"Кардиоренальные ааспекты нейро-гуморальных модуляторов в терапии больных хронической сердесчной недостаточностью". тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Арутюнян, Ирина Викторовна

• Арутюнян, Ирина Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Арутюнян, Ирина Викторовна

Введение.

ГЛАВА I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ, ПОНЯТИЯ И ПРИЧИНЫ РАЗВИТИЯ ХСН.

1.1. Патогенез и характеристика разных форм ХСН с сохранённой систолической функцией левого желудочка. Особенности характера ремоделирования сердца и клинического течения ХСН.

1.2. Диастолическая дисфункция левого желудочка в диагностике заболеваний сердца.

1.3. Этиология ХСН у больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ.

1.4. Патофизиологические механизмы развития диастолической сердечной недостаточности, структура диастолы и факторы, влияющие на диастолическую функцию левого желудочка.

1.5. Допплерография как метод оценки диастолической функции левого желудочка.

1.6. Варианты диастолической дисфункции левого желудочка.

1.7. Диагностические критерии диастолической сердечной недостаточности (ДСН).

1.8. Поражение почек при ХСН.

1.8.1 Механизмы поражения почек при ХСН.

1.8.2. Роль ренина в формировании ХСН.

1.9. Лечение хронической сердечной недостаточности.

1.9.1. Бета адреноблокаторы (класс рекомендаций I, уровень доказательств А).

1.9.2. Антагонисты альдостерона (класс рекомендаций I, уровень доказательств В).

1.9.3. Возможности ИАПФ в лечении больных ХСН (класс рекомендаций I, уровень доказательств А).

1.9.4. Антагонисты рецепторов ангиотензина И (АРА) в лечении больных ХСН.

1.9.5. Прямые ингибиторы ренина (ПИР) в лечении больных ХСН.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Дизайн исследования и характеристика обследованных больных.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Эхокардиография.

2.2.2. Биохимические исследования.

2.2.3. Определение концентрации ренина плазмы (КРП).

2.2.4. Электрокардиография.

2.2.5. Статистическая обработка данных.

ГЛАВА III. Состояние параметров центральной гемодинамики, особенности характера ремоделирования сердца и клинического течения ХСН на фоне лечения иАПФ (эналаприлом) в сочетании с (3-блокатором и антагонистом альдостерона.

3.1. Состояние параметров морфометрии сердца у больных сердечной недостаточностью в подгруппе лечения ИАПФ (эналаприлом) в сочетании с Р-блокатором и спиронолактоном с «аномальным» вариантом НДФ ЛЖ.

3.2. Состояние параметров морфометрии сердца у больных сердечной недостаточностью в подгруппе лечения иАПФ (эналаприлом) в сочетании с Р-блокатором и АА с «псевдонормальным» вариантом НДФ

3.3. Особенности клинического течения ХСН у больных, получающих лечение иАПФ (эналаприлом) в сочетании с В-блокатором и АА с «аномальным» и «псевдонормальным» вариантами НДФ ЛЖ.

ГЛАВА IV. Состояние параметров центральной гемодинамики, особенности характера ремоделирования сердца и клинического течения ХСН на фоне лечения сартаном (лозартаном) в сочетании с Р-блокатором и антагонистом альдостерона.

4.1. Состояние параметров морфометрии сердца у больных сердечной недостаточностью в подгруппе лечения сартаном (лозартаном) в сочетании с р-блокатором и АА с «аномальным» вариантом НДФ ЛЖ.

4.2. Состояние параметров морфометрии сердца у больных в подгруппе лечения сартаном (лозартаном) в сочетании с Р-блокатором и антагонистом альдостерона с «псевдонормальным» вариантом НДФ ЛЖ.

4.3. Особенности клинического течения ХСН у больных, получающих лечение сартаном (лозартаном) в сочетании с Р-блокатором и АА с «аномальным» и «псевдонормальным» вариантами НДФ ЛЖ.

ГЛАВА V. Состояние параметров центральной гемодинамики, особенности характера ремоделирования сердца и клинического течения ХСН на фоне лечения ПИР (алискиреном) в сочетании с р-блокатором и антагонистом альдостерона.

5.1. Состояние параметров морфометрии сердца у больных ХСН в ША подгруппе лечения ПИР (алискиреном) в сочетании с Р-блокатором и АА с «аномальным» вариантом НДФ ЛЖ.

