Сравнение эффективности комбинированной блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с помощью прямого ингибитора ренина, ингибитора ангиотензин-превращающего фермента и блокатора рецепторов к ан тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат медицинских наук Качнов, Василий Александрович

• Качнов, Василий Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Качнов, Василий Александрович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Патологическая физиология ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

1.2. Роль гемодинамических факторов в развитии гипертонической нефропатии.

1.3. Современные методы исследования функции почек у больных гипертонической болезнью.

1.4. Современные возможности в нефропротекции при гипертонической болезни.

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика обследованных больных.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Суточное мониторирование АД.

2.2.2. Эхокардиографическое исследование.

2.2.3. Расчет скорости клубочковой фильтрации.

2.2.4. Количественное определение уровня микроальбуминурии.

2.2.5. Количественное определение уровня цистатина С.

2.3. Методика статистического анализа полученных данных.

ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ ИЗМЕНЕНИЙ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ НА ФОНЕ ТЕРАПИИ ПРЯМЫМ ИНГИБИТОРОМ РЕНИНА С ИНГИБИТОРОМ АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА И БЛОКАТОРОМ РЕЦЕПТОРОВ К АНГИОТЕНЗИНУ С ИНГИБИТОРОМ АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА.

3.1. Показатели суточного мониторирования артериального давления при различных вариантах терапии.

3.2. Оценка комбинированной блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в кардиопротекции.

3.3. Корреляционные взаимоотношения между клиническими и инструментальными показателями.

ГЛАВА 4. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ НЕФРОПРОТЕКЦИИ И БЕЗОПАСНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ КОМБИНИРОВАННОЙ БЛОКАДЫ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИН-АЛЬДОСТЕРОНОВОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ.

4.1. Влияние комбинированной блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на метаболический профиль пациентов и оценка безопасности проводимой терапии.

4.2. Оценка эффективности нефропротекции при различных вариантах блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

4.3. Корреляционные взаимоотношения между клиническими и лабораторными показателями.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнение эффективности комбинированной блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с помощью прямого ингибитора ренина, ингибитора ангиотензин-превращающего фермента и блокатора рецепторов к ан»

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Несмотря на усилия ученых, врачей и органов управления здравоохранением, артериальная гипертензия (АГ) в Российской Федерации (РФ) остается одной из наиболее значимых медико-социальных проблем [16]. Это обусловлено как широким распространением данного заболевания (около 40% взрослого населения РФ имеет повышенный уровень артериального давления (АД)), так и тем, что АГ является важнейшим фактором риска основных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) - инфаркта миокарда (ИМ) и мозгового инсульта (МИ), главным образом определяющих высокую смертность в нашей стране [16].

По материалам обследования, проведенного в рамках целевой Федеральной программы "Профилактика и лечение АГ в Российской Федерации", распространенность АГ среди населения за последние 10 лет практически не изменилась и составляет 40,8% (у мужчин 36,6%, у женщин 42,9%). Осведомленность больных АГ о наличии заболевания составляет 83,9-87,1%). Принимают антигипертензивные препараты (АГП) 69,5% больных АГ, из них эффективно лечатся 27,3%, а контролируют АД на целевом уровне 23,2% пациентов [24]. Согласно прогнозов к 2025 году около 60 % людей на земном шаре будут страдать артериальной гипертензии [76].

Существует тесная взаимосвязь между артериальной гипертонией и функциональным состоянием почек. Поражение почек вследствие АГ приводит к развитию первичного гипертонического нефроангиосклероза и в дальнейшем к появлению и прогрессированию хронической болезни почек (ХБП) [38,77,113,128]. Помимо этого АГ является второй после сахарного диабета причиной развития терминальной хронической почечной недостаточности (тХПН), требующей дорогостоящих эфферентных методов лечения, в частности гемодиализа [26].

В настоящее время достоверно доказано, что по мере развития почечного поражения возрастает риск различных сердечно-сосудистых осложнений (ССО).

Одним из наиболее ранних диагностически значимых признаков развития гипертонической нефропатии является повышение экскреции альбумина с мочой - микроальбуминурия (МАУ) [62,94,129,131]. Так, наличие МАУ достоверно увеличивает риск различных осложнений и смерти при ИМ и МИ [82,121,122], коррелирует с развитием гипертрофии миокарда левого желудочка [92,124], является маркером распространенного атеросклероза [29], увеличивает вероятность развития хронической сердечной недостаточности. Кроме этого, снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и гиперкреатининемия так же являются независимыми факторами риска сердечно-сосудистых событий и смерти [8,10,12,116]. Таким образом, поиск оптимального пути воздействия на вышеперечисленные факторы и оценка их изменений в процессе лечения пациентов с АГ остается приоритетной проблемой в профилактике ССО и смерти.

