Клинико-диагностическое, фармакоэкономическое обоснование длительных инфузий цитостатиков в лечении диссеминированных форм рака тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, доктор медицинских наук Миронова, Елена Борисовна

• Миронова, Елена Борисовна
• доктор медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Миронова, Елена Борисовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ХАРАКТЕРИСТИКА МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ И КЛИНИЧЕСКИХ

НАБЛЮДЕНИЙ.

1. Методы лечения больных.

1.1. Методы лечения больных диссеминированным раком желудка.

1.2. Методы лечения больных диссеминированным раком молочной железы.'.

1.3. Методы лечения больных неоперабельными формами рака органов полости рта и ротоглотки.

2. Характеристика клинических наблюдений.

2.1. Характеристика больных диссеминированными формами рака желудка.

2.2. Характеристика больных диссеминированными формами рака молочной железы.

2.3. Характеристика больных неоперабельными формами рака органов полости рта и ротоглотки.

3. Методика обследования больных.

4. Критерии оценки результатов лечения и методы статистической обработки полученных данных.

ГЛАВА II. ДИССЕМИНИРОВАННЫЙ РАК ЖЕЛУДКА.

1. Обзор литературы.

1.1. Статистические данные распространенности рака желудка.

1.2. Химиотерапия диссеминированного рака желудка.

1.2.1. Активность отдельных противоопухолевых препаратов в отношении неоперабельных форм рака желудка. 1.2.2. Комбинированная химиотерапия неоперабельных , форм рака желудка.

1.3. Место паллиативных операций в комплексном лечении распространенного рака желудка.

2. Результаты собственных исследований.

2.1. Комбинированная химиотерапия диссеминированного рака желудка, включающая длительные инфузии

5-фторурацила в сочетании с метотрексатом.

1 * 2.2. Комбинированная химиотерапия диссеминированного рака желудка, включающая болюсное введение

5-фторурацила и метотрексата.

2.3. Сравнение результатов.

2.4. Паллиативные операции с последующей химиотерапией в лечении распространенных форм рака желудка.

ГЛАВА III. ДИССЕМИНИРОВАННЫЙ PAIC МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

1 1. Обзор литературы.

1.1. Статистические данные распространенности рака молочной железы.

1.2. Лекарственное лечение диссеминированного рака молочной железы.

1.2.1. Эффективность отдельных цитостатиков.

1.2.2. Комбинированная химиотерапия в лечении диссеминированного рака молочной железы.

1.2.3. Аптрациклины в лечении диссеминированного рака молочной железы. Зависимость лечебного эффекта от дозы и режима введения цитостатика. 144 2. Результаты собственных исследований.

2.1. Комбинированная химиотерапия диссеминированного рака молочной железы, включающая длительные инфузии адриамицина в сочетании с циклофосфаном

1 и 5-фторурацилом.

2.2. Комбинированная химиотерапия диссеминированного рака молочной железы, включающая стандартные дозы адриамицина в сочетании с циклофосфаном и

5-фторурацилом.

2.3. Сравнение результатов.

ГЛАВА IV. НЕОПЕРАБЕЛЬНЫЕ ФОРМЫ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО

РАКА ОРГАНОВ ПОЛОСТИ РТА И РОТОГЛОТКИ.

1. Обзор литературы.

1.1. Статистические данные распространенности рака органов полости рта и ротоглотки. 1.2. Лечение неоперабельных форм плоскоклеточного рака I органов полости рта и ротоглотки.

1.2.1. Активность отдельных противоопухолевых препаратов в отношении плоскоклеточного рака области головы и шеи.

1.2.2. Комбинированная химиотерапия плоскоклеточного рака органов полости рта и ротоглотки.

1.2.3. Химиолучевое лечение плоскоклеточного рака органов полости рта и ротоглотки.

2. Результаты собственных исследований.

2.1. Комбинированная химиотерапия, включающая длительные инфузии 5-фторурацила в сочетании с J цисплатином и метотрексатом в комплексном лечении неоперабельных форм рака органов полости рта и ротоглотки.

2.2. Комбинированная химиотерапия, включающая длительные инфузии адриамицина в сочетании с цисплатином и метотрексатом в комплексном лечении неоперабельных форм рака органов полости рта и ротоглотки.

2.3. Лучевая терапия в лечении неоперабельных форм рака органов полости рта и ротоглотки.

I 2.4. Сравнение результатов.

ГЛАВА V. ПОБОЧНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ХИМИОТЕРАПИИ И ЛУЧЕВОЙ

ТЕРАПИИ.

1. Побочные проявления химиотерапии.

1.1. Осложнения химиотерапии диссеминированного рака желудка.

1.2. Осложнения химиотерапии диссеминированного рака молочной железы.

1.2.1. Сравнительная оценка кардиотоксичности

1 адриамицинсодержащих программ диссеминированного рака молочной железы.

1.3. Осложнения химиотерапии неоперабельных форм рака органов полости рта и ротоглотки.

1.3.1. Сравнительная оценка антиэметической активности навобана и метоклопромида у больных, получивших высокоэметогенную химиотерапию с включением цисплатина.

1.3.2. Оценка нефротоксичности программ, включающих цисплатин.

2. Побочные проявления лучевой терапии неоперабельных форм плоскоклеточного рака органов полости рта и ротоглотки.

ГЛАВА VI. ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЛЕЧЕНИЯ f ДИССЕМИНИРОВАННЫХ ФОРМ РАКА МОЛОЧНОЙ

ЖЕЛЕЗЫ.

1. Обзор литературы.

1.1. Что такое фармакоэкономика.

1.2. Методология фармакоэкономических исследований.

1.3. Фармакоэкономика в онкологии.

2. Экономическая оценка эффективности лечения диссеминированного рака молочной железы.

2.1. Фармакоэкономический анализ "стоимость -эффективность".

I 2.1.1. Анализ клинической эффективности двух программ химиотерапии диссеминированного рака молочной железы.

2.1.2. Расчет стоимости изменяющихся издержек.

2.1.3. Расчеты коэффициентов эффективности затрат по каждому методу лечения.

2.1.4. Расчет приращения эффективности затрат рассматриваемых программ лечения.

2.2. Фармакоэкономический анализ "стоимость полезность".

2.2.1. Оценка эффективности программ лечения.

I 2.2.2. Сравнительный анализ качества жизни.

2.2.3. Экономическая оценка стоимости программ лечения.

2.2.4. Расчет коэффициентов полезности.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-диагностическое, фармакоэкономическое обоснование длительных инфузий цитостатиков в лечении диссеминированных форм рака»

Актуальность проблемы. Несмотря на положительные сдвиги в ранней диагностике онкологических заболеваний, абсолютное число больных с запущенными формами рака основных локализаций практически не уменьшается. Применение традиционных подходов к лечению таких больных I дает недостаточную эффективность и вызывает больше неудач и разочарований, чем сколько-нибудь существенных результатов. Поэтому поиск оптимальных методов лечения больных диссеминированными формами рака г остается весьма актуальной проблемой.

К концу XX столетия отмечается устойчивая тенденция к снижению заболеваемости раком желудка, однако новообразование указанной локализации по-прежнему остается одним из самых распространенных видов злокачественных опухолей, ежегодно приводя к гибели около полумиллиона человек. Летальность в течение первого года с момента установления диагноза составляет 56%. Это связано с тем, что подавляющее большинство больных поступают в лечебные учреждения с местнораспространениыми или генерализованными формами опухолевого процесса, 60-90% больных выявляются в III-IV стадии заболевания, при этом удельный вес IV стадии составляет 50-57% [1, 34]. Отдаленные результаты лечения рака желудка малоутешительны и практически не изменились за последние 20-25 лет. Если при I-II стадиях пятилетняя и даже десятилетняя выживаемость составляют 8095%, то при Ш стадии пятилетняя выживаемость снижается до 15-50%, а при IV стадии - не превышает 4% [108, 115, 315]

Рак молочной железы в России, также как и в странах Европы и Америки занимает „ первое место в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований среди женщин [35, 77, 167, 220]. У 30-40% первичных больных заболевание выявляется местнораспространеппым или уже при наличии отдаленных метастазов. Кроме того, группа больных с

I i метастатическим раком постоянно пополняется пациентками, леченными много лет назад по поводу казалось бы ранних форм рака молочной железы, у которых в последующем развиваются отдаленные метастазы. Медиана продолжительности жизни при раке молочной железы составляет 18-24 месяца, только 15% больных живут более 5 лет [66, 294]. i

Отличительными особенностями новообразований органов полости рта и ротоглотки является быстрый темп роста, раннее лимфогенное и гематогенное метастазирование, резистентность к различным видам лечения, высокая смежность, достигающая 60-70% [180]. Несмотря на доступность опухолей органов полости рта - и ротоглотки для визуального осмотра и совершенствование методов диагностики, более 2/3 больных к моменту установления диагноза имеют распространенный опухолевый процесс [438].У 50%, больных к моменту начала лечения определяются метастазы в регионарных лимфатических узлах [350]. Неудачи лечения связаны в основном с трудностью излечения больных местнораспространенными формами рака III-IV стадий. Если пятилетняя выживаемость больных раком органов полости рта и ротоглотки без учета стадий колеблется от 13% до 40%, то по сводным статистическим данным трехлетняя выживаемость при III стадии достигает о* лишь 33%, а при IV - 5-10,9% [312, 461]. Возможности радикального лечения этойj категории больных ограничены, и даже в резектабельных случаях операция не избавляет пациентов от возобновления роста опухоли в 60% и от отдаленных метастазов - в 18% наблюдений [282, 297].

Очевидно, что число больных с местнораспространенными или 1 метастатическими формами рака весьма значительно, что определяет актуальность проблемы лечения данной группы пациентов. В лечении данной категории больных используют все доступные в настоящее время методы паллиативной лучевой терапии и хирургии. Химиотерапия остается в настоящее время основным методом лечения диссеминированных форм рака желудка и молочной железы. Включение химиотерапии в программы лечения неоперабельных форм плоскоклеточного рака органов полости рта и ротоглотки расширяет терапевтические возможности для больных, методом выбора в лечении которых, до последнего времени, являлась только лучевая терапия.

Одним из важнейших аспектов современной химиотерапии является тесная зависимость эффекта лечения от дозы препарата. По данным V.DeVita (1993), редукция дозы на 20% сопровождается снижением частоты лечебных эффектов i на 50% [219]. В настоящее время наблюдается мозаичность в терапевтических подходах к лечению диссеминированных форм рака. Одни специалисты активно внедряют высокодозпую химиотерапию с трансплантацией костного мозга, другие - пытаются найти новые модификации традиционных схем лекарственного лечения: пролонгированные инфузии, различная последовательность введения препаратов, интенсификация дозы и другие подходы.

При лечении опухолей с низкой фракцией пролиферирующих клеток более частое или продолжительное непрерывное введение цитостатика может быть эффективным. Это связано с тем, что подобный метод введения позволяет создать стойкую концентрацию препарата в крови, обеспечив контакт цитостатика с опухолевой клеткой на всех фазах клеточного цикла. Подобная теоретическая предпосылка делает целесообразным использование не только программы с интенсификацией дозы препарата, но и программы с интенсификацией схемы. Непрерывное продолжительное введение лекарственных препаратов является одним из реальных путей повышения эффективности химиотерапии.

Таким образом, разработка рациональных режимов комбинированной химиотерапии диссеминированных форм рака с учетом зависимости лечебного эффекта от дозы препарата и метода введения видится очень многогранной, а данные исследователей, полученные при изучении этого раздела, остаются неоднозначными, побуждая продолжение исследований в области лечения неоперабельных и метастатических форм рака.

Одним из интересных направлений в лечении диссеминированных форм рака, в частности рака желудка, является изучение возможностей выполнения паллиативных операций в программах комплексного лечения. Совершенствование хирургических методов лечения, в частности паллиативных оперативных вмешательств, является новой клинической задачей по улучшению качества жизни больных диссеминированными формами рака. Следовательно, задачей лечения при диссеминированных формах рака различных локализаций является достижение клинического эффекта в виде уменьшения или стабилизации опухолевого процесса па максимально возможный период и увеличение выживаемости больных при улучшении или сохранении качества их жизни.

С клиническими аспектами проблемы диссеминированных форм рака тесно сопряжены вопросы экономической полезности различных видов лекарственной терапии, оценки качества жизни больного. Терапия онкологических заболеваний составляет около 6-7% всех затрат на здравоохранение в России. Среди всех нуждающихся в медицинской помощи, i стоимость ее и лекарственных средств больным с диссеминированными формами рака на 50% превышает аналогичные затраты па неонкологического пациента [68, 81]. Объясняется высокая стоимость противоопухолевой терапии следующими факторами: назначение противоопухолевой терапии часто сопровождается выраженными осложнениями (дополнительная терапия), необходимость интенсивных научных исследований в области онкологии, развитие и быстрое внедрение терапевтических новшеств (дорогостоящие лекарственные средства, методики, средства ухода). При математической обработке показателей эффективности противоопухолевой терапии (выживаемость, период потери трудоспособности, освобождение от боли, восстановление двигательной активности, общая продолжительность ремиссии) полученные данные могут дополнить знания о пациенте, прогнозе его жизни, i предположить итоги при аналогичных ситуациях. Профессиональная фармакоэкономическая оценка использует клинические данные эффективности лечения с пересчетом в стоимость и эффект, сравнивает затраты на различную терапевтическую тактику у пациентов с одной формой процесса. Тщательный анализ получаемых данных позволяет находить для пациентов из разных социальных групп альтернативные схемы лечения, учитывая их финансовые возм'ожно&ти (включение малоимущих и плохо обеспеченных групп населения в систему рефинансирования за счет бюджетных средств).

В связи с этим, большое значение приобретают исследования и анализ различных схем терапии злокачественных новообразований не только с точки зрения их клинической эффективности и безопасности, но и оценка их экономической эффективности.

Цель работы. Улучшить результаты лечения больных диссеминированными формами рака различных локализаций посредством применения длительных инфузий цитостатических средств и изучить экономическую эффективность пролонгированных инфузий.

Задачи исследования.

1. Разработать и апробировать программу комбинированной химиотерапии неоперабельных форм рака желудка, включающую длительные инфузии высоких доз 5-фторурацила в комбинации с метотрексатом.

2. Оцепить эффективность предложенного режима комбинированной химиотерапии в лечении диссеминированных форм рака желудка по сравнению с результатами использования традиционных режимов введения противоопухолевых препаратов.

3. Оценить эффективность комбинированной химиотерапии у больных после выполнения паллиативных операций при распространенных формах рака желудка.

4. Изучить эффективность режима комбинированной химиотерапии, включающего длительные инфузии высоких доз адриамицина в комбинации с циклофосфаном и 5-фторурацилом, в сравнении с традиционной программой химиотерапии в лечении больных диссеминированными формами рака молочной железы.

5. Дать сравнительную оценку эффективности программ химиолучевого лечения и использования одной лучевой терапии в лечении больных неоперабельными формами рака органов полости рта и ротоглотки.

6. Оценить характер и частоту побочных проявлений предлагаемых схем химиотерапии.

7. Провести сравнительный фармакоэкономический анализ применения длительных непрерывных инфузий и традиционного режима в лечении диссеминированных форм рака молочной железы.

Научная новизна работы. В лечении больных неоперабельными формами рака были разработаны и апробированы четыре новые программы комбинированной химиотерапии, отличительной особенностью которых было применение 5-фторурацила и адриамиципа в виде непрерывной 120-часовой инфузии, что позволило повысить курсовую дозу препаратов в 1,5-2 раза.

Впервые разработан и апробирован режим комбинированной химиотерапии диссеминированного рака желудка, включающий длительные непрерывные инфузии 5-фторурацила в комбинации с метотрексатом. Показано, что программа комбинированной химиотерапии, включающая длительные инфузии 5-фторурацила и болюсное введение метотрексата, показала лучшие непосредственные и отдаленные результаты по сравнению с программой химиотерапии, где цитостатики вводились в традиционном режиме. Впервые схема химиотерапии, включающая длительные инфузии 5-фторурацила в комбинации с болюсным введением метотрексата была изучена в комплексном лечении больных распространенными формами рака желудка. В результате исследования показано преимущество применения комплексного метода лечения (паллиативная операция + химиотерапия) по сравнению с использованием одной комбинированной химиотерапией.

В работе проведена оценка непосредственного эффекта химиотерапии по программе, включающей длительные инфузии адриамицина в комбинации с 5-фторурацилом и циклофосфаном, применение которой позволило добиться увеличения числа полных и частичных регрессий, что в свою очередь привело к улучшению отдаленных результатов лечения больных диссемииированными формами рака молочной железы.

Для лечения больных неоперабельными формами плоскоклеточного рака органов полости рта и ротоглотки были апробированы две схемы химиотерапии: 1) цисплатин, 5-фторурацил, метотрексат, 2) цисплатин, адриамицин, метотрексат, где 5-фторурацил и адриамицин применялись в виде непрерывной 120 часовой инфузии в комбинации с метотрексатом и высокими дозами цисплатина. Показано, что непосредственные и отдаленные результаты

I ' химиолучевой терапии неоперабельных форм рака органов полости рта и ротоглотки превосходят результаты одного лучевого лечения. Программа химиолучевого лечения, включающая цисплатин, 5-фторурацил и метотрексат показала лучшие результаты по сравнению с программой, включающей . цисплатин, адриамицин и метотрексат.

Научная новизна работы подтверждена двумя патентами Российской Федерации:

1. Способ лечения больных неоперабельными формами плоскоклеточного рака с локализацией в области слизистой оболочки органов полости рта и ротового отдела глотки. № 2096999.

2. Способ лечения больных диссемииированными формами рака молочной железы. №2131734.

Впервые выполнен сравнительный фармакоэкономический анализ режима, включающего длительные инфузии адриамицина в комбинации с циклофосфаном и 5-фторурацилом и традиционного режима в лечении диссеминированных форм рака молочной железы. Фармакоэкономический анализ показал, что несмотря на более высокие затраты при использовании схемы с включением длительной инфузии адриамицина, стоимостные различия компенсируются годами сохраненной жизни.

Практическая значимость. Применение разработанных программ комбинированной химиотерапии, включающих длительные инфузии цитостатиков, в лечении диссеминированных форм рака желудка, молочной железы, неоперабельных форм рака органов полости рта и ротоглотки позволило получить лучшие непосредственные и отдаленные результаты по сравнению с применением традиционных режимов. Осложнения химиотерапии и метода системных длительных инфузий были умеренной степени выраженности и хорошо купировались назначением симптоматической терапии. Таким образом, высокая эффективность программ комбинированной химиотерапии с включением длительных внутривенных инфузий цитостатиков, хорошая переносимость, а также стоимость года сохраненной жизни позволяют рекомендовать данные программы к широкому применению в лечении больных диссеминированными формами рака желудка, молочной железы и неоперабельными формами рака органов полости рта и ротоглотки.

Методика длительных внутривенных инфузий внедрена в практику г. рационализаторское предложение № 194 "Длительные внутривенные инфузии химиопрепаратов в комплексном лечении больных местиораспросграненными формами плоскоклеточного рагса области головы и шеи") отделений химиотерапии Омского, Кемеровского и Алтайского онкологических диспансеров.

Публикации. Результаты исследований опубликованы в 56 печатных работах, отражающих основные положения диссертации. Получены патенты Российской Федерации:

1. Способ лечения больных неоперабельными формами плоскоклеточного рака с локализацией в области слизистой оболочки органов полости рта и ротового отдела глотки. № 2096999.

2. Способ лечения больных диссеминированными формами рака молочной железы. №2131734. I

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и 1 обсуждались на Всероссийской конференции по противоопухолевой химиотерапии (Москва, 1996г.), на I съезде онкологов стран СНГ (Москва, 1996г.), V Международном Конгрессе по противоопухолевой химиотерапии (Франция, 1996г.), итоговых научных конференциях НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (Томск, 1996-1998г.), на заседании областного общества онкологов (Томск, 1998-2000 гг.), на межрегиональной конференции "Опухоли головы и шеи. Диагностика. Лечение" (Барнаул, 1999г.), на II съезде онкологов стран о.

СНГ (Киев, 2000г.), конференции онкологов "Современное лечение рака пищевода, желудка и панкреатобилиарной зоны" (Новосибирск, 2001г.), на 4-ом съезде онкологов, рентгенологов и радиологов Республики Казахстан с Международным участием (Алматы, 2001г.), на межрегиональной конференции "Актуальные вопросы онкогастроэнтерологии" (Барнаул, 2003г.), межрегиональной конференции "Совершенствование амбулаторно-полиюшнической помощи онкологическим больным на современном этапе" (Тобольск, 2003г.), на заседании ученого совета НИИ гастроэнтеролгии СибГМУ (Томск, 2004г.), на VIII Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2004г.).

Объем и структура диссертации. Диссертация написана в форме монографии и изложена на 384 страницах, включая 68 рисунков и 88 таблиц в тексте, содержит введение, 6 глав, заключение, выводы и указатель литературы.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Миронова, Елена Борисовна

выводы

1. Разработан новый режим комбинированной химиотерапии больных диссеминированным раком желудка, отличительной особенностью которого явилось использование 5-фторурацила в виде 120-часовой непрерывной инфузии в комбинации с метотрексатом.

2. Химиотерапия диссеминированных форм рака желудка с применением длитёлвных инфузий 5-фторурацила в комбинации с болюсным введением метотрексата показала лучшие непосредственные результаты (общий эффект

В 0

38,5±7,8%) по сравнению с режимом, где введение 5-фторурацила и метотрексата осуществлялось в традиционном режиме (общий эффект -23,2±6,4%).

3. Применение химиотерапии с включением длительных инфузий 5-фторурацила в сочетании с метотрексатом в лечении больных распространенным раком желудка привело к увеличению продолжительности жизни больных. Комбинированная химиотерапия по программе 5-фторурацил (инфузия) + метотрексат позволила в 2,2±1,7% наблюдений добиться четырехлетней выживаемости, в то время как в группе химиотерапии 5-фторурацил (болюс) + метотрексат ни один пациент не пережил четырехлетний рубеж.

4. Применение комплексного метода (паллиативная операция + химиотерапия) в лечении больных распространенными формами рака желудка привело к возрастанию медианы продолжительности жизни больных и выживаемости. Добавление хирургического компонента к комбинированной химиотерапии позволило получить увеличение двухлетней выживаемости более чем на 20% в группе химиотерапии, включающей длительные инфузии 5-фторурацила в сочетании с болюсным введение метотрексата (36,4±4,7% и 11,7±3,6% в подгруппах комплексного лечения и одной химиотерапии, соответственно) и более чем на 10% в группе химиотерапии, включающей болюсное введение 5-фторурацила и метотрексата (18,2±6,7% и 4,9±1,9%, соответственно) (Р<0,05).

5. Влияние на прогноз жизни больных диссеминированными формами рака желудка оказал объем паллиативных хирургических вмешательств. Достоверно лучшие результаты получены при выполнении паллиативной гастрэктомии или паллиативной резекции желудка. В подгруппе больных, которым на первом этапе выполнялись гастроэнтеростомия, гастростомия или же еюностомия двухлетняя выживаемость была наименьшей и составила 10,0±5,4%, а медиана продолжительности жизни равнялась 10,1±1,8 месяцев по сравнению с подгруппой паллиативных 'гастроэктомий или резекций желудка, где больные жили 2-3 года и более с медианой продолжительности жизни 18,0±2,1 месяцев (Р<0,05).

6. Непосредственные и отдаленные результаты комбинированной химиотерапии диссеминированных форм рака молочной железы, включающей 120-часовые инфузии адриамицина в комбинации с циклофосфаном и 5-фторурацилом, превысили эффективность стандартной программы химиотерапии. Повышение курсовой дозы адриамицина в изучаемой программе адриамицин (инфузия) + циклофосфан + 5-фторурацил в 1,5 раза по сравнению с программой адриамицин (болюс) + циклофосфан + 5-фторурацил позволило увеличить эффективность лечения на 14% (70,7±7,1% и 56,7±7,3%, соответственно). В группе химиотерапии, включающей длительные инфузии адриамицина пятилетняя выживаемость оказалась 8,3±3,6% и превысила аналогичный показатель при проведении второй программы химиотерапии -1,8±1,2%.

7. Программы химиотерапии, включающие 120-часовые инфузии 5-фторурацила и адриамицина в лечении диссеминированных форм рака желудка и рака молочной железы показали достоверное влияние на выживаемость такого прогностического фактора, как непосредственный эффект лечения. Больные, у которых была получена полная или частичная регрессия опухоли имели достоверно более высокую выживаемость по сравнению с больными контрольной группы, у которых был достигнут аналогичный непосредственный эффект, не говоря уже о больных, которые были лечены без эффекта.

8. При сравнении эффективности двух режимов химиотерапии в лечении больных неоперабельными формами рака органов полости рта и ротоглотки наивысшие результаты были получены при использовании схемы, включающей 120-часовые инфузии 5-фторурацила в комбинации с метотрексатом и высокими дозами цисплатина. Общий эффект программы 5-фторурацил (инфузия) + метотрексат + цисплатин составил 66,1 ±6,5% с полной клинической регрессией 34,0±6,5%. Эффективность второй программы, включающей длительные инфузии адриамицина в комбинации с метотрексатом и цисплатином оказалась 46,1±8,0%.

9. Лучевая терапия, проведенная на втором этапе комплексного лечения больных неоперабельными формами плоскоклеточного рака органов полости рта и ротоглотки значительно повысила эффективность лечения. Добавление к лучевому компоненту химиотерапии по программе 5-фторурацил (инфузия) + метотрексат + цисплатин позволило получить пятилетнюю выживаемость, равную 17,8±5,8%, которая более чем на 10% превысила аналогичный показатель в группе лучевой терапии - 6,5±2,5% (Р<0,05), во второй группе химиолучевого лечения пятилетняя выживаемость также превысила аналогичный показатель контрольной группы (10,2±6,4% и 6,5±2,5%, соответственно) (Р<0,1).

10. Основными видами токсичности при проведении программ химиотерапии, включающей 120-часовые инфузии 5-фторурацила и адриамицина, в лечении диссеминированных форм рака желудка и рака молочной железы явились гастроэнтерологические и гематологические. Статистически значимым оказалось увеличение частоты гематологических осложнений, а именно лейкопении 1-2 степени в группах больных, где применялись пролонгированные инфузии цитостатиков по сравнению с группами контроля. Применение метода 120-часой инфузии цитостатиков в программах лечения больных распространенными формами рака желудка и молочной железы позволило избежать увеличения числа гастроинтестинальных осложнений, проявляющихся тошнотой и рвотой 1-2 степени по сравнению с программами химиотерапии, где введение цитостатиков осуществлялось традиционно.

11. Программы, включающие длительные инфузии 5-фторурацила и адриамицина в комбинации с высокими дозами цисплатина и метотрексата, в лечении неоперабельных форм плоскоклеточного рака органов полости рта и ротоглотки обладают умеренной токсичностью. Побочные эффекты программы 5-фторурацил (инфузия) + метотрексат + цисплатин в лечении неоперабельных форм рака органов полости рта и ротоглотки были представлены гематологическими: лейкопения - 43,1±4,7%, анемия - 10,1±2,9%, тромбоцитопения - 9,2±2,8%, гастроэнтерологическими: тошнота/рвота -49,5±4,8%, диарея - 19,3±3,8%, стоматит - 13,8±3,3% и пефротоксичностью: протеинурия: 16,5±3,6%. Основными видами токсичности при проведении программы адриамицин (инфузия) + метотрексат + цисплатин явились гематологические: лейкопения - 38,5±5,3%, анемия - 13,3±3,7%, тромбоцитопения - 9,6±3,2%, гастроэнтерологические: тошнота/рвота -34,9±5,2%, диарея - 10,8±3,4%, стоматит - 32,5±5,1% и алопеция - 100%.

12. Сравнительный фармакоэкономический анализ двух программ химиотерапиии диссеминированного рака молочной железы показал, что несмотря на более высокие финансовые затраты при использовании схемы химиотерапии, включающей 120-часовые инфузии адриамицина в комбинации с циклофосфаном и 5-фторурацилом, предложенная программа лечения является не только высокоэффективной но и оправдывает экономические вложения на ее использование, так как стоимостные различия лечения компенсируются годами сохраненной жизни.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В последние десятилетия достигнут значительный прогресс в клинической онкологии. Однако, несмотря на широкое применение современных клинико-диагностических методик, положительных тенденций, свидетельствующих о более ранней диагностике злокачественных новообразований, не отмечается, в связи с чем процент впервые выявляемых запущенных форм рака остается высоким [19, 34, 36, 61, 108, 115]. Кроме того, данная группа больных * * постоянно пополняется пациентами, леченными много лет назад по поводу казалось бы ранних форм рака, у которых в последующем развиваются рецидивы или отдаленные метастазы [66, 438]. Очевидно, что число больных с местнораспространенными или метастатическими формами рака весьма значительно, что определяет актуальность проблемы лечения данной группы пацентов.

В лечении данной категории больных используют все доступные в настоящее время методы противоопухолевой лекарственной терапии, а также, по показаниям методы паллиативной лучевой терапии и хирургии. Однако одно из приоритетных направлений в онкологии диссеминированных солидных опухолей на протяжении последних лет является химиотерапия [47, 57, 90, 96, 117, 152]. Так, основным методом лечения диссеминированных форм рака желудка и молочной железы в настоящее время остается комбинированная химиотерапия. Включение же цитостатической терапии в программы лечения неоперабельных форм плоскоклеточного рака органов полости рта и ротоглотки расширяет терапевтические возможности для больных, методом выбора в лечении которых, до последнего времени, являлась только лучевая терапия.

С сожалением можно констатировать, что лечение больных на стадии клинической диссеминации по существу является паллиативным, то есть задачей лекарственного лечения диссеминированных форм рака различных локализаций является достижение клинического эффекта в виде уменьшения или стабилизации опухолевого процесса на максимально возможный период и увеличение выживаемости больных при улучшении или сохранении качества их жизни.

Убедительно было показано, что симптоматическая терапия запущенных форм рака не может конкурировать с проведением паллиативной химиотерапии [414, 439, 494]. Таким образом, для большинства—^больных с диссеминированным или метастатическим раком единственной реальной возможностью лечения является цитостатическая терапия, отказ от которой лишает пациента каких-либо перспектив.

Одним из основополагающих принципов современной химиотерапии является тесная зависимость эффекта лечения от дозы цитостатика. Как было показано в эксперименте, сравнительно небольшое сокращение доз цитостатиков приводит к выраженному снижению эффективности лечения. По данным ряда авторов редукция дозы на 20% сопровождается снижением частоты лечебных эффектов на 50%, тогда как двукратное увеличение дозы может приводить к 10-кратному увеличению частоты лечебных эффектов [57, 220]. В настоящее время наблюдается мозаичность в терапевтических подходах к лечению диссеминированных форм рака. Одни специалисты активно внедряют высокодозную химиотерапию с трансплантацией костного мозга, другие - пытаются найти новые модификации традиционных схем лекарственного лечения: пролонгированные инфузии, различая последовательность введения препаратов, интенсификация дозы и другие подходы.

Глубокое изучение этой проблемы создало предпосылки к разработке программ комбинированной химиотерапии, отличительной особенностью которых было применение цитостатиков в виде длительных системных инфузий, что позволило увеличить курсовую дозу препаратов в 1,5-2 раза по сравнению со стандартными режимами.

В нашем исследовании в лечении 39 больных распространенными формами рака желудка был применен режим непрерывной 120-часовой инфузии 5-фторурацила в дозе 1000 мг/м /сутки в сочетании с болюсным введением метотрексата в дозе 7 мг/м" с 1 по 5 день лечения. Для анализа эффективности предложенной программы была выполнена оценка непосредственного эффекта после трех курсов лекарственного лечения у всех 39 пациентов. Общий эффект изучаемого режима составил 38,5±7,8% в виде частичных регрессий, полная регрессия не наблюдалась ни в одном случае. Полученные нами данные эффективности химиотерапии не уступают данным, представленными другими авторами, изучающие различные режимы интенсивной химиотерапии диссеминированного рака желудка [104, 330, 385]. Побочные эффекты данной программы были представлены преимущественно гематологическими: лейкопения - 50,9±3,9%, анемия - 6,6±1,9%, тромбоцитопения - 4,2±1,6% и гастроэнтерологическими: тошнота/рвота -15,6±2,8%, диарея - 16,2±2,9%, стоматит - 25,2±3,4%.

Второй изученный нами режим химиотерапии также включал два цитостатика, введение которых осуществлялось традиционным способом внутривенно одномоментно: 5-фторурацил в дозе 500 мг/м2 с 1 по 5 день лечения и метотрексат в дозе 7 мг/м2 с 1 по 5 день лечения. Лечение по этой программе было проведено 43 больным распространенными формами рака желудка. Эффективность это схемы по сравнению с первой программой оказалась ниже - 23,2±6,4% в виде частичных регрессий. Основными побочными проявлениями этой схемы явились гематологические: лейкопения -23,6±3,2%, анемия - 3,9±1,5%, тромбоцитопения - 2,2±1,1%, гастроэнтерологические: тошнота/рвота - 27,0±3,3%, диарея - 9,6±2,2%, стоматит - 13,5±2,6%.

Таким образом, при сравнении эффективности двух режимов химиотерапии наивысшие результаты получены при использовании схемы, включающей длительные инфузии 5-фторурацила в сочетании с болюсным введением метотрексата по сравнению с традиционным режимом введения цитостаиков. Нами было отмечено возрастание числа гематологических осложнений, а именно лейкопении 1-2 степени в группе химиотерапии 5-фторурацил (инфузия) + метотрексат по сравнению с программой 5-фторурацил (болюс) + метотрексат. Применение метода 120-часовых инфузий 5-фторурацила в сочетании с болюсным введением метотрексата позволило избежать статистически значимого увеличения числа гастроэнтерологических осложнений, проявлявшихся тошнотой/рвотой 1-2 степени по сравнению с программой, где введение 5-фторурацила и метотрексата осуществлялось внутривенно одномоментно. Выявленный в нашем исследовании спектр осложнений лекарственного лечения и степень их выраженности практически не отличаются от таковых в ряде отечественных и зарубежных исследований [2, 39, 50, 142, 291]. Умеренная глубина выраженности этих осложнений и их обратимость после назначения симптоматической терапии также являются аргументом в пользу изучаемой программы, включающей 120-часовой инфузии 5-фторурацила.

Нами отмечено не только улучшение непосредственных результатов в группе больных диссеминированным раком желудка, получавших длительные инфузии 5-фторурацила в сочетании с болюсным введением метотрексата, но и увеличение продолжительности жизни больных. Сравнение отдаленных результатов лечения в исследуемых группах выполнено по показателям кумулятивной выживаемости. Применение комбинированной химиотерапии по программе 5-фторурацил (инфузия) + метотрексат позволило в 2,2±1,7% наблюдений добиться четырехлетней выживаемости, в то время как в группе химиотерапии 5-фторурацил (болюс) + инфузия ни один пациент не пережил четырехлетний рубеж. Двухлетняя выживаемость больных при проведении химиотерапии по программе 5-фторурацил (инфузия) + метотрексат увеличилась более чем на 10% (двухлетняя выживаемость составила 19,8±5,2% и 7,0±2,9% в первой группе комбинированной химиотерапии и во второй, соответственно) (Р<0,1). Для сравнения отдаленных результатов лечения изучались такие показатели, как медиана времени жизни и медиана времени до прогрессирования. И медиана времени жизни, и медиана времени до прогрессирования в группе химиотерапии с длительной инфузией 5-фторурацила в сочетании с метотрексатом (12,4±2,3 месяцев и 7,1±1,9 месяцев, соответственно) была выше по сравнению с аналогичными показателями во второй изучаемой группе (8,5±1,7 месяцев и 4,7±1,3 месяцев, соответственно), хотя получена лишь только тенденция к лучшим результатам в пользу е е длительных инфузий'5-фторурацила (Р<0,1).

Полученные нами результаты применения двух программ химиотерапии в лечении диссеминированных форм рака желудка позволяют нам выступить сторонниками режима, включающего 120-часовые инфузии 5-фторурацила в сочетании с болюеным введением метотрексата, как режима дающего улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения без значительного ухудшения качества жизни.

Анализ основных прогностических факторов позволил выявить те, что существенно повлияли на продолжительность жизни пациентов. Ими оказались степень нарушений в общем состоянии больных до начала лечения, лечение, проводимое на предшествующих этапах, степень дифференцировки аденокарциномы, и, что очень важно, эффект от проведенного лечения. В исследовании было показано, что на большую продолжительность жизни могут рассчитывать больные, не имевшие нарушений в общем состоянии к началу лечения, с более высокой степенью дифференцировки аденокарциномы, и больные, которым на предшествующих этапах лечения проводились паллиативные операции. И если эти перечисленные факторы, с одной стороны достаточно хорошо известны, а с другой не подвержены каким-либо влияниям, то при достижении эффекта в виде частичной регрессии опухоли нами получено достоверное увеличение продолжительности жизни больных по сравнению с теми наблюдениями, где такого эффекта достигнуть не удалось. А если учесть тот факт, что в группе химиотерапии 5-фторурацил (инфузия) + метотрексат доля больных, переживших двухлетний рубеж была достоверно выше, чем в группе химиотерапии 5-фторурацил (болюс) + метотрексат, это является основанием для высказывания в пользу первой программы комбинированной химиотерапии диссеминированных форм рака желудка.

Одним из интересных направлений в лечении диссеминированных форм рака желудка является изучение возможностей выполнение паллиативных операций в программах комплексного лечения. Основанием для попыток применения паллиативных операции с последующим дополнительным использованием химиотерапии явились данные об увеличении продолжительности жизни больных распространенным раком желудка [21, 50, 265, 287, 338]. В нашем исследовании были проанализированы различные виды паллиативных операций распространенного рака желудка и выживаемость в зависимости от вида проведенного лечения в исследуемых группах. В исследуемых группах в 22 случаях на первом этапе больным была выполнена паллиативная операция в том или ином объеме с последующим проведение курсов химиотерапии по одной из представленных выше программ, 37 пациентам проводилась только противоопухолевая лекарственная терапия. Сравнение отдаленных результатов в группах больных с комплексным лечением (паллиативная операция + химиотерапия) и использованием одной комбинированной химиотерапии оказалось в пользу комплексного метода. Добавление к хирургическому компоненту лечения больных распространенными формами рака желудка комбинированной химиотерапии, включающей длительные инфузии 5-фторурацила в сочетании с болюсным введением метотрексата, позволило получить увеличение двухлетней' выживаемости более чем на 20% (двухлетняя выживаемость составила 36,4±4,7% и 11,7±3,6% в группе комплексного лечения и в группе одной химиотерапии, соответственно). Во второй изучаемой группе больных диссеминированным раком желудка прослежена аналогичная закономерность: двухлетняя выживаемость пациентов, которым на первом этапе комплексного лечения выполнялись паллиативные операции, также превысила подобный показатель группы одной химиотерапии, включающей болюсное введение 5-фторурацила и метотрексата (18,2±6,7% и 4,9±1,9%, соответственно). Полученные нами результаты доказывают преимущество применения комплексного метода в лечении распространенных форм рака желудка, поскольку медиана продолжительности жизни после выполнения паллиативных операций с последующей дополнительной химиотерапией почти в 1,5 раза выше и выживаемость в сроки наблюдения до двух лет достоверно улучшается по сравнению с одним лекарственным противоопухолевым лечением. В работах M.Fukushima (1996) и J.Hermans и соавт. (1994) получены данные, аналогичные результатам нашего исследования, средняя продолжительность жизни больных распространенными формами рака желудка после паллиативных операций составила 12-14 месяцев, больные пролеченные комплексным методом прожили дольше [265, 287].

Поскольку объем оперативного вмешательства находится в прямой зависимости от распространенности опухолевого процесса, немаловажное значение в прогнозе лечения распространенных форм рака желудка имеет вид оперативного лечения. Аргументом в пользу выполнения паллиативной операции в объеме гастрэктомии или резекции желудка являются полученные нами данные о достоверно лучших результатах в группе больных, где выполнялись гастрэктомии или резекции желудка по сравнению с больными с неудаленной первичной опухолью. Так, ни один больной, которым на первом этапе лечения выполнялись гастроэнтеростомия, гастростомия или же еюностомия, не дожил до четырехлетнего срока наблюдения, двухлетняя выживаемость в этой подгруппе была наименьшей и составила 10,0±5,4%, в группе паллиативных гастроэктомий или резекций желудка больные жили 2-3 года и более, до четырехлетнего периода дожили 7,4±1,8% больных.

Таким образом, паллиативные гастрэктомии и резекции желудка в полной степени отвечают современным требованиям, предъявляемым к паллиативной помощи. Подобные вмешательства предотвращают такие осложнения, как кровотечение, перфорацию и стеноз, а также устраняя дисфагию и уменьшая болевой синдром улучшают качество жизни пациентов. И если учесть факт, что паллиативные гастрэктомии и паллиативные резекции желудка являются по сути циторедуктивными операциями, что позволяет провести химиотерапию в более выгодных условиях, то это также существенный аргумент в пользу выполнения паллиативных резекций желудка и гастрэктомий. е *

В наше исследование по изучению длительных инфузий цитостатиков вошло 87 больных с диссеминированными формами рака молочной железы. В лечении 41 пациентки был применен режим непрерывной 120-часовой инфузии адриамицина в дозе 20 мг/м2/сутки с 1 по 5 день лечения, в сочетании с внутривенным одномоментным введением циклофофсана в дозе 500 мг/м и 5-фторурацила в дозе 500 мг/м2. Режим длительных внутривенных инфузий адриамицина позволил увеличить курсовую дозу препарата в 1,5 раза по сравнению со стандартными режимами. Общий эффект этого режима составил 70,7±7,1%, причем частота полных регрессий достигла 34Д±7,4%. С целью определения целесообразности повышения курсовой дозы, в исследование было включено 46 пациенток, получивших лечение в режиме стандартных доз.

Вторая программа также включала три цитостатика: адриамицин в дозе 50

2 2 ^ мг/м , циклофосфан - 500 мг/м , 5-фторурацил - 500 мг/м", введение цитостатиков осуществлялось в традиционном режиме внутривенно одномоментно в 1 день лечения. Применение этой программы в лечении диссеминированных форм рака молочной железы обеспечило общий эффект лишь в 56,5±7,3% наблюдений, при этом удельный вес полных регрессий составил 21,7±6,1%. Таким образом, повышение курсовой дозы адриамицина в

1,5 раза при применении программы с длительной инфузией адриамицина по сравнению с традиционным режимом, привело к увеличению общего эффекта лечения на 14%. При сравнении отдаленных результатов лечения в исследуемых группах оказалось, что в группе химиотерапии, включающей длительные инфузии адриамицина пятилетняя выживаемость оказалась 8,3±3,6% и превысила аналогичный показатель при проведении второй программы химиотерапии - 1,8±1,2%. Полученные нами результаты позволяют нам выступить оппонентами по отношению к тем авторам, в исследованиях которых такое различие в выживаемости не получено [234, 235, 245], а согласиться с J.Carmo-Periera и соавт. (1987) и рядом других авторов, чьи-выводы соответствуют нашему заключению [106, 233, 467], хотя в отличие от е нашего исследования авторы использовали болюсное введение антрациклинов, что не позволило им добиться такой высокой курсовой дозы препарата, как при применении инфузий и, как следствие, такого нарастание эффекта. Анализ выживаемости в зависимости от эффективности лечения в исследуемых группах показал, что различия в выживаемости больных, имевших объективный ответ на лечение и леченных без эффекта, в этих двух группах оказалось статистически значимым (Р<0,05), что позволяет говорить о существенном влиянии непосредственного эффекта химиотерапии на выживаемость. А также если учесть тот факт, что удельный вес пациенток, леченных с эффектом в группе химиотерапии адриамицин (инфузия) + циклофосфан + 5-фторурацил (70,7±7,1%) почти в полтора раза превысил долю больных, леченных с эффектом в группе химиотерапии адриамицин (болюс) + циклофосфан + 5-фторурацил (56,5±7,3%), и то, что пятилетняя выживаемость больных, леченных с эффектом, полученным в результате проведения химиотерапии по первой программе (11,1±7,2%) превышает аналогичный показатель во второй группе химиотерапии (3,7±1,8%), то это также аргумент в пользу программы химиотерапии, включающей длительные инфузии адриамицина.

Известно, что использование противоопухолевых препаратов, помимо специфического действия, нередко сопровождается целым рядом побочных эффектов. В данном разделе наиболее частыми проявлениями химиотерапии в исследуемых группах явились гематологические и гастроэнтерологические. В группе химиотерапии адриамицин (инфузия) + циклофосфан + 5-фторурацил отмечено статистически значимое возрастание гематологических осложнений, а именно лейкопении 1-2 степени (40,2±3,6%) по сравнению с группой химиотерапии адриамицин (болюс) + циклофосфан + 5-фторурацил (24,2±2,8%). В то же время применение метода длительных инфузий адриамицина позволило избежать достоверного увеличения числа гастроэнтерологических осложнений, проявляющихся тошнотой/рвотой 1-2 степени (22,2±3,0%) по сравнению с болюсным введением адриамицина (42,9±3,3%). С повышением курсовой дозы адриамицина было отмечено повышение частоты возникновения у больных стоматита. При проведении длительных инфузий адриамицина это осложнение 1-2 степени выраженности мы наблюдали в 24,9±3,1% случаев и в 12,6±2,2% наблюдений при проведении химиотерапии в традиционном режиме. При анализе кардиотоксичности можно говорить о том, что при болюсном применении адриамицина токсическое действие его на миокард выражено сильнее, чем при введении адриамицина в виде 120-часовых инфузий.

С клиническими аспектами проблемы диссеминированных форм рака тесно сопряжены вопросы экономической полезности различных видов лекарственной терапии, оценки качества жизни больного. Нами был выполнен сравнительный экономический анализ двух альтернативных схем химиотерапии на модели диссеминированного рака молочной железы. При проведении химиотерапии, включающей длительные инфузии адриамицина в сочетании с циклофосфаном и 5-фторурацилом затраты на единицу эффективности составили 25788,97 рублей, при лечении больных по программе химиотерапии в традиционном режиме затраты на единицу эффективности оказались ниже и составили 19562,30 рублей. Однако, в дальнейшем при определении коэффициента эффективности прибавочных затрат было получено, что в лечение пациенток, получавших стандартную химиотерапию по схеме адриамицин (болюс) + циклофосфан + 5-фторурацил необходимо дополнительно вложить 50564,12 рублей для достижения уровня общей эффективности присущей использованию комбинации адриамицин (инфузия) + циклофосфан + 5-фторурацил. На основании выполненного фармакоэкономического анализа "стоимость - полезность" показано, что ежемесячная польза при лечении распространенного рака молочной железы по программе химиотерапии, включающей 120-часовые инфузии адриамицина в комбинации с циклофосфаном и 5-фторурацилом составляет 2279,00 рублей, а в в ежедневная - 75,97 рублей при лечении каждой пациентки.

Таким образом, сравнение результатов лечения больных диссемииированными формами рака молочной железы, полученные при применении режима 120-часовой инфузии адриамицина в сочетании с циклофосфаном и 5-фторурацилом и традиционного режима, позволяет нам высказаться в пользу высокодозной химиотерапии, как дающей лучшие отдаленные результаты и оправдывающей экономические вложения на ее использование.

В исследование по изучению комплексных методов лечения неоперабельных форм плоскоклеточного рака органов полости рта и ротоглотки вошло 152 больных. В лечении больных было апробировано два новых режима химиотерапии. Первая программа комбинированной химиотерапии включала 5-фторурацил в дозе 1000 мг/м /сутки в виде 120-часовой непрерывной инфузии, цисплатин в дозе 100 мг/м" внутривенно в 1 день лечения на фоне гипергидратации и метотрексат в дозе 7 мг/м2 внутривенно одномоментно с 1 по 5 день лечения. Вторая программа также включала три цитостатика: адриамицин в дозе 20 мг/м2/сутки в виде 120о часовой непрерывной инфузии, цисплатин в дозе 100 мг/м внутривенно в 1 день лечения на фоне гипергидратации и метотрексат в дозе 7 мг/м2 внутривенно одномоментно с 1 по 5 день лечения.

При сравнении эффективности двух режимов химиотерапии наивысшие результаты получены при использовании схемы, включающей длительные инфузии 5-фторурацила в сочетании с цисплатином и метотрексатом. В лечении 53 больных эта программа оказалась эффективной в бб,1±6,5% наблюдений, причем полная регрессия была зарегистрирована в 34,0±6,5% случаев. У 42 пациентов этой группы была проведена оценка регрессии метастазов, отмечено, что чувствительность метастазов к лекарственному лечению оказалась меньше посравнепию с первичной опухолью - 57,2±Ч~,6%. Эффективность второй программы, включающей длительные инфузии адриамицина в комбинации с цисплатином и метотрексатом, в лечении 39 пациентов неоперабельными формами рака органов полости рта и ротоглотки оказалась несколько ниже по сравнению с первой программой - 4б,1±8,0%. Так же как и в первой изучаемой группе, чувствительность первичной опухоли к лекарственному лечению превосходит эффект химиотерапии по отношению к метастазам, регрессия метастазов на 50% и более зарегистрирована лишь в 37,9±9,0%. Этот факт говорит о более высокой чувствительности первичной опухоли к лекарственному лечению по сравнению с метастазами в регионарных лимфатических узлах. В противовес нашим результатам некоторые авторы сообщили о меньшей чувствительности первичной опухоли к химиотерапии по сравнению с метастазами [326, 389]. А вот в работах G.Milano с соавт. (1995) и J.Giralt и соавт. (2000) получены данные, аналогичные результатам нашего исследования [388, 407].

На втором этапе лечения после завершения двух курсов химиотерапии пациенты этих двух групп получили дистанционную гамма-терапию в традиционном режиме до СОД 60-64 Гр. Лучевая терапия, проведенная на втором этапе комплексного лечения значительно повысила эффективность лечения. Общий эффект при проведении химиолучевого лечения по программе 5-фторурацил (инфузия) + цисплатин + метотрексат + лучевая терапия составил 78,0±5,9%. В группе больных, получивших лечение по программе адриамицин (инфузия) + цисплатин + метотрексат + лучевая терапия - 62Д±8,0%. Общий эффект одной лучевой терапии составил 43,4±6,4%. Различия в непосредственном эффекте между группой лучевой терапии и группами комплексного лечения оказались достоверными (Р<0,05). Полученные нами результаты позволяют нам согласиться с выводами исследователей, заключивших на основании сравнения программ последовательного химиолучевого лечения и одной лучевой терапии об улучшении ближайших результатов при применении комплексных программ лечения [161, 295, 446].

Нами отмечено не только улучшение непосредственных результатов в группах комплексного лечения по сравнению с одной лучевой терапиеи, но и увеличение продолжительности жизни больных. Добавление к лучевому компоненту лечения больных неоперабельными формами плоскоклеточного рака органов полости рта и ротоглотки химиотерапии по программе 5-фторурацил (инфузия) + цисплатин + метотрексат позволило получить пятилетнюю выживаемость равную 17,8±5,8%, которая более чем на 10% превысила аналогичный показатель в группе лучевой терапии - 6,5±2,5% (Р<0,05). Во второй группе химиолучевого лечения пятилетняя выживаемость также превысила аналогичный показатель контрольной группы (10,2±6,4% и 6,5±2,5%, соответственно), но различие это имеет только тенденцию к лучшим результатам в группе комплексного лечения (Р<0,1). Следует сказать, что отдаленные результаты химиолучевого лечения больных неоперабельными формами органов полости рта и ротоглотки, полученные в подобных исследованиях, очень мозаичны. Часть исследователей склонна считать, что добавление химиотерапии к традиционному лучевому лечению не оказывает какого-либо влияния на выживаемость [151, 300, 445]. Сторонники альтернативного метода аргументируют превосходство химиолучевого лечения над одной лучевой терапией достоверно лучшими результатами выживаемости в группах комплексного лечения [183, 211, 322]. Дополнение химиотерапии к лучевой терапии, не ухудшая качество жизни больных, позволяет расширить терапевтические возможности пациентов, для которых до последнего времени лучевая терапия оставалась методом выбора.

Анализ выживаемости больных в зависимости от основных прогностических факторов выявил достоверное влияние на продолжительность жизни таких факторов, как степень нарушения общего состояния до начала лечения, форма преимущественного роста, а таюке распространенность опухолевого процесса. Эти данные согласуются с результатами других исследователей [170, 176, 185, 222, 406, 407]. Анализ выживаемости в исследуемых группах был проведен также в зависимости от эффективности лечения и показал, что при достижении эффекта в виде полной или частичной регрессии опухоли увеличение продолжительности жизни больных было достоверным по сравнению с теми наблюдениями, где такого эффекта достигнуть не удалось. Полученные результаты позволяют нам выступить сторонниками последовательного химиолучевого лечения больных неоперабельными формами рака органов полости рта как метода, дающего улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения, в противовес оппонентам этого мнения.

Побочные эффекты программы, включающей длительные инфузии 5-фторурацила в сочетании с цисплатином и метотрексатом были представлены преимущественно гастроинтестинальными: тошнота/рвота - 49,5±4,8%, диарея - 19,3±3,8%, стоматит - 13,8±3,3%, гематологическими: лейкопения -43,1±4,7%, анемия - 10,1±2,9%, тромбоцитопения - 9,2±2,8% и нефротоксичностью: протеинурия - 16,5±3,6%. Основными проявлениями второго режима, включающего длительные инфузии адриамицина в комбинации с цисплатином и метотрексатом также явились гематологические: лейкопения - 38,5±5,3%, анемия - 13,3±3,7%, тромбоцитопения - 9,6±3,2%, гастроэнтерологические: тошнота/рвота - 34,9±5,2%, диарея - 10,8±3,4%, стоматит - 32,5±5,1% и алопеция - 100%. Анализ осложнений химиотерапии позволяет говорить, что все они были умеренной степени выраженности, обратимы, хорошо купировались назначением симптоматической терапии и не отодвинули сроки проведения лучевой терапии.

Таким образом, программы комбинированной химиотерапии диссеминированных форм рака, включающие длительные внутривенные инфузии цитостатиков позволяют увеличить курсовую дозу препарата в 1,5-2 раза по сравнению со стандартными режимами, тем самым повысить эффективность лечения без значительного увеличения количества и степени выраженности побочных проявлений химиотерапии.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Миронова, Елена Борисовна, 2005 год

1. Анализ результатов диагностики и лечения рака желудка IV стадии у постоянно наблюдаемой группы населения / В.М.Лукьянов и др. // Хирургия. 1999. - № 3. - С.22-24.

2. Базин И. С. Химиотерапия диссеминированного рака желудка / И.С.Базин: Афтореф. дис. .-данд. мед. наук. -М., 1996. 31с. —

3. Баймухамедов А. А. Паллиативные операции в лечении распространенного кардиоэзофагеального рака / А.А.Баймухамедов: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 1992. 27с.

4. Бардычев М. С. Местные лучевые повреждения: особенности патогенеза, диагностика и лечение / М.С.Бардычев, С.Н.Кацалан // Вопросы онкологии. 1995. - Т.41, № 2. - С.99.

5. Бардычев М. С. Местные лучевые повреждения / М.С.Бардычев, А.Ф.Цыб. М., Медицина, 1985. - 240с.

6. Блохин Н. Н. Химиотерапия опухолевых заболеваний / Н.Н.Блохин, Н.И.Переводчикова. М., Медицина, 1984. - 303с.

7. Болюх Б. А. Пути повышения эффективности хирургического лечения рака желудка / Б.А.Болюх: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М.,1992. - 24с.

8. Бондарь Г. В. Непосредственные результаты гастрэктомий / Г.В.Бондарь, В.П.Звездин //Хирургия. 1986. -№> 1. - С.25-38.

9. Варианты комплексного лечения местнораспространенного рака полости рта и глотки / В.ПХарченко и др. // Вопросы онкологии. 1999. -Т.45, № 2. - С. 172-175.

10. Васильев Г. С. Модификация еюностомы по Мейо-Робсону / Г.С.Васильев, Л.И.Перепелицын // Хирургия. 1993. -№> 12. - С.56-57.

11. Вашакмадзе Л. А. Место паллиативных операций в лечении распространенного рака желудка: современное состояние проблемы / Л.А.Вашакмадзе, О.В.Пикин // Российский онкологический журнал. 2000.5. -С. 47-51.

12. Вашакмадзе JI.A. Хирургическая тактика при рецидивах рака желудка / Л.А.Вашакмадзе, Т.Н.Алешкина, А.В.Чайка // Российский онкологический журнал. 2001.-№ 1.-С. 9-12.

13. Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей / М.Л.Гершанович и др.. Санкт-Петербург, Сотис, 1999. - 152с.

14. Возможности хирургического лечения гастроэзофагеального рака IV стадии / В.М.Кухаренко и др. // Российский онкологический журнал. 1999. -№ 4. - С.32-34.

15. Возный Э. К. Лечение метастазов рака молочной железы в печень без использования препаратов таксанового ряда / Э.К.Возный, Н.Ю.Добровольская, И.М.Гончарова//Вопросы онкологии. 1999. -Т.45, № 2. - С.189-193.

16. Воробьев П.А. К вопросу о термине "клинико-экономический анализ" / П.А.Воробъев, М.В.Авксентьева, В.Б.Герасимов // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2001. - № 4. - С. 104-105.

17. Гарин А. М. Доцетаксел (таксотер) в практике лечения злокачественных опухолей / А.М.Гарин. 2003. - 152с.

18. Гарин А. М. Клиническое значение некоторых противоопухолевых препаратов, производимых в Японии / А.М.Гарин М., 1998. - 149с.

19. Гарин А. М. Прогресс в лекарственном лечении диссеминированного рака молочной железы / А.М.Гарин // V ежегодная Российская онкологическая конференция, 27-29 ноября 2001г. Москва, 2001. - С.67-69.

20. Гаузе Г. Ф. Противоопухолевые антибиотики / Г.Ф.Гаузе, Ю.В.Дудник. -М., Медицина, 1987. 173с.

21. Герасев В. В. Место паллиативной резекции в лечении больных распространенным раком желудка / В.В.Герасев: Автореф. дис. . канд. мед. наук.-М., 1984.-24с.

22. Гершанович М. Л. Кардиотоксичность противоопухолевых антрациклиновых антибиотиков и возможности ее предупреждениякардиоксаном (дексразоксаном) в онкологический практике / М.Л.Гершанович // Вопросы онкологии. 2001. - Т.47, № 1. - С.119-122.

23. Гершанович М. Л. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей / М.Л.Гершанович. М., Медицина, 1982. - 224с.

24. Гладилина И. А. Современные подходы к терапии рака ротоглотки / И.А.Гладилина, М.А.Шабанов, М.И.Нечушкин // Практическая онкология. -2003. Т.4, № 1. - С.45-50.

25. Гладилина И. А. Сравнительный анализ результатов лучевого и химиолучевого лечения больных раком ротоглотки IH-IV стадии / И.А.Гладилина // Медицинская радиология и радиационная безопасность. -2001. Т.46, № 3. - С.44-52.

26. Горбунова В. А. Цис-платин / В.А.Горбунова // Блохин Н. Н. Химиотерапия опухолевых заболеваний / Н.Н.Блохин, Н.И.Переводчикова -М., Медицина, 1984. С.95-100.

27. Гуторов С. Л. Новые лекарства в лечении солидных опухолей / С.Л.Гуторов, Н.Н.Семенов, Е.И.Загрекова // Русский медицинский журнал. -2001. Т.9, № 22. - С. 12-20.

28. Двойрин В. В. Методика контролируемых клинических испытаний / В.В.Двойрин, А.А.Клименков. М., Медицина. - 1984. - 141с.

29. Деденко А. Н. Прогнозирование реакций опухолей на лучевую и лекарственную терапию / А.Н.Деденко, И.И.Пелевина, А.С.Саенко. М., Медицина, 1987. - 159с.

30. Дьяченко О. Т. Анализ экономических затрат на лечение онкологических больных в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова / О.Т.Дьяченко // Фармакоэкономика в России. Первый опыт. М.,1998. - С. 10.

31. Жерлов Г. К. Арефлюксные анастомозы в хирургии рака желудка / Г.К.Жерлов, Д.В.Зыков, А.И.Баранов. Томск, Сибирский государственный медицинский университет. - 1996. - 172с.

32. Жерлов Г. К. Арефлюксные анастомозы при операциях на желудке /

33. Г.К.Жерлов: Дис. . д-ра. мед. наук. ТомскД991. - 447с.

34. Жерлов Г. К. Арефлюксные гастростома и еюностома / Г.К.Жерлов, М.И.Васнльченко, Д.В.Зыков. Томск, Сибирский государственный медицинский университет. - 1997. - 142с.

35. Заболеваемость населения России злокачественными новообразованиями в 2000 г. / В.В.Старинский и др. // Российский онкологический журнал^- 2002. № 3. - С.39-44.

36. Заридзе Д. Г. Эпидемиология и скрининг рака молочной железы / Д.Г.Заридзе // Вопросы онкологии. 2002. - Т.48, № 4-5. - С.489-495.

37. Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения в 2000 году // Здравоохранение Российской Федерации. -2002. № 3. - С.43-52.

38. Звездин В. П. Паллиативные гастрэктомии в лечении рака желудка /

39. B.П.Звездин: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М.Д982. -23с.

40. Зубарев П. Н. Нужна ли еюностомия при одномоментных пластических операциях на пищеводе? / П.Н.Зубарев, М.Э.Кобак // Вестник хирургии им. И.И.Грекова. 1991. - Т.146, № 5-6. - С.16-19.

41. Зырянов Б. Н. Адъювантная химиотерапия рака желудка / Б.Н.Зырянов,

42. C.А.Тузиков, В.И.Тихонов. Томск: Изд-во Томского университета, 1996. -375с.

43. Зырянов Б. Н. Рак желудка: профилактика, ранняя диагностика, комбинированное лечение, реабилитация / Б.Н.Зырянов, Л.А.Коломиец, С.А.Тузиков. Томск: Изд-во Томского университета, 1998. - 528с.

44. Использование радиосенсибилизирующих свойств 5-фторурацила и платидиама в химиолучевом лечении местнораспространенного рака орофарингиальной зоны / П.Ю.Поляков и др. // Российский онкологический журнал. 1996. - № 1. - С.27-30.

45. Ионова Т. И. Качество жизни онкологических больных / Т.И.Ионова, А.А.Новик, Ю.А.Сухонос // Вопросы онкологии. 1998. - № 6. - С.749-751.

46. Катаев С. В. Лучевая терапия злокачественных опухолей головы и шеи / Практическая онкология. 2003. - Т.4, № 1. - С. 15-24.

47. Кобина С. А. Введение в фармакоэкономику / С.А.Кобина,

48. B.Ю.Семенов // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 1999. - № 1.1. C.39-48.

49. Комарова В. П. Качество жизни как один из критериев оценки эффективности лечения / В.П.Комарова // V ежегодная Российская онкологическая конференция, 27-29 ноября 2001. Москва, 2001. - С.114.

50. Кондратьева А. П. Лучевая терапия злокачественных опухолей /

51. A.П.Кондратьева // Русский медицинский журнал. 1998. - Т.6, № 10. - С.628-633.

52. Константинова М. М. Химиотерапия плоскоклеточного рака головы и шеи / Практическая онкология. 2003. - Т.4, № 1. - С.25-30.

53. Кропотов М. А. Общие принципы лечения больных раком головы и шеи / Практическая онкология. 2003. - Т.4, № 1. - С. 1-8.

54. Ларионов Л. Ф. Побочное влияние противоопухолевых препаратов / Л.Ф.Ларионов // Ларионов Л. Ф. Побочное действие лекарственных средств // Л.Ф.Ларионов и др.. М., 1972. - Вып.5. - С.3-28.

55. Летягин В. П. Современные возможности лечения рака желудка в свете отдаленных результатов / В.П.Летягин: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1980.-29с.

56. Лучевые повреждения органов полости рта / Г.Г.Матякин и др. // Стоматология. 1988. - № 5. - С.35-39.

57. Манихас Г. М. Роль фармакоэкономики в практической онкологии / Манихас Г.М. // V ежегодная Российская онкологическая конференция, 27-29 ноября, 2001г. Москва, 2001. -С.115

58. Матякин Е. Г. Химиотерапия опухолей головы и шеи / Е.Г.Матякин,

59. B.С.Алферов // Материалы Второй ежегодной Российской онкологической конференции "Современные тенденции развития лекарственной терапииопухолей", 8-10 декабря 1998 г. Москва, 1998. - С.11-17.

60. Мерабишвпли В. М. Рак желудка: эпидемиология, профилактика, оценка эффективности лечения на популяционном уровне / В.М.Мерабишвили // Практическая онкология. 2001. - № 3. - С.3-8.

61. Моисеенко В. М. Возможности капецитабина (кселоды) в лечении больных распространенными формами солидных опухолей / В.М.Моисеенко,

62. A.И.Семенова, Р.В.Орлова // Вопросы онкологии. 2001. - Т.47, № 1. - С.112--^ 119.

63. Моисеенко В. М. Лекарственное лечение диссеминированных гормонозависимых опухолей / В.М.Моисеенко, Р.В.Орлова // Вопросы онкологии. 2002. - Т.45, № 4-5. - С.601-614.

64. Моисеенко В. М. Современное лекарственное лечение местнораспространенного и метастатического рака молочной железы /

65. B.М.Моисеенко, В.Ф.Семиглазов, С.А.Тюляндин. Санкт-Петербург, Грифон, 1997.-254с.

66. Новик А. А. Концепция исследования качества жизни в медицине /

67. A.А.Новик, Т.И.Ионова, П.Кайнд. Санкт-Петербург, ЭЛБИ, 1999. - 140с.

68. Новиков Г. А. Хроническая боль и оценка качества жизни онкологических больных / Г.А.Новиков, Н.А.Осипова, Б.М.Прохоров // Российский медицинский журнал. 1997. - № 2. - С.32-36.

69. Осложнения лучевой терапии у онкологических больных /

70. B.И.Иваницкая и др.. Киев, Здоровье, 1989. - 184с.

71. Основные показатели онкологической помощи населению России в 2000 г. / В.И.Чиссов и др. // Российский онкологический журнал. 2002. - № 1. - С.35-39.

72. Омельяновский В. В. Что такое фармакоэкономика. Методы экономической оценки стоимости и затрат на лечение / В.В.Омельяновский, Ю.Б.Белоусов, Ю.Н.Попова // Инфекции и антимикробная терапия. 1999. -№3. - С:36-41.

73. Переводчикова Н. И. Новые препараты группы антрациклинов / Н.И.Переводчикова, М.Н.Преображенская // Новые цитостатики в лечении злокачественных опухолей // Под ред. В.А.Горбуновой. М., 1998. - С.61-74.

74. Переводчикова Н. И. Обеспечение качества жизни больных в процессе противоопухолевой химиотерапии / Н.И.Переводчикова // Терапевтический архив. 1996. - № 10. - С.37-41.

75. Переводчикова Н. И. Таксол в терапии больных диссеминированнымраком молочной железы / Н.И.Переводчикова, С.А.Тюляндин // Таксол вв е клинический практике / Под ред. Н.И.Переводчиковой. М.: Агенство1. Полина", 2001. С.55-78.

76. Переводчикова Н. И. Терапия метастатических (диссеминированных) форм рака молочной железы / Н.И.Переводчикова // Новое в терапии рака молочной железы // Под ред. Н.И.Переводчиковой. М., 1998. - С.57-66.

77. Подвязников С. О. Таксол в химиотерапии плоскоклеточного рака головы и шеи / С.О.Подвязников, М.Ю.Бяхов // Таксол в клинический практике / Под ред. Н.И.Переводчиковой. М.: Агенство "Полина", 2001. - С.55-78.

78. Поддубная И. В. Фармакоэкономика в онкологии (Методология и особенности применения) // И.В.Поддубная, Т.В.Аркадьева. М., 2000. - 76с.

79. Подольцева Э. И. Профилактика и лечение гематологических осложнений химиотерапии у онкологических больных / Э.И.Подольцева // Практическая онкология. 2000. - № 2. - С.31-37.

80. Преображенская М. Н. Аналоги компонентов нуклеиновых кислот ингибиторы нуклеинового обмена / М.Н.Преображенская, С.Я.Мельник // Итоги науки и техники. Серия: Биоорганическая химия. Т.1. - М., ВИНИТИ, 1984.

81. Противоопухолевый препарат фторафур / Н.Г.Блохина и др. // М., Медицина, 1981. 175с.

82. Результаты клинического изучения фторафура при парентеральном введении / Н.Г.Блохина и др. // Вопросы онкологии. 1976. - № 2. - С.20.

83. Семиглазова Т. Ю. Пероральные фторпиримидины в химиотерапии злокачественных опухолей / Т.Ю.Семиглазова, М.Л.Гершанович // Вопросы онкологии. 2001. - Т.47, № 4. - С.388-395.

84. Смертность населения России от злокачественных новообразований в 2000 г. / Н.В.Харченко и др. // Российский онкологический журнал. 2002. -№ 4. - С.37-40.

85. Современные подходы к исследованию качества жизни в онкологии и гематологии / А.А.Новик и др. // Проблемы гематологии и переливания крови.- 1999. -<№ 2. С.45-51.

86. Соловьев М. М. Рак слизистой оболочки полости рта и языка (резервы улучшения результатов лечения) / М.М.Соловьев // Практическая онкология. -2003. Т.4, № 1. - С.31-37.

87. Состояние онкологической помощи населению России в 2001г. / Под ред. В.И.Чиссова, В.В.Старинского. М., 2002. - 175с.

88. Состояние онкологической службы Томской области и пути ее улучшений / Л.Ф.Писарева и др. // Сибирский онкологический журнал. 2002.- № 2. С.3-8.

89. Сравнительный фармакоэкономический анализ схемы доцетаксела с цисплатином и циклофосфана с цисплатином в первой линии химиотерапии при распространенном раке яичников / В.А.Горбуиова и др. // Вопросы онкологии. 2002. - Т.48, № 6. - С.695-699.

90. Стандартизация в онкологии / П.А.Воробьев и др. // Фармакоэкономика в России. Первый опыт. М.,1998. - С.7-9.

91. Тактика химиолучевого лечения орофарингеальной области / Э.К.Возный и др. // Российский онкологический журнал. 1997. - № 6. - С.52

92. Трапезников Н. Н. Статистика рака молочной железы / Н.Н.Трапезников, Е.М.Аксель // Новое в терапии рака молочной железы // Под ред. Н.И.Переводчиковой. -М., 1998. С.6-10.

93. Трапезников Н.Н. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ / Н.Н.Трапезников, Е.М.Аксель. М., РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, 2001. - С.5. ^

94. Трофимова А.А. Возможности лекарственного лечения опухолей головы и шеи / А.А.Трофимова, Е.И.Трофимов, П.Г.Битюцкий // Медицинская ' консультация. 1996. - № 1. - С.12-16.

95. Тюляндин С. А. Длительные внутривенные инфузии противоопухолевых препаратов / С.А.Тюляндин: Автореф. дис. . канд. мед. наук.-М.,1985.-21с.

96. Тюляндин С. А. Лечение тошноты и рвоты, обусловленных химиотерапией / С.А.Тюляндин // Практическая онкология. 2001. - № 1. -С.49-53.

97. Тюляндин С. А. Новые противоопухолевые препараты при лечении больных раком молочной железы: винорельбин (навельбин) / С.А.Тюляндин // Российский онкологический журнал. 1997. - № 6. - С.55-57.

98. Тюляндин С. А. Новые противоопухолевые препараты при лечении больных раком молочной железы: доцетаксел (таксотер) / С.А.Тюляндин // Российский онкологический журнал. 1997. - № 6. С.58-61.

99. Тюляндин С. А. Химиотерапия рака желудка / С.А.Тюляндин // Практическая онкология. 2001. - № 3. - С.44-51.

100. Фармакоэкономический анализ "стоимость полезность" как критерий экономической обоснованности использования бюджетных средств в онкологии / И.В.Поддубная и др. // Современная онкология. - 2001. - Т.З, № 3. - С.114-117.

101. Филипс С. Что такое затратная эффективность? / С.Филипс, Г.Томпсон

102. Клиническая фармакология и терапия. 1999. - Т.8, № 1. - С.51-53.

103. Хвещук П. Ф. Основы доказательной фармакотерапии / П.Ф.Хвещук,

104. A.В.Рудакова. Санкт-Петербург, Военно-Медицинская Академия, 2000. -235с.

105. Химиолучевое лечение больных с местнораспространенными формами рака орофарингеальной зоны / П.Ю.Поляков и др. // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 1994. -№ 1. - С.47-49. —,

106. Химиолучевая терапия плоскоклеточного рака головы и шеи /е в

107. С.И.Ткачев и др. // VII Российский онкологический конгресс, 25-27 ноября 2003г., Москва, 2003. - С. 115 -116.

108. Химиотерапия опухолевых заболеваний / В.С.Алферов и др.; под ред. Н.И.Переводчиковой. М., 2000. - 392с.

109. Хирургическое лечение распространенных форм рака желудка /

110. B.А.Тарасов и др. // Практическая онкология. 2001. - № 3. - С.52-58.

111. Шраер Т. И. Еюностомии при хирургическом лечении последствий сочетанных химических ожогов пищевода и желудка / Т.И.Шраер, А.М.Пономарев // Хирургии. 1989. - № 2. - С.87-89.

112. Щепотин И. Б. Рак желудка: практическое руководство по профилактике, диагностике и лечению / И.Б.Щепотин, С.Р.Т.Эванс. Киев: "Книга Плюс", 2000. - 227с.

113. Экономическаи оценка эффективности лекарственной терапии (фармакоэкономический анализ) / П.А.Воробьев и др.; под ред. П.А.Воробьева. -М.: Ньюдиамед, 2000. 80с.

114. Юхтин С. С. Гастростомии / С.С.Юхтин. М.: Медицина, 1967.155с.

115. Aapro М. S. Is there any second-line chemotherapy in breast cancer? / M.S.Aapro // 21th ESMO Educational book. 1996. - P.173-176.

116. Accelerated hyperfractionated irradiation for advanced head and neck cancer: effect of shortening the median treatment duration by 13 days / F.Leborgneet al. // Head Neck. 2001. - Vol.23, № 8. - P.661-668.

117. A combination chemotherapy of 5-fluorouracil and cisplatin against advanced gastric cancer / T.Imada et al. // Hepatogastroenterology. 1999. -Vol.46, № 25. -P.594-600.

118. A comparison of two doses of adriamycin in the primary chemotherapy of disseminated breast cancer / J.Carmo-Periera et al. // Br. J. Cancer. 1987. -Vol.56.-P.471-473.

119. Activity of gemcitabine in metastatic breast cancer patients previously treated with anthracycline-containing regimens / M.Spielman et al. // European Journal of Cancer. 1997. - Vol.33. - P.378-381.

120. Adenocarcinoma of the stomach: univariate and multivariate analyses of factors associated with survival / A.Buonadonna et al. // Suppl. Tumori. 2003. -Vol.2, № 5. - P.31-34.

121. A dose-finding study of raltitrexed (tomudex) with cisplatin and epirubicin in advanced gastroesophageal adenocarcinoma / M.M.Eatock et al. // Br. J. Cancer.- 2000. Vol.82, № 12. - P.1925-1931.

122. Advanced breast cancer. A phase П trial with gemcitabine / J.Carmichael et al. // Journal of Clinical Oncology. 1995. - Vol.13. - P.2731-2736.

123. Aggressive surgical treatment for T4 gastric cancer / A.Kobayashi et al. // Journal of Gastrointestinal Surgery. 2004. - Vol.8. - P.464-470.

124. Ajani J.A. Contribution of chemotherapy in the treatment of carcinoma of the esophagus: Results and commentary / J.A.Ajani // Seminars in Oncology. 1994.- Vol.21.-P.474-482.

125. Ajani J. A. Recent developments in oral chemotherapy options for gastric carcinoma / J.A.Ajani, H.Takiuchi // Drugs. 1999. - Vol.58, (suppl.3). - P.85-90.

126. A late phase II clinical study of RP56976 (docetaxel) in patients with advanced or recurrent gastric cancer: a cooperative study group trial / M.Mai et al. // Gan. To. Kagaku. Ryoho. 1999. - Vol.26, № 4. - P.487-496.

127. Alberts S. R. Gastric cancer: epidemoiology, pathology and treatment / S.R.Alberts, A.Cervantes, C.J.H. van de Velde // Annals of Oncology. 2003. -Vol.14, suppl.2. - P. 1131-1136.

128. Al-Sarraf M. Head and neck cancer chemotherapy concepts / M.Al-Sarraf // Seminars in Oncology. 1988. - Vol.15, № 1. - P.70-85.

129. Al-Sarraf M. Management strategies in head and neck cancer: The role of carboplatin / M.Al-Sarraf // Carboplatin (JM-8): Current Perspectives and Future Directions. Philadelphia, 1990. - P.37-39.

130. A multicenter phase II trial of Xeloda (Capecitabine) in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer (MBC) / J.L.Blum et al. // Proceedings American Society of Clinical Oncology. 1998. - Vol.17. - P. 125.

131. Analysis of three decision-making methods: a breast cancer patient as a model / K.J.Carter et al. // Med. Decis. Making. 1999. - Vol.19, № 1. - P.49-57.

132. An early phase II study of oral S-l, a newly developed 5-fluorouracil derivative for advanced and recurrent gastrointestinal cancers. The S-l Gastrointestinal Cancer Study Group / K.Sugimachi et al. // Oncology. 1999. -Vol.57, №3.-P.202-210.

133. An Eastern Cooperative Oncology Group evaluation combination of methyl-CCNU, mitomycin C, adriamycin, and 5-fluorouracil in advanced measurable gastric cancer (EST 2277) / H.O.Douglass et al. // Journal of Clinical Oncology. -1984.-Vol.2.-P.1372-1381.

134. Anti-emetic effect and safety of ondansetron tablet in double-blindcomparison with placebo / Y.Arigoshi et al. // Gan. To. Kagaku. Ryoho. 1992. -Vol.19, № 12. - P.2057-2070.

135. Antineoplastic agents and the liver / D.B.Menard // Gastroenterology. -1980.-Vol.78.-P.142.

136. A quality-adjusted time without symptoms or toxicity (Q-TWiST) Analysis of Adjuvant Radiation Therapy and Chemotherapy for Resectable rectal Cancer / R.D.Gelber // Journal of the National Cancer Institute. 1996. - Vol.88, № 15. - P.1039-1045.

137. A mdlticenter phase II study of the efficacy and safety of docetaxel as first-line treatment of advanced breast cancer: report of the Clinical Screening Group of the EORTC / P.Fumoleau et al. // Annals of Oncology. 1996. - Vol.7. - P. 165171.

138. A phase I and PK study of capecitabine in combination with epirubicin and cisplatin in patients with advanced oesophagogastric adenocarcinoma / T.Evans et al. // Ibid. 2001. - Vol.20. - Abstr.651.

139. A phase III randomized study comparing cisplatin and fluorouracil as single agents and in combination for advanced squamous cell carcinoma of the head and neck / C.Jacobs et al. // Journal of Clinical Oncology. 1992. - Vol.10, № 2. -P.257-263.

140. A phase II study in advanced breast cancer: ZD 1694 (Tomudex), a novel direct and specific thymidylate synthase inhibitor / I.Smith et al. // Britain Journal of Cancer. 1996. - Vol.74. - P.479-481.

141. A phase II study of cisplatin and continuous infusion of vindesine in metastatic head and neck squamous ccll cancer / E.Tellez-Bernal el al. // Cancer. -1990. Vol.66. - P.640-644.

142. A phase II study of eisplatin in advanced gastric cancer / M.Beer et al. // European Journal of Cancer Clinical Oncology. 1983. - Vol.19. - P.717-720.

143. A phase II study of docetaxgl in patients with metastatic squamous cell-carcinoma of the head and neck / C.Couteau et al. // Britain Journal of Cancer. -1999. Vol.81. - P.457-462.

144. A phase П study of DUP 941 in advanced breast cancer (CA) patients treated with prior chemotherapy / I.Smith et al. // Proceeding American Society of Clinical Oncology. 1993. - Vol.12. - P.67.

145. A phase II study of DUP 941 in advanced breast cancer (CA) patients with prior chemotherapy / T.Vanderberg et al. // Proceeding American Society of Clinical Oncology. 1993. - Vol.12. - P.67.

146. A phase II study of gemcitabine plus eisplatin in metastatic breast cancer (MBC) / G.Calderillo Ruiz et al. // Proceedings American Society of Clinical Oncology. 2001. - Vol.20. - P.60 (Abstr.1988).

147. A phase II study of paclitaxel, weekly, 24-hour continous infusion 5-fluorouracil, folinic acid and eisplatin in patients with advanced gastric cancer / С.Kollmannsberger et al. // Br. J. Cancer. 2000. - Vol.83, №> 4. - P.458-462.

148. A phase III study of Taxotere vs Doxorubicin in patients with metastatic breast cancer who have failed an alkylating containing regimen / K.Friedrichs et al. // Breast Cancer Research and Treatment. Vol.1997. - Vol.46, № 1. - P.23.

149. A phase I study of weekly docetaxel, 24-hour infusion of high-dose fluorouracil/leucovorin and cisplatin in patients with advanced gastric cancer / L.T.Chen et al. // Oncology. 2002. - Vol.63, № 3. - P.239-247.

150. A phase I trial of 96-hour paclitaxel infusion plus accelerated radiotherapy of unrespectable head and neck cancer / M.Machtay et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1999. - Vol.44, № 2. - p.311-315.

151. A phase П trial of low dose administration of 5-fluorouracil and cisplatin in patients with advanced and recurrent gastric cancer / R.Kim et al. // International Journal of Oncology. 1999. - Vol.15, № 5. - P.921-926.

152. A promising regimen for treatment of squamous-cell carcinoma of the head and neck: docetaxel and cisplstin / P.Schoffski et al. //21 th Congress of the European Society for Medical Oncology. Vienna, 1996. - Abstr.373P.

153. A prospective randomized trial of methotrexate versus cisplatin in the treatment of recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck / W.K.Hong et al. // Cancer. 1983. - Vol.52. - P.206-210.

154. A randomized phase II study comparing sequential versus simultaneous chemo-radiotherapy in patients with unresectable locally advanced squamous cell cancer of the head and neck / P.Pinnaro et al. // Annals of Oncology. 1994. -Vol.5, № 6. - P.513-519.

155. A randomized phase III trial of etoposide, epirubicin, and cisplatin versus 5-fluorouracil, epirubicin, and cisplatin in the treatment of patients with advanced gastric carcinoma. Turkish Oncology Group / F.Icli et al. // Cancer. 1998.

156. Vol.83, № 12. -P.2475-2480,

157. A randomized prospective comparison of methotrexate with a combination of methotrexate, bleomycin and cisplatin in head and neck cancer / S.E.Vogl et al. // Cancer. 1985. - Vol.56. - P.432-442.

158. A randomized trial of neoadjuvant versus concomitant chemotherapy versus radiotherapy alone in the treatment of stage IV head and neck squamous cell carcinoma / J.V.Salvajoli et al. // Eur. Arch. Otprhinolaryngol. 1992. - Vol.249,4. -P.211-215.g s

159. Armand J. P. Chemotherapy in head and neck cancer treatment / J.P.Armand, C.Contean, F.J.Ramires Cintra // 19-th Congress ESMO. Lissabon, 1994. -P.119-127.

160. A ten-day schedule of single-agent vinorelbine in patients with advanced, pretreated breast cancer: a phase II study / G.Bernardo et al. // 11-th International Congress on Anti-Cancer Treatment. Paris, 2001. - P.214.

161. Baroncelli G. Epirubicin, methotrexate and bleomycin (EMB) in the treatment of recurrent epidermoid cancer of the head and neck / G.Baroncelli, M.M.LaMonica // Tumori. 1992. - Vol.78, № 5. - P.330-332.

162. Biochemical modulation of 5-FU effect of low dose CDDP / K.Hirata et al. // Gan. To. Kagaku. Ryoho. - 1999. - Vol.26, № 4. - P.467-475.

163. Biweekly gemcitabine, doxorubicin, and paclitaxel as first-line treatment in metastatic breastcