сердца и сосудов. При этом утолщение комплекса интима-медиа является более ранним признаком, чем развитие гипертрофии левого желудочка. Так, ремоделирование сердца у пациентов с ренальной артериальной гипертензией проявляется развитием гипертрофии левого желудочка и было выявлено нами у 80%. Утолщение комплекса интима-медиа общих сонных артерий обнаружено нами у 59% пациентов, утолщение комплекса интима-медиа бедренных артерий у 93%) больных с артериальной гипертензией. Данные изменения сосудов имеют связь с длительностью хронической болезни почек и продолжительностью артериальной гипертензии.

3. При хронической болезни почек артериальная гипертензия в большинстве случаев требует назначения поликомпонентной терапии. В нашем исследовании у пациентов с ренальной артериальной гипертензией в динамике (от 6 до 144 месяцев) рефрактерность (устойчивость к терапии тремя и более антигипертензивными препаратами, включая диуретик) была обнаружена в 19% случаев, антигипертензивная терапия двумя препаратами оказалась неэффективной в 34%.

4. Для артериальной гипертензии у детей с хронической болезнью почек в 32% случаев характерно увеличение скорости распространения пульсовой волны. Что отображает изменение сосудистой стенки при утрате её эластичности вследствие эндотелиальной дисфункции. Частота увеличения скорости распространения пульсовой волны связана с выраженностью артериальной гипертензии.

5. Показатели толщины комплекса интима-медиа общих сонных и бедренных артерий могут быть использованы для контроля за эффективностью антигипертензивной терапии. Однако, уменьшение толщины комплекса интима-медиа можно ожидать не ранее, чем через год от начала антигипертензивной терапии при условии её эффективности. Положительная динамика со стороны ремоделирования левого желудочка, как правило, наблюдается в более поздние сроки.

6. В развитии эндотелиальной дисфункции у детей с артериальной гипертензией вследствие хронической болезни почек существенную роль играет увеличение уровня эндотелина-1 в сыворотке крови. Уровень эндотелина-1 обратно коррелирует со скоростью клубочковой фильтрации. Гиперпродукция эндотелина-1, по всей видимости, приводит к процессам ремоделирования сердца и сосудов.

7. Комплексная оценка показателей (толщина комплекса интима-медиа общих сонных и бедренных артерий, ЭХО-КГ, скорость распространения пульсовой волны) способствует совершенствованию клинического подхода и улучшению оценки подбора антигипертензивной терапии у детей с артериальной гипертензией и хронической болезнью почек.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплексное обследование детей с артериальной гипертензией и хронической болезнью почек целесообразно включать ультразвуковое исследование показателей толщины комплекса интима-медиа общих сонных и бедренных артерий, определение уровня эндотелина-1 в сыворотке крови и скорости распространения пульсовой волны для оценки состояния сердечно-сосудистой системы.

2. Динамическое исследование комплекса интима-медиа общих сонных и бедренных артерий совместно с ЭХО-КГ позволяет объективно оценить эффект антигипертензивной терапии и должны проводиться в ранние и отдаленные (после года) от начала использования антигипертензивной терапии сроки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Костюшина, Ирина Сергеевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеева Е.И., Дворяковский И.В., Сугак А.Б. Нарушение структуры стенки ОСА у детей с СКВ // Российский педиатрический журнал: Научно-практический журнал. - 2010. - Т.З - С. 36-42.

2. Арутюнов Г.П., Рылова А.К., Рылова Н.В. и др. Рациональная нефропротекция у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и сахарным диабетом 2 типа // Трудный пациент. - 2003. - Т.1,№3 - С 21-24.

3. Бадаева C.B. Факторы риска гипертрофии миокарда при ХБП // Нефрология и диализ. - 2008.- Т10. - №2. - С. 96-101.

4. Бойцов С.А. Сосуды как плацдарм и мишень артериальной гипертонии // Болезни сердца и сосудов. - 2006. - V. 1(3). - Р. 36.

5. Волгина Г.В., Перепеченых Ю.В., Бикбов Б.Т., Ушакова А.И., Китаева Ю.В., Грябина H.A., Томилина H.A. Факторы риска кардиоваскулярных заболеваний у больных с хронической почечной недостаточностью // Нефрология и диализ. - 2000. - Т.2. - N 4,- С.252- 257.

6. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь / Гогин Е.Е., Сененко А.Н., Тюрин Е.И. М.: Медицина. - 1997. - С.77.

7. Дзяк Г.В., Колесник Т.В., Колесник Э.Л. Центральное аортальное давление на фоне длительной комбинированной антигипертензивной терапии // Ут<р. Мед. ЧАСОПИС. - VII/VIII 2012. - Т. 4(90). - С. 89-93.

8. Котовская Е.С., Юрьев A.C., Парфенова JI.M. Возможности и перспективы оценки диастолической функции левого желудочка при использовании допплерэхокардиографии // Кардиология. - 1997. - № 10. - С. 66-68.

9. Ланг Г.Ф. Гипертоническая болезнь / Ланг Г.Ф. М.: Медгиз. - 1950. - С.496.

10. Логачева О.С., Кожевникова О.В., Намазова-Баранова Л.С., Пальцева А.Е., Рыжкова Л.А., Широкова И.В. Новые технологии в профилактической педиатрии - артериография // Педиатрическая фармакология. - 2009. - Т.6. -№5. - С.38-41.

11. Маргиева Т.В., Сергеева T.B. Участие маркеров эндотелиальной дисфункции в патогенезе хронического гломерулонефрита // Вопросы современной педиатрии. - 2006. - Т. - №3. - С.22-30.