Цель исследования: изучить эффективность кардио- и нефропротекции различных вариантов комбинированной блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с использованием прямого ингибитора ренина в сочетании с ингибитором ангиотензин-превращающего фермента и блокатора рецепторов к ангиотензину в сочетании с ингибитором ангиотензин-превращающего фермента у больных гипертонической болезнью.

Задачи исследования:

1. Изучить патогенетические особенности различных вариантов комбинированной блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в кардио- и нефропротекции у больных гипертонической болезнью.

2. Выявить наиболее эффективную и патогенетически обоснованную комбинацию препаратов для блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных гипертонической болезнью.

3. Сформировать комплексный подход для объективной оценки нефропротективного эффекта антигипертензивных средств.

4. Изучить возможности кардио- и нефропротекции при применении прямого ингибитора ренина в комбинации с ингибитором ангиотензин-превращающего фермента и совместного применения блокатора рецепторов к ангиотензину с ингибитором ангиотензин-превращающего фермента.

5. Оценить безопасность и переносимость различных вариантов комбинированной блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Научная новизна:

В результате проделанной работы представлены новые факты, способствующие целостному представлению об органопротекции у пациентов с гипертонической болезнью при различных вариантах медикаментозной терапии, направленной на блокаду ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Впервые в Российской Федерации проведено сравнительное исследование по использованию прямого ингибитора ренина и блокатора рецепторов к ангиотензину в добавлении к ингибитору АПФ в кардио- и нефропротекции у больных гипертонической болезнью.

Представлены данные комплексного обследования функционального состояния почек у больных гипертонической болезнью.

Практическая значимость:

Метод оценки функции почек с использованием комплекса показателей, таких как микроальбуминурия, расчет скорости клубочковой фильтрации по формулам Кокрофта-Гаулта, MDRD, Stevens L. A. et al. позволяет выявить минимальные субклинические поражения почек при гипертонической болезни. Оценка данных показателей в динамике на фоне проводимой гипотензивной терапии может использоваться как потенциальная терапевтическая цель и критерий эффективности. Комбинация ПИР с ИАПФ обладает более выраженным кардио- и нефропротективным эффектом, чем комбинация БРА с ИАПФ. Данная особенность вероятнее всего обусловлена более полной фармакологической блокадой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, как циркулирующей, так и тканевой.

Положения, выносимые на защиту:

1. Блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с использованием прямого ингибитора ренина и ингибитора ангиотензин-превращающего фермента обладает более выраженным кардио- и нефропротективным эффектами и несколько меньшим гипотензивным действием по сравнению с применением блокатора рецепторов к ангиотензину с ингибитором ангиотензин-превращающего фермента.

2. Выявленная динамика в улучшении показателей почечной функции и состояния сердечно-сосудистой системы свидетельствует о более полной блокаде ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при применении прямого ингибитора ренина в комбинации с ингибитором ангиотензин-превращающего фермента.

3. Применение комплексной оценки функции почек в динамике на фоне проводимой терапии позволяет контролировать эффективность нефропротекции.

Апробация и реализация работы:

Основные материалы диссертации доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов Москва 2008г., Российском национальном конгрессе кардиологов Москва 2010 г., III Ежегодной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов Санкт-Петербург 2011г., III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика" Санкт-Петербург 2011г., Европейском конгрессе по сердечной недостаточности Готтенберг, Швеция, 2011 г, конкурсе молодых ученых Российского национального конгресса кардиологов Москва 2011г., конкурсе молодых ученых VI Национального конгресса терапевтов Москва 2011г. Основные материалы исследования опубликованы в 15 научных работах, из них 2 - в журналах, рекомендованных ВАК.

Реализация работы:

Результаты работы используются в учебном процессе на кафедре факультетской терапии, кафедре патологической физиологии и на факультете последипломного и дополнительного профессионального образования ВМедА на циклах профессиональной переподготовки «Кардиология», а также используются в лечебной и диагностической работе клиники факультетской терапии ВМедА.

Личное участие автора в получении результатов:

Автор лично участвовал в получении научных результатов, изложенных в диссертации, вел и обследовал пациентов кардиологического профиля, непосредственно выполнял сбор материала, анализировал результаты лабораторных исследований, проводил статистический анализ полученных результатов и подготовку материалов к публикациям.

Объем и структура работы:

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Качнов, Василий Александрович

ВЫВОДЫ

1. Блокада патогенетического механизма поражения органов-мишеней при гипертонической болезни на уровне ингибирования ренина позволяет предотвратить дальнейшие патологические изменения в них и в ряде случаев добиться регресса уже имеющихся нарушений.

2. У больных гипертонической болезнью патогенетически обосновано применение комбинации прямого ингибитора ренина в сочетании с ингибитором ангиотензин-превращающего фермента в связи с более выраженной блокадой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

3. Разработанный комплексный подход по оценки степени микроальбуминурии, скорости клубочковой фильтрации и уровня цистатина С позволяет объективно оценивать нефропротективный эффект антигипертензивных средств.