5.2. Состояние параметров морфометрии сердца у больных ХСН в IIIA подгруппе лечения ПИР (алискиреном) в сочетании с ß-блокатором и АА с «псевдонормальным» вариантом НДФ ЛЖ.

5.3. Состояние параметров морфометрии сердца у больных сердечной недостаточностью в HIB подгруппе лечения ПИР (алискирен) + АРА (лозартан) в сочетании с В-блокатором и АА с «аномальным» вариантом НДФ ЛЖ.

5.4. Состояние параметров морфометрии сердца у больных ХСН в IIIB подгруппе лечения ПИР (алискиреном) + АРА (лозартан) в сочетании с базисной терапией (ß-блокатор и АА) с «псевдонормальным» вариантом НДФ ЛЖ.

5.5. Особенности клинического течения ХСН у больных III группы лечения (UTA - ПИР (алискиреном) и HIB - ПИР + АРА) в сочетании с ß-блокатором и АА с «аномальным» и «псевдонормальным» вариантами НДФ ЛЖ в течение исследуемого периода.

ГЛАВА VI.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

6.2. Нефропротективный эффект различных классов препаратов, используемых для лечения ХСН.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Кардиоренальные ааспекты нейро-гуморальных модуляторов в терапии больных хронической сердесчной недостаточностью".»

Актуальность проблемы. Актуальным направлением современной кардиологии является изучение систолической и диастолической функций сердца при формировании хронической сердечной недостаточности (ХСН) и методы коррекции их нарушений. Нарастающий интерес к изучению диастолической функции левого желудочка в формировании ХСН обусловлен тем фактом, что диастолические показатели отражают функциональное состояние миокарда и его резерв точнее систолических [44] и могут быть использованы как надежные гемодинамические параметры для оценки эффективности лечебных мероприятий и качества жизни больного [3,4,5,8]. ХСН - одна из главных проблем здравоохранения многих стран мира, в том числе и России, где ее распространенность в популяции составляет 7% [16,47] и постоянно увеличивается, что объясняется постарением населения [15, 207]. При этом отмечаются изменения в структуре причин этого заболевания за последние десятилетия: увеличение частоты диастолической ХСН (Д-ХСН) [3,177], так как в старших возрастных группах высока доля пациентов с повышенной жесткостью миокарда, обусловленной артериальной гипертонией, ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа, а также их сочетанием [4, 61, 142]. ХСН может развиться в результате различных заболеваний сердечно-сосудистой системы: собственно поражения миокарда, нарушений сердечного ритма и проводимости, патологии клапанов, заболеваний перикарда. Некоторые клинические состояния (анемия, дисфункция почек, патология щитовидной железы), прием лекарственных препаратов, обладающих кардиодепрессивным эффектом, также в ряде случаев могут быть основной причиной развития данного синдрома [21, 23].

Артериальная гипертония (АГ), как основная причина развития ХСН, является широко распространенным заболеванием и регистрируется в индустриально развитых странах у трети населения в возрасте старше 25 лет

18, 19, 20, 145, 149]. В России повышенные цифры артериального давления выявлены у 39,5% мужчин и 41,1% женщин [1, 32, 34]. Сердце, являющееся важнейшим органом-мишеныо, поражается у 70% больных АГ [10, 101], что проявляется геометрической перестройкой левого желудочка (ЛЖ), его гипертрофией, нарушением диастолической и систолической функций [8, 150, 185]. Ключевым звеном развития осложнений, связанных с АГ, является ремоделирование сердечной мышцы с формированием ее хронической несостоятельности [12, 17]. Ремоделирование сердца и развитие сердечной дисфункции в настоящее время рассматривается с позиции теории единого сердечнососудистого континуума [17], согласно которой одним из сценариев развития событий может быть следующий: от АГ и других факторов риска к гипертрофии ЛЖ, его дисфункции и к сердечной недостаточности [18]. Современная нейрогуморальпая модель патогенеза доказала, что развитие ХСН происходит по единым патофизиологическим законам вне зависимости от этиологии повреждения. Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) занимает одно из центральных мест в патогенезе АГ, прогрессировании кардиоваскулярных заболеваний и развитии сосудистых катастроф.

Сердечно-сосудистые заболевания весьма неблагоприятно отражаются на состоянии почек, поэтому особое значение в кардиологии имеет такая проблема, как почечная дисфункция. Именно АГ является одной из основных причин развития нефропатии и хронической почечной недостаточности: гиперактивация РААС приводит к поражению почечных клубочков и способствует постепенному развитию гломерулосклероза. В свою очередь, нефропатия существенно усугубляет течение АГ и ухудшает возможности контроля артериального давления (АД). Тесные взаимосвязи патологии почек с кардиоваскулярными проблемами обусловливают тот факт, что главной причиной смертности нефрологических пациентов является не сама почечная недостаточность, а сердечно-сосудистые осложнения [235].

Современная стратегия ренопротекции направлена на сохранение почечной функции, предотвращение снижения скорости клубочковой фильтрации, удлинение додиализного периода, а также улучшение качества и, следовательно, продолжительности жизни, что достигается за счет использования иАПФ, антагонистов рецепторов к AT II (АРА), прямых ингибиторов ренина (ПИР), антагонистов альдостерона и их комбинаций [236]. Постулируется, что улучшение реноваскулярных исходов может быть достигнуто не только за счет антигипертензивного эффекта этих лекарственных средств, но и при реализации их органопротекторного потенциала. При этом клиническое значение плейотропных свойств иАПФ, АРА и ПИР, непосредственно не связанное с их антигипертензивной эффективностью, до сих пор вызывает дискуссию [233]. Феномен «ускальзывания» (escape phenomenon) нейрогуморальной активации из-под депрессирующего влияния ингибиторов АПФ описан давно, и до сих пор решение этой проблемы виделось в использовании различных комбинаций лекарственных средств, чаще всего иАПФ и АРА или ингибитора АПФ/АРА и антагониста альдостерона, ПИР или блокатора медленных кальциевых каналов (БМКК) [234].

Интерес к непосредственной фармакологической блокаде активного ренина определяется необходимостью устранения его гемодинамических и тканевых эффектов [11]. Контроль активности ренина позволяет рассчитывать на управление большинством компонентов РААС, в связи с этим ПИР (алискирен), эффективность которого продемонстрирована в крупных контролируемых клинических исследованиях, может оказаться особенно эффективным с точки зрения предупреждения почечного поражения у больных АГ. Ренин и проренин непосредственно индуцируют увеличение экскреции альбумина с мочой, а в условиях гиперренинемии рост плазменной концентрации проренина предрасполагает к постоянной альбуминурии. Алискирен способен тормозить развитие почечного поражения, с одной стороны, что может быть объяснено его 9 антигипертензивным действием, с другой стороны, он устраненяет тканевой профиброгенный эффект ренина и проренина путем взаимодействия с прорениновыми рецепторами, в чем реализуется его органопротективный эффект.

Хроническая сердечная недостаточность, несмотря на казалось бы адекватно проводимую терапию, включающую иАПФ, и сартаны (АРА), а также ß-блокаторы, антагонисты альдостерона (АА) и формирующие диурез мочегонные, все еще обеспечивает высокую смертность, что составляет от 880 до 960 тысяч ежегодно в России [4], и, соответственно, диктует необходимость детального изучения органопротективных препаратов, и, соответственно, поиска новых их комбинаций, мнения об эффективности и безопасности которых у этой категории больных малочисленны и порой противоречивы, что и определило цель выполненного исследования.

Цель исследования: оптимизировать лечение больных с систолической и диастолической дисфункцией сердца с помощью нейрогуморальных модуляторов, оценить их возможности в плане органопротекции, прежде всего сердца и почек.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние параметров центральной гемодинамики у больных хронической сердечной недостаточностью с различными типами нарушений диастолического наполнения левого желудочка исходно и затем в динамике на фоне лечения различными вариантами медикаментозной блокады РААС;

2. Проанализировать влияние иАПФ (эналаприла), сартана (лозартана) и ПИР (алискирена) на показатели систолической и диастолической функций сердца у декомпенсированных больных;

3. Оценить эффективность терапии нейрогуморальными модуляторами на клиническое течение, частоту повторных госпитализаций больных хронической сердечной недостаточностью с «аномальным» и «псевдонормальным» вариантами нарушения диастолической функции левого желудочка на фоне непрерывной 12-ти месячной терапии;

4. Оценить нефропротективные эффекты иАПФ, сартанов, ПИР и его комбинации с сартаном в динамике годичной терапии декомпенсированных больных.

Научная новизна.

Показано, что терапия нейрогуморальными модуляторами (иАПФ, АРА, ПИР и его комбинации с сартаном) в сочетании с антагонистом альдостерона и р-блокатором позволяет оптимизировать систолическую и диастолическую функции левого желудочка у декомпенсированных больных и сохранить более чем у половины пациентов «аномальный» вариант диастолического наполнения левого желудочка.