12. Новиков В.И., Новикова Т.Н., Кузьмина-Крутецкая С.Р., Ироносов В.Е. Оценка диастолической функции сердца и ее роль в развитии сердечной недостаточности // Кардиология. — 2001.— Т. 41. - №2. - С. 78-85.

13. Олейников В.Э., Матросова И.Б., Сергацкая Н.В. Артериальная ригидность у лиц пожилого возраста: причины возникновения и методы коррекции // Междунар. мед. журн. - 2011. - V. 1. - Р. 41^18.

14. Руководство пользователя и программное обеспечение артериографа TensioClinic Type TL1 35с.

15. Сивцева Е.М., Длин В.В., Воздвиженская Е.С. Эндотелин-1 в плазме у детей с нефротическим синдромом при гломерулонефрите // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2012. - № 5. - С.29-35.

16. Сидорова JI.JI. Дигидропиридиновые антагонисты кальция — опять первые? // Therapia. - 2007. - № 7-8. - С. 40-42.

17. Сидорова JI.J1. Эффективная органопротекция — современная стратегия лечения сердечно-сосудистых заболеваний. // Therapia. - 2009. - № 10 (40). -С. 37-43.

18. Смирнов A.B., Шилов Е.М. Цыгин А.Н. и др. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга. Диагнотики, профилактики и подходы к лечению // Нефрология. - 2012. - Т. 16 - №1. - С. 89-115.

19. Смирнов И.Е. Харитонова А.Ю. Кучеренко А.Г. Шавров A.A. Цитокины и матриксные металлопротеазы при патологии верхних отделов пищеварительного тракта у детей // Российский педиатрический журнал. -2012. - N 2. - С.4-8.

20. Строгий В.В. Строгий В.В. Состояние сонных артерий у детей и подрсотков с отягощенной наследственностью по атеросклерозу // Мат. XI конгресса педиатров России "Актю проблемы педиатрии». М., 2007. - С. 316—317.

21. Сугак А.Б., Дворяковский И.В., Дворяковская Г.М. Новый способ расчета эхокардиографических параметров левого желудочка сердца у детей. //Российский педиатрический журнал. - 2009. - №3. - С.10-14.

22. Тареева И. Е. Ангиотензин 2 как фактор прогрессирования хронических нефритов // Нефрология . — 2001 . — Том 5, N 3 . — С. 69-71.

23. Томилина Н.А., Багдасарян А.Р. Механизмы нефросклероза и фармакологическая ингибиция внутрипочечной РААС как основа нефропротективной стратегии при хронических заболеваниях почек и почечного трансплантата // Нефрология и диализ. - 2004. - № 6 (3). - С.226-234.

24. Юрьев K.J1. К вопросу о преимуществах комбинированной терапии при артериальной гипертензии. Экватор. // Укр. мед. Часопис. - 2007. - Т. 1. - С. 57.

25. Цыгин А.Н., Сергеева Т.В. Лечение гломерулонефрита у детей // Русский медицинский журнал. - 1998. - Т. 6. - N 9. - С. 580-585.

26. Якименко Е.А., Севергина И.А., Поливода С.Н. Опыт длительного применения фиксированной комбинации лизиноприла и амлодипина в лечении больных гипертонической болезнью в сочетании с ишемической болезнью сердца // Артериальная гипертензия. - 2009. - Т. 5(7). - С. 10-12.

27. Якупова С.П. Максудова А.Н. Артериальная гипертензия и хроническая болезнь почек // Практическая медицина. - Казань. - 2008. - №4. - С. 59-71.

28. Aggoun Y., Bonnet D., Sidi D et al. Arterial mechanical changes in children with familial hypercholesterolemia // Arteriocler Tromb Vase Biol 2000. - V. 20. - P. 2070-2075.

29. Amann K., Kronenberg G., Gehlen F. et al. Cardiac remodeling in experimental renal failure - an immunochemical study // Nephrol Dial Transplant. - 1998. -V.13. - P.1958-1966.

30. Amann K., Wanner C., Ritz E.et al. Cross-talk between the kidney and the Cardiovascular System // J. Am. Soc. Nephrol. - 2006. - Vol.17 - №8. - P. 21122119.

31. Amann K., Wolf F., Nicholas C. et al. Aortic changes in experimental renal failure: Hyperplasia or hypertrophy of smooth muscle cells? // Hypertension. -1997.-V.29.-P. 770-775.

32. Andersen Martin J., DO, Wassim Khawandi, MD, Rajiv Agarwal, MD Home Blood Pressure Monitoring in CKD // American Journal of Kidney Diseases -2005.-V. 45 (6).-P. 994-1001.

33. Arnold H. Slyper What Vascular Ultrasound Testing Has Revealed about Pediatric Atherogenesis, and a Potential Clinical Role for Ultrasound in Pediatric Risk Assessment // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2004. -V. 89 (7).-P. 3089-3095.

34. Azza Abdel Shaheed Abdallah, Karima Abbas El-Shamy, William M. Morcosl et al. Marker for Renal Impairment and Angiopathy in Diabetic Egyptian Children // Life Science Journal. - 2011. - V.8(3). - P. 358-366.

35. Bakris G.L., Copley J.B., Vicknair N. et al. Calcium channel blockers vs other antihypertensive therapies on progression of NIDDM associated nephropathy // Kidney. - 1996. -1. 50. - P.1641-1650.