4. Комбинированное применение прямого ингибитора ренина в сочетании с ингибитором ангиотензин-превращающего фермента обладает более выраженным органопротективным эффектом (снижение гипертрофии миокарда левого желудочка на 9,7 % и микроальбуминурии на 52 %), чем сочетанное применение блокатора рецепторов к ангиотензину с ингибитором ангиотензин-превращающего фермента (снижение гипертрофии миокарда левого желудочка на 4,7 % и микроальбуминурии на 37 %).

5. Комбинации прямого ингибитора ренина с ингибитором ангиотензин-превращающего фермента и блокатора рецепторов к ангиотензину с ингибитором ангиотензин-превращающего фермента достаточно хорошо переносимы и обладают минимальным количеством побочных эффектов, однако в группе пациентов получающих терапию блокатором рецепторов к ангиотензину с ингибитором ангиотензин-превращающего фермента достоверно чаще увеличивается уровень калия крови, что требует регулярного контроля уровня электролитов в процессе лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных с выраженными признаками развития гипертонической нефропатии и гипертрофии миокарда левого желудка предпочтительнее терапия с использованием прямого ингибитора ренина в комбинации с ингибитором ангиотензин-превращающего фермента.

2. Для достижения более выраженного антигипертензивного эффекта у пациентов с гипертонической болезнью возможно использование комбинации блокатора рецепторов к ангиотензину с ингибитором ангиотензин-превращающего фермента, однако применение данной комбинации препаратов требует контроля уровня электролитов крови.

3. Для выявления лиц имеющих сниженную скорость клубочковой фильтрации, не определяемую при использовании стандартных методик расчета скорости клубочковой фильтрации на основе уровня креатинина крови, показано определение уровня цистатина С и расчет на его основе скорости клубочковой фильтрации.

4. Перед началом проведения антигипертензивной терапии целесообразно комплексно обследовать функцию почек с применением всех современных методов диагностики (определение уровня креатинина, микроальбуминурии, цистатина С, расчет СКФСС, СКФМЕЖБ, СКФСуБС).

5. У пациентов с гипертонической болезнью и признаками поражения почек, на фоне проводимой терапии следует контролировать показатели почечной функции в динамике с целью оценки эффективности гипотензивной терапии и ее безопасности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Качнов, Василий Александрович, 2012 год

1. Андреичев, H.A. Прямой ингибитор ренина алискирен при лечении артериальной гипертензии. / H.A. Андреичев, З.М. Галеева // Практическая медицина.-2011.-№ 52.-С. 14-17.

2. Арутюнов, Г.П. Патофизиологические процессы в почках у больных хронической сердечной недостаточностью. / Г.П. Арутюнов // Сердечная недостаточность. 2008. - Т. 9, № 5(49). - С. 234-250.

3. Арутюнов, Г.П. Проблема гиперфильтрации в клинической практике. / Г.П. Арутюнов, Л.Г. Оганезова // Клиническая нефрология. 2009. - № 1. - С. 29-40.

4. Васюк, Ю.А. Ингибиторы ренина новое направление в лечении артериальной гипертонии. / Ю.А. Васюк, И.А. Садулаева, E.H. Ющук и др. // Терапевтический архив. - 2010. - № 9. - С. 53-59.

5. Вельков, В.В. Цистатин С: новые возможности и новые задачи для лабораторной диагностики (часть 1) / В.В. Вельков // Клинико-лабораторный консилиум. 2010. -№ 5. - С. 23-31.

6. Виллевальде, C.B. Прямой ингибитор ренина алискирен: новые горизонты нефропротекции. / C.B. Виллевальде, Е.А. Троицкая, Ж.Д. Кобалава // Системные гипертензии. 2010. - №2. - С. 71-78.

7. Виллевальде, C.B. Цистатин С как новый маркер нарушения функции почек и сердечно-сосудистого риска. / C.B. Виллевальде, Н.И. Гудгалис, Ж.Д. Кобалава // Кардиология. 2010. -№ 6. - С. 78-82.

8. Моисеев, В. С. Кардиоренальный синдром (почечный фактор и повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний). / B.C. Моисеев, Ж.Д. Кобалава // Клиническая фармакология и терапия. 2002. - Т. 11, № 3. - С. 16-18.

9. Мухин, H.A. Активность ренина плазмы фактор риска и самостоятельная мишень антигипертензивной терапии: роль алискирена. / H.A. Мухин, В.В. Фомин // Consilium Medicum. - 2009. - Том 11, №10. - С. 54-61.

10. Мухин, H.A. Кардиоренальные взаимодействия: клиническое значение и роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек. / H.A.

11. Мухин, B.C. Моисеев, Ж.Д. Кобалава и др. // Терапевтический архив. 2004. - № 6. - С. 39-46.

