Комбинированное лечение рака желудка IV стадии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Попов, Дмитрий Николаевич

• Попов, Дмитрий Николаевич
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Попов, Дмитрий Николаевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика клинического материала и методика проведения комбинированного лечения

2.2. Обоснование программы комбинированного лечения

2.3. Методика оценки состояния системы крови в процессе проведения химиотерапии по схеме кселода и цисплатин

2.4. Методы оценки результатов комбинированного лечения

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ

РАКА ЖЕЛУДКА IV СТАДИИ

3.1. Характеристика выполненных оперативных вмешательств

3.2. Ранние послеоперационные осложнения. Послеоперационная летальность

3.3. Послеоперационный период при внутрибрюшном введении цисплатина

3.4. Противоопухолевый эффект режима кселода/цисплатин

3.5. Побочные эффекты режима кселода /цисплатин и способы их коррекции

3.6. Отдаленные результаты комбинированного лечения рака желудка IV стадии

ГЛАВА 4. КАЧЕСТВО ЖИЗНИ НА ЭТАПАХ

КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ

4.1. Динамика количественной оценки физического функционирования

4.2. Динамика количественной оценки симптоматической шкалы и общего статуса здоровья

4.3. Оценка симптомов заболевания (модуль EORTC - STO 22)

ГЛАВА 5. СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ КРОВИ В ПРОЦЕССЕ

ЦИКЛОВОЙ ХИМИОТЕРАПИИ КСЕЛОДА/ЦИСПЛАТИН

5.1. Морфофункциональное состояние периферической крови

5.2. Морфофункциональное состояние костномозгового кроветворения

5.3. Состояние пула кроветворных клеток-предшественников в динамике проведения химиотерапии

5.4. Интенсивность созревания предшественников эритро- и грануломоноцитопоэза в костном мозге

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комбинированное лечение рака желудка IV стадии»

Актуальность проблемы. Рак желудка, согласно данным ВОЗ, по распространенности среди злокачественных новообразований, занимает 2-е место в мире, уступая лишь раку легкого и, по-прежнему, остается ведущей причиной смертности от онкологической патологии во всем мире [45, 79, 82, 177]. Каждый год в России насчитывается 48,8 тысяч новых случаев рака желудка, что составляет немногим более 11% от всех злокачественных опухолей, примерно 45 тысяч больных умирают от рака желудка ежегодно [45]. Местнораспространенный опухолевый процесс на момент обращения имеют около 70% больных, у 60 - 90% больных выявляют заболевание в III -IV стадии, при этом удельный вес IV стадии не имеет тенденции к снижению и составляет 50 - 60% [14, 25, 27, 219]. Подобная ситуация является результатом поздней диагностики заболевания.

Основным и практически единственным методом радикального лечения РЖ на сегодняшний день является хирургическое вмешательство [39, 45, 80]. Согласно Государственному докладу о состоянии здоровья населения Российской Федерации в 2001 - 2002 годах, хирургический метод лечения больных со злокачественными новообразованиями использовался в 43,9% случаев (в 2000 году - в 41,8%); наиболее высокие показатели применения этого метода отмечены при лечении рака желудка - 80,5% [23, 24]. Несмотря на применение в хирургии различных технических приемов, направленных на повышение радикализма, прогноз течения распространенных форм заболевания, при использовании только оперативного метода лечения, остается неудовлетворительным [79, 46]. Так, при IV стадии 5-летняя выживаемость не превышает 4%, что определяет тенденцию к расширению показаний в пользу паллиативных резекций, создающих благоприятные условия для проведения последующего химиолучевого лечения [7, 68].

Становится очевидным, что при помощи только одного хирургического метода невозможно кардинально изменить существующие результаты лечения рака желудка, что делает актуальным поиск новых подходов к лечению данного заболевания, связывая его с методами комбинированного воздействия на опухолевые клетки.

Анализ отдаленных результатов хирургического и комбинированного лечения данной категории больных показал, что при всех сроках наблюдения комбинированное лечение было наиболее эффективным. Комбинированный подход является основополагающим и в лечении больных диссеминированным раком желудка. Известно, что паллиативные операции имеют почти одинаковую летальность с радикальными, составляющую 4,0 -31,6%, и обеспечивают 5-летнюю выживаемость оперированным больным, равную 8,5 — 15,7% [46, 167, 222]. Кроме того, продолжительность жизни больных, перенесших циторедуктивную операцию, можно улучшить применением адъювантной химиотерапии [17, 232].

Успехи химиотерапии рака желудка в настоящее время скромны, однако, данный вид лечения увеличивает продолжительность жизни у больных метастатическим процессом сЗ-5до10 — 12 месяцев [76, 232]. Из всего арсенала противоопухолевых препаратов наиболее активен в отношении рака желудка фторпроизводный антиметаболит 5-фторурацил. [9, 61]. Препарат лучше воздействует на первичные и рецидивные опухоли, метастазы рака желудка проявляют различную чувствительность к 5-ФУ [9, 43].

В 1966 году С. А. Гиллером в институте органического синтеза АН Латвийской ССР был синтезирован фторафур. Препарат является транспортной формой 5-ФУ, обеспечивающей длительные концентрации цитостатика в тканях [10], и эффективен у 17 - 33% больных [10, 44, 73]. В настоящее время изучается возможность применения в составе комбинированной химиотерапии представителя нового поколения пероральных фторпиримидинов - капецитабина, имитирующего длительные внутривенные инфузии 5-ФУ [91, 182, 224]. Также, одними из первых по частоте применения в лекарственной терапии рака желудка стоят производные платины, в частности цисплатин [91, 93, 131, 135, 136].

Известно, что большое значение в развитии канцероматоза брюшины играют опухолевые клетки, "отшнуровавшиеся" от желудка во время операции, как источник самостоятельного пути прогрессирования опухоли [19, 95, 143]. Одним из эффективных способов уменьшения вероятности возобновления опухолевого роста из свободных раковых клеток в брюшной полости, теоретически, является раннее применение внутрибрюшной химиотерапии [19, 83].

Помимо внутрибрюшной химиотерапии изучаются возможности адъювантной химиотерапии рака желудка. До настоящего времени вопрос об ее эффективности в комбинированном лечении рака желудка остается открытым из-за значительных противоречий в результатах лечения. Предпринято большое количество попыток создать различные комбинации препаратов, которые были бы эффективны и при запущенном раке желудка, но ни одна из изученных комбинаций не продемонстрировала убедительных преимуществ перед другими и не может считаться стандартной для химиотерапии больных диссеминированным раком желудка [76, 136]. Приведенные выше данные, в совокупности, позволяют говорить об отсутствии общепринятых стандартов в комбинированном лечении больных метастатическим раком желудка и высокой актуальности изучаемой проблемы.

Наряду с разработкой новых схем цитостатической терапии рака желудка весьма перспективно изучение степени агрессивного воздействия исследуемых режимов в отношении системы крови и механизмов его развития [18, 20, 21,22].

На сегодняшний день не менее актуальным считается изучение качества жизни, уже вошедшего в повседневную практику качественных клинических исследований [33, 110, 160, 161, 163, 169]. Качество жизни -второй по значимости критерий в оценке результатов лечения после выживаемости и более важен, чем первичный опухолевый ответ [35, 58]. Положение о необходимости использования КЖ при выборе новых программ паллиативной противоопухолевой терапии сегодня является общепризнанным как в международной, так и в отечественной онкологии [70].

Цель исследования: улучшение результатов лечения больных раком желудка IV стадии на основе разработки нового способа комбинированного лечения, состоящего из циторедуктивной операции и оригинального режима химиотерапии. Задачи:

1. Разработать и клинически апробировать новый способ комбинированного лечения больных раком желудка IV стадии, представленный циторедуктивной операцией и оригинальным режимом химиотерапии;

2. Изучить частоту, структуру послеоперационных осложнений и уровень летальности после выполнения циторедуктивных операций;

3. Изучить в сравнительном аспекте противоопухолевую эффективность и токсичность двух режимов послеоперационной химиотерапии: кселода/цисплатин и ФОП (фторафур/винкристин/натулан);

4. Провести сравнительный анализ отдаленных результатов двух способов комбинированного лечения: операция + кселода/цисплатин и операция + ФОП;

5. Изучить влияние режима химиотерапии кселода/цисплатин на показатели периферической крови и костномозгового кроветворения в процессе лечения;

6. Оценить динамику основных показателей качества жизни больных раком желудка IV стадии на этапах комбинированного лечения.

Научная новизна. Впервые разработан и клинически апробирован метод комбинированного лечения больных раком желудка IV стадии, включающий циторедуктивную операцию и оригинальную схему послеоперационной химиотерапии. Режим химиотерапии представлен кселодой (капецитабин) - представителем фторпиримидинов, имитирующим длительные внутривенные инфузии 5-ФУ, и цисплатином, обладающим способностью проникать в клетку посредством диффузии, а также противоопухолевое действие, которого не является фазоспецифичным (что одинаково актуально при интраперитонеальном и внутривенном способах введения).

Проведен сравнительный анализ непосредственных и отдаленных результатов комбинированного лечения больных, получивших разные режимы послеоперационной химиотерапии: кселода/цисплатин и фторафур/винкристин/натулан. Доказано, что послеоперационная химиотерапия кселода/цисплатин превышает по эффективности режим ФОП.

В процессе лечения изучена степень агрессивного воздействия режима химиотерапии кселода/цисплатин на показатели периферической крови и костномозгового кроветворения.

Исследована динамика основных показателей качества жизни у больных раком желудка IV стадии на этапах разработанного способа комбинированного лечения.

Практическая значимость. Разработан новый способ комбинированного лечения больных раком желудка IV стадии циторедуктивная операция и оригинальный режим послеоперационной химиотерапии кселода/цисплатин, который позволяет достоверно улучшить ближайшие и отдаленные результаты лечения, не увеличивая при этом количество послеоперационных осложнений и послеоперационную летальность. Показано, что исследуемый режим химиотерапии обладает умеренной токсичностью и контролируется стандартной терапией сопровождения.