36. Benchefrits S., Bethein J., Podjarny E. Normokaliemic hyperaldosteronism in patients with resistant hypertension // Isr. Med. ASSOC. J. — 2002. — №1. — 1720.

37. Berenson G.S., Srinivasan S.R., Bao W. et al. Association between multiple cardiovascular risk factors and atherosclerosis in children and young adults. The Bogalusa Heart Study//N. Engl J Med. - 1998. -V. 338 (23). - P. 1650-1656.

38. Bernetti M, Abbate R, Cerini G. rt al. Carotid and femoral intima-media thickness as an early atherosclerotic marker. Advantages and limits // G Ital Cardiol (Rome). - 2011. - V.12(l). -P.72-81.

39. Berni A., Giuliani A., Tartaglia F. et al. Effect of vascular risk factors on increase in carotid and femoral intima-media thickness. Identification of risk scale // Atherosclerosis. - 2011.-V. 216 (1).-P. 109-14.

40. Bianchetti MG., Ammenti A., Avolio L. et al. (2007) Prescription of drugs blocking the renin-angiotensin system in Italian children // Pediatr Nephrol. -2007.-V. 22. - P. 144-148.

41. Biegelsen E.S., Loscalzo J. Endothelial function and atherosclerosis // Coron Artery Dis. - 1999. - V. 10 (4). - P. 241-256.

42. Bokemark Lena, Wikstrand John, Fagerberg Björn et al. Intact insulin, insulin propeptides, and intima-media thickness in the femoral artery in 58-year-old clinical healthy men—the Atherosclerosis and Insulin Resistance Study // Angiology. - 2001. - V. 52(4) - P. 237-45.

43. Booth AD, Wallace S et al. Inflammation and arterial stiffness in systemic vasculitis: a model of vaswcular inflammation // Arthritis Rheum. - 2004. - V. 50. - P.581-588.

44. Bots ML, Hoes AW, Koudstaal PJ et al. Common carotid intima-media thickness and risk of stroke and myocardial infarction. The Rotterdam Study // Circulation. -1997. -V. 96-P.1432-7.

45. Buckalew VM Jr, Berg RL, Wang SR, Porush JG, Rauch S, Schulman G. Prevalence of hypertension in 1,795 subjects with chronic renal disease: the modification of diet in renal disease study baseline cohort. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. // Am J Kidney Dis. - 1996. - V.28(6) - P. 811 -21.

46. Bullington N, Kartei J, Khoury P, Mitsnefes M. Pediatr Left ventricular hypertrophy in pediatric kidney transplant recipients: Long-term follow-up study // Transplantation. - 2006. - V.10. -P.811-815.

47. Campbell R., Sangalli F., Perticucci E. et al. Effects of combined ACE inhibitor and angiotensin II antagonist treatment in human chronic nephropathies // Kidney. -2003. - I. 63. -P.1094-1103.

48. Cannella G, Paoletti E, Delfino R, et al: Regression of left ventricular hypertrophy on hypertensive dialyzed uremic patients on long-term antihypertensive therapy // Kidney Int. - 1993. - V. 44. - P. 881-886.

49. Cecelja M., Chowienczyk Ph. Role of arterial stiffness in cardiovascular disease // J. R. Soc. Med. Cardiovasc. Dis. - 2012. -V. 1(4). - P. 11.

50. Chambless LE, Folsom AR, Clegg LX et al. Carotid wall thickness is predictive of incident clinical stroke: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study // Am J Epidemiol. - 2000. - V.151 - P. 478-87.

51. Chapman J. N., Dobson J., Wilson S. et al Effect of spironolactone on blood pressure in subjects with resistant hypertension // Hypertension. - 2007. -V.49. -P. 839-845.

52. Chenga Koon-Sung, Mikhailidisb D. P., Hamiltona G. et al. A review of the carotid and femoral intima-media thickness as an indicator of the presence of peripheral vascular disease and cardiovascular risk factors // Cardiovascular Research. - 2002. - V.54. - P.528-538.

53. Cheung YF, Brogan PA, Pilla CB et al. Arterial distensibility in children and teenagers: normal evolution and the effect of childhood vasculitis // Arch Dis Child. - 2002. V. 87. - P.348-351.

54. Chiu Y.C., Arand P.W., Shroff S.G. et al. Determination of pulse wave velocities with computerized algorithms // American Journal of Hypertension. — 1991. — № 121, —P. 1460-1470.

55. Costanzo P, Perrone-Filardi P, Vassallo E, et al. Does carotid intima-media thickness regression predict reduction of cardiovascular events? A meta-analysis of 41 randomized trials // J Am Coll Cardiol. - 2010. - V.56(24). - P.2006-20.

56. Covic A, Mardare N, Gusbeth-Tatomir P, Brumaru O. et al. Increased arterial stiffness in children on haemodialysis // Nephrology, Dialysis and Transplantation. - 2006. - V.21(3). - P. 729-35.

57. Cuomo S., Guarini P., Gaeta G. et al. Increase carotid intima-media thuckness in children-adolescents, and young adults with a parental history of premature myocardial infarction // Eur. Heart J. - 2002. - V.23 (17). - P. 1345-1350.

58. Davis P.H., Dawson J.D., Blecha M.B. et al. Measurement of aortic intima-media thickness in adolescent and young adults // Ultrasound Med.Biol. - 2010. - V.36 (4).-P. 560-565.

59. Davis PH., Dawson J.D., Riley W.A. et al. Carotid intimal-medial thickness is related to cardiovascular risk factors measured from childhood through middle age:

The Muscatine Study// Circulation. 2001. - Vol.104. - P.2815-2819.