12. Мухин, H.A. Ренин мишень прямой фармакологической блокады при артериальной гипертонии. / H.A. Мухин, В.В. Фомин // Терапевтический архив. -2009. -№ 8.-С. 5-9.

13. Мухин, H.A. Снижение скорости клубочковой фильтрации -общепопуляционный маркер неблагоприятного прогноза. / H.A. Мухин // Терапевтический архив. 2007. - № 6. - С. 5-10.

14. Подзолков, В.И. Антигипертензивная терапия и концепция нефропротекции. / В.И. Подзолков // Сердце: журнал для практикующих врачей. -2003. -№ 3. С.128-131.

15. Подзолков, В.И. Состояние сердца и почек в процессе эволюции артериальной гипертензии. / В.И. Подзолков, В.А. Булатов // Фарматека. 2008. -№12.-С. 8-13.

16. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр). // Кардиоваск. тер. профил. 2008. - № 4. - Приложение.

17. Рогоза, А.Н. Суточное мониторирование артериального давления при гипертонии (методические вопросы). / А.Н. Рогоза, В.П. Никольский, Е.В. Ощепкова, О.Н. Епифанова, Н.К. Рунихина, В.В. Дмитриев // М.: РКНПК МЗ РФ. 1998.-45 с.

18. Смирнов, A.B. Проренин и ренин новые мишени для рено- и кардиопротективной терапии. / A.B. Смирнов, К.А. Смирнов // Нефрология. -2009.-Том 13, № 1. - С. 15-20.

19. Фомин, В.В. Прямой ингибитор ренина алискирен самостоятельная стратегия коррекции кардиоренального синдрома при метаболическом синдроме и ожирении. / В.В. Фомин, Е.А. Сагинова // Клиническая нефрология. - 2010. -Том 4. - С. 76-80.

20. Чазова, И.Е. Значение микроальбуминурии у больных артериальной гипертензией и возможности ее лечения. / И.Е. Чазова, Л.Г. Ратова, Л.Г. Амбатьелло // Системные гипертензии. 2011. - №2. - С. 17-21.

21. Чазова, И.Е. Прямой ингибитор ренина алискирен: возможности коррекции кардиоренального синдрома. / И.Е. Чазова, В.В. Фомин / Системные гипертензии. 2009. - №4. - С. 53-58.

22. Чазова, И.Е. Прямой ингибитор ренина алискирен инновационная стратегия антигипертензивной терапии. / И.Е. Чазова, В.В. Фомин, М.А. Разуваева // Consilium Medicum. - 2009. - T. 11, №1. - С. 9-14.

23. Чазова, И.Е. Прямой ингибитор ренина алискирен новые возможности защиты почек при артериальной гипертензии. / И.Е. Чазова, В.В. Фомин, Е.М. Пальцева // Клиническая нефрология. - 2009. - № 1. - С. 44-49.

24. Шальнова, С. Артериальная гипертензия и приверженность терапии. / С. Шальнова, С. Кукушкин, Е. Маношкина, Т. Тимофеева // Врач. -2009. -№ 12. -С. 39-42.

25. Шестакова, М.В. Первый прямой ингибитор ренина алискирен: новые перспективы нефропротекции при сахарном диабете. / М.В. Шестакова, И.М. Кутырина // Consilium Medicum. 2009. - T. 11, №12. - С. 61-66.

26. Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечнососудистого риска. Российские рекомендации. // Кардиоваск. тер. профил. 2008. - № 7. - Приложение 3.

27. Atlas, S.A. The Renin-Angiotensin Aldosterone System: Pathophysiological Role and Pharmacologic Inhibition. / S.A. Atlas // J. Manag. Care Pharm. 2007. -Vol. 13, №8.-P. 9-20.

28. Azizi, M. Combined blockade of the renin-angiotensin system with angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II type 1 receptor antagonists. / M. Azizi, J. Menard // Circulation. 2004. - Vol. 109, № 21. - P. 24922499.

29. Berl, T. Renal protection by inhibition of the renin-angiotensin-aldosterone system. / T. Berl // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2009. - Vol. 10, № 1. - P. 1-8.

30. Bidani, A.K. Long-term renal consequences of hypertension for normal and diseased kidneys. / A.K. Badiani, K.A. Griffin // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. -2002. Vol. 11, № 1. - P. 73-80.

31. Bidani, A.K. Pathophysiology of hypertensive renal damage: implications for therapy. / A.K. Bidani, K.A. Griffin // Hypertension. 2004. - Vol. 44, № 5. - P. 595-601.

32. Boehm, M. Angiotensin-converting enzyme 2 a new cardiac regulator. / M. Boehm, E.G. Nabel //N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 347, № 22. - P. 1795-1797.

33. Bokenkamp, A. Cystatin C: a new marker of glomerular filtration rate in children independent of age and height. / A. Bokenkamp, M. Domanetzki, R. Zinck et al. //Pediatrics. 1998. - Vol. 101, № 5. - P. 875-881.

34. Brenner, B.M. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. / B.M. Brenner, M.E. Cooper, D. de Zeeuw et al. // N. Engl. J. Med. 2001. - Vol. 345, № 12. - P. 861-869.

35. Brown, W.M. Friends and relations of the cystatin superfamily new members and their evolution. / W.M. Brown, K.M. Dziegielewska // Protein Sci. -1997.-Vol. 6, № 1. - P. 5-12.

36. Caetano, E.R. Hypertensive nephrosclerosis as a relevant cause of chronic renal failure. / E.R. Caetano, R. Zatz, L.B. Saldanha et al. // Hypertension. 2001. -Vol. 38, №2.-P. 171-176.

37. Caetano, E.P. The clinical diagnosis of hypertensive nephrosclerosis how reliable is it? / E.P. Caetano, R. Zatz, J.N. Praxedes // Nephrol. Dial. Transplant. -1999. - Vol. 14, № 2. - P. 288-290.

38. Carey, R.M. Antihypertensive and renoprotective mechanisms of renin inhibition in diabetic rats. / R.M. Carey // Hypertension. 2008. - Vol. 52, № 1. - P. 130-136.

39. Carey, R.M. Newly recognized components of the renin-angiotensin system: potential roles in cardiovascular and renal regulation. / R.M. Carey, H.M. Siragy // Endocr. Rev. 2003. - Vol. 24, № 3. - P. 261 -271.

40. Ferrario C.M. Role of angiotensin II in cardiovascular disease therapeutic implications of more than a century of research. / C.M. Ferrario // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2006. - Vol. 7, № 1. - P. 3-14.

41. Cockcroft, D.W. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. / D.W. Cockcroft, M.H. Gault // Nephron. 1976. - Vol. 16, № 1. - P. 31-41.

42. Danser, A.H. Prorenin, renin, angiotensinogen, and angiotensin-converting enzyme in normal and failing human hearts. Evidence for renin binding. / A.H. Danser, C.A. van Kesteren, W.A. Bax et al. // Circulation. 1997. - Vol. 96, № 1. - P. 220226.

43. Danser, A.H. Renin, prorenin, and immunoreactive renin in vitreous fluid from eyes with and without diabetic retinopathy. / A.H. Danser, M.A. van den Dorpel, J. Deinum et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1989. - Vol. 68, № 1. -P. 160-167.

44. Danser, A.H. Renin, prorenin and the putative (pro)renin receptor. / A.H. Danser, J. Deinum // Hypertension. 2005. - Vol. 46, № 5. - P. 1069-1076.

45. Davies, L. The relationship of prorenin values to microvascular complications in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. / L. Davies, G.R. Fulcher, A. Atkins et al. // J. Diabetes. Complications. 1999. - Vol. 13 ,№ 1. - P. 45-51.

46. Devereux, R. Echocardiographic determinstion of left ventricular mass in man. Anatomic validation of the method. / R. Devereux, N. Reichek // Circulation. -1977.-Vol. 55, №4.-P. 613-618.

47. Dharnidharka, V.R. Serum cystatin C is superior to serum creatinine as a marker of kidney function: a meta-analysis. / V.R. Dharnidharka, C. Kwon, G. Stevens // Am. J. Kidney Dis. 2002. - Vol. 40, № 2. - P. 221-226.

48. Dogrell, S.A. ACE inhibitors and AT-1-receptor antagonists COOPERATE in non-diabetic renal disease. / S.A. Dogrell // Expert. Opin. Pharmacother. 2003. -Vol. 4, № 7. H85-1187.

49. Doulton, T. Combination renin-angiotensin system blockade with the renin inhibitor aliskiren in hypertension. / T. Doulton, G.A. MacGregor // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2009. - Vol. 10, № 4. - P. 185-189.

50. Dzau, V.J. Pathophysiologic and therapeutic importance of tissue ACE: A consensus report. / V.J. Dzau, K. Bernstein, D. Celermajer et al. // Cardiovasc. Drugs Ther. 2002. - Vol. 16, № 2. - P. 149-160.

51. Engeli, S. Physiology and pathophysiology of the adipose tissue renin-angiotensin system. / S. Engeli, R. Negrel, A.M. Sharma // Hypertension. 2000. - Vol. 35, №6.-P. 1270-1277.

52. Engeli, S. The adipose-tissue renin-angiotensin-aldosterone system: role in the metabolic syndrome? / S. Engeli, P. Schling, K. Gorzelniak et al. // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2003. - Vol. 35, № 6. - P. 807-825.

53. Feldman, D.L. New insights into the renoprotective actions of the renin inhibitor aliskiren in experimental renal disease. / D.L. Feldman // Hypertens. Res. -2010. Vol. 33, № 4. - P. 279-287.

54. Ferrario, C.M. Novel angiotensin peptides. / C.M. Ferrario, M.C. Chappell // Cell. Mol. Life Sci. 2004. -Vol. 61, № 21. -P. 2720-2727.

55. Fliser, D. Serum cystatin C concentration as a marker of renal dysfunction in the elderly. / D. Fliser, E. Ritz // Am. J. Kidney Dis. 2001. - Vol. 37, № 1. - P. 7983.

56. Furtner, M. Urinary albumin excretion is independently associated with carotid and femoral artery atherosclerosis in the general population. / M. Furtner, S. Kiechl, A. Mair et al. // Eur. Heart. J. 2005. - Vol. 26, № 3. - P. 279-287.

57. Garg, J.P. Microalbuminuria: marker of vascular dysfunction, risk factor for cardiovascular disease. / J.P. Garg, G.L. Bakris // Vase. Med. 2002. - Vol. 7, № 1. -P. 35-43.

58. Goodfriend, T.L. Angiotensin receptors: history and mysteries. / T.L. Goodfriend, S. William // Am. J. Hypertens. 2000. - Vol. 13, № 4. - P. 442-449.

59. Gradman, A.H. Renin inhibition in hypertension. / A.H. Gradman, R. Kad // J. Am. Coll. Cardiol. 2008. - Vol. 51, № 5. - P. 519-528.

60. Grubb, A.O. Cystatin C properties and use as diagnostic marker. / A.O. Grubb // Adv. Clin. Chem. - 2000. - Vol. 35. - P. 63-99.

61. Grubb, A. Human y-trace, a basic microprotein: amino acid sequence and presence in the adenohypophysis. / A. Grubb, H. Lofberg // Proc. Natl. Acad. Sci. USA- 1982. Vol. 79, № 9. - P. 3024-3027.

62. Hall, A. Structural basis for the biological specificity of cystatin C. / A. Hall, K. Hakansson, R.W. Mason et al. // J. Biol. Chem. 1995. - Vol. 270, № 10. - P. 5115-5121.

63. Hollenberg, N.K. Pathways for angiotensin II generation in intact human tissue: evidence from comparative pharmacological interruption of the renin system. / N.K. Hollenberg, N.D. Fisher, D.A. Price // Hypertension. 1998. - Vol. 32, № 3. - P. 387-392.

64. Ichihara, A. Prorenin receptor blockade inhibits development of glomerulosclerosis in diabetic angiotensin II type la receptor-deficient mice. / A. Ichihara, F. Suzuki, T. Nakagawa et al. // J. Am. Soc. Nephrol. 2006. - Vol. 17, № 7.-P. 1950-1961.

65. Kearney, P.M. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. / P.M. Kearney, M. Whelton, K. Reynolds // Lancet. 2005. - Vol. 365, № 9455. - P. 217-223.

66. Koomans, H. Hypertension and the kidney: culprit and victim. / H. Koomans, J. Joles, D. Rabelink // Nephrol. Dial. Transplant. 1996. - Vol. 11, № 10. -P. 1961-1966.

67. Kowey, P.R. Losartan and end-organ protection lessons from the RENAAL study. / P.R. Kowey, T.Z. Dickson, Z. Zhang et al. // Clin. Cardiol. - 2005. -Vol. 28, №3.-P. 136-142.

68. Larsson, A. Calculation of glomerular filtration rate expressed in mL/min from plasma cystatin C values in mg/L. / A. Larsson, J. Malm, A. Grubb, L.O. Hansson // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 2004. - Vol. 64, № 1. - P. 25-30.

69. Laterza, O.F. Cystatin C: an improved estimator of glomerular filtration rate? / O.F. Laterza, C.P. Price, M.G. Scott // Clin. Chem. 2002. - Vol. 48, № 5. - P. 699-707.

70. Lavoie, J.L. Minireview: overview of the renin-angiotensin system an endocrine and paracrine system. / J.L. Lavoie, C.D. Siqmund // Endocrinology. - 2003. -Vol. 144, №6.-P. 2179-2183.

71. Lekatsas, I. Prognostic significance of microalbuminuria in non-diabetic patients with acute myocardial infarction. /1. Lekatsas, S. Koulouris, K. Triantafyllou et al. // Int. J. Cardiol. 2006. - Vol. 106, № 2. - P. 218-223.

72. Lewis, E.J. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. / E.J. Lewis, L.G.

73. Hunsicker, W.R. Clarke et al. // N. Engl. J. Med. 2001. - Vol. 345, № 12. - P. 851860.

74. Lewis, E.J. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. The Collaborative Study Group. / E.J. Lewis, L.G. Hunsicker, R.P. Bain, R.D. Rohde // N. Engl. J. Med. 1993. - Vol. 329, № 20. - P. 1456-1462.

75. Luke, R.G. Hypertensive nephrosclerosis: pathogenesis and prevalence. Essential hypertension is an important cause of end-stage renal disease. / R.G. Luke // Nephrol. Dial. Transplant. 1999. - Vol. 14, № 10. - P. 2271-2278.