Предложенный способ лечения внедрен в лечебную практику в клиниках НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН и может быть рекомендован в специализированных онкологических учреждениях как метод лечения больных распространенным раком желудка.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Разработанный способ комбинированного лечения больных раком желудка IV стадии, состоящий из циторедуктивной операции и режима послеоперационной химиотерапии кселода/цисплатин, позволяет достоверно улучшить как ближайшие, так и отдаленные результаты лечения.

2. Режим химиотерапии кселода/цисплатин индуцирует разнонаправленные изменения со стороны эритро- и грануломоноцитопоэза: репродуктивная способность эритрона сохраняется, а содержание КОЕ-ГМ в гемопоэтической ткани и периферической крови, напротив, прогрессивно уменьшается.

3. Предложенный способ лечения достоверно улучшает показатели качества жизни больных раком желудка IV стадии.

Апробация диссертации. Основные положения работы были доложены на заседаниях областного общества онкологов в г. Томске в 2003 — 2005 гг.; на отчетных сессиях ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН в 2003 - 2005 гг.; на конкурсах молодых ученых ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, Томск, 2003, 2004 гг.; на V конференции молодых ученых СО РАМН «Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины», Новосибирск, 2004; на научно-практическом семинаре «Исследование качества жизни в онкологии», Томск, 2005 г.

Публикации: результаты исследования опубликованы в 13 печатных работах, отражающих основные положения диссертации.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 181 странице машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 31 таблицей и 14 рисунками. Библиографический указатель содержит 83 отечественных и 152 зарубежных источника литературы.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Попов, Дмитрий Николаевич

выводы

1. Разработан и клинически апробирован новый способ комбинированного лечения больных раком желудка IV стадии, состоящий из циторедуктивной операции и режима послеоперационной химиотерапии кселода/цисплатин.

2. Частота послеоперационных осложнений после циторедуктивных операций, составляющая 19,4±3,9%, и уровень послеоперационной летальности, равный 4,8±2,2%, не превышают таковые значения при радикальных операциях.

3. Противоопухолевая эффективность режима послеоперационной химиотерапии кселода/цисплатин равна 62,5±8,0%, что достоверно превышает эффективность режима ФОП, равную 40,0±7,8% (р<0,05). Режим кселода/цисплатин обладает более выраженной токсичностью с характерным преобладанием гастроинтестинальной, гематологической и нефротоксичности, которые, однако, контролируются стандартной терапией сопровождения.

4. Разработанный способ комбинированного лечения позволяет достоверно улучшить показатели однолетней и двухлетней выживаемости до 89,1±5,0% и 16,9±5,8% в сравнении с группами операция + ФОП (71,6±6,2% и 3,1±2,6%) и только операция (15,7±5,5% и 0%) соответственно (р<0,05).

5. Режим химиотерапии кселода/цисплатин индуцирует разнонаправленные изменения со стороны эритро- и грануломоноцитопоэза: репродуктивная способность эритрона сохраняется за счет центрального звена и глубокого резерва эритропоэза, а содержание КОЕ - ГМ в гемопоэтической ткани и периферической крови, напротив, прогрессивно уменьшается вследствие выраженного опустошения гранулоцитарного ростка костного мозга.

6. Разработанный способ лечения обеспечивает более выраженный и длительный противоопухолевый эффект и достоверно улучшает показатели качества жизни больных, в сравнении с хирургическим лечением.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Каждый год в России учитывается 48,8 тысяч новых случаев рака желудка, что составляет немногим более 11% от всех злокачественных опухолей, примерно 45 тысяч больных умирают от рака желудка ежегодно. Местнораспространенный опухолевый процесс на момент обращения имеют около 70% больных, у 60 - 90% больных выявляют заболевание в III - IV стадии, при этом удельный вес IV стадии не имеет тенденции к снижению и составляет 50 - 60%. Подобная ситуация является результатом поздней диагностики заболевания.

Основным и практически единственным методом радикального лечения рака желудка на сегодняшний день является операция. Несмотря на применение в хирургии различных технических приемов, направленных на повышение радикализма, прогноз течения распространенных форм заболевания при использовании только оперативного метода лечения остается неудовлетворительным, что определяет тенденцию к расширению показаний в пользу паллиативных резекций, создающих благоприятные условия для проведения последующего химиолучевого лечения. Становится очевидным - при помощи только одного хирургического метода невозможно кардинально изменить существующие результаты лечения рака желудка, что делает актуальным поиск новых подходов к лечению данного заболевания, связывая его с методами комбинированного воздействия на опухолевые клетки.

Анализ отдаленных результатов хирургического и комбинированного лечения данной категории больных показал, что при всех сроках наблюдения комбинированное лечение было более эффективным. Комбинированный подход является основополагающим и в лечении больных диссеминированным раком желудка. Паллиативные операции имеют почти одинаковую летальность с радикальными, составляющую 4,0 - 31,6%, и обеспечивают 5-летнюю выживаемость оперированным больным, равную

8,5-15,7%. Продолжительность жизни больных, перенесших циторедуктивную операцию, можно улучшить применением адъювантной химиотерапии.

Успехи химиотерапии рака желудка в настоящее время скромны. Однако химиотерапия увеличивает продолжительность жизни у больных метастатическим процессом с 3-5 до 10-12 месяцев. Наиболее активен в отношении рака желудка 5-фторурацил (5-ФУ). В настоящее время изучается возможность применения в составе комбинированной химиотерапии капецитабина - представителя фторпиримидинов, имитирующего длительные внутривенные инфузии 5-ФУ, и производных платины, в частности, цисплатина.

Одним из эффективных способов уменьшения вероятности, возобновления опухолевого роста из свободных раковых клеток в брюшной полости является раннее применение внутрибрюшной химиотерапии. Помимо внутрибрюшной химиотерапии изучаются возможности адъювантной химиотерапии рака желудка. Предпринято большое количество попыток создать различные комбинации препаратов, которые были бы эффективны при запущенном раке желудка, но ни одна из изученных комбинаций не продемонстрировала убедительных преимуществ перед другими и не может считаться стандартной для химиотерапии больных диссеминированным раком желудка. Очевидна необходимость разработки новых комбинаций лечения.

Наряду с разработкой и клинической апробацией новых схем цитостатической терапии рака желудка IV стадии весьма перспективно изучение степени и механизма агрессивного воздействия исследуемых режимов в отношении системы крови.

Одним из важных критериев эффективности лечения является качество жизни. На сегодняшний день изучение КЖ уже вошло в повседневную практику качественных клинических исследований. Положение о необходимости использования качества жизни при выборе новых программ паллиативной противоопухолевой терапии сегодня является общепризнанным в онкологии.

Нами изучены непосредственные и отдаленные результаты нового способа комбинированного лечения больных раком желудка IV стадии, представленного циторедуктивной операцией и оригинальным режимом химиотерапии кселода/цисплатин. Проведен сравнительный анализ результатов лечения 103 больных раком желудка IV стадии, находившихся на лечении в торако-абдоминальном отделении ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН с 2001 по 2004 год. Основную группу составили 34 пациента, которым было проведено комбинированное лечение, в объеме циторедуктивной операции (резекция желудка или гастрэктомия) и послеоперационная химиотерапия по схеме цисплатин (интраперитонеально и внутривенно)/кселода. Результаты комбинированного лечения, а также динамика показателей качества жизни на этапах лечения сопоставлялись с двумя группами контроля:

1. Циторедуктивная операция (резекция желудка или гастрэктомия) и послеоперационная химиотерапия по схеме ФОП (фторафур/винкристин/прокарбазин) - 37 больных;

2. Циторедуктивное хирургическое лечение (резекция желудка или гастрэктомия) и симптоматическая терапия в послеоперационном периоде -32 больных.

Состав сопоставляемых групп больных по полу, возрасту, локализации процесса, форме роста опухоли, стадии, морфологическому типу опухоли был весьма близок. Имеющиеся различия в группах по некоторым вышеперечисленным признакам статистически не достоверны. Это позволило нам провести сравнительный анализ результатов лечения.

Первым этапом комбинированного лечения в основной группе выполнена циторедуктивная операция - резекция желудка или гастрэктомия. Оперативное лечение признавалось циторедуктивным при обнаружении на брюшине, в печени или органах брюшной полости неудалимых метастатических узлов при технически резектабельной опухоли желудка.

В послеоперационном периоде вторым этапом лечения проводился оригинальный режим химиотерапии капецитабином и цисплатином. Так, в первые и четвертые сутки после операции в брюшную полость через микроирригатор вводился цисплатин в дозе 30 мг/м". Далее, на четырнадцатый день после операции назначалась кселода в дозе 2500 мг/м" в два приема в течение четырнадцати дней в сочетании с внутривенным капельным введением цисплатина в дозе 50 мг/м" в восьмой и пятнадцатый дни цикла терапии кселодой. Перерыв между курсами химиотерапии составлял 3 недели. Программа лечения предусматривала проведение циклов химиотерапии до появления признаков прогрессирования заболевания. Коррекция развивавшихся токсических нарушений на этапах проведения химиотерапии осуществлялась стандартной терапией сопровождения. Также проводилась оценка степени влияния цитостатической терапии на основные показатели периферической крови и костномозгового кроветворения.

Всего прооперировано 103 пациента, из них 63 (61,2±4,8%) больным выполнена гастрэктомия, в том числе комбинированная, и 40 (38,8±4,8%) -дистальная субтотальная резекция желудка по Бильрот II. В ближайшем после операции периоде умерло 5 пациентов, общая послеоперационная летальность составила 4,8±2,2%. Уровень летальности в нашем исследовании не превышает показатели литературных источников, говорящих о том, что летальность после паллиативных вмешательств колеблется от 4 до 31,6% и не превышает таковую при радикальных операциях.

В основной группе с послеоперационной химиотерапией кселода/цисплатин выполнена 21 (61,8±8,2%) гастрэктомия и 13 (38,2±8,2%) субтотальных дистальных резекций желудка. В группе операция + химиотерапия ФОП выполнено 22 (59,4±8,0%) гастрэктомии и 15 (40,5±8,0%) дистальных резекций, в группе хирургического лечения - 20 (62,5±8,5%) гастрэктомий и 12 (37,5±8,5%) резекций желудка соответственно.