60. Del Sol, Iglesias, Bots M.L. et al. Carotid intima media thickness at different sites: relation to incidnt myocardial infarction // Europan Heart Journal. - 2002. - V.23. -P. 934-40.

61. Dhaun Neeraj, Goddard Jane and David J. Webb. The Endothelin System and Its Antagonism in Chronic Kidney Disease // J Am Soc Nephrol. - 2006. - V. 17. - P. 943-955.

62. Dietmann Anelia, Peter Lackner, Raimund Helbok et al. Opposed circulating plasma levels of endothelin-1 and C-type natriuretic peptide in children with Plasmodium falciparum malaria // Malaria Journal. - 2008. - V. 7. - P.253.

63. Doyon Anke, Franz Schaefer et al. Taking the pulse of a sick kidney arterial stiffness in glomerulonephritis // Pediatr Nephrol. - 2011. - V. 26. - P. 161-163.

64. Dumont, Yannick; DAmours, Martin; Lebel, Marcel; Larivière, Richard. Blood pressure-independent effect of angiotensin ATI receptor blockade on renal endothelin-1 production in hypertensive uremic rats // Journal of Hypertension. -2001. - V.19(8). - P.1479-1487.

65. Dursun B, Dursun E, Suleymanlar G, Ozben et al. Carotid artery intima-media thickness correlates with oxidative stress in chronic hemodialysis patients with accelerated atherosclerosis // Nephrol Dial Transplant. - 2008. - V.23. - P. 16971703.

66. Elijovich F., Laffer S.L., Amador E. et al. Regulation of plasma endothelin by salt in salt-sensitive hypertension // Circulation. - 2001. - V.103. - P.263.

67. European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J Hypertens. - 2003. - V.21. - P.1011-53.

68. Fassett RG, D'Intini V, Yealy H et al. Assessment of arterial stiffness, oxidative stress and inflammation in acute kidney injury // BMC Nephrology. - 2009. -10:15.

69. Folkow B. "Structural Factor" in primary and secondary hypertebsion // Hypertension. - 1990. - V.l6.-P. 89-101.

70. Foley RN, Parfrey PS, Harnett JD, Kent GM, Murray DC, Barre PE. The impact of anemia on cardiomyopathy, morbidity, and and mortality in end-stage renal disease //Am J Kidney Dis. - 1996. - V. 28(1). - P.53-61.

71. Gaeta G., De Michele M., Cuomo S et al Arterial abnormalities in the offspring of patients with premature myocardial infarction // N Engl J Med. - 2000. - V. 343. -P. 840-846.

72. George S. Reusz, Orsolya Cseprekal, Mohamed Temmar et al. Reference Values of Pulse Wave Velocity in Healthy Children and Teenagers // Hypertension. -2010.-V. 56.-P. 2.

73. Giaconi S., Palombo C., Marabotti C.et al. Left ventricular mass in borderline hypertension, assessed by echocardiography. Relationships with resting and stress blood pressure // J. Nucl. Allied. Sci. - 1989. - Vol. 33, № 1. - P. 26-31.

74. Gibbons GH, Dzau VJ. The emerging concept of vascular remodeling // N Engl J Med. - 1994. - V.330. - P.1431-1438.

75. Greenland P., Abrams J., Aurigemma G.P. et al. Prevention Conference V: beyond secondary prevention: identifying the high-risk patient for primary prevention: noninvasive tests of aterosclerotic burden: Writing Group III // Circulation. - 2000. -V.101 (1).-E16-22.

76. Grzeszczak W, Kowalska K, Kowalski D. Level of endothelin-1 and 2 in plasma of patients with chronic renal failure // Pol Arch Med Wewn. -1994. - V. 91(2). -P. 84-9.

77. Gunczler P., Lanes R., Lopez E. et al. Cardiac mass and function, carotid artery intima-media thickness and lipoprotein (a) levels in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus of short duration // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. - 2002. -V.15 (2).-P. 181-186.

78. Haas M., Leko-Mohr Z, Erter C., Mayer G. Antiproteinuric versus antihypertensive effects of high-dose ACE inhibitor therapy // Am. J. Kidney Dis. -2002. - V.40.-P.458.

79. Haller MJ, Samyn M, Nichols WW et al. Radial artery tonometry demonstrates arterial stiffness in children with type 1 diabetes // Diab Care. - 2004. - V. 27. - P.

2911-2917.

80. Heilman K, Zilmer M et al. Arterial stiffness, carotid artery intima-media thickness and plasma myeloperoxidase level in children with type 1 diabetes // Diab Res Clin Pract. - 2009. - V. 84. - P. 168-173.

81. Hilgers K.F., Mann J.F. ACE Inhibitors versus AT (1) receptor Antagonists in Patients with Chronic Renal Disease // J. Am. Soc. Nephrol. - 2002. - V.13. -P.1100-1116.

82. Hodis HN, Mack WJ, LaBree L et al. The role of carotid arterial intima-media thickness in predicting clinical coronary events //Ann Intern Med. - 1998. - V. 128

- P. 262-9.

83. Hughson M.D., Gobe G.C., Hoy W.E. et al. Associations of glomerular number and birth weight with clinicopathological features of African Americans and whites // Am. J. Kidney Dis. - 2008. - V. 52(1). - P. 18-28.

84. Ihling C, Bohrmann B, Schaefer HE et al. Endothelin-1 and endothelin converting enzyme-1 in human atherosclerosis—novel targets for pharmacotherapy in atherosclerosis // Curr Vase Pharmacol. - 2004. - V.2(3). - P.249-58.

85. Isabelle Blazy, Michèle Déchaux, Marina Charbit et al Endothelin-1 in children with chronic renal failure // Pediatric Nephrology. - 1994. - V. 8 (1). - P.40-44.

86. Jàrvisalo MJ, Jartti L, Nântô-Salonen K, et al. Increased aortic intima-media thickness: a marker of preclinical atherosclerosis in high-risk children // Circulation. - 2001. - V. 104(24). - P. 2943-2947.

87. Joannides R., Bakkali E., Richard V. et al. Evaluation of the determinants of flow-mediated radial artery vasodilatation in humans // Clin Exp Hypertens/ -1997. -V.19. - P.813-826.

88. Johnson M.C., Bergersen L.J., Beck A. et al. Diastolic function and tachycardia in hypertensive children // Amer. J. Hypertens. - 1999. - V.12 (10). - P. 1009-1014.

89. Jourdan C., Wuhl E., Litwin M.et al. Normative values for intima-media thickness and distensibility of large artries in healthy adolescents // Journal of Hypertension.

- 2005.-V. 23.-P. 1707-1715.

90. KDOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation,

Classification, and Stratification, 2002.

91. Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI). Group K/DOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease //Am J Kidney Dis. - 2004. - V. 43. - S1-S290.

92. Kornet Lilian, Arnold Hoeks P. G., Jacques Lambregts and Robert S. Reneman In the Femoral Artery Bifurcation, Differences in Mean Wall Shear Stress Within Subjects Are Associated With Different Intima-Media Thicknesses // Arterioscler Thromb Vase Biol - 1999. - V. 19 - P. 2933-2939.

93. Keller G, Zimmer Mall G, Ritz E, Amann K. Nephron number in patients with primary hypertension // N Engl J Med. - 2003. - V.348. - P. 101-108.

94. Kis E., Cseprekal O. Pulse wave velocity in end-stage renal disease: influence of age and body dimensions // Hediatr Res. - 2008. - V. 63. - P.95-98.

95. Laurent S., Cockcroft J., Van Bortel L. et al. European Network for Non-invasive Investigation of Large Arteries Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications // Eur. Heart J. -2006. - V. 27(21). -P. 2588-2605.

96. Levy B.I., Benessiano J., Poitevin P., Safar M.E. Endotelium-dependent mechanical properties of carotid artery in WKY and SHR: role of angiotensin converting enzyme inhibition // Circ Res. - 1990. - V.66. - P.321-328.

97. Levy B.I., El Fertak L., Pieddeloup C. et al. Role of the endothelium in the mechanical response of the carotid arterial wall to calcium blockade in spontaneously hypertensive and Wistar-Kyoto rats // J Hypertens. - 1993. - V.ll. -P.57-63.

98. Levin A., Singer J., Thompson C.R. et al. Prevalent left ventricular hypertrophy in the predialysis population: identifying opportunities for intervention // Am J Kidney Dis. - 1996. - V. 27(3). - P. 347-354.

99. Litwin M., Wuhl E., Jourdan C. et al. Evolution of large-vessel arteriopathy in pediatric patients with chronic kidney disease // Nephrol Dial Transplant. - 2008. -V. 23 (8).-P. 2552-2557.

100. London G.M., Geerin A.P., Marchais S. et al. Cardiac and arterial interaction in

end-stage renal disease // Kidney Int. - 1996. - V.50. - P.600-608.

101. London G. M., Pannier B., Guerin A.P. et al Alterations of left ventricular hypertrophy and survival of patients receiving hemodialysis: follow-up of an interventional study // J Am Soc Nephrol. - 2001. - V. 12. - P. 2759-2767.

102. Lloyd-Jones DM, Evans JC, Larson GM et al. Differential control of systolic and diastolic blood pressure: factors associated with lack of blood control in the community // Hypertension. - 2000. - V.36. - P. 594-99.

103.Lubrano R., Soscia F., Elli M. et al. Renal and cardiovascular effects of angiotensin-converting enzyme inhibitor plus angiotensin II receptor antagonist therapy in children with proteinuria // Pediatrics. - 2006. - V.l 18. - P.833-838.

104. Maki-Petaja KM, Hall FC, Booth AD et al. Rheumatoid arthritis is associated with increased aortic pulse wave velocity, which is reduced by antitumor necrosis factor-alpha therapy // Circulation. - 2006. - V.114. - P.1185-1192.

105. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G. Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Forc;e for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J. Hypertens. - 2007. -V. 25(6).-P. 1105-87.

106.Manjunath G, Tighiouart H, Ibrahim H. et al Level of kidney function as a risk factor for atherosclerotic cardiovascular outcomes in the community // J Am Coll Cardio. - 2003. - V.41(l). - P.47-55.

107. Marc B. Lande, Nancy L. Carson, Jason Roy et al. Effects of childhood primary hypertension on carotid intima mediathickness // J. Hypertension. - 2006. - V. 48 (1). -P.40-44.

108. Mitsnefes Mark M. Cardiovascular complications of pediatric chronic kidney disease // Pediatr Nephrol. - 2008. - 23(1). - P. 27-39.

109. Mitsnefes M, Flynn J, Cohn S, Samuels J, Blydt-Hansen T et al. CKiD Study Group. Masked hypertension associates with left ventricular hypertrophy in children with CKD // J Am Soc Nephrol. - 2010. - V.21(l). - P.137-44.

110.Mitsnefes M, Stablein D (2005) Hypertension in pediatric patients on long-term dialysis: a report of the North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study (NAPRTCS) // Am J Kidney Dis. - 2005. - V.45. - P.309-315.

111.McEniery C.M., Wilkinson I.B., Avolio A.P. Age, hypertension and arterial function // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2007. - V. 34(7). - P. 665-671.

112. McGill H. C. Jr Relationship of atherosclerosis in young men to serum lipoprotein cholesterol concentrations and smoking. From the Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PDAY) Research Group // JAMA. -1990. - V. 264 (23). -P. 3018-3024.

113.Mourad JJ, Pannier B et al. Creatinine clearance, pulse wave velocity, carotid compliance and essential hypertension // Kidney Int. - 2001. - V. 59. - P. 18341841.

114. Munakata M., Sakuraba J et al. Higher brachial-ankle pulse wave velocity is associated with more advanced carotid atherosclerosis in end-stage renal disease // Hypertens res. - 2005. - V. 28(1). - P. 9-14.

115. National Higt Blood Pressure Education Program Working Group on Higt Blood Pressure in Children and Adolescent. The fourth report on the diagnosis, evaluation and treatment of Higt blood pressure in children and adolescents // Pediatrics. -2004. - V. 114 (2). - P. 555-576.

116. Neai B., Macmahon S., Chapman N. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs // Lancet. - 2000. - V. 356. -P. 1955- 1964.

117. Newman III W.P., Wattigney W., Berenson G.S. Autopsy studies in United States children and adolescents.Relationship of risk factors to atherosclerotic lesions // Ann NY Acad Sci. - 1991. - V. 623. - P. 16-25.

118. Nichols W.W., O'Rourke M.F. Theoretical, Experimental and Clinical Principles blood flow in arteries // Oxford University Press. — 2005. — № 5. — P. 624.

119.0'Leary D.H., Polak J.F., Kronmal R.A. et al Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults.

Cardiovasculr Health Study Collaborative Research Group, see comments // New England Journal of Medicine. - 1999. - V.340. - P. 14-22.

120.0'Rourke M. F., Pauca A., Jiang X. J. Pulse wave analysis // Br. J.Clin. Pharmacol. - 2001. - V. 51. - N 6. - P. 507-522.

121. Pannier B.M., Avolio A.P., Hoeks A. Methods and devices for measuring arterial compliance in humans //Am. J. Hypertens. - 2002. - V. 15. - P. 743-753.

122.Patel S.J., Millasseau S.C., Perera D.A. Comparison of noninvasive andinvasive aortic pulse wave velocity // J. Am. Coll. Cardiol. - 2003. - V. 3 - P. 264-266.

123. Paul TK, Chen W, Srinivasan SR, He J. Berenson GS. Contrast of the impact of multiple cardiovascular risk factors on the femoral and carotid intima-media thickness in asymptomatic young adults: the Bogalusa Heart Study // Atherosclerosis. - 2011. - V.216(2). - P. 359-64.

124. Peppa-Patrikiou M; Scordili M; Antoniou A et al. Dracopoulou Carotid atherosclerosis in adolescents and young adults with IDDM. Relation to urinary endothelin, albumin, free Cortisol, and other factors // Catherine Dacou-Voutetakis Diabetes care. - 1998. - V.21(6). -P.1004-1007.

125. Perticone F. Post-prandial hypertriglyceridemia and endothelium-dependent vasorelaxation // European Journal of Clinical Investigation. - 2001. - V.31(12). -P. 1013—1014.

126.Posadzy-Malaczynska A, Kosch M., Hausberg M. et al. Arterial distensibility, intima media thickness and pulse wave velocity after renal transplantation and in dialysis normotensive patients // Int Agiol. - 2005. - V. 24 (1). - P. 89-94.

127. Rahman M, Cutler J, Davis B. et al Cardiovascular disease (CVD) outcomes in hypertensive patients with impaired renal function // Am J Kidney Dis. - 2003. -V.41 - P.31.

128. Rajiv Agarwal, David J. Leehey, Scott M. Olsen et al. Original Articles Proteinuria Induced by Parenteral Iron in Chronic Kidney Disease - A Comparative Randomized Controlled Trial // Clin J Am Soc Nephrol. -2011.-V. 6(1).-P. 114— 121.

129. Rajiv Agarwal, Martin J. Andersen, and Robert P. Light Location Not Quantity of

Blood Pressure Measurements Predicts Mortality in Hemodialysis Patients // Am J Nephrol. - 2008. - V. 28(2). - P. 210-217.

130.Rantala, Asko, Risk factors and carotid atherosclerosis in hypertensive and control subjects Department of Internal Medicine and Biocenter Oulu, University of Oulu, P.O.Box 5000, FIN- 90014 University of Oulu, Finland 2001 Oulu, Finland.

131. Ridker P.M., Rifai N., Rose L. et al. Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events // N Engl J Med. - 2002. - V. 347. - P. 1557-1565.

132. Safar M.E., London G.M., Plante G.E. Arterial stiffness and kidneq function // Hypertension. - 2004. -V. 43. - P. 163-168.

133. Salonen JT, Salonen R. Ultrasonographically assessed carotid morphology and the risk of coronary heart disease // Arterioscler Thromb. - 1991. - V. 11 - P. 12451249.

134. Sarnak MJ, Levey AS, Schoolwerth AC, Coresh J et al. Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease: a statement from the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Prevention // Circulation. - 2003. -V. 108(17). - P.2154-69.

135. Sébastien Savard, Philippe Lavoie, Claude Villeneuve et al. eNOS gene delivery prevents hypertension and reduces renal failure and injury in rats with reduced renal mass // Nephrol. Dial. Transplant. - 2012. - V.27(6). - P.2182-2190.

136.Seok Joon Shin, Yong Kyun Kim et al. The impact of the aortic pulse wave velocity on the cardiovascular outcomes of hemodialysis patients // J Korean Med Sci. - 2009. - V. 24. - P. 121-128.

137. Sinha M.D., Tibby S.M., Rasmussen Pernill et al. Blood Pressure Control and Left Ventricular Mass in Children with Chronic Kidney Disease // Clin J Am Soc Nephrol. - 2011,- V.6(3). - P.543-551.

138. Schoen F.J., Cotan R.S. Blood vessels Robbins pathologic basis of disease (6th ed.). Philadelphia: W.B. Saunders. - 1999. - P.494.

139. Shroff RC, Donald AE et al. Mineral metabolism and vascular damage in children on dialysis // J Am Soc Nephrol. - 2007. - V. 18. - P. 2996-3003.

140. Shroff R, Weaver DJ Jr, Mitsnefes MM. Cardiovascular complications in children with chronic kidney disease // Nat Rev Nephrol. - 2011. - V.7(l 1). - P.642-9.

141. Shroff G.R, MBBS; M. Sarraf, MD; M.D. Sprenkle, MD et al. Embolism Involving the Coronary and Pulmonary Circulation: An Unusual Cause of Sudden Cardiac Death Circulation // Circulation. - 2011. - V. 124. - P. 2949-2950

142. Smilde T.J., van Wissen S., Wollersheim H. et al. Effect of aggressive versus conventional lipid lowering on atherosclerosis progression in familial hypercholesterolemia (ASAP): a prospective, randomized, double-blind trial // Lancet. — 2001. — V. 357. — P. 577-581.

143. Sorof J.M., Alexandrov A.V., Cardwell G. et al. Carotid artery intima-media thickness and left ventricular hypertrophy in children with elevated blood pressure //Pediatrics.-2003.-V. 111.-P. 61-66.

144. Stakos D.A., Schuster D.P., Sparks E.A. et al. Cardiovascular effects of type 1 diabetes mellitus in children // Angiology. - 2005. - V. 56(3). - P. 311-317.

145. Stensland-Bugge E, Bonaa KH, JoakimsenO. Reproducibility of ultrasonographically determined intima-media thickness is dependent on arterial wall thickness: the Tromso study // Stroke. - 1997. - V.28 - P. 1972-80.

146. Suurkiila M., Björn Fagerberg, Inger Wendelhag et al. Atherosclerotic disease in the femoral artery in hypertensive patients at high cardiovascular risk. The value of ultrasonographic assessment of intima-media thickness and plaque occurrence. Risk Intervention Study (RIS) Group // Arteriosclerosis, hrombosis, and vascular biology. - 1996.- V. 16(8).-P. 971-7.

147.Tanaka H., Suzuki K., Nakahata T. et al. Combined therapy of enalapril and losartan attenuates histologic progression in immunoglobulin A nephropathy // Pediatrio - 2004. -1(46). - P. 576-579.

148. Tazeen H. Jafar, MD, MPH; Paul C. Stark, ScD. et al. AIPRD study group (2003) Progression of chronic kidney disease: the role of blood pressure control, proteinuria, and angiotensin-converting enzyme inhibition: a patient-meta-analysis

// Ann Intern Med. - 2003. - V.139. - P. 244-252.

149. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive parients randomized to angiotensin-convening enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic // JAMA. - 2002. -V.288. - P. 2981 - 2997.

150. The seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report // Hypertension. - 2003. - V.42. - P. 1206-52.

151. The GISEN Group (Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia) Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy // Lancet. - 1997. - V.349. - P. 1857-1863.

152. Timir K. Paul, MD, PhD, MPH, Wei Chen, MD, PhD, Sathanur R. Srinivasan, PhD et al. Gender Divergence on the Impact of Multiple Cardiovascular Risk Factors on the Femoral Artery Intima-media Thickness in Asymptomatic Young Adults: The Bogalusa Heart Study // Am J Med Sci. - 2012. - V.343(l). - P.40-45.

153.Tkaczyk M, Nowicki M, Balasz-Chmielewska I. et al. Hypertension in dialysed children: the prevalence and therapeutic approach in Poland—a nationwide survey // Nephrol Dial Transplant. - 2006. - V. 21. - P.736-742.

154. Tounian P, Aggoun Y., Dubern B. et al. Preference of increased steffness of the common carotid artery and endothelian dysfunction in severely obese children: a prospective study // Lancet. - 2001. - V. 385. - P. 1400-1404.

155.Ulinski T, Genty J, Viau C, Tillous et al. Tim Ulinski 2006, Reduction of left ventricular hypertrophy in children undergoing hemodialysis // Pediatr Nephrol. -2006.-V.21(8).-P.l 171-8.

156.Urbina E.M., Khoury P.R., McCoy C. et al. Cardiac and vascular consrquences of pre-hypertension in youth // J Clin Hypertens (Greenwich). - 2011. - V. 13 (5). -P. 332-42.

157.Usha Singh 1, R. G. Singh2, Suman Singh3 and Shailja Singh Plasma endothelin level in hypertension and diabetes mellitus // Medical Case Studies. - 2011. - V.

2(6).-P. 50-53.

158. van der Heijden-Spek J.J., Staessen J.A., Fagard R.H. et al. Effect of age on brachial artery wall properties differs from the aorta and is gender dependent: a population study // Hypertension. - 2000. - V. 35(2). - P. 637-642.

159. Verdecchia P, Angeli F, Gattobigio R, Rapicetta C, Reboldi G. Impact of blood pressure variability on cardiac and cerebrovascular complications in hypertension // Am J Hypertens. - 2007. - V. 20(2). - P. 154-61.

160. Verdecchia P., Porcelatti C., Schilattci G. et al. Ambulatory blood pressure an independent predictor of prognosis in essential hypertension //J Hypertens. -1994. -24-P. 793-801.

161. Volker Schächinger, MD; Martina B. Britten, MD; Andreas M. Zeiher, MD Prognostic Impact of Coronary Vasodilator Dysfunction on Adverse Long-Term Outcome of Coronary Heart Disease // Circulation. - 2000. - V.101. - P. 18991906.

162. Wang MC, Tsai WC et al. Stepwise increase in arterial stiffness corresponding with the stages of chronic kidney disease // Am J Kidney Dis. - 2005. - V.45. - P. 494501.

163. Watanabe H., Obtuska S., Kakibana M., Ugisibita Y. Coronary circulation in dogs with an experimental decrease in aortic compliance // J Am Col Card. - 1993. -V.21. - P. 1497-1506.

164. Weissberg P. Mechanisms modifying atherosclerotic disease: from lipids to vascular biology // Atherosclerosis. - 1999. - V. 147 (1). - P. 3-10.

165. Wendelhag I, Wiklund O and Wikstrand J et al. On quantifying plaque size and intima-media thickness in carotid and femoral arteries. Comments on results from a prospective ultrasound study in patients with familial hypercholesterolemia // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 1996. - V. 16 - P. 843-850.

166. White WB. Cardiovascular risk and therapeutic intervention for the early morning surge in blood pressure and heart rate // Blood Press Monit. - 2001. - V.6(2). -P.63-72.

167. Wilson A.C., Greenbaum L.A., Barletta G.M. et al. High prevalence of the metabolic syndrome and associated left ventricular hypertrophy in pediatric renal transplant recipients hypertrophy in pediatric renal transplant recipients // Pediatric Transplantation. - 2010 - V.14(l). - P. 52-60.

168. Wilson AC, Mitsnefes MM. Cardiovascular disease in CKD in children: update on risk factors, risk assessment, and management // Am J Kidney Dis. - 2009. -V.54(2). - P. 345-60.

169. Wiltshire E.J., Gent R., Hirte C. et al. Endothelial dysfunction relates to folate status in children and adolescents with type 1 diabetes // Diabetes 2002. V.51. - P. 2282-2286.

170. Wing L.M.H., Reid C.M., Ryan P. et al. A comparison of outcomes with angioiensin-converting-enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly // N. Engl. J. Med. - 2003. - V.348. - P. 583 - 592.

171. Wojakowski W, Gmiñski J et al. Plasma levels of von willebrand factor, endothelin-1, prostacyclin and thromboxane in children from families with high risk of premature coronary artery disease // Scandinavian journal of clinical and laboratory investigation. - 2001. - V.61(4). - P. 317-23.

172. Wolf G., Butzmann U., Wenzel U.O. The renin-angiotensin system and progression of renal disease: from hemodynamics to cell biology // Nephron Physiol. - 2003. - V. 93. - P.3-13.

173. Woroniecki R.P., Flynn J.T. How are hypertensive children evaluated and , managed? A survey of North American pediatric nephrologists // Pediatr Nephrol. -

2005. - V.20. -P.791-797.

174. Yildiz M, Masatlioglu S, Seymen P et al. The carotid-femoral (aortic) pulse wave velocity as a marker of arterial stiffness in Familial Mediterranean Fever // Can J Cardiol. - 2006. -V. 22. - P.l 127-1131.

175.Yilmaz A., Gedikbasi A., Sevketoglu E. et al. Urine endothelin-1 levels as a predictor of renal scarring in children with urinary tract infections // Clin Nephrol. - 2012. - V.77(3). - P.219-24.

176. Yoshibayashi M., Nishioka K., Nakao K., Saito Y. Plasma endothelin levels in

healthy children: high values in early infancy // J Cardiovasc Pharmacol. -1991. -V.17. - P.404 - 405.

177. Yu MC, Yu MS et al Acute resersible changes of brachial-ankle pulse wave velocity in children with acute poststreptococcal glomerulonephritis // Pediatr Nephrol. - 2011. - V. 26(2). - P.233-9.

178.Yu-Lu Liang, Louise M. Shiel, Helena Teede et al. Effects of blood pressure, smoking, and their interaction on carotid artery structure and function // Hypertension.- 2001.- V.37.- P. 6-10.

179.Zoccali C.: Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors an epidemiologic perspective // Kidney Int. - 2006. - V.70. - P. 26-33.

180.Zoungas S, Cameron JD, Kerr PG. et al. Association of carotid intima-medial thickness and indices of arterial stiffness with cardiovascular disease outcomes in CKD. // Am J Kidney Dis. - 2007. - V.50(4). - P. 622-30.

181.Zurowska A., Balasz I, Zagozdzon I, Marczak E. Hypertension in children with - chronic renal failure // Pol Merkuriusz Lek. - 2000. - V. 8. - P.259-260.