76. Meyrier, A. Nephroangiosclerosis and hypertension: things are not as simple as you might think. / A. Meyrier, P. Simon // Nephrol. Dial. Transplant. 1996. - Vol. 11, № 11.-P. 2116-2120.

77. Muller, D.N. Direct renin inhibition with aliskiren in hypertension and target organ damage. / D.N. Muller, F.C. Luft // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2006. - Vol. 1, № 12.-P. 221-228.

78. Munakata, M. Brachial-ankle pulse wave velocity is an independent risk factor for microalbuminuria in patients with essential hypertension a Japanese trial on the prognostic implication of pulse wave velocity (J-TOPP). / M. Munakata, T.

79. Nunokawa, K. Yoshinaga et al. // Hypertens. Res. 2006. - Vol. 29, № 7. - P. 515— 521.

80. Nabi, A.H. Binding properties of rat pro-renin and renin to the recombinant rat renin/pro-renin receptor prepared by a baculovirus expression system. / A.H. Nabi, A. Kageshima, M.N. Uddin et al. // Int. J. Mol. Med. 2006. - Vol. 18, № 3. - P. 483^88.

81. Naidoo, D.P. The link between microalbuminuria, endothelial dysfunction and cardiovascular disease in diabetes. / D.P. Naidoo // Cardiovasc. J. S. Afr. 2002. -Vol. 13, №4.-P. 194-199.

82. Newman, D.J. Serum cystatin C measured by automated immunoassay: a more sensitive marker of changes in GFR than serum creatinine. / D.J. Newman, H. Thakkar, R.G. Edwards et al. // Kidney Int. -1995. Vol. 47, № 1. - P. 312-318.

83. Nguyen, G. Pivotal role of the renin/pro-renin receptor in angiotensin II production and cellular responses to renin. / G. Nguyen, F. Delarue, C. Burckle, L. et al.//J. Clin. Invest. 2002. - Vol. 109, № 11.-P. 1417-1427.

84. Nguyen, G. Prorenin and (pro)renin receptor: a rewiew of available data from in vitro studies and experimental models in rodents. / G. Nguyen, A.H. Danser // Exp. Physiol. 2008. - Vol. 93, № 5. - P. 557-563.

85. Nguyen, G. The (pro)renin receptor: therapeutic consequences. / G. Nguyen, A.H. Danser // Expert. Opin. Investig. Drugs. 2006. - Vol. 15, № 10. - P. 1131-1135.

86. Nishiyama, A. Renal interstitial fluid I and angiotensin II concentrations during local angiotensin converting enzyme inhibition. / A. Nishiyama, D.M. Seth, L.G. Navar // J. Am. Soc. Nephrol. 2002. - Vol. 13, № 9. - P. 2207-2212.

87. Parving, H.H. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy. / H.H. Parving, F. Persson, J.B. Lewis et al. // N. Engl. J. Med. 2008. -Vol. 358, № 23. - P. 2433-2446.

88. Parving, H.H. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints (ALTITUDE): rationale and study design. / H.H. Parving, B.M. Brenner, J.J. McMurray // Nephrol. Dial. Transplant. 2009. - Vol. 24, № 5. - P. 1663-1671.

89. Peixoto, A.J. Is there a role for direct renin inhibitors in chronic kidney disease? / A.J. Peixoto, M. Orias // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2009. - Vol. 18, №5.-P. 397-403.

90. Pimenta, E. Role of aliskiren in cardio-renal protection and use in hypertensives with multiple risk factors / E. Pimenta, S. Oparil // Vase. Health Risk Manag. 2009. - Vol. 5, № 1. - P. 453^63.

91. Porter, A.M. Ramipril in non-diabetic renal failure (REIN study). Ramipril Efficiency in Nephropathy Study. / A.M. Porter // Lancet. 1997. -Vol. 350, № 9079. -P. 736-737.

92. Randomised placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin dependent diabetes and normalbuminuria. The EUCLID Study Group. Lancet. 1997. - Vol. 349, № 9068. - P. 1787-1792.

93. Ruggenenti, P. The RAAS in the pathogenesis and treatment of diabetic nephropathy. / P. Ruggenenti, P. Cravedi, G. Remuzzi // Nat. Rev. Nephrol. 2010. -Vol. 6, №6.-P. 319-330.

94. Ruilope, L.M. Blood pressure and renal function: therapeutic implications. / L.M. Ruilope, C. Campo, F. Rodriguez-Artalejio et al. // J. Hypertens. 1996. - Vol. 14, № 11.-P. 1259-1263.

95. Ruilope, L.M. Renal surrogates in essential hypertension. / L.M. Ruilope, J.L. Rodicio // Clin. Exp. Hypertens. 1999. - Vol. 21, № 5.6. - p. 609-614.