В послеоперационном периоде умер 1 (2,9±2,7%) пациент из основной группы и по 2 летальных случая отмечено в группах операция + ФОП и операция, что определяет уровень летальности, равный 5,4±3,6% и 6,2±4,1% соответственно. Таким образом, из 103 больных, включенных первоначально в исследование, под наблюдением оставалось 98 пациентов.

При анализе послеоперационной летальности в зависимости от объема хирургической помощи выявлено, что после гастрэктомии умерло 5 (4,8±2,2%) пациентов. Осложнения, развившиеся после дистальной субтотальной резекции желудка, ни в одном случае не привели к смерти больного. Основными причинами послеоперационной летальности в исследуемых группах были недостаточность швов пищеводного анастомоза и послеоперационный панкреатит, осложнившийся панкреонекрозом. Так, в основной группе после гастрэктомии умер 1 (2,9±2,7%) пациент вследствие недостаточности швов пищеводного анастомоза. В группе хирургического лечения умерло 2 (6,2±4,1%) пациента по причине острого панкреатита с исходом в панкреонекроз и недостаточности пищеводно-кишечного анастомоза. В группе операция + ФОП схожие показатели - 2 (5,4±3,7%) летальных случая после гастрэктомии.

При анализе структуры послеоперационных осложнений в исследуемых группах выявлено, что в основной группе послеоперационные осложнения возникли у 5 (14,7±6,1%) пациентов из 34. В группе хирургического лечения осложнения наблюдались в 7 (21,8±7,3%) случаях и примерно такая же частота осложнений имела место в группе операция + ФОП - 8 (21,6±6,7%). Различие в количестве осложнений в изучаемых группах статистически не достоверно (р>0,05). Наиболее грозным послеоперационным осложнением явилась несостоятельность пищеводно-кишечного анастомоза после выполнения гастрэктомии - 4 (3,9±1,9%) случая, из них 3 (2,9±1,5%) случая - с летальным исходом (по одному в каждой группе). Частота встречаемости данного осложнения в исследуемых группах не противоречит литературным данным, говорящим о том, что средняя частота возникновения несостоятельности пищеводного анастомоза составляет от 3 до 7,5%.

Таким образом, все осложнения, приведшие к смертельным исходам, наблюдались после выполнения гастрэктомии. Как и при радикальных операциях, основными причинами летальных исходов явились недостаточность пищеводно-кишечного анастомоза и послеоперационный панкреатит, осложнившийся панкреонекрозом.

Вторым этапом комбинированного лечения в основной группе проведено 66 внутрибрюшных введений цисплатина в дозе 30 мг/м". Введения осуществлялись в первые и четвертые сутки послеоперационного периода через установленный в брюшную полость микроирригатор. В течение ближайших двух суток после введения препарата из токсических эффектов были отмечены: тошнота 1-2 степени - у 21 (63,6±8,2%) больного, боль в животе 1-2 степени - у 9 (27,3±7,7%) больных, а также усиление сухости во рту - у 12 (36,3±8,3%) человек той же выраженности, что и предыдущие симптомы (шкала токсичности CTC-NCIC). Профилактика и купирование описанных выше побочных эффектов осуществлялись согласно рекомендациям ESMO.

В целом можно сказать, что внутрибрюшное введение цисплатина и степень выраженности побочных эффектов от введения препарата не оказывали существенного влияния на сроки появления перистальтики и течение послеоперационного периода в основной группе.

Проведено 346 курсов послеоперационной химиотерапии 33 больным основной группы по оригинальной программе, включающей пероральный

2 ^ прием кселоды в дозе 2500 мг/м с 1 по 14 день и цисплатина в дозе 50 мг/м" внутривенно, капельно в восьмой и пятнадцатый дни с момента начала приема кселоды. Среднее число курсов на 1 больного составило 10,5±1,2. В основной группе химиотерапия была прекращена по причине токсических осложнений в 1 случае (3,0±2,7%), у остальных 32 пациентов токсичность режима химиотерапии была контролируемой. В группе хирургического лечения после операции проводилась только симптоматическая терапия, а в группе операция + ФОП - 4 курса послеоперационной химиотерапии по схеме фторафур/винкристин/прокарбазин.

В обеих группах объективного эффекта в виде полной регрессии опухоли отмечено не было. В группе химиотерапии кселода/цисплатин частичная регрессия наблюдалась в 20 (62,5±8,0%), а в группе контроля - в 14 (40,0±7,8%) случаях. У 12 (37,5±7,8%) пациентов в основной и у 21 (60,0±8,2%) — в группе химиотерапии ФОП не было ответа на проводимое лечение: стабилизация процесса диагностирована в 10 (31,2±7,7%) и в 16 (45,7±8,4%), а прогрессирование - в 2 (6,25±4,0%) и в 5 (14,3±5,6%) наблюдениях соответственно. Таким образом, эффективность химиотерапии в режиме кселода/цисплатин была достоверно выше и составила 62,5±8,0% против 40,0±7,8% - в режиме ФОП (р<0,05).

Изучение зависимости эффекта химиотерапии от гистологического типа рака желудка позволило выяснить, что эффект от лечения чаще регистрировался в обеих группах при аденокарциноме с низкой дифференцировкой: в основной группе лечение было эффективным в 14 (43,7±8,6%) случаях, а в группе контроля - в 10 (28,6±7,3%). При анализе зависимости объективного эффекта цитостатического лечения от пола и возраста значимых различий не получено.

Определение степени токсичности режима кселода/цисплатин производилось в соответствии с рекомендациями ВОЗ и NCIC, в которых детально отражены основные виды побочного действия противоопухолевых препаратов. Среди осложнений химиотерапии с одинаковой частотой в сравниваемых группах встречались проявления гастроинтестинальной токсичности. Так, ухудшение аппетита имело место у 27 (81,8±6,1%) больных основной группы и у 25 (71,4±7,6%) - в контрольной. Наиболее тягостными проявлениями гастроинтестинальной токсичности были тошнота и диарея. Тошнота 1-2 степени отмечалась с одинаковой частотой в обеих группах: в основной - у 19 (57,6±8,7%), в контрольной - у 20 (57,1±8,3%) пациентов. Диарея 1-2 степени достоверно чаще регистрировалась в группе кселода/цисплатин - 13 пациентов (39,3±8,5%), против 4 (11,4±5,4%) больных в контрольной группе (р<0,05). В одном случае (3,0±2,7%) в основной группе имела место диарея 4 степени как проявление токсического энтероколита. Явления стоматита 1-2 степени в 4 раза чаще наблюдались среди больных основной группы - 7 случаев (21,8±7,3%), в контрольной группе - у 2 (5,7±3,9%) больных.

Среди токсических проявлений лечения цитостатиками вторым по частоте встречаемости в изучаемых группах оказалась гематологическая токсичность. Основными проявлениями угнетения кроветворения были: лейко - и тромбоцитопения, а также снижение гемоглобина. В основной группе лейкопения 1-2 степени наблюдалась в 19 (57,6±8,7%) случаях, а в группе химиотерапии ФОП - в 16 (45,7±8,3%). У 3 (9,1±5,1%) больных в группе химиотерапии кселода/цисплатин угнетение гранулоцитарного ростка носило более тяжелый характер и соответствовало лейкопении 3-4 степени. Число тромбоцитов у больных уже после первого курса цитостатической терапии кселода/цисплатин также уменьшилось примерно на 30% и оставалось в течение всего периода наблюдения ниже исходных значений. У 11 (33,3±8,4%) больных основной группы имело место снижение количества тромбоцитов: 1-2 степени - у 8 (24,2±7,6%) больных и 3-4 степени в 3-х (9,1 ±5,1%) случаях. В контрольной группе число тромбоцитов было ниже нормы у 1 больного (2,8±2,5%).

Известно, что препараты платины избирательно поражают эритроидный росток кроветворения с возможностью развития длительной анемии, однако выраженного угнетения красного ростка гемопоэза на этапах лечения не наблюдалось. Так, в основной группе снижение гемоглобина 1-2 степени было у 12 больных (36,3±8,5%), а в контрольной группе, где режим химиотерапии не включал платиносодержащие цитостатики - у 19 (54,3±8,4%) пациентов.

Нарушение почечной функции является основной ограничивающей дозу реакцией при использовании цисплатина: повышение уровня креатинина 1 степени отмечалось в 13 (39,3±8,5%) случаях и только среди больных основной группы.

Ладонно-подошвенный синдром отмечался в основной группе почти у половины больных - 15 наблюдений (45,4±8,8%). Данный вид токсических нарушений, на наш взгляд, был инициирован приемом кселоды.

Таким образом, можно заключить, что исследуемый режим послеоперационной химиотерапии кселода/цисплатин обладает более выраженной токсичностью. Сравнительная характеристика побочных эффектов двух схем цитостатической терапии показала, что для обоих режимов химиотерапии характерна гастроинтестинальная и гематологическая токсичность. Такие проявления гастроинтестинальных нарушений, как ухудшение аппетита, тошнота и рвота регистрировались в группах с одинаковой частотой. Наряду с этим, режим кселода/цисплатин сопровождался достоверно большей частотой проявлений стоматита и диареи. Угнетение гранулоцитарного и тромбоцитарного ростков кроветворения чаще встречалось при проведении химиотерапии в режиме кселода/цисплатин. Для режима ФОП более характерным было снижение концентрации гемоглобина с лейкопенией, сопоставимой по значениям с основной группой. Повышение креатинина крови и проявления ладонно-подошвенного синдрома имели место только у больных, получавших лечение по программе кселода/цисплатин.

Следует также отметить, что при проведении химиотерапии в режиме кселода/цисплатин наблюдался один летальный исход (3,0±2,7%), как следствие развившихся токсических осложнений. В группе химиотерапии ФОП смертельных осложнений не было.

Для оценки эффективности разработанного метода лечения осуществлен Сравнительный анализ отдаленных результатов трех видов паллиативного лечения: операция + химиотерапия кселода/цисплатин; операция + химиотерапия в режиме ФОП и операция + симптоматическая терапия.

Прослежена двухлетняя выживаемость больных раком желудка IV стадии и проанализировано влияние способа паллиативного лечения на этот показатель. Согласно полученным данным медиана времени до прогрессирования в основной группе была достоверно выше и составляла 12,3±1,4 месяцев, а в группе операция + ФОП - 7,1±1,5 месяцев (р<0,05). Медиана продолжительности жизни больных, получавших химиотерапию кселода/цисплатин, была равна 15,1±1,8 месяцам и также превышала значение, полученное в группе операция +ФОП - 11,8±1,6 месяцев (р<0,05). В группе хирургического лечения медианы времени до прогрессирования и продолжительности жизни составляли 3,6±1,5 и 6,5±1,6 месяцев соответственно, что существенно меньше, чем в группах комбинированного лечения.

В основной группе также проведен анализ выживаемости в зависимости от объема хирургической циторедукции (гастрэктомия или резекция) в рамках комбинированного лечения. По нашим данным, вид операции (тотальная или частичная резекция) имеет собственную прогностическую значимость. Так, в исследовании прослеженная одногодичная выживаемость была достоверно выше после гастрэктомии — 94,1±5,0%, при резекции желудка она составляла 80,8±4,1% (р<0,05). Двухлетняя выживаемость после тотальной резекции также была выше и равнялась 12,5±5,2%, после СДРЖ - 3,0±2,2%, в данном случае достоверных отличий выявлено не было (р>0,05).

При анализе выживаемости в зависимости от метода проведенного лечения были получены следующие данные: прослеженная одногодичная выживаемость у больных основной группы составляла 89,1 ±5,0%, в группе операция + ФОП - 71,6±6,2%, а в группе хирургического лечения -15,7±5,5%. Срок наблюдения, равный 18 месяцам, не пережил ни один больной, получивший хирургическое лечение. Двухлетняя выживаемость в группе операция + кселода/цисплатин была на уровне 16,9±5,8% против 3,1±2,6% - в группе операция + ФОП. Различия показателей между группами статистически значимы (р<0,05).

Наряду с традиционной оценкой эффективности разработанного способа комбинированного лечения проведено исследование основных показателей качества жизни в следующих группах больных:

I - основная группа - циторедуктивная операция (резекция желудка или гастрэктомия) и химиотерапия по схеме кселода/цисплатин - 32 больных;

II - группа контроля — циторедуктивное операция и симптоматическая терапия в послеоперационном периоде - 30 больных.

Все больные в рамках исследования проходили анкетирование с помощью модулей EORTC QLQ - С30 и EORTC STO - 22 в строго определенные контрольные сроки.

Изучение КЖ больных раком желудка IV стадии в динамике лечения позволило выявить существенные различия показателей в зависимости от лечебной программы. Так, выполнение циторедуктивной операции определяло максимальное, за весь период наблюдения, снижеиие выраженности симптомов заболевания (боль, дисфагия, слабость, тошнота и рвота) и вело к повышению уровня функциональной активности на непродолжительный срок, при отсутствии дополнительных видов противоопухолевого лечения. Соответственно, в группе хирургического лечения показатели КЖ и продолжительность субъективного благополучия были значительно меньше, что определялось одним видом паллиативного лечения.

Комбинированное лечение (циторедуктивная операция и послеоперационная химиотерапия), обеспечивая более выраженный и длительный противоопухолевый эффект, позволяло достичь достоверного улучшения показателей функциональной активности, общего статуса здоровья и снижения степени выраженности патологических симптомов у данной группы больных. Динамика значений модулей EORTC QLQ — СЗО и

E0RTC-ST022 в исследуемых группах отчетливо свидетельствует о сопряженной зависимости показателей КЖ от методов проводимого лечения.

Параллельно с общепринятыми методиками по оценки токсичности режима химиотерапии кселода/цисплатин изучались и механизмы, лежащие в основе токсического действия на систему крови. В экспериментальном исследовании у 32 больных проведен анализ токсических эффектов режима послеоперационной химиотерапии кселода/цисплатин в отношении системы крови и механизмов их развития. Показатели системы крови оценивались на протяжении 3-х курсов химиотерапии, перерыв между курсами составлял 3 недели. Материал для исследования (капиллярную и венозную кровь) забирали до и после каждого цикла цитостатического лечения. Проведение стернальных пункций осуществляли перед хирургическим воздействием, а также перед вторым и третьим курсами химиотерапии.

В результате исследования установлено, что лейкоцитарное звено системы крови страдало более других от агрессивного воздействия изучаемого режима химиотерапии. В процессе цитостатического лечения мы наблюдали прогрессирующее снижение общего количества лейкоцитов, преимущественно за счет снижения содержания лимфоцитов, моноцитов и гранулоцитов в периферической крови. Депрессия OKJ1 и их отдельных морфологических форм являлась, по-видимому, закономерным результатом воздействия цитостатиков на клеточную продукцию путем прямого повреждения пролиферирующих клеток и замедления клеточного деления молодых миелокариоцитов. Материал, полученный при помощи стернальных пункционных биопсий, подтверждал высказанное предположение: коэффициент дифференцировки в отношении грануломоноцитопоэза достоверно падал и к началу второго, и к началу третьего курса химиотерапии.

Наряду с угнетением гранулоцитарного ростка гемопоэза имела место активация эритроидного звена. Несмотря на то, что в периферической крови наблюдалось снижение содержания эритроцитов с параллельным снижением

154 концентрации гемоглобина, возрастание количества эритроидных предшественников происходило при практически нормальной интенсивности дифференцировки КОЕ-Э. Данные изменения, вероятно, обусловлены отсутствием значительных повреждений у способных к митозу предшественников эритропоэза, что создало основу для активации регенераторных процессов в костном мозге на ранних этапах цитостатической болезни.

В заключение можно констатировать разнонаправленность выявленных нами изменений со стороны эритро- и грануломоноцитопоэза: лечение в изучаемом режиме негативно сказывается не только на состоянии периферического лейкоцитарного звена, но и вызывает выраженное опустошение гранулоцитарного ростка костного мозга; репродуктивная способность эритрона в условиях терапии кселодой и цисплатином сохранялась как за счет центрального звена, так и глубокого резерва эритропоэза. Данные изменения необходимо учитывать при разработке адекватных методов коррекции миелосупрессивных состояний в процессе лечения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Попов, Дмитрий Николаевич, 2005 год

1. Адыовантная внутрибрюшинная химиотерапия при радикальном и паллиативном лечении рака желудка / В. И. Чиссов, А. М. Авербах // Хирургия. № 1. - 1999. - С. 61.

2. Адъювантная химиотерапия и химиолучевая терапия операбельного рака желудка: современное состояние проблемы / В. Ю. Скоропад, Б. А. Бердов // Вопросы онкологии. 2004. - Т. 50, № 5. - С. 524-532.

3. Аллахвердян А. С. Оценка эффективности комбинированного лечения кардиоэзофагеального рака: Автореф. дис. . канд. мед. наук / А. С. Аллахвердян. Москва, 1993. - 18 с.

4. Антипов С. А. Применение цисплатина с интраоперационным облучением в комбинированном лечении рака желудка: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Антипов С. А. Томск, 2000. - 26 с.

5. Базин И. С. Химиотерапия диссеминированного рака желудка: Автореф. дис. . канд. мед. наук / И. С. Базин. Москва, 1996. - 26 с.

6. Баймухамедов А. А. Паллиативные операции в лечении распространенного кардиоэзофагеального рака: Дис. . канд. мед. наук / А. А. Баймухамедов. Москва, 1994. - 172 с.

7. Березов Ю. Е. Хирургия рака желудка / Ю. Е. Березов. М.: Медицина, 1976.-352 с.

8. Блохин Н. Н. Химиотерапия опухолевых заболеваний / Н. Н. Блохин, Н. И. Переводчикова. М.: Медицина, 1984. - 304 с.

9. Блохина Н. Г. Итоги и перспективы применения фторафура в лечении некоторых видов злокачественных опухолей / Н. Г. Блохина //

10. Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. Рига: Зинатне, 1983.-Вып. 12.-С. 102-116.

11. П.Болюх Б. А. Пути повышения эффективности хирургического лечения рака желудка: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Б. А. Болюх. Москва, 1992.-23 с.

12. Видаль Специалист: Справочник «онкология». М.: АстраФармСервис, 2003. - 480 с.

13. Внутрибрюшная химиотерапия у больных с распространенным раком желудка с использованием полимерлекарственных комплексов / Ю. Е. Медведева, Т. Н. Алешкина, JL А. Вашакмадзе // Паллиативная медицина и реабилитация. 2001. - № 1. — С. 21-25.

14. Н.Возможности хирургического лечения резектабельного рака желудка IV стадии / В. И. Чиссов, JI. А. Вашакмадзе, А. В. Бутенко и др. // Российский онкологический журнал. — 2003. № 6. — С. 4-7.

15. Гастрэктомия и резекция желудка по поводу рака / М. 3. Сигал, Ф. Ш. Ахметзянов. Казань: Изд-во Казанского университета, 1987. - 272 с.

16. Гематологическая цитохимия: Пер. с англ. / Ф. Хейхоу, Д. Кваглино. -М.: Медицина, 1983. 319 с.

17. Герасев В. В. Место паллиативной резекции в лечении больных распространенным раком желудка: Автореф. дис. . канд. мед. наук / В. В. Герасев. Москва, 1984. - 23 с.

18. Гершанович М. JI. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей / М. JI. Гершанович. — М: Медицина, 1982. — 224 с.

19. Гольдберг В. Е. Рак легкого и система крови / В. Е. Гольдберг, А. М.

20. Дыгай, В. В. Новицкий. Томск: Изд-во ТГУ, 1992. - 237 с.

21. Гольдберг Е. Д. Противоопухолевые антибиотики антрациклинового ряда и система крови / Е. Д. Гольдберг, В. В. Новицкий. Томск: Изд-во ТГУ, 1986.-240 с.

22. Гольдберг Е. Д. Роль гемопоэзинпродуцирующего микроокружения в регуляции кроветворения при цитостатических миелосупрессиях / Е. Д. Гольдберг, А. М. Дыгай, В. В. Жданов. Томск: STT, 1999. - 128 с.

