Лекарственное лечение диссеминированного рака желудка и толстой кишки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, доктор медицинских наук Базин, Игорь Сергеевич

• Базин, Игорь Сергеевич
• доктор медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Базин, Игорь Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. Обзор литературы.

1.1. Современное лечение рака желудка.

1.2. Современное лечение рака толстой кишки.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лекарственное лечение диссеминированного рака желудка и толстой кишки»

Актуальность проблемы.

По данным мировой статистики на долю двух злокачественных опухолей; рака желудка (РЖ) и рака толстой кишки (РЖ) приходится 17,9% от всех опухолей; ежегодно регистрируемых на земле — 1958000; из 24600000 больных. Умирают от этих двух болезней ежегодно 1229000 человек (18,2% от всех онкологических смертей). В России относительные показатели? заболеваемости и; смертности прш этих формах рака выше мировых. Ежегодно? регистрируется 97000 больных РЖ и РТК (20,8% от всех опухолей), а умирают 75000 - 26,2% от всех онкологических смертей (1, 2).

Диссеминированные эпителиальные опухоли желудка и толстой кишки выявляются при первичной постановке диагноза ежегодно в России в 42% и 30% соответственно. Излечиваются из числа оперированных больных в 1 — III стадиях лишь 20% при раке желудка и 50% при раке толстой кишки. Остальные пациенты дополняют контингент диссеминированных больных в ближайшие 23 года.(2)

Европейские данные по пятилетней выживаемости опубликованы в 2007 году. По этому показателю рак желудка занимает 34-е место, рак ободочной кишки 20-е и рак прямой кишки, 21-е (1).

Излечить больных с диссеминированными опухолями; желудка невозможно, борьба идет за увеличение сроков жизни и улучшение ее качества с помощью лекарственной терапии. При метастатическом РТК излечение достигается лишь при оперативном лечении в 30%, при изолированном поражении печени.

Важнейшее значение на поздних этапах развития рака желудка и толстой кишки: придается совершенствованию системных подходов* лечения. Арсенал лекарственных средств в 21 веке существенно обновился. Тем не менее, список препаратов для лечения РЖ не велик. Он включает: фторпиримидины, доцетак-сел, иринотекан, цисплатин, митомицин С. Изучаются таргетные препараты. Доказано, что больные, получающие химиотерапию, выигрывают в сравнении с пациентами, которым проводили лишь симптоматическую терапию. Медиана выживаемости больных, получивших системную лекарственную терапию, - 8-9 месяцев. Набор препаратов для лечения РТК за последние годы сильно расширился и включает в себя: фторпиримидины, оксалиплатин, иринотекан, а также таргетные препараты — авастин, цетуксимаб и панитумумаб. Благодаря современной терапии, медиана выживаемости больных метастатическим'раком толстой кишки (мРТК) за последние 10 лет увеличилась вдвое до 20 месяцев.

Периодическое осмысление и переоценка значения1 терапевтических подходов при всех формах опухолей широко практикуется-во всех развитых странах с повышенной онкологической заболеваемостью; Глубокий анализ эффективности режимов химиотерапии, внедрение новых препаратов, комплектация новых комбинаций, индивидуализация лечения - актуальные задачи, стоящие перед исследователями рассматриваемой проблемы. Цель работы,

Целью работы является совершенствование лекарственной терапии мест-нораспространенного и метастатического рака желудка и рака толстой кишки. Задачи исследования

Из актуальности работы вытекают задачи исследования:

1. По современным критериям оценить терапевтическое значение наиболее распространенного в России и Европе режима терапии рака желудка CF (цисплатин + фтору рацил).

2. Оценить возможность достижения контроля болезни при метастатическом раке желудка с помощью режима DCF (доцетаксел + цисплатин + 5 фто-рурацил)

-83. Оценить эффективность и переносимость перорального антиметаболита S-1 широко применяемого в Японии и нового для России и Европы.

4. Оценить терапевтическое значение комбинации канглайт + ELF (этопо-зид + лейковорин + 5 фторурацил) при раке желудка. Канглайт наиболее употребляемое в Китае антиангиогенное лекарствогдля-лечения рака.

5. Оценить эффективность и токсичность разработанной, модификации режима FOLFOX при раке толстой кишки.

6. Оценить комбинацию FOLFIRI при диссеминированном раке толстой кишки на основании собственного опыта по непосредственной эффективности, медиане безрецидивной и общей выживаемости, переносимости комбинации.

7. Оценить эффективность и переносимость таргетного препарата авасти-на (бевацизумаб) в,комбинации с FOLFOX призраке толстой кишки. Этот режим в Европе считается лучшим, отечественный опыт использования авастина* небольшой.

8. Оценить при раке толстой кишки новый для этой локализации препарат - пеметрексед, мультиэнзимный антиметаболит.

9. Оценить токсичность и эффективность нового антиметаболита тому-декса при раке толстой кишки. В онкологических учреждениях России при раке толстой кишки этот препарат применяется недостаточно широко.

10. Оценить факторы прогноза отдаленных исходов лекарственной терапии диссеминированных формах рака желудка и толстой кишки.

Научная новизна и практическая значимость исследования.

Уточнены непосредственные и отдаленные результаты лечения, а- также токсичность у больных подвергнутых стандартным методам терапии рака желудка и рака толстой кишки.

Впервые в нашей стране для лечения диссеминированного рака желудка использовался канглайт в комбинации с ELF и выявлена тенденция к увеличению медианы выживаемости этой когорты больных.

В диссертации привлечено внимание к препаратам томудексу и алимте недостаточно изученным при раке толстой кишки и мало применяемым в России.

В работе впервые представлены российские материалы по использованию комбинации ALIRI для лечения больных мРТК, предложено место этой комбинации в терапии этой когорты пациентов.

Обобщен опыт использования бевацизумаба при раке толстой кишки. Этот таргетный препарат пока еще очень редко употребляется в практических учреждениях страны. Проанализирован его токсикологический профиль. Он отличается по побочным эффектам от классических химиотерапевтических лекарств. Даны рекомендации по его использованию.

Проанализирован на собственном материале опыт применения режима DCF при раке желудка. Эта комбинация обсуждается, как стандарт первой линии терапии в Европе и США.

На большом материале проанализированы факторы прогноза исходов лекарственной терапии диссеминированных опухолей желудка и толстой кишки, что дает возможность индивидуализировать лечение.

Изученные препараты и комбинации используются в повседневной практике химиотерапевтических отделений РОНЦ РАМН им. H.H. Блохина и рекомендуется для лечения больных диссеминированными формами рака желудка и рака толстой кишки в районных и областных диспансерах страны

Заключение диссертации по теме «Онкология», Базин, Игорь Сергеевич

Глава VI. ВЫВОДЫ.