96. Ruster, C. Renin-angiotensin-aldosterone system and progression of renal disease. / C. Ruster, G. Wolf// J. Am. Soc. Nephrol. 2006. - Vol. 17, № 11. - P. 2985-2991.

97. Sakoda, M. (Pro)renin receptor-mediated activation of mitogenactivated protein kinases in human vascular smooth muscule cells. / M. Sakoda, A. Ichihara, Y. Kaneshiro et al. // Hypertens. Res. 2007. - Vol. 30, № 11. - P. 1139-1146.

98. Sever, P.S. Managing cardiovascular and renal risk: the potential of direct renin inhibition / P.S. Sever, A.H. Gradman, M. Azizi // J. Renin Angiotensin Aldosteron Syst. Vol. 10, № 2. - P. 65-76.

99. Stevens, L.A. Estimating GFR using serum cystatin C alone and in combination with serum creatinine: a pooled analysis of 3,418 individuals with CKD. / L.A. Stevens, J. Coresh, C.H. Schmid et al. // Am. J. Kidney. Dis. 2008. - Vol. 51. -P. 395-406.

100. Sukhova, G.K. Cystatin C deficiency increases elastic lamina degradation and aortic dilatation in apolipoprotein E-null mice. / G.K. Sukhova, B. Wang, P. Libby et al. // Circulat. Res. 2005. - Vol. 96, № 3. - P. 368-375.

101. Szczudlik, A. Microalbuminuria and hyperthermia independently predict long-term mortality in acute ischemic stroke patients. / A. Szczudlik, W. Turaj, A. Slowik, J. Strojny // Acta. Neurol. Scand. 2003. - Vol. 107, № 2. - P. 96-101.

102. Terao, Y. Admission microalbuminuria and neurologic outcomes in intensive care unit patients with spontaneous intracerebral hemorrhage. / Y. Terao, K. Miura, T. Ichinomiya et al. // J. Neurosurg. Anesthesiol. 2008. - Vol. 20, № 3. - P. 163-168.

103. Tidman, M. A comparison of GFR estimating formulae based upon s-cystatin C and screatinine and a combination of the two. / M. Tidman, P. Sjostrom, I. Jones // Nephrol. Dial. Transplant. 2008. - Vol. 23, № 1. - P. 154-160.

104. Tracy, R.E. What is "nephrosclerosis"? lessons from the US, Japan, and Mexico. / R.E. Tracy, T. Ishii // Nephrol. Dial. Transplant. 2000. - Vol. 15, № 9. - p. 1357-1366.

105. Turnbull, F. Blood pressure-dependent and independent effects of agents that inhibit the renin-angiotensin system. / F. Turnbull, B. Neal, M. Pfeffer et al. // J. Hypertens. 2007. - Vol. 25, № 7. - P. 951-958.

106. Valderrabano, F. Hypertension as cause of end-stage renal disease: lessons from international registries / F. Valderrabano, F. Gomez-Campdera, E.H. Jones // Kidney Int. Suppl. 1998. - № 68,- P.60-66.

107. Viazzi, F. Microalbuminuria is a predictor of chronic renal insufficiency in patients without diabetes and with hypertension: the MAGIC study. / F. Viazzi, G. Leoncini, N. Conti et al. // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010. - Vol. 5, № 6. - P. 1099-1106.

108. Weber, M.A. Inhibiting the renin-angiotensin system to prevent cardiovascular diseases: do we need a more comprehensive strategy? / M.A. Weber, T.D. Giles // Rev. Cardiovasc. Med. 2006. - Vol. 7, № 2. - P. 45-54.

109. Weir, M. Hypertension and the kidney: perspectives on the relationship of kidney disease and cardiovascular disease. / M. Weir // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. -2009. Vol. 4, № 12. - P. 2045-2050.

110. Weisstuch, J.M. Does essential hypertension cause end-stage renal disease? / J.M. Weisstuch, L.D. Dworkin // Kidney Int. 1992. - № 36. - P. 33-37.

111. Wenzel, R.R. Role of angiotensin-1-Receptor Blockers In Cardiorenal Disease. / R.R. Wenzel // Current. Drug. Therapy. 2006. - Vol. 1, № 1. - P. 47-54.

112. Wiggins, K.J. Aliskiren: a novel renoprotective agent or simply an alternative to ACE inhibitors? / K.J. Wiggins, D.J. Kelly // Kidney Int. 2009. - Vol. 76, № l.-P. 23-31.

113. Wolf, G. The renin-angiotensin system and progression or renal disease: From hemodynamics to cell biology. / G. Wolf, U. Butzmann, U.O. Wenzel // Nephron. Physiol.-2003.-Vol. 93, № l.-P. 3-13.

114. Yusuf, S. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. / S. Yusuf, K.K. Teo, J. Pogue et al. // N. Engl. J. Med. 2008. - Vol. 358, № 15.-P. 1547-1559.