Продемонстрировано статистически значимое увеличение фракции выброса левого желудочка у больных ХСН с «псевдонормальным» вариантом НДФ ЛЖ, а также уменьшение времени изоволюметрического расслабления у больных с «аномальным» вариантом нарушения диастолического наполнения левого желудочка к концу первого года лечения иАПФ, АРА, ПИР в монотерапии и в комбинации последнего с сартаном в сочетании с Р-блокатором и антагонистом альдостерона.

Впервые установлено, что фармакотекрапия нейрогуморальными модуляторами, в том числе ПИР как в монотерапии, так и в комбинации его с сартаном, сопряжена с достоверным преобладанием доли больных с клиникой ХСН I ФК (ЫУНА), наряду с уменьшением больных с симптоматикой сердечной недостаточности II и III ФК (КЛИНА) уже к шестому месяцу лечения.

Впервые в России • на фоне годичной терапии продемонстрированы органопротективные эффекты не только иАПФ и сартанов, но и ПИР (алискирена), как в монотерапии, так и в комбинации его с сартаном, в виде уменьшения процессов ремоделирования левого желудочка и улучшения функциональной способности почек, что отличает настоящее исследование от предыдущих по этой проблеме.

Показано, что алискирен как в монотерапии, так и в сочетании с АРА, нивелирует компенсаторное увеличение активности ренина, имеющее место при лечении иАПФ и сартанами и, таким образом, способствует уменьшению высокого остаточного сердечно-сосудистого риска.

Практическая значимость работы. Терапия нейрогуморальными модуляторами (иАПФ, АРА, ПИР и ПИР+АРА в комбинации с антагонистом альдостерона и Р-блокатором) больных ХСН способствует развитию адаптивного варианта ремоделирования сердца и напрямую сопряжена с уменьшением проявлений сердечной декомпенсации, частоты обострений ХСН и количества повторных госпитализаций по поводу сердечной недостаточности.

Положения, выносимые на защиту:

1. Современная фармакотерапия хронической сердечной недостаточности иАПФ и сартанами в комбинации с [3-блокаторами и антагонистами альдостерона корригирует сердечную дисфункцию, что выражается в позитивном влиянии этих препаратов на показатели морфометрии сердца уже к 15-18 суткам пребывания в стационаре и, особенно выраженном через один год наблюдения за декомпенсированными больными.

2. Лечение больных ХСН иАПФ и сартанами оказывает положительное влияние на типы диастолической дисфункции сердца, способствуя сохранению «аномального» варианта нарушения наполнения ЛЖ в диастолу, при одновременном уменьшении числа больных с «псевдонормальным» типом уже через 15-18 дней госпитального периода.

3. Терапия ХСН ПИР (алискиреном) как в moho-, так и в комбинации с БРА (лозартаном), включает дополнительный органопротективный потенциал, касающийся, прежде всего, сердца, что выражается в улучшении его наполнения в период ранней диастолы и позднего диастолического наполнения ЛЖ за счет увеличения систолы предсердий и уменьшения явлений «псевдонормализации» ТМП, обеспечивает позитивную динамику в показателях систолической функции ЛЖ у декомпенсированных больных.

4. Улучшение систолической и диастолической функций левого желудочка на фоне годичной терапии нейрогуморальными модуляторами (иАПФ, сартанами и ПИР (алискиреном) как в монотерапии, так и в комбинации с сартаном, имеет прямые ассоциативные связи с улучшением показателей функциональной способности почек, подтверждая тем самым органопротективные свойства этих препаратов.

Апробация работы.

Результаты работы доложены на Городских научно-практических конференциях в Новосибирске (2008-2009г.г.), на VII Российской научной конференции с международным участием (Москва, 2009г.), на Российском Национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2011г.), на конгрессе «Человек и лекарство» (2011г.) и на кардиологическом конгрессе с международным участием (Тюмень, 2011г.), на IV национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2011г.), на Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» совместно с VII Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XIX ежегодной научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии». (Тюмень, 2012г.), на Европейском конгрессе кардиологов - European Society of Cardiology (Мюнхен, Германия, 2012). Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедры неотложной терапии ФПК и ПГТВ НГМУ и лаборатории неотложной терапии ФГБУ «НИИ терапии» СО РАМН 4 июля 2012г.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Арутюнян, Ирина Викторовна

Выводы:

1. Динамическое наблюдение за больными с прогрессирующей ХСН в течение года выявило позитивную динамику течения заболевания в виде достоверного увеличения доли больных с ХСН I ФК (NYHA) (р=0,014) во всех группах терапии различными модуляторами РААС, что выразилось в достоверном уменьшении частоты повторных госпитализаций по поводу всех кардиальных причин (р<0,001). Так, в группах лечения иАПФ и АРА данный показатель к концу года составил 10,8% и 3,8%, а в подгруппах лечения алискиреном и в комбинации его с лозартаном 2,35% и 3,9% соответственно (р<0,001).