1. В связи с наивысшими показателями медианы общей выживаемости (11,6 месяцев), непосредственного эффекта (41,6%), контроля болезни (86%), выживаемости в течении 1,5 лет - 40%, 3 лет — 36% режим DCF может рассматриваться как стандарт первой линии терапии диссеминированного рака желудка и служить эталоном сравнения при испытании новых схем и препаратов. С осторожностью режим может использоваться у ослабленных больных, с ECOG 2 и исходной миелосупрессией.

2. Режим восьмидесятых годов CF, переоцененный нами по современным критериям, сохраняет свои позиции при первой линии терапии метастатического рака желудка. Объективный ответ регистрируется у 38,6%, контроль болезни у 77,6%, медиана выживаемости 9,3 месяца, одногодичная выживаемость в 43,4%. Его преимущества — экономическая доступность и меньшая токсичность в сравнении с комбинацией DCF.

3. Комбинация CS1 позволяет контролировать болезнь у 73% больных (у 30,7% регистрируются объективный эффект и у 42,3% стабилизация), медиана общей выживаемости - 8,6 месяцев, одногодичная выживаемость — 28,5%. Перспективно создание новых комбинаций с участием S1 и их изучение при мРЖ.

4. Канглайт в комбинации с режимом ELF в терапии метастатического рака желудка приводит к некоторому увеличению медианы общей выживаемости - 9,1 месяцев (от ELF 7-8 месяцев), объективный эффект комбинации — 27,8%, симптоматический — 61%. Для определения места и роли канглайта в терапии мРЖ необходимо проведение рандомизированных исследований.

5. Одной из целей паллиативной химиотерапии является улучшение качества жизни больных, за счет контроля над симптомами. Исследованные режимы обладают симптоматическим эффектом в диапазоне от 61,6% до 88%.

6. При однофакторном статистическом анализе следующие показатели достоверно влияли на выживаемость больных метастатическим рака желудка: режим, длительность лекарственной терапии и ее результаты (объективный эффект, стабилизация, прогрессирование и контроль заболевания), исходный статус ECOG 0/1 — 2, число зон метастазирования. Исходное повышение уровня маркеров СЕА и СА 19-9, a AJIT, ACT, ЛДГ.

7. При многофакторном анализе независимыми прогностическими факторами, влияющими на выживаемость оказались: число курсов терапии; модификации режима химиотерапии; .достижение объективного эффекта; состав схем; число зон метастазирования; исходный уровень СЕА.

8. Применение авастина в комбинации с режимами FOLFOX4 и XELOX в первой линии терапии мРТК привело к 100% контролю заболевания, объективному эффекту у 52,9% больных, медиане общей выживаемости 18,1 месяцев, не усилив токсический профиль базовых режимов. Наши результаты созвучны международным оценкам роли авастина в лечении мРТК.

9. Модифицированный режим FOLFOX при мРТК привел к сопоставимым по эффекту данным de Gramount (2000) - контроль болезни достигнут в 72,6%, медиана выживаемости - 16,6 месяцев, одногодичная выживаемость 82,9%, двухлетняя выживаемость 30,5% и снижению общей токсичности. Этот облегченный режим мало токсичен и легко выполним. Его следует рекомендовать для использования в амбулаторной практике.

10.Разработанный французскими исследователями режим FOLFIRI в первой линии терапии РТК, по нашим данным умеренно токсичен (нейтропения и диарея в основном I-II степени), удается добиться частичного эффекта у 37%, стабилизации у 57% больных, при медиане выживаемости 16,8 месяцев. Режим может применяться в первой линии терапии мРТК при непереносимости к платиновым препаратам, а также как альтернативный при второй линии терапии.

11.Режим ХЕЫЫ в нашей модификации удовлетворительно переносим больными с обширными метастазами РТК. Общий эффект зарегистрирован у 28%, стабилизация у 58,3% и контроль болезни у 86,3%. Время до прогрессирования составило 7,1 месяцев. Медиана общей выживаемости -13,9 месяцев и одногодичная выживаемость - 57,9%. Режим больше подходит для второй линии терапии мРТК.

12.Комбинация АЫШ позволила контролировать болезнь у 94% больных (объективный эффект у 22% и стабилизация у 72% пациентов). Медиана выживаемости без прогрессирования составила 6 месяцев и медиана общей выживаемости — 15 месяцев. Данный режим может быть рекомендован пациентам, не переносящим фторпиримидины, чаще во второй линии терапии.

13.Эффект томудекса (ралтитрекседа) при метастатическом раке толстой кишки сопоставим с 5 фторурацилом, но контроль болезни (63%) и медиана выживаемости (13 месяцев) выше. Целесообразно исследование комбинаций на основе томудекса во второй линии терапии мРТК.

14.При однофакторном статистическом анализе достоверно влияли на выживаемость больных мРТК: наличие или отсутствие первичной опухоли; исходные: анемия, повышение уровня щелочной фосфатазы, АЛТ, АСТ, СБА, С А 19-9, статус ЕСОО >2, прогрессирование на фоне 1-й линии терапии. Результаты лечения - объективный ответ или контроля над болезнью, позитивно отражаются на выживаемости. Из терапевтических компонентов наиболее значимы для улучшения выживаемости оксалиплатин и авастин.

-25215.В результате многофакторного анализа 6 факторов оказались статистически значимыми (р<0,05): эффект или прогрессирование, включение в режимы оксалиплатина, исходный статус ECOG (0-1/2), анемия, повышенный уровень ACT.

-641.3. Заключение

В обзоре литературы мы показали, что из когорты больных, которой в течение года поставлен диагноз РЖ, 40% были первичногенерализованными, еще у 35% с локальным и региональным формами рака, несмотря на лечение, наступит метастатический этап болезни.

Агрессивность РЖ, его высокая способность к метастазированию и инвазии обусловлены генетическими изменениями (среди которых важное место занимают мутации гена СОН-1), в результате которых подавляется экспрессия Е-кадхерина, ответственного за сцепление между собой опухолевых клеток. Гиперэкспрессия васкулярного эндотелиального фактора роста отвечает за рост и образование кровеносных и лимфатических сосудов в опухоли, мутации ТОБр ослабляют сдерживающее влияние на рост клеток и проапоптическое действие.

Мутации эпидермального фактора роста, усиливают пролиферацию опухолевых клеток.

Эти генные изменения в опухолевых клетках желудка ассоциируются с его топографическим положением и анатомией органа. Последние благоприятствуют широкой лимфогенной диссеминации при прорастании подслизистого слоя и последующих слоев желудочной стенки, контатактном распространении по брюшине, на пищевод и двенадцатиперстную кишку, толстую кишку, диафрагму и т.д., чрезпортальному и гематогенному метастатизированию в печень, легкие, кости и т.д.