23. Государственный доклад о состоянии здоровья населения Российской Федерации в 2001 году // Здравоохранение Российской Федерации.2003. -№ 1.-С. 7-22.

24. Государственный доклад о состоянии здоровья населения Российской Федерации в 2002 году // Здравоохранение Российской Федерации. —2004. -№ 1.-С. 5-24.

25. Давыдов М. И. Современные методы диагностики и лечения рака желудка / М. И. Давыдов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1997. - № 1. - С. 35-38.

26. Депонирование противоопухолевых лекарственных препаратов полимерными материалами / В. И. Чиссов, В. И. Борисов, И. Г. Русаков и др. // Вопросы онкологии. 1988. - T.XXXIV. - № 4. - С. 493-494.

27. Злокачественные новообразования в России в 1997 году / В. И. Чиссов, В. В. Старинский, JI. В. Ременник. Москва, 1999. - 85 с.

28. Использование цитостатиков, депонированных в микросферах из ацетата целлюлозы, для лечения рака яичников / И. Г. Русаков, В. И. Чиссов и др. // Советская медицина. 1989. - № 10 — С. 37-39.

29. Калашников А. Р., Золотков А. Г., Харитонов Ю. Н. // Материалы научной конференции, посвященной 50-летию Челябинского онкол. диспансера. Челябинск, 1997. - С. 37-38.

30. Качество жизни квинтэссенция парадигмы паллиативной помощи в онкологии / А. А. Новик, Т. И. Ионова / Паллиативная медицина и реабилитация. - 2002. - № 1. - С. 9-15.

31. Качество жизни больных после аортокоронарного шунтирования / Ю. Н. Замотаев, В. А. Косов // Клиническая медицина. 1997. - Т. 75, № 12. - С. 33-35.

32. Качество жизни онкологических больных / Т. И. Ионова, А. А. Новик, Ю. А. Сухонос / Вопросы онкологии. 1998. - Т. 44, № 6. - С. 749-752.

33. Кластерный анализ в исследовании корреляционной связи факторов внешней среды и частоты рака желудка среди населения / Н. С. Ковалева, В. М. Мерабишвили // Рак желудка. М., 1998. - С. 138-148.

34. Комбинированная химиотерапия диссеминированного рака желудка / В. В. Карасева, Г. К. Жерлов, А. Ф. Лазарев и др. // Российский онкологический журнал. 2004. - № 5. - С. 28-30.

35. Комбинированное и комплексное лечение больных со злокачественными опухолями: Руководство для врачей / под ред. В. И. Чиссова. М.: Медицина. - 1989. - 560 с.

36. Комбинированное лечение рака желудка / В. И. Чиссов, С. Л. Дарьялова, Л. А. Вашакмадзе и др. // Хирургия. 1997. - № 6. - С 4-9.

37. Комбинированное лечение рака желудка с предоперационной гипоксирадиотерапией / Г. В. Голдобенко, А. И. Барканов, М. А. Сафрфудин // Опухоли висцеральных локализаций: Тез. докладов. Всеросс. конференции. Томск, 1995.-С. 50-51.

38. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник / Под ред.

39. В. В. Меньшикова. М.: Медицина, 1987. - 368 с.

40. Лакин Г. Ф. Биометрия / Г. Ф. Лакин. М.: Высшая школа, 1973. - 215с.

41. Лекарственное лечение неоперабельного рака желудка / Э. К. Ввозный // Сов. медицина. 1976. - № 3. - С. 56-60.

42. Лечение рака желудка фторафуром / В. М. Алексеев, Н. В. Романенко, В. В. Никулина // Опухоли желудочно-кишечного тракта. М.: Медицина, 1979.-Вып. 1.-С. 15-20.

43. Мерабишвили В. М. Рак желудка: эпидемиология, профилактика, оценка эффективности лечения на популяционном уровне / В. М. Мерабишвили // Практическая онкология. 2001. - № 3. - С. 3-9.

44. Место паллиативных операций в лечении распространенного рака желудка: современное состояние проблемы / Л. А. Вашакмадзе, О. В. Пикин // Российский онкологический журнал. 2000. - № 5. - С. 47-51.

45. Методика контролируемых клинических испытаний / В. В. Двойрин, А.

46. A. Клименков. -М.: Медицина, 1985. 142 с.

47. Методы культуры ткани в гематологии / Е. Д. Гольдберг, А. М. Дыгай,

48. B. П. Шахов. Томск: Изд-во ТГУ, 1992. - 272 с.

49. Минимальные клинические рекомендации Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) / Под ред. С. А. Тюляндина, Н. И. Переводчиковой, Д. А. Носова. М.: Издательская группа РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, 2004. - 112 с.

50. Мурованная Ю. В. Комбинированная химиотерапия по схеме ФОП при распространенном раке желудка: Дис. . канд. мед. наук / Ю. В. Мурованная. Томск, 1989. - 192 с.

51. Новик А. А. Концепция исследования качества жизни в медицине / А. А. Новик, Т. И. Ионова, П. Н. Кайнд // СПб.: ЭЛБИ. 1999. - 140 с.

52. Новиков Г. А. Паллиативная помощь онкологическим больным / Г. А. Новиков, Н. А. Осипова, Н. Н. Блинов // М.: Медицина, 2000. 183 с.

53. Общая онкология: Руководство для врачей / Под ред. Н. П. Напалкова. Л.: Медицина. - 1989. - 648 с.

54. Осипова, Г. А. Новиков, Б. М. Прохоров // М.: Медицина, 1998. 183 с. 57.0стрый панкреатит после операций на желудке / Г. И. Веронский, В. Г.

55. Вискунов // Хирургия. 1993. - № 7. - С. 17-21. 58.Оценка качества жизни больного в медицине / А. А. Новик, С. А. Матвеев, Т. И. Ионова и др. // Клиническая медицина. - 2000. - № 2. -С. 10-13.

56. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека: Руководство: В 2-х томах / Под. ред. Н. А. Краевского, А. В. Смольянникова, Д. С. Саркисова. М.: Медицина, 1993. - 688 с.

57. Переводчикова Н. И. Обеспечение качества жизни больных в процессе противоопухолевой химиотерапии / Н. И. Переводчикова // Терапевтический архив. 1996.- № 10.- С. 37-41.

58. Переводчикова Н. И. Химиотерапия опухолевых заболеваний / Н. И. Переводчикова // М.: Медицина, 2000. 372 с.

59. Полимерлекарственные комплексы в химиотерапии злокачественных опухолей / И. Г. Русаков, А. Д. Ли // Советская медицина. 1986. - № 4. - С. 46-48.

60. Пути повышения эффективности лекарственной терапии злокачественных новообразований / В. И. Борисов, И. Г. Русаков, Н. В. Богданова // Советская медицина. — 1986. № 6. - С. 53-56.

61. Рак желудка и легкого в городах Сибири и Дальнего Востока / JI. Ф. Писарева, JI. П. Волкотруб, А. П. Бояркина, И. М. Егоров // Опухоли висцеральных локализаций: Тез. Докладов Всеросс. Конференции. -Томск, 1995.-С. 182-183.

62. Рак желудка: предоперационное обследование и актуальные вопросы стадирования / М. И. Давыдов, М. Д. Тер-Ованесов, А. Н. Абдихакимов и др. // Практическая онкология. — 2001. № 3. - С. 9-17.

63. Рак желудка: профилактика, ранняя диагностика, комбинированное лечение, реабилитация / Б. Н. Зырянов, JI. А. Коломиец, С. А. Тузиков. — Томск: Изд-во Томского университета, 1998. 528 с.

64. Рак желудка: что определяет стандарты хирургического лечения / М. И. Давыдов, М. Д. Тер-Ованесов, А. Н. Абдихакимов и др. // Практическая онкология. 2001. -№ 3.- С. 18-24.

65. Результаты паллиативных операций при раке желудка / J1. А. Вашакмадзе, А. В. Бутенко, О. В. Пикин // Российский онкологический журнал. 2000. № 5. С. 32-35.

66. Роль противоопухолевых лекарств в лечении больных раком желудка / А. М. Гарин, И. С. Базин // Терапевтический архив. 1997. - № 2. - С. 16-18.

67. Руководство по исследованию качества жизни в медицине / А. А. Новик, Т. И. Ионова. СПб.: Издательский дом «Нева», 2002. — 320 с.

68. Современные подходы к исследованию качества жизни в онкологии и гематологии / А. А. Новик, К. М. Абдулкадыров, Ю. К. Янов // Проблемы гематологии и переливания крови. 1999. - № 2. - С. 45-51.

69. Сравнительная оценка качества жизни больных после различных видов оперативного лечения по поводу осложненной дуоденальной язвы / А. А. Рудик, С. А. Вавринчук, Е. JI. Никонов // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2004. - № 3. — С. 54-57.

70. Сравнительная оценка эффективности препаратов СС и 5-фторурацила, фторафура и их комбинаций при неоперабельном раке желудка / Э.К.

71. Ввозный, В. И. Борисов, Н. И. Переводчикова // Вестн. АМН СССР. -1978. -№ 9.-С. 83-87.

72. Статистическая оценка эффекта лечения онкологических больных / В. В. Двойрин // Вопр. онкологии. 1982. - № 12. - С. 29-37.

73. Тайганов Б. Б. Интраперитонеальная химиотерапия при хирургическом лечении рака желудка и канцероматозе брюшины: Тезисы II съезда онкологов стран СНГ / Б. Б. Тайганов // Онкология. 2000. - С. 647.

74. Тюляндин С. А. Химиотерапия рака желудка / С. А. Тюляндин // Практическая онкология. 2001. - № 3. - С. 44-51.

75. Участие костномозговых фибробластов в восстановлении гранулоцитопоэза при цитостатических миелосупрессиях / А. М. Дыгай, В. В. Жданов, Н. С. Поженько и др. // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 2000. - Т. 129, №5.-С. 528-531.

76. Факторы прогноза в онкологии. Пер. с англ. / Под. ред. В. Е. Кратенок. Минск: БелЦНМИ, 2000. - 322 с.

77. Хирургическое лечение нерезектабельного кардиоэзофагеального рака / М. И. Давыдов, А. А. Баймухамедов, И. С. Стилиди и др. // Анналы хирургии. 1997. - № 3. - С. 46-49.

78. Чиссов В. И. Избранные лекции по клинической онкологии / В. И. Чиссов, С. JI. Дарьялова, Б. Я. Алексеев // М.: Медицина, 2000. 735 с.

79. Чиссов В. И. Современное состояние онкологии и перспективы ее развития / В. И. Чиссов // Российский онкологический журнал. 1999. -№4. - С. 50-54.

80. A case of advanced gastric cancer with Virchow's metastasis responding remarkably to combination chemotherapy of low-dose CDDP and 5-FU / K. Kajihara, H. Ishikawa, F. Akama et al. // Gan To Kagaku Ryoho. 1998. — Vol. 25, N4. - P. 585-588.

81. A comparative study of doxorubicin and epirubicin in patients with metastatic breast cancer / G. Hortobagyi, Y. Hwee-Young, W. Kau Shu // Am. J. Clin. Oncol. 1989. - Vol. 12, N 1. - P. 57-62.

82. A multifactorial approach for the prognosis of patients with carcinoma of the stomach after the curative resection / F. Bozetti, G. Bonfanti, A. Morabito // Surg. Gynecol. Obstet. 1986. - Vol. 162. - P. 229-234.

83. A phase I and II study of capecitabine in combination with epirubicin and cisplatin in patients with advanced oesophagogastric adenocarcinoma / T. Evans, J. Paul, A. Mc Innes et al. // Ibid., 2001. Vol. 20. - Abstr. 651.

84. A phase II study of capecitabine (Xeloda) in patients with advanced (metastatic) gastric carcinoma / W. Koizumi, T. Taguchi // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2001. Vol. 20, N 142b. - Abstr. 2320.

85. A phase II trial of capecitabine (X) and cisplatin (P) in previously untreated advanced gastric cancer (AGC) / T. Kim, J. Ahn, J. Lee, et al. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 2001. Vol. 20, N 166a. - Abstr. 662.

86. A phase III randomized study of 5-fluorouracil alone in the treatment of advanced gastric cancer / N. K. Kim, Y. S. Park, D. S. Neo et al. // Cancer (Philad.). 1993. - Vol. 71, N 12. - P. 3813.

87. A rational technique for surgical operation on Bormann type 4 gastric carcinoma: left upper abdominal evisceration plus Appleby's method / H. Furukawa, M. Hiratsuka, T. Iwanaga // Brit. J. Surg. 1988. - Vol. 75, N 2. -P. 116-119.

88. Accurate prognostic value of morphovolumetric analysis of advanced carcinoma of the stomach / M. Haraguchi, T. Okamura, K. Sugimachi // Surg. Gynecol. Obstet. 1987. - N 164. - P. 335-339.

89. Adenocarcinoma of the stomach: are we making progress? / G. Thompson, J. Van Heerden, M. Sarr//Lancet. 1993. - Vol. 342. - P. 713-718.

90. Adjuvant chemotherapy and gastric cancer: meta-analysis of 17 randomized trials / I. Panzini, L. Gianni et al. // Program and abstracts of the 25th Congress of the European Society for Medical Oncology. Hamburg, Germany, 2000. - Abst. 273.

91. Adjuvant chemotherapy in operable gastric cancer. 5 year follow-up of first British Stomach Cancer Group trial / W Allum, M. Hallissey, K. Kelly et al. //Lancet. 1989. -Vol. 18, N l.-P. 571-574.

92. Adjuvant therapy of gastric cancer the Japanese experience / M. Fukushima // Semin. Oncol. 1996. - Vol. 23, N 3. - P. 369-378.

93. Application of hematopoetic progenitor assays for the estimation of hematotoxicity in rats / F. Yamaguchi, K. Furuhama // J. Pharmacol. Toxicol. Methods. 1994. - Vol. 31, N 2. - P. 71-77.

94. Appropriate chemotherapy for palliating advanced cancer / R. Rubens, K. Towlson // Br. Med. J. 1992. - Vol. 304. - P. 35^10.

95. Assessing quality of life in palliative oncology / D. J. Girling, P. Hopwood, S. Ahmedzai // Progress in Palliative Care. 1994. - Vol. 2, N 3. -P. 80-86.

96. Assessment of tumor invasion of the distal esophagus in carcinoma of the cardia using ultrasonography / S. Natsugoe, H. Yoshinaka, T. Morinaga et al. // Endoscopy. 1996. - Vol. 28. - P. 750-754.

97. Association of ovarian malignancy with expression of platelet-derived endothelial cell growth factor / K. Reynolds, F. Farzaneh, W. P. Collins et al. // J. Natl. Cancer Inst. 1994. -Vol. 86. -P. 1234-1238.

98. Blackett N. M. A new look at the haemopoietic response to cytotoxic agents and stem cell regulation / N. M. Blackett // Leuk. Res. 1987. - Vol. 11.-N4.-P. 365-370.

99. Bowling A. Measuring disease: A review of disease-specific quality of life measurement scales / A. Bowling. Open University Press: Philadelphia, 1996. - 208 p.

100. Cancer of the Stomach / M. S. Karpeh, D. P. Kelsen, J. E. Tepper // Cancer: Principles and Practice of Oncology. New York: Lippincott Williams & Wilkins, 2001. - P. 1092-1126.

101. Cella D. F. Measuring quality of life in palliative care / D. F. Cella // Semminars in Oncology. 1995. - Vol. 22, N 2, Suppl. 3. - P. 73-81.

102. Chemotherapy improves survival and quality of life in advanced pancreatic and biliary cancer / B. Glimelius, K. Hoffman, P. Sjoden et al. // Annals of Oncology. 1997. - Vol. 7, N 6. - P. 593-600.

103. Clinical pathway for the management of respectable gastric cancer with peritoneal seedings: best palliation with a ray of hope for cure / P. H. Sugarbaker, Y. Yonemura // Oncology. 2000. - Vol. 58. - P. 96-107.

104. Clinicopathologic and prognostic significance of an angiogenic factor, thymidine phosphorylase, in human colorectalcarcinoma / Y. Takebayashi, S. Akiyama, S. Akiba et al. // J. Natl. Cancer Inst. 1996. - Vol. 88. - P. 1110-1117.

105. Coates A. Quality of life and supportive care / A. Coates // Support Care Cancer. 1997. - Vol. 5. - P. 435-438.

106. Comparison of agents producting a neutrophilic leukocytosis in man D. Dall, A. Fanci, M. Wolf// J. Clin. Invest. 1975. - Vol. 56. - P. 808-813.

107. Continuous hyperthermic peritoneal perfusion for the prevention of peritoneal recurrence of gastric cancer: randomized controlled study / T. Fujimura, Y. Yonemura, S. Fushida et al. / World J. Surgery. 1994. - Vol. 18,N l.-P. 150-155.

108. Continuous hyperthermic peritoneal perfusion for the treatment of peritoneal dissemination in gastric cancer and subsequent second-look operation / T. Fujimura, Y. Yonemura, S. Fushida et al. // Cancer. 1990. -Vol. 65, N1. P. 65-71.

109. Controlled clinical trial for the gastric carcinoma patients underwent surgery plus IHCP / J. Y. Kim, С. H. Rhew, K. S. Kim, J. H. Jeong // Inproceeding of the 3rd International Gastric Cancer Congress. Seoul, Korea, 1999.-P. 106.

110. Correlation between thymidine phosphorylase expression and prognosis in human renal cell carcinoma / Y. Imazano, Y. Takebayashi, K. Nishiyama et al. // J. Clin. Oncol. 1997. - Vol. 15. - P. 2570-2578.

111. Correlation of preoperative carcinoembryonic antigen levels and prognosis of gastric cancer patients / Y. Nakane, S. Okamura, K. Akehira et al. // Cancer. 1994. - N 73. - P. 2703-2708.

112. Current advances in the treatment of gastrointestinal malignancy / M. Findlay, D. Cunningham // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 1993. - Vol. 14, N 2.-P. 127-152.

113. Differences in diagnostic criteria for gastric carcinoma between Japanese and Western pathologists / R. J. Schlemper, M. Itabashi, Y. Kato et al. // Lancet. 1997. - Vol. 349. - P. 1725-1729.

114. DNA ploidy and tumor invasion in human gastric cancer / D. Korenaga, M. Haraguchi, T. Okamura et al. // Arch. Surg. 1989. - N 14. -P. 314-318.

115. Effect of ultra-operative chemohyperthermia in patients with gastric cancer with peritoneal dissemination / Y. Yonemura, T. Fujimura, Y. Nishmura et al. // Surgery. 1996. - Vol. 119, N 4. - P. 437-444.

116. Effectiveness of systemic lymph node dissection in gastric cancer surgery / K. Maruyama, M. Sasako, T. Kinoshita et al. // Gastric Cancer. -Tokyo: Springer, 1993.-P. 293-305.

117. Effects of continuous hyperthermic peritoneal perfusion on prognosis of gastric cancer with serosal invasion / M. Ikeguchi, A. Kondou, A. Oka et al. //Eur. J. Surg. 1995.-Vol. 161, N 8.-P. 581-586.

118. Efficacy of combined 5-fluorouracil and cisplatin in advanced gastric carcinomas. A phase II trial with prognostic factor analysis / P. Rougier, M. Ducreux, M. Mahjoubi et al. // Eur. J. Cancer. 1994. - Vol. 30A, N 9. - P. 1263-1269.

119. Evaluation of intraoperative peritoneal cytology and intraperitoneal chemotherapy using CDDP combined with MMC for gastric carcinomatous peritonitis / M. Kitamura, K. Arai, Y. Iwasaki et al. // Gan To Kagaku Ryoho.- 1995. Vol. 22, N 11.-P. 1523-1526.

120. Expression of platelet-derived endothelial cell growth factor in bladder carcinoma / Y. Mizutani, Y. Okada, O. Yoshida // Cancer. 1997. -Vol. 79. P. 1190-1194.

121. Expression of thymidine phosphorylase in human gastric carcinoma / Y. Takebayashi, K. Miyadera, S. Akiyama et al. // Jpn. J. Cancer Res. -1996.-Vol. 87.-P. 288-295.

122. FAMTX (fluorouracil, methotrexate, adriamycin) is as effective and less toxic than EAP (etoposide, adriamycin, cisplatin): a random assignment trial in gastric cancer / D. Kelsen, O. Atiq, L. Saltz et al. // Proc. ASCO. -1991.-Vol. 10.-P. 137.

123. Further evidence for the value of the chemosensitivity test in deciding appropriate chemotherapy for advanced gastric cancer / K. Fujita, T. Kubota, S. Matsuzaki//Anticancer Res. 1998. Vol. 18, N 13B. - P. 1973-1976.

124. Gastric Cancer. / J. S. Macdonald. // In proceeding of the 4th International Gastric Cancer Congress. Monduzzi Editore, 2001. - P. 6977.

125. Hermanek P. Gastric carcinoma precancerous conditions and lesions, classification, and prognosis. / J. Hotz, H. J. Meyer, H. J. Schmoll // Gastric carcinoma. - Springer, Berlin, New York, 1989. - 145 p.

126. Higginson I. J. Evedence based palliative care / I. J. Higginson // B. M. J. 1999.-Vol. 319.-P. 462-463.

127. Higginson I. J. Evidence-based palliative care? / I. J. Higginson // European Journal of Palliative Care. 1996. - Vol. 6, N 6. - P. 188-193.

128. Higginson I. J. Who needs palliative care? /1. J. Higginson // Journaliof the Royal Society of Medicine. 1998. - Vol. 91, N 11. - P. 563 - 564.

129. Human Gastric carcinoma: Prognosis in relation to macroscopic and microscopic features of the primary tumor / M. Okada, S. Kojima, M. Murakami // J. Natl. Cancer Inst. 1983. - Vol. 71. - P. 275-279.

130. Identification and classification of serosal invasion, as it relates to cancer cell shedding and surgical treatment in gastric cancer / J. Chen, Q. Liu // Semin. Surg. Oncol. 1994. - Vol. 10, N 2. - P. 107-110.

131. Improved mortality rate of gastric carcinoma patients with peritoneal carcinomatosis treated with intraperitoneal hyperthermic chemoperfusion combined with surgery / S. Fujimoto, N. Takahashi, T. Mutou et al. // Cancer. 1997. - Vol. 79. P. 884-891.

132. Improving survival in gastric cancer: review of operative mortality in Englishlanguage publications from 1970 / J. M. Macintyre, J. A. Akoh // Br. J. Surg. 1991. - N 78. - P. 773-778.

133. Intraperitoneal administration of cisplatin and etoposide during surgery for patients with gastric cancer / S. Tsujitani, A. Watanabe, Y. Abe et al. // Anticancer Res. 1993. Vol. 13, N 6B. - 2497-2499.

134. Intraperitoneal cisplatin during surgery for gastric cancer and peritoneal seeding / S. Tsujitani, T. Okuyama, A. Watanabe et al. // Anticancer Res.- 1993.-Vol. 13,N5C.-P. 1831-1834.

135. Intraperitoneal free cancer cells and their viability in gastric cancer / Y. Iitsuka, S. Kaneshima, O. Tanida et al. // Cancer (Philad.). 1979. - Vol. 44.-P. 1476-1480.

136. Intraperitoneal infusion therapy of MTX and 5-FU for advanced gastric cancer and its peritoneal metastasis / S. Takamatsu, M. Maruyama, N. Sugano et al. // Gan To Kagaku Ryoho. 1995. - Vol. 22, N 11. - P. 1619-1621.

137. Is gastric cancer generalized on TNM classification / D. N. Papachristou, J. G. Fortner // J. Sugr. Oncol. 1982. - Vol. 21, N 4. - P. 241-244.

138. Is the prognosis for Japanese and German patients with gastric cancer really different? / E. Bollschweiler, K. Boettcher, A. H. Hoelscher et al. // Cancer. 1993.-N71.-P. 2918-2925.

139. Kinoshita T. Treatment results of gastric cancer patients: Japanese experience / T. Kinoshita, M. Nishi, H. Ichikawa et al. // Gastric cancer. -Springer, Berlin, New York, 1993.-241 p.

140. Lokich J. What is the "best" platinum: cisplatin, carboplatin, or oxaliplatin? / J. Lokich // Cancer Invest. 2001. - Vol. 19, N 7. - P. 756760.

141. Long-term cardiac sequelae in operable cancer patients given adjuvant chemotherapy with or without doxorubicin / M. Zambetti, A. Moliterni, C.

142. Materazzo // Clin. Oncol. 2001. -N 19. - P. 37-43.

143. Long-term survival after epirubicin, cisplatin and fluorouracil for gastric cancer: results of a randomized trial / J. Waters, A. Norman, D. Cunningham et al. // Br. J. Cancer. 1999. - Vol. 80, N 1-2. - P. 269-272.

144. Maruyama K. Diagnosis of invisible peritoneal metastasis: cytologic examination by peritoneal lavage / C. Cordiano, G. Manzoni // Stading and treatment of gastric cancer. Padua, Nuova Libraria, 1991. - 175 p.

145. Maruyama K. The most important prognostic factors for gastric cancer patients. A study using univariate and multivariate analyses / K. Maruyama // Scand. J. Gastroenterol. 1987. -N 22. - Suppl. 133. - P. 63-68.

146. McCulloch P. Should general surgeons treat gastric carcinoma? An audit of practice and results / P. McCulloch // Br. J. Sugr. 1994. - N 81. -P. 417-420.

147. Measuring quality of life: 1995 update / D. F. Cella, A. E. Bonomi // Oncology (Chicago). 1995. Vol. 43. - P. 1-14.

148. Mitoxantrone /1. F. Tannock, D. Osoba, M. R. Stockier // Journal of Clinical Oncology. 1996. - Vol. 14, N 6 P. 1756-1764.

149. Mode of recurrence after Gastric Cancer Surgery / H. Katai, K. Maruyama, M. Sasako et al. // Digestive Surgery. 1994. -Vol. 11. - P. 99103.

150. Monitoring the quality of life in patients with coronary artery disease / J. Spertus, J. Winder, T. Dewhurst et al. // Amer. J. Cardiol. 1994. - Vol. 74, N 12. - P. 1240-1244.

151. Nakamura K. Histogenesis of gastric carcinoma and its clinicopathological significience // M. Nishi, H. Ichikawa et al. // Gastric Cancer. Tokyo: Springer, 1993. - P. 112-132.

152. National comprehensive cancer network guideline for cancer pain. // In the complete library of NCCN oncology practice guidelines. NCCN Inc. -2000.-596 p.

153. Noncurative resection for advanced gastric cancer / Y. Maehara, Y. Kakeji, I. Takahashi et al. // J. Surg. Oncol. 1992. - Vol. 51, N 4 - P. 221225.

154. Oral capecitabine compared with intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: results of a large phase III study / E. Van Cutsem, C. Twelves, J. Cassidy et al. // J. Clin. Oncol.- 2001.-N 19.-P. 4097-4106.

155. Osoba D. The Quality of life committee of the Clinical Trials Group of the National cancer Institute of Canada: organization and functions / D. Osoba// Quality of Life Research. 1992. -N 1. - P. 211-218.

156. Ovarian cancer / R. S. Bast, С. M. Boyer, G. T. Olt et al. // Cancer. -2001.-P. 241-264.

157. Palliative gastrectomy: is it worth it? / C. A. Malheiros, L. T. Salgueiro, E. J. Ilias et al. // In proceeding of the 4th International Gastric Cancer Congress. New-York, USA, 2001. - Abst. 291.

158. Palliative surgery for far-advanced gastric cancer: a retrospective study on 305 consecutive patients / G. Doglietto, F. Pacelli, P. Caprino et al. // Am. Surg. 1999. - Vol. 65, N 4. - P. 352-355.

159. Palliative surgery for gastric cancer / M. Hallissey, W. Allum, C. Roginski et al. // Cancer. 1988. - Vol. 62. - P. 440-444.

160. Peritoneal carcinomatosis from gastrointestinal malignancy: Natural history and new prospects for management / P. Jacquet, J. Vidal-Jove, B. Zhu et al. // Acta Belgica Chirurgica. 1994. - Vol. 94. - P. 191-197.

161. Peritoneal dissemination after a curative gastrectomy in patients with undifferentiated adenocarcinoma of the stomach / S. Ohno, Y. Maehara, H. Ohiwa et al. // Semin. Surg. Oncol. 1994. - Vol. 10. - P. 117-120.

162. Pharmacology of fluorinated pyrimidines in vivo in man / J. S. Kovach, R. W. Beart, J. Cellular / Invest. New Drugs 1989. - N 7. - P. 1325.

163. Positive results of combined therapy of surgery and intraperitoneal hyperthermic perfusion for far-advanced gastric cancer / S. Fujimoto, R. Shrestha, M. Kokubun et al. // Ann. Surg. 1990. - Vol. 212, N 5. - P. 592596.

164. Possible relationship between Helicobacter pillory infection and gastric cancer / M. Asaka, T. Masahiro et al. // Clin. Oncol. Today. -Sapporo, 1996.-P. 1-9.

165. Preferential activation of capecitabine in tumor following oral administration in colorectal cancer patients / J. Schuller, J. Cassidy, E. Dumont et al. // Cancer Chemother. Pharmacol. 2000. - N 45. - P. 291297.

166. Prevention of hypoxia-induced apoptosis by the angiogenic factor thymidine phosphorylase / M. Kitazono, Y. Takebayashi, K. Ishitsuka et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. -Vol. 253. - P. 797-803.

167. Prognosefaktoren beim Magencarcinom. Ergebnisse einer uni- und multivariaten analyse / K. Bottcher, K. Becker, R. Busch et al. // Chirurg.1992.-N63.-P. 656-661.

168. Prognosis of free abdominal cancer cells in totally resected gastric cancer / H. Nekarda, U. Schenck, C. Luswig et al. / Eur. J. Surg.Oncol. -1994.-N20.-P. 361.

169. Prognostic and therapeutic value of peritoneal cytology in gastric cancer / T. Nakajima, S. Harashima, M. Hirate et al. // Acta Cytol. 1978. -N 22. - P. 225-229.

170. Prognostic differences of adenocarcinoma arising from the cardia and the upper third of the stomach / Y. Nakane, S. Okamura, T. Boku et al. // Am. Surg. 1993. - N 59. - P. 423^129.

171. Prognostic factors for patients with inoperable non-small lung cancer, limited disease / S. Kaasa, A. Mastekaasa, E. Lund // Radiother. Oncol. -1989.-Vol. 15L. P. 235-242.

172. Prognostic factors in gastric carcinoma. Results of the German Gastric Carcinoma Study 1992 / J. Roder, K. Bottcher, J. Siewert et al. // Cancer.1993. Vol. 72, N 7. - P. 2089-2097.

173. Prognostic value of quality of life scores during chemotherapy for advanced breast cancer / A. Coates, V. Gebski, D. Signorini et al. // J. Clin. Oncol. 1992.-N 10. - P. 1833-1838.

174. Prophylaxis with intraoperative chemohyperthermia against peritoneal recurrence of serosal invasion-positive gastric cancer / Y. Yonemura, I. Ninomiya, M. Kaji et al. // World J. Surg. 1995. - Vol. 19, N 3. - P. 450455.

175. Quality of life after restorative proctocolectomy with a pelvic ideal reservoir compares favorably with that of patients with medically treated colitis / P. Sagar, W. Lewis, P. J. Holdsworth // Dis. Colon Rectum. 1993. -Vol.35.-P. 584-592.

176. Quality of life assessment in clinical trials / Ed. M. J. Staquet, R. D. Hays. Oxford University Press: Oxford, New York, Tokyo, 1998. - 360 p.

177. Quality of life following therapy of advanced pharyngeal carcinomas -radical surgery versus radiotherapy / C. Motsch, K. Begall // Quality of Life Research. 1997. - Vol. 6, N 7. - P. 692.

178. Quality of life improvement in patients with multiple sclerosis after autologous peripheral stem cell transplantation / A. A. Novik, Т. I. Ionova, G. N. Bisaga et al. // Blood. 2001. - Vol. 98, N 11. - Part II. - P. 396-399.

179. Quality of life in cancer chemotherapy randomized trials / B. Curbow, J. V. Bowie, A. C. Martin et al. // Quality of Life Research. 1997. - Vol. 6. -P. 684.

180. Quality of life in oncology practice: prognostic value of EORTC QLQ-C30 scores in patients with advanced malignancy / A. S. Coates, F. Porzsolt, D. Osoba // Eur. J. Cancer. 1997. - Vol. 33 - P. 1025-1030.

181. Quality of life research in oncology / N. K. Aaronson, В. E. Meyerowitz, M. Bard et al. // Cancer (Philad.). 1991. - Vol. 67, N 3. - P. 839-843.

182. Quality of life: The concept / D. F. Cella // Journal of Palliative Care. -1992.-Vol. 8, N 3. P. 8-13.

183. Relation between Tumor Size, Quality of life and survival in patients with colorectal liver metastases // S. Earlam, C. Glover, C. Fordy et al. // J. Clin. Oncol. 1996. -N 14. - P. 171-175.

184. Relationship between area of serosal invasion and prognosis in patients with gastric cancer / N. Kaibara, Y. Litsuka, A. Kimura et al. // Cancer (Philad.). 1989. -Vol. 60. - P. 136-139.

185. Relationship between health status and utility measures in older claudicants / B. A. Bartman, M. J. Rosen, D. D. Bradham et al. // Quality of Life Research. 1998. - Vol. 7. - P. 67-73.

186. Resected gastric adenocarcinoma: randomized trial of adjuvant chemotherapy with 5FU-cisplatin / M. Ducreux, B. Nordiner, M. Ychou et al. //Ibid, 1998. Abstr. 932.

187. Ricerca sperimentale sui repporti tra attivazione eritropoietica ed emotossicita di alcuni antiblastici /1. Pannacciulli, G. Boglioglo, G. Massa // Tumori.- 1975.-Vol. 61.-P. 179-198.

188. Risk factor which predict pattern of recurrence after curative surgery for patients with advanced gastric cancer / S. Moriguchi, Y. Maehara, D. Korenaga et al. // Surgical Oncology. 1992. - Vol. 1. - P. 341-346.

189. Selective effect of adjuvant 5-deoxy-5-fluoridine (5-DFUR) treatment for thymidine phosphorylase positive tumors in primary breast cancer / M. Toi, T. Ohashi, Y. Takatsuka, et al. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1997. -Vol. 16, N 136a.-Abstr. 481.

190. Shiu M. H. End results of surgical treatment of gastric adenocarcinoma: American experience / M. H. Shiu, M. Karpeh, M. F. Brennan et al. // Gastric cancer. Springer, Berlin, New York. - 1989. -23 Op.

191. Siewert J. R. Treatment strategy of locally advanced gastric cancer/ J. R. Siewert // Plenary lecture in the scientific program of the 3rd International Gastric Cancer Congress. Seoul, Korea, 1999. - P. 879-883.

192. Surgery independent prognostic factor in curable and far advanced gastric cancer / G. B. Doglietto, F. Pacelli, P. Caprino et al. // World J. Surg. 2000. - Vol. 24, N 4. - P. 459-463.

193. Surgical problems encountered in cases of S0 (serosal invasion-free) gastric cancers / T. Matsusaka, T. Mitsudomi, K. Wakasugi et al. / Gan No Rinsho. 1988. - Vol. 34, N 14. - P. 1943-1950.

194. Survival analysis of the palliative resected gastric carcinoma / S. J. Cho, H. K. Lee, Y. H. Kim et al. // In proceeding of the 4th International Gastric Cancer Congress. New York, USA, 2001. - Abst. 289.

195. T. Kanai. Gastric mass survey by photofluorography on 122666 subjects: Endoscopy / T. Kanai // Abstr. Fifth United Europ. Gastroenterology Week. Paris, 1996. Vol. 28, N 8. - P. 31.

196. Testing Dutch and French translations of the SF-36 health survey among Belgian angina patients / D. Razavi, B. Gandek // Journal of Clinical Epidemiology. 1998.-Vol. 51, N 11.-P. 975-983.

197. The European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) modular approach to quality of life assessment in oncology / N. K. Aaronson, A. Cull, S. Kaasa, M. Sprangers // Int. J. Ment. Health. 1994. -N23.-P. 75-96.

198. The European Organization for Research and Treatment of Cancer approach to quality of life assessment: guidelines for developing questionnaire modules / M. G. Sprangers, A. Cull, K. Bjordal // Quality of Life Research. 1993. - Vol. 2. - P. 287-295.

199. The National Cancer Data Base report on gastric cancer / W. Lawrence, H. Menck, G. Steele et al. // Cancer. 1995. - Vol. 75, N 7. - P. 1734-1744.

200. The potentiation of the effect of radiation treatment by intratumoral delivery of cisplatin / Т. T. Donald, K. David, Z. Julian et al. // Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. 1998. - Vol. 42, N 2. - P. 413-^20.

201. The routinization of intracavitary chemotherapy and immunotherapy / W. Regelson, I. Parker // Cancer Invest. 1986. - N 4. - P. 29-42.

202. The survival benefit of resection in patients with advanced stomach cancer: the Norwegian multicenter experience. Norwegian Stomach Cancer Trial / T. Haugstvedt, A. Viste, G. E. Eide // World J. Surg. 1989. - Vol. 13.-P. 617-621.

203. Therapeutic significance of palliative operations for gastric cancer for survival and quality of life / K. Ouchi, T. Sugawara, H. Ono et al. // J. Surg. Oncol. 1998. - Vol. 69, N 1. - P. 41 -44.

204. Thymidine phosphorylase expression is associated with both increase of intratumoral microvessels and decrease of apoptosis in human colorectal carcinomas / T. Matsuura, I. Kuratate, K. Teramachi et al. / Cancer Res. -1999.-N59.-P. 5037-5040.

205. Thymidine phosphorylase in angiogenic and promotes tumor growth / A. Moghaddam, H-T. Zhang, T-PD. Fan et al. // Proc. Natl. Acad. Sc. -USA, 1995.-N92.-P. 998-1002.

206. Thymidine phosphorylase/platelet-derived endothelial cell growth factor expression associated with hepatic metastasis in gastric carcinoma / K. Maeda, Y-S. Chung, Y. Ogawa et al. // Br. J. Cancer. 1996. - Vol. 73. -P. 884-888.

207. Thymidylate synthase (TS) and thymidine phosphorylase (TP) are prognostic indicators of survival for colorectal cancer / K. Danenberg, R.

208. Metzger, S. Groshen et al. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1997. - Vol. 16, N 257a. - Abstr. 914.

209. TNM Study Group Proximal compared with distal adenocarcinoma of the stomach: differences and consequences / H. Rohde, P. Bauer, H. Stutzer et al. // Br. J. Surg. 1991. - N 78. - P. 1242-1248.

210. Toxicity of Idarubicin and doxorubicin towards normal and leukemic human bone marrow progenitors in relation to their proliferative state / H. Minderman, P. Linssen // Leukemia. 1994. - Vol. 4, N 3. - P. 382-387.

211. Tubiana M. Growth rate and cell kinetics in human tumors: Some prognostic and therapeutic implications / M. Tubiana, E. P. Malaise // Scientific Foundations of Oncology, London, Wm Heineman Medical Books, 1976.-231 p.

212. Tumor selective delivery of 5-fluouracil by capecitabine, a new oral fluoropyrimidine carbamate in human cancer xenografts / T. Ishikawa, M. Utoh, N. Sawada et al. // Biochem. Pharmacol. 1998. - N 55. - P. 10911097.

213. Wills J. The treatment of advanced gastric cancer / J. Wills // Semin. Oncol. 1996. - Vol. 23. - P. 397-403.

214. World Health Organization. Cancer pain relief and palliative care // Geneva: WHO, 1990. P. 5-26.

215. X-ray diagnosis of gastric cancer / M. Nishi, H. Ichikava // Gastric Cancer. Springer: Verlag, 1999. - P. 232-245.

216. Yang G. Immunologic effect of traditional Chinese drugs / G. Yang // Chin. Med. J. 1996. - N 1. - P. 59-60.