2. Сравнительный анализ в группах лечения иАПФ и АРА показал, что на фоне 12-месячной терапии указанными препаратами имело место достоверное уменьшение продольного (р<0,001) и поперечного размеров ЛП (р<0,001), уменьшение КСО (р<0,001) и КДО (р<0,001) ЛЖ, систолического (р<0,001) и диастолического (р<0,001) размеров ЛЖ, увеличение ФВ ЛЖ (р<0,001). Но соотношение пиковых скоростей Ve/Va у больных с «аномальным» типом НДФ ЛЖ в течение года терапии более высоко достоверно увеличивалось в группе лечения иАПФ и достоверно не изменялось в группе лечения АРА.

3. Показано, что степень нарушения диастолической функции ЛЖ, а именно, величина расслабления, наполнения, растяжимости (податливости) и жесткости стенок ЛЖ, имеет прямые ассоциативные связи со степенью почечной дисфункции, что подтверждено данными корреляционного анализа. Получены статистически значимые прямые корелляционные связи на фоне годичной терапии комбинацией алискирена и лозартана между величиной СКФ и показателями систолических размеров ЛЖ (р<0,05), систолического объема ЛЖ (р=0,014), и обратные корреляционные связи с фракцией выброса ЛЖ (р<0,05), скоростью ТМП в период позднего диастолического наполнения ЛЖ (Va) (р=0,008). Микроальбуминурия достоверно уменьшалась параллельно с улучшением диастолической функции левого желудочка сердца уже через 18 дней терапии и с увеличением КСР ЛЖ (р<0,05) и КСО ЛЖ (р<0,05) в группе лечения ПИР.

4. Во всех изучаемых группах фармакотерапии ХСН выявлен достоверный нефропротективный эффект, при этом на фоне комбинированной терапии ПИР+АРА достигнута максимальная нефропротекция - снижение МАУ на 48,7% через год лечения (р<0,001), а в группе лечения эналаприлом - на 30,7% (р<0,001) от исходных значений, в группе терапии лозартаном - на 41,7% (р<0,001), в подгруппе IIIA - на 43,8 % (р<0,001). Подобная динамика обнаружена и при исследовании расчетной СКФ, которая также более высоко достоверно повышалась в подгруппе IIIA - на 20,3% от исходных данных (р = 0,001), в подгруппе HIB - па 22,2 % (р<0,001), при том, что в группе II (терапия сартаном) этот показатель составил 16,2 % (р<0,001), а в группе I (терапия иАПФ) 7,2 % (р<0,001). Выявлен достоверный дозозависимый эффект алискирена на величину микроальбуминурии (р=0,005 по t-критерию)

5. Проведенный многофакторный анализ показал, что увеличение ФВ ЛЖ после годичной терапии сартаном (лозартаном) при «аномальном» варианте НДФ ЛЖ имеет обратную достоверную корреляционную связь с предшествующим уменьшением МАУ (р=0,032). При «псевдонормальном» варианте НДФ ЛЖ выявлена достоверная прямая ассоциативная связь с предшествующим увеличением СКФ (р=0,015), что подтверждает способность лозартана тормозить прогрессирование нарушений функциональной способности почек при ХСН. Получен достоверный положительный дозозависимый эффект через 18 дней лечения ПИР в группе больных с «аномальным» вариантом НДФ ЛЖ, подтвержденный проведением многофакторного анализа, выражающийся в обнаруженной прямой корреляционной зависимости увеличения IVRT от дозы алискирена (р=0,034) и снижении МАУ у этих больных с «псевдонормальным» вариантом НДФ ЛЖ, а также прямо ассоциированным с дозой алискирена (р=0,005).

6. Обнаружено значительное увеличение концентрации ренина плазмы у больных, леченных алискиреном (подгруппа III А - на 230% через 12 месяцев

159 терапии, а в подгруппе III В (ПИР+АРА) на 180%), что свидетельствует о высокой способности этого препарата к снижению активности РААС в начальной части ее каскада.