Молчаливый» ранний рак желудка в период диссеминации богат симптомами, сокращающим жизнь пациентов, Медиана выживаемости больных, леченных симптоматическими лекарствами - 4-5 месяцев.

Паллиативные операции важны и сложны при метастатическом раке желудка, они носят вынужденный характер, проводятся при неблагоприятном фоне (истощении, интоксикации, тромбозах и т.д.).

Паллиативные гастрэктомии (выполняются при дистальном раке), создание желудочно-кишечного анастомозов, удаление массивных крукенберговских метастазов в яичники, удаление солитарных печеночных метастазов могут продлить жизнь больных до 1,5 лет.

При диссеминированном РЖ основным методом лечения должна стать лекарственная терапия.

Прогресс в этой области пока скромен, хотя считается, что аденокарци-номы желудка в большей степени чувствительны к химиотерапии, чем все прочие опухоли ЖКТ, трагедия состоит в том, что ремиссии, вызванные химиопре-паратами, длятся 3-4 месяца.

В арсенале онкологов около 25 препаратов применяемых для лечения РЖ.

К началу XXI века на передний план вышли таксаны, иринотекан, капе-цитабин, оксалиплатин, используются также режимы ELF, PELF, МЕР, PF, DCF. Современная оценка эффективности и токсичности новых режимов выполнена в данной диссертации.

Менее активно, чем при других опухолях ЖКТ при РЖ исследуются тар-гетные препаратов.

Первый опыт использования таких агентов представлен в работе.

РТК остается актуальной проблемой онкологии. В 2002 году в мире по данным МАИР зарегистрирован 1 миллион новых случаев, приблизительно 50% умерло. В России в 2003 году зарегистрировано 50000 новых больных, умерло 36000.

Расшифрованы генетические нарушения, являющиеся причиной наследственного РТК. Это мутации генов hMLH, hMSH, локализованных в 1-ой и 2-ой хромосомах и ответственных за исправление дефектов в ДНК, а также супрес-сорного гена АРС - локализованного в 5-ой хромосоме.

-66В модель колоректального канцерогенеза по Vogelstein внесены изменения.

К 2005 году идентифицированы по генетическим изменениям 2 типа спорадических колоректальных опухолей.

1-ый тип характеризуется хромосомной нестабильностью,' потерей* гете-розиготности - делецией одного аллеля, почти всегда мутированы Р53, АРС, К-ras, РПСЗСА гены, мутации встречаются в 2/3 случаев РТК, локализуется в дис-тальных отделах толстой кишки.

2-ой тип'характеризуется-генной нестабильностью, его называют микро-сателлитным локус позитивным раком, характерными ¡являются мутации, генов, исправляющих дефекты ДНК (hMLH, hMSH), мутации генов BRAF, PIK3CA, мутации рецепторов II типа TGFß, TGF4, ВАХ, каспазы 5, редки мутации АРС и Р53, наблюдается в, проке и м ал ьных отделах толстой кишки.

До 2000» года1 режим deGramont считался 1-ой линией-химиотерапии-РТК. Для формирования этого режима использовались одновременно струйное и капельное введение FU и применение лейковорина. Эффект регистрировался у 30%, медиана выживаемости составила 14 месяцев.

Следующим этапом было конструирование режимов с включением «FU, LV, IRL При сравнении с комбинацией FU+LV медиана выживаемости ют триплета до 17-20 месяцев. Режим FOLFIRI в 2002 году был признан схемой I линии терапии РТК.

В 2004 г. в связи с большей активностью и меньшей токсичностью, чем комбинации на основе иринотекана, FOLFOX 4 был признан наиболее подходящим режимом для терапии диссеминированного РТК.

Разрабатывается направление оральных фторпиримидинов. Особенно интересны два из них — S-1 и Сар. Как оказалось, препараты равно эффективны с инфузионным введением FU и комбинацией FU+LV, но выигрышны по удобству применения и меньшей токсичности. Комбинации этих препаратов с Оха и IRI еще требуют своей оценки. В арсенале терапии РТК сохраняют свои позиции томудекс и митомицин.

Очень важны энзимные характеристики TS, TP, DPD в опухолевых клетках индивидуальных больных для конкретного выбора схемы терапии.

Серьезные подвижки в лечении метастатического рака толстой кишки зарегистрированы с момента введения в комплекс терапии «таргетных» препаратов: авастина, цетуксимаба, панитумумаба.

Целенаправленный (таргетный) препарат — ингибитор ангиогенеза беваци-зумаб (авастин) увеличивает, статистически значимо, эффективность комбинаций IFL и FU+LV. При этом медиана выживаемости'вырастает до 22 месяцев. Бевацизумаб в ряде стран рекомендован регулирующими, органами, как 1-ая линия терапии больных диссеминированным РТК в комплексе с режимами-IFL hFULV.

В качестве компонента 2-ой линии терапии в комбинации с иринотеканом в ряде стран утвержден цетуксимаб - ингибитор EGFR (Рецептора Эпидермаль-ного Фактора Роста).

Таргетное направление в лекарственной терапии РТК на подъеме, можно ожидать новых впечатляющих решений по лечению пока еще обреченных больных с диссеминированным вариантом РТК.

Итак, резюмируем представленный обзор по лечению РТК.

4 группы препаратов являются главными при комплектации химиотера-певтических комбинаций для лечения метастатического рака толстой» кишки:

Фторпиримидины — S1, 5 фторурацил UFT, капецитабин,

Иринотекан

Оксалиплатин

-68> Препараты целенаправленной молекулярной терапии — бевацизу-маб, цетуксимаб, панитумумаб. Динамика успехов представлена выше на рисунке 1.2.1. В диссертации представлены лечебные режимы 1-й линии терапии метастатического рака толстой кишки.

Глава П. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. 2.1 Характеристика больных.

Работа основана на анализе результатов лечения 381 больных мРЖ и мРТК. Набор больных в настоящее исследование выполнялся с 1999 по 2007 годы.

Нами были изучены истории болезни 153 больных раком желудка. Ниже представлена характеристика пациентов, изученных в данной диссертационной работе (таблица №2.1.1.).

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Базин, Игорь Сергеевич, 2009 год

1. Jemal A., Garcia М., Ward Е., Thun М. Global Cancer 1.cidence in book «Cancer Principle a Practice of Oncology» Eds. De Vita V. T. et al., 2008, p.p. 254274.

2. Статистика злокачественный новообразований в России и странах СНГ в 2006г. под редакцией М.И. Давыдова и Е.М.Аксель. Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. М., 2008;9 (приложение I).

3. Jemal A., Siegel R., Ward Е. et al. Cancer statistics, Ca Cancer J. Clinic. 2007; 57:43.

4. Cancer Facts a Figures 2008 American Cancer Society

5. Zhang Z.F., Kurtz R.C. Adenocarcinoma of the esophagus and gastric cardia medical conditions, tobacco, alcohol and socioeconomic factors; Cane. Epid. Bio-marker, Prev. 1996; 5; 761.

6. Zhang Z.F., Kurtz R.C. Adenocarcinomas of the esophagus and gastric cardia; role of diet. Nutr. Cane. 1997; 27: 922.

7. Gammon M.D., Schoenberg J.B., Ahsan et al. Tobacco, alcohol and socioeconomic status and adenocarcinomas of the esophagus and gastric cardia. J. Nat. Cane. 1997; 89: 1277.

8. Zaridze D., Borisova E., Maximovitch D. Alcohol consumption, smoking and risk of gastric cancer: case control study from Moscow Russia; Cane. Causes Contr. 1998; 9: 321.

9. Kono S., Hirohata T. Nutrition and stomach cancer. Cane. Causes Contr. 1996; 7:41

10. Vecchi M., Huciforo P., Romagnoli S. Gene expression analysis of early and advanced gastric cancer. Oncogene 2007; 26: 4284

11. Bery G., Becker K.F., Hofler H. et al. Mutations of the human E-cadherin (CDH1) gene. HumMutat 1998; 12(4): 226-237.

12. Becker, K. F., Atkinson, M. J., Reich, U. Et al. E-cadherin gene mutations provide clues to diffuse type gastric carcinomas. Cancer Res. 1993;53(7): 1690-1695.

13. Al-Rafaie W.B. Gastric cancer. In the M.D. Anderson Surgical Oncology Handbook. Eds Feig B.W. et al. Phil. 2006.

14. Murakami R.3 Tsukuma H., Ubikata et al., Estimation of validity of program from gastric cancer in Osaka. Cancer; 1999; 65:1255.

15. Bruckner H.W., Kondo T., Kondo K. Neoplasms of the stomach. In «Cancer Medicine». Eds Holland J.F. et al. 1997; 2:1879.

16. Iveson T., Cunningham D. Gastrointestinal cancer. In «Textbook of medical oncology». Eds Cavalli F. et al. 1997; 159-182.

17. Rhyu M.G., Park, W.S., Jung Y.J. et al. Allelic deletions of APC/MCC and p53 are frequent late events in human gastric carcinogenesis. Gastroenterology, 1994; 106: 1584-1588.

18. Biasco G., Paganelli G.M., Azzaroni D. et al. Early gastric, cancer in Italy. DigDis Sci 1987;32:113-120.

19. Murakami T. Pathomorphological diagnosis, definition and growth classification of early gastric cancer. Garni Monogr. Cancer Res. 1971; 11: 53.

20. Bearri J., Ranaldi R. Early gastric cancer: a morphologic study Tumori 1982; 68:323.

21. Takekoshi Т., Baba Y., Ota H. Endoscopic resection of early gastric cancer: result of a retrospective analysis of 308 cases. Endoscopy 1994; 26: 352.

22. Abe Т., Jhto M. Endoscopic mucosal resection for early gastric cancer. Prog. Digest. Endosc. 1995; 17: 14.

23. Поддубный Б. К., Кувшинов Ю.П., Малихова О.А. и др. Эндоскопическая резекция слизистой оболочки желудка, как диагностический и лечебный метод при раннем раке желудка. Росс. ж. Гастроэнтер., Гепатол. И Колоно-прокт. 2002, прил.17, стр.36-40.

24. Noguchi Y., Imada Т., Matsumoto A. et al. Radical surgery for gastric cancer. A review of the Japanese experience. Cancer 1989; 64: 2053.

25. Maruyama K., Gunven P., Okabayashi K. et al. Lymph node metastases of gastric cancer. General pattern in 1931 patients. Ann Surg. 1989;210:518.

26. Hermanek P. Prognostic factors in stomach cancer surgery. Eur J Surg Oncol 1986; 12:241.

27. Karpeh M.S., Leon L., Brennan M.I. Lymph node staging in gastric; its location more important than number. Analysis of 1038 Patients. Ann Surg. 2000; 232(3): 362.

28. Sasako M., McCulloch P., Kinoshita T. et al. New method to evaluate the therapeutic value of lymph node dissection for gastric cancer. Br J Surg 1995; 82: 346-351.

29. Давыдов М.И., Тер-Ованесов М.Д., Абдихакимов A.H., Марчук В.А. Рак желудка, предоперационное обследование и актуальные аспекты стадиро-вания. Практическая онкология, 2000; 3(7): 9-17.

30. American Joint Committee for Cancer Staging and End Results Reporting, Manual for Staging of Cancer. Am.Canc.Soc. 1977:108.

31. Maruyama K., Okabayashi K., Kinoshita T. Progress in gastric surgery in Japan and its limits of radicality. World J Surg. 1987; 11: 418^25.

32. Pisters P.W.T., Kelsen D.P., Tepper J.E. Cancer of the stomach, in Cancer a Principle a Practice in oncology. Eds. De Vita et al 2008; p.p. 1043-79/

33. Kurtz R.C., Sherlock F., The diagnosis of the gastric cancer 1985; 12: 11.

34. Wanebo H., Kennedy В., Chmiel J et al., Cancer of the stomach. Ann. Surg. 1993;218:583-592.

35. Levin Y.K., Appelman H.D. Carcinoma of the stomach, in Tumors of esophagus and stomach/ Eds. Rosai 1995: 245.

36. Гарин A.M., Базин И.С. Злокачественные опухоли пищеварительной системы. М. 2003.

37. Гарин A.M., Базин И.С. Десять наиболее распространенных злокачественных опухолей. М. 2006.

38. Ikeda Y., Oomori Н., Koganagi N. et al., Prognostic value of combination assay for CEA and CA 19-9 in gastric cancer. Oncol. 1995; 52: 483.

39. Butler J.A., Dubrow T. J. Total gastrectomy in the treatment of the advanced gastric cancer. Cancer. 1989; 158: 602.

40. Monson J.R., Donohue J.H., Mcllrath D.C. et al. Total gastrectomy for advanced cancer. A worthwhile palliative procedure. Cancer. 1999;68:1863-1868.

41. Kikuchi S., Tsutsumi O., Kobayashi N. et al. Does gastrojejunostomy for unresectable cancer of the gastric antrum offer satisfactory palliation? Hepatogastroenterology. 1999; 46: 584-587.

42. Bonenkamp J.J., Van Krieken E., Kulpers E. et al. Gastric cancer. In «Oxford Textbook of Oncology». Eds Souhami R.L. et al. 2002 pp 1518-1535.

43. Pyrhonen S., Kuitunen Z., Nyandoto P. et al. Randomized comparison of fluorouracil, epidoxorubicin, and methotrexate plus supportive care with supportive care alone in patients with non-resectable gastric cancer. Br J Cancer 1995; 71: 587591.

44. Scheithauer W.K.G., Zeh B. Palliative chemotherapy versus supportive care in patients with metastatic gastric cancer: a randomized trial. Proc. Second Int. Conf. Biol., Prev. and Treat, of GI Malignancy. Koln, 1995; 68.

45. Comis R.L., Carter S.K. A review of chemotherapy in gastric cancer. Cancer 1974; 34:1576.

46. Тюляндин C.A. Химиотерапия рака желудка. Практическая онкология 2001;3:44-51.

47. Grem J., Chabner B. et al. Fluoropyrimidine. Cancer Chem. Biother 1996; (ed 2):119-121.

48. Cancer of the Upper Gastrointestinal Tract. Eds Posner M.C.et al. 2002:206-322.

49. Kemeny N. Review of regional therapy of liver metastases in colorectal cancer. Sem Oncol 1992; 19(supp3): 155-162.

50. Bleyer W.A. New vistas for leucovorin in cancer chemotherapy. Cancer. 1989; 63:995.

51. Machover D., Goldschmidt E., Chollet P. et al. Treatment of advanced colorectal and gastric adenocarcinomas with 5- fluorouracil and high-dose folinic acid. J Clin Oncol. 1986; 4: 689-696.

52. Schilsky R.L. Biochemical and clinical pharmacology of 5-fluorouracil. Oncology 1998; 12:13-18.

53. Блохина Н.Г., Гарин A.M., Возный Э.К. Предварительные результаты клинического изучения новой лекарственной формы фторафура капсулы для перорального применения. В кн. Химиотерапия злокачественных опухолей. Алма-Ата. 1977 стр.132-135.

54. Блохина Н.Г., Гарибджанян Б.Т., Лидак М.Ю., Сыркин А.Б. Противоопухолевый препарат фторафур. М. 1981.

55. Ota К., Taguchi Т., Kimura К. Report on nationwide pooled data and cohort investigation in UFT phase II study. Cancer Chemother Pharmacol 1988; 22: 333-338.

56. Kondo K., Chin K., Sakamoto J et al. Modifed capecitabine regimen for advanced metastatic gastric cancer: final results from a multicenter phase II trial. Eur. J Cane 2003; l(suppl.5): 69.

57. Hong Y.S., Song S.Y., Lee S et. Al A phase II trial of capecitabine in previously untreated patients with advanced and/ or metastatic gastric cancer. Ann. Oncol 2004; 15: 1344-1347.

58. Sorensen J.M., Jordan E., Grem J.L et al Phase I trial of Tomudex a direct inhibitor of thymidylate Synthase. Ann. Oncol. 1994 (Supples): 132.

59. Berette G. Mitomycin C. 2004, pp 52-73.

60. Sulkes A., Smith J., Sessa C. et al. Docetaxel (taxotere) in advanced gastric cancer: results of a phase II clinical trial. Br.J. Cane. 1999: 79: 380-383.

61. Wagner A., Grothe W., Haerting J et al., Chemotherapy in advanced gastric cancer, system review and meta-analysis based on aggregate data. JCO 2006; 24: 693.

62. Taguchi T. A late phase II study of docetaxel in patients with advanced gastric cancer." 7th Int. Congr. AntiCanc. Treat. 1997 ab 18.

63. Mai M., SakataY., Kanamura B. et al. A late phase II clinical study of docetaxel in patients with advanced and recurrent gastric cancer: a cooperative study group trial. Jpn.Canc. Chem. 1999; 26: 487-491.

64. Lin L., Hech F. A phase II trial of irinotecan patients with advanced adenocarcinoma of the gastroesophageal function. Proc. ASCO 2000 ab 1130.

65. Руководство по химеотерапии опухолевых заболеваний. Ред. Перево-дчикова Н.И. 2005, М.

66. Preusser P., Achterrath H., Wilke H. Chemotherapy of gastric cancer (Review) Cane. Treat. Rev. 1988; 15: 257.-26078. Kim G.P., Takimoto C.H. Gastric cancer. In "Bethesda Handbook of Clinical Oncology 2001: 71-80.

67. Cocconi G., Carlini P., Gamboni A. et al. PELF is more active than FAMTX in metastatic gastric cancer. Proc. ASCO 2001: 501.

68. Базин И.С. «Автореферат. Кандидатская диссертация» 1996

69. Chun H.G., Puccio С., Olson С, et al. Cisplatin plus concurrent continious infusion of 5-fluorouracil and paclitaxel: active regimen for adenocarcinoma of the stomach and gastroesophageal function. Proc. ASCO 2000 ab.1058.

70. Chun H.G., Puccio C.A., Mittelman A. Weekly docetaxel and continuous infusion 5- fluorouracil in elderly patients with cancer of the stomach and distal esophagus. Proc. ASCO 2001 ab 45.

71. Ridwelski K., Kettner E., Keilholz H. et al. Docetaxel and cisplatin combination is active in advanced metastatic and recurrent gastric carcinoma: results of a pilot study and confirmatory multicentric study .Proc. ASCO 2000 ab. 1147.

72. Kettner E., Ridwelsky K., Keiholz H. et al. Docetaxel and cisplatin combination chemotherapy for advanced gastric cancer: results of two phase II studies. Proc. ASCO 2001 ab. 657.

73. Roth A.D., Mailbach R., Martinelly G. et al. Docetaxel- cisplatin: an effective drug combination in gastric carcinoma. Ann. Oncol. 2000; 11: 301-360.

74. Ridwelski K., Gebau Т., Fahlke J. et al. Combination chemotherapy with docetaxel and cisplatin for locally advanced and metastatic gastric cancer. Ann. Oncol. 2000; 12: 41-57.

75. Ostellino O., Porcile G., Alabiso O. et al. 5-fluorouracil pvi in combination with weekly docetaxel and CDDP in advanced gastric cancer, a phase I-II study: the dose finding step. Proc. ASCO 2002 ab. 2234.

76. Ajani JA., Fodor M., Van Cutsem E et al. Multinational randomized phase II trial of docetaxel and cisplatin with or without 5-fluorouracil in patients with advanced gastric GE function adenocarcinoma. Proc. ASCO 2000 ab 957.

77. Ohtsu A., Shirad K., Miyata Y., et al. A phase II study of three hour infu-sional paclitaxel in patients with advanced gastric cancer. Proc. ASCO 2000., ab. 1194.

78. Kuo S., Hsu C., Yeh K., et al. A phase II study of weekly paclitaxel and 24hour infusion of high dose 5- fluorouracil and leucovorin in the treatment of advanced gastric cancer. Proc. ASCO 2000; ab. 1280F.

79. Kollmannsberger C., Quitzsch D., Haag C., et al. A phase II study of paclitaxel weekly 24- hour continious infusion 5- fluorouracil, folinic and cisplatin in patients with advanced gastric cancer. Proc. ASCO 2000, ab. 1030.

80. Kang H.J., Kim T.W., Chang H.M. et al. A phase II study of paclitaxel and capecitabine combination chemotherapy in patients with advanced gastric cancer as a first line therapy. Proc. ASCO 2004 ab. 4051.

81. Giuliani F., Maiello E., Molica S., et al. Irinotecan and mitomycin as second- line treatment in advanced gastric cancer patients. A phase II study of the Gruppo Oncologico dell' Italia Méridionale. Proc. ASCO 2004 ab. 4235.

82. Findlay M.P., Ackland S., Gebski V., et al. Phase II study of irinotecan, leucovorin and 5-fluorouracil in advanced gastric cancer. Proc. ASCO 2001 ab. 655.

83. Moehler M.H., Siebler J., Hoehler T. et al. CPT 1 l/FA/5 FU versus ELF in chemonaive patients with advanced or metastatic adenocarcinoma of the stomach or gastrointestinal esophageal junction: A randomized phase II study Proc. ASCO 2004 ab. 4064.

84. Fazio N., Zampino G., Noie F et al. Irinotecan combined with infusional 5- fluorouracil and folinic acid (FOLFIRI) in patients with metastatic gastric cancer resistant to cisplatin containing chemotherapy. Proc. ASCO 2004 ab. 4146.

85. Baker J., Ajani J.A., Mol et.al. Cpt 11 plus cisplatin a second line therapy of advanced gastric or CE function adenocarcinoma. Proc ASCO 2001; ab. 647

86. Takiuchi H., Kurihara M., Koizumi W. et al. Phase I/II study of cpt- 11 plus DDP in patients with advanced gastric carcinoma. Proc. ASCO 2000 ab. 1074.

87. Kim T., Ahn J., Lee J. et al. A phase II trial of capecitabine and cisplatin in previously untreated advanced gastric cancer. Proc. ASCO 2001 ab. 662.

88. Viteri I., Barcelo- Galindez R., Rubio I. Cisplatin and capecitabine as first line therapy for advanced gastric gastroesophageal junction adenocarcinoma. Proc. ASCO 2004 ab. 2187.

89. NakataB., Tsuji A., Mitachi Y. et al. Combination therapy novel fluorou-racil derivatives S-l with low dose cisplatin for unrespectable and recurrent gastric cancer. Proc. ASCO 2004 ab. 4128.

90. Komatsu Y., Yunki S., Fuse N. et al. Phase I/II study of cpt- 11 plus S-l in patients with advanced gastric cancer. Proc. ASCO 2004 ab. 4191.

91. Ariru P., Andre T., Tigau J. et al. Oxaliplatin, 5-fluorouracil and folinic acid (FOLFOX 6) in advanced, metastatic gastric carcinoma patients: Final results of a multicentral phase II study. Proc. ASCO 2001 ab. 654.

92. Nardi A., Azzarello D., Maisano R. Et al. FOLFOX4 regimen as first line chemotherapy in elderly patients with advanced gastric cancer: a safety study. J. Chemother. 2007; 19: 85

93. Chacon J.I., Feliu J., Saenz J. Oxaliplatin and raltitrexed as first line treatment for locally advanced and metastatic gastric adenocarcinoma: results of on Onco-paz phase II trial Proc. ASCO 2004 ab. 421.

94. Cunningham D., Rao S., Starling N. et al., Randomized multicentre phase III study comparing capecitabine with fluoracil and oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced oesophagogastric cancer. The REAL2 trial. JCO 2006; 24: 1825.

95. Cancer Facts a Figures 2008 American Cancer Society.

96. Northover J.M., Arnott S., Jass J.R., Williams N.S. Colorectal cancer In "Oxford Textbook of oncology". Eds. Souhami R. et al. 2002, 1546-1582.

97. McDrmott F. Comparative results of surgical management of single carcinomas of the colon and rectum: a series of 1939 patients managed by one surgeon. Br. J. Surg. 1981;69:850-853.

98. Mayo Clinic conf, "Colorectal cancer" 2002 July 12.

99. Compton C.C. Pathology and Staging In "Cancer of the lower Gastrointestinal Tract Ed. Willet C.G 2001 London, 53-81.

100. Newland R et al. The prognostic value of sub staging colorectal carcinoma: a prospective study of 1117 cases with standartizated pathology. Cane. 1987; 60: 852-853.

101. Weiss L. Hematogenous metastatic patterns in colonic carcinoma an analysis of 1541 necropsies. J Path. Bact. 1986; 158, 195-203.

102. Dukes C.G Cancer of the rectum J. Path. Bact. 1940;50: 527-539.

103. Compton C.C, Fielding L.P., Burgart L.J. et al. Prognostic factors in colorectal cancer College of American Patologists Consensus Statement. Arch. Pathol. Lab. Med. 2000; 124; 979-994.

104. Umpleby H.C., Williamson R.C. Anastomosis recurrence in large bowel cancer. Br. J. Surg. 1987; 74: 870-878.

105. Cohen A.M., Shank B., Friedman M. Colorectal cancer in "Cancer Principle a Practice of oncology". Eds. DeVita V.S. et al. 1989, pp.895-964.

106. Fleming I.D., Cooper J.S., Henson D.E. et al. AJCC manual for staging of cancer. Phil. 1997.-265128. Vogelstein B., Fearon E.R., Hamilton S.R. et al. Genetic alterations during colorectal tumor development. Engl. J. Med. 1988; 319-525.

107. Fearon E.R., Vogelstein B.A. A genetic model fon colorectal tumorigene-sis. Cell. 1990;61:759-767.

108. Shibata H., Toyama K., Shioya H. et al. Rapid colorectal adenoma formation initiated by conditional targeting of the APC. Gene. Sci. 1997; 278: 120-123.

109. Kinzler K., Nibert M., Vogelstein B. et al. Identification of gene located chromosoma 5q 21 that is mutated in colorectal cancers. Sci. 1991: 257: 1366- 1370.

110. Goelz S.E., Vogelstein B., Hamilton S.R/ et al. Hypomethylation of DNA from benign and malignant human colon neoplasms. Sci. 1985; 228: 187-190.

111. Itzkowicz S., Ynan M., Montgomery C et al., expression of Tn, sialosyl Tn and T antigens in human colon cancer. Cane. 1989;49: 197-204

112. Macdonald J.S. Cancer chemotherapy and the liver. Clin. Liver Dis. 1998; 631-642

113. Jemal A., Thomas A., Murray T., Thun M. Cancer statistic 2002. Cane. J. Cein. 2002; 52(l):23-44

114. Goldberg R.M. Gastrointestinal Tract Cancer In "Manual of clinical oncology" Eds. Casciato D.A., Lowitz B.B. 2000; 182-194.

115. Levine A.J. P-53, the cellule gatekeeper for growth and division cell 1997; 88:323-331.

116. Kirsch D.G, Kastan M.B. Tumor- suppressor p-53: implications for tumor development and prognosis. J. Clin. Oncol. 1998; 16: 1631-1638.

117. Jenkins T.D., Rustga A.K. Genetics of colorectal carcinoma In " Cancer of the lower gastrointestinal tract". Ed. Willet C.G. London 2001, 33-44.

118. Gold P., Freedman S.O. Specific carcinoembryonic antigens of the human digestive system. J. Exv. Med. 1965; 122: 467-481.-266141. Bates S.E., Longo D.L. Use of serum tumor marker in cancer diagnosis and management. SeuivDacol. 1987; 14: 102.

119. NorthoverJ. Carcinoembryonic antigen and recurrent colorectal cancer. Gut. 1986; 27: 117-122.

120. Johnston P.G., Allegra C.Y. Colorectal cancer biology: clinical implications. Sem. in Oncol. 1995; 22; 418-432.

121. Clarke C., Nine K.R., Dykes P.W. et al. Carcinoembrionic antigen and smoking. J. Roy ol. Coll. Phys. 1980; 14: 227-230.

122. Griesenberg D., Nurenberg R., Bahlo M., Kladpor R. CEA TPS CA 19-9 and CA 72-4 and the feci occult blood test in the preoperative diagnosis and follow up after surgeiy of colorectal cancer. Antican. Res. 1999; 19: 2443.

123. Audisio R.A, Setti Carrara P., Segala M. et al. Follow up in colorectal cancer patients: a cost- benegit analysis. Ann. Surg. Oncol. 1996; 2029-2072.

124. Diez M., Cerdan F.J., Pollan M. et al. Prognostic significance of preoperative serum CA 19-9 assar. in patients with colorectal carcinoma. Anticanc. Res. 1994; 14: 2819-2825.

125. Jemal A., Tomas A., Murray T., Thun M. Cancer statistics 2002. Cane. J' Clin. 2002; 52(1): 23-44.

126. Golaberg R.M. Gastrointestinal Tract Cancers In "Manual of clinical oncology". Eds. Casciato D.A., Lowitz B.B. 2000, 182-194.

127. Skibber J.M., Minsky B.D., Hoff S.M. Cancer of the Colon. In "Cancer Principles and Practices of Oncology".

128. Jenkins T.D., Rustga A.K. Genetics of colorectal carcinoma In " Cancer of the lower gastrointestinal tract". Ed. Willet C.G. London 2001, 33-44.

129. Mccance K., Huether S. Pathophysiology: The Biologic Basis for Disease in Adults and Children, 3 rd ed. 1998.

130. Saddler D.A., Lassere J. Management of Hepatic disease in "Contemporary Issues in colorectal cancer. Ed. Berg. D.I. 2001: 203-221.

131. Goslin R., Steele G., Zamcheck N. et al. Factours influencing survival in patients with hepatic metastasis from adenocarcinoma of the colon rectum. Dis. Colon. Rec. 1982; 25:749.

132. Fortner J.G., Silva J.S., Cox E.B. et al. Multivariative analysis of a personal series of 247 patients with liver metastases from colorectal cancer. Treatment by hepatic resection. Ann.Surg. 1984; 199:306-316.

133. Hughes K.S., Simon R., Songhoraboti S. et al. Resection of the liver for colorectal carcinoma metastases: a multi- institutional study of long- term survivors. Surg. 1988; 103-278.

134. Fong Y., Fortner J., Sun R.L. et al. Clinical score for predicting recurrenceafter hepatic resection for metastatic colorectal cancer, analysis of 1001 consecutivecases. Ann. Surg. 1999; 230(3): 309-321.

135. Adam R., Bismuth H., Castaing D. et al. Repeat hepatectomy for colorectal liver metastases. Ann. Surg. 1997; 225:51-62.

136. Schelle J., Stang R., Altendorf- Hofmann A., Paul M. Resection of colorectal liver metastases. World J. Surg. 1995; 19: 59-71.

137. Seifer J.K., Junginger T., Morris D.L. A collective review of the world literature on hepatic cryotherapy. J. R. Coll. Surg. Edinb. 1998; 43:141-154.

138. Curies S.A., Vecchio R. New trends in the surgical treatment of colorectal cancer liver metastases. Tumori. 1998; 84:281.

139. Siperstain A.E., Rogers S.J., Hansen P.D., Gitomirsky A. Laparoscopic thermal ablation of hepatic neuroendocrine tumor metastases. Surg. 1997; 122:11471153.

140. Constanzo F.D., Bartolucci R., Calobres I.F et al. Fluorouracil alone versus high- dose folinic acid and fluorouracil in advanced colorectal canceri a randomized trial of the Italion Oncology.

141. Advanced Colorectal Cancer Meta- Analysis Projed Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: evidence in term of response rate. J. Clin.Oncol. 1992; 10: 896-903.

142. Thirion P., Cassano A, Odwyer Meta-analysis of alpha interferon plus 5-fluorouracil in advanced colorectal cancer. ASCO 2000 ab.945.

143. Saltz L.B. How do I treat a patients with metastatic colorectal in the united states. Proc. Gastroint. canc. Barcelona 2006; p.p. 177-183

144. De Gramont A., Cervantes A., Andre T. at al., OPTIMOX study: FOL-FOX 7/LV5FU compared to FOLFOX 4 in patients with advanced colorectal cancer. Proc. ASCO 2004; 3525

145. Van Custem E., Cunningham D., et al., Clinical activity and benefit of iri-notecan in patients with colorectal cancer truly resistant to 5 fluorouracil. Eur. J. Canc. 1999; 35: 54-59.

146. Cunningham D., Randomized trial of irinotecan plus supportive care versus supportive care alone after fluorouracil failure for patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998; 352: 1413-1418.

147. Rougier P., Van Custem E. Et al., Randomized trial of irinotecan versus fluorouracil by continuous infusion after fluorouracil failure for patients with metastatic. Lancet; 1998:352: 1407-1412.

148. Kohne C., Van Custem E., Wils J. et al "Irinotecan improves the activity of the AIO regimen in metastatic colorectal cancer: results of EORTC trial GI Group Study 40986. Proc. ASCO 2003; abs. 1018

149. Altinbas M., Aycan F., Erxisi M. "Alternating combination of irinotecan with fluorouracil and folinic acid in first line chemotherapy of metastatic colorectal cancer". Proc. ASCO 2002; abs. 2269.

150. Faivre S., Wognoarowski J. "Oxaliplatin effect on DNA integrity and apoptosis induction in human tumor cells". Proc. AACR 1998; abs. 1081.

151. Viseman A., Varchenko M., Umar A. et al., "Defects in GMSM6, but not in hMSH3 correlate with increased resistance and replicative by pass of cisplatin but not enhanced oxaliplatin adducts". Proc. ASCO 1998: abs. 1085.

152. Deschler B., Krening H. et al. "Benefit of combination chemotherapy in front-line treatment of advanced colorectal cancer" 9th Cong. Biol. Prev. Treat. Malign. Cologne 2001, abs. 36

153. Goldberg R., Saugent D., Morton R. Et al.,"FOLFOX or reduced dose IFL in advanced colorectal cancer. Final efficacy data". Proc. ASCO 2004; abs. 3621.

154. Pipot H., Wiesenfeld M., Mahoney M. et al. "Phase II trial of oxaliplatin, 5FU and FA in patients with metastatic colon cancer refractory to irinotecan therapy". Proc. ASCO 2003; abs 1048.

155. Taguchi T. "Experience with UFT in Japan". Oncol. 1997 (suppl. 10); 3034.

156. Pazdur R. "Phase II study of UFT plus leucovorin in colorectal cancer". Oncol. 1997; 54(suppl.l): 19-23.

157. Sauchiz F. "Tegafur-uracil plus Folinic acid in advanced rectal cancer". Japan J. Clin. Oncol. 1997;24:322-326.

158. Carmichaell Y."UFT+leucovorin vs 5FU+leucovorin for metastatic colorectal cancer". Oncol. 1997;(suppl. 10): 48-49

159. Taguchi T., Ohtsu A., Sakata Y. et al.,"Phase II study of SI in patients with advanced colorectal cancer in Japan". Proc. 10th NCI-EORTC symp. New drugs in canc. Chem. 1998; 687

160. Sawada T., Hirakawa Y., Shirao K. "Confirmatory phase II study final results of SI in patients with metastatic colorectal cancer in Japan". Proc. ASCO 2002; abs 2223.

161. Van Custem E., Twelves C., Cassidi J. et al., "Xeloda colorectal study group oral capecitabine compared with intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer". Proc. ASCO 2003: abs. 1023.

162. Rott Y., Lin E., Leibman J. Et al., "Capecitabine plus irinotecan for chemotherapy patients with metastatic colorectal cancer: US multicenter phase II trial". Proc. ASCO 2003: abs 1130.

163. Diaz Rubbio E., Evars T.,,Tabemrro J. Et al., "Capecitabine in combination with oxaliplatin: a phase I, dose escalation study in patients with advanced or metastatic solid tumor" Ann. Oncol. 2002;13: 558-569.

164. Martoni A., Pinto D., Fabio F. Et al., "Phase II randomized trial on protracted 5FU infusion plus oxaliplatin vs capecitabine plus oxaliplatin as first line treatment in advanced colorectal cancer". Proc. ASCO 2005;abst. 3657.

165. Cunningham D. "Efficacy ad tolerability of a new inhibitor of thymidilate syntetase: tomudex". Tumory 1997; 83(11): 70-74.

166. Kerr D. "Clinical efficacy of tomudex advanced colorectal cancer". Anticancer drugs 1997; 8(suppl.2): 11-15.

167. Longo G., Izzoy Y. "Pretreatment of colon carcinoma with tomudex enhances 5FU cytotoxicity". Clin. Cane. Res 1998; 4: 469-473.

168. Tassinari D., Fabbri P. et al., "Mitomycin C, raltitrexed combination in metastatic colorectal cancer". Proc. ASCO 2002;2337.

169. Recht A., Coleman C., Teicher B. et al., „In vivo and in vitro results indicate that tomudex acts as a radiosensitizator". Proc. 10th NCI-EORTC Symp. 1968; 608.

170. Jones R et al., Ann. Oncol. 2002 (S-5); 13:86, 312

171. Rosati C. Ann. Oncol 2002 (S-5); 13:86, 310

172. Rao S et al., Ann. Oncol 2002 (S-5); 13:86, 310

173. Gold P. et al., Proc ASCO 2002; abs 171

174. Beretta G. "Mitomycin C". 2006

175. Schmoll H. "Optimal management of advanced colorectal cancer". Proc. 18th Cong. Anti. Cane. Treat. 2007;p.p. 40-45.

176. Berry S., Cunningham D., Michall M. et al "Preliminary safety of bevacizumab with first-line FOLFOX, CAPOX, FOLFIRI and capecitabine for MCRC-First BEA Trial". Proc. ASCO 2006: abs. 3534.

177. Cassidi Y. "Safety and efficacy results from XELOX lN016966,a randomized 2x2 factorial phase III trial of XELOX vs FOLFOX4 + BV or placebo in firstline MCRC". Suppl. ESMO, Istambul,2006

178. Rougir P., Raoul Y. et al., "Cetuximab + FOLFIRI as first-line treatment for metastatic colorectal cancer". Proc. ASCO 2004; abs. 3513

179. Cunningham D., Humllet Y., Siena S. Et al., "Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan refractory metastatic colorectal cancer". N. Engl. J. Med; 2004;351: 334-345.

180. Ellis L. "Do biological impact on liver regeneration in colorectal cancer" 9th World Congress on Gastrointestinal Cancer. 2007; pi97.

181. Kabbinavar F., Zurlo A., Hurwitz T. Proc. ASCO 2007; abs 3539.215 a. Dakhil S., Cosgriff B et al., "Cetuximab + FOLFOX6 as first-line therapy metastatic colorectal cancer". Proc. ASCO 2006; abs. 3557.

182. Hecht J., Mitchell E., Barand J et al "Panitumumab antitumor activity in patients with metastatic colorectal cancer expressing low or negative (<1%) levels EGFR". Proc. ASCO 2006; abs. 3547

183. Berlin J., Neubaner M., Swanson P et al., "Panitumumab antitumor activity in patients with metastatic colorectal cancer expressing >10% EGFR". Proc. ASCO 2006; abs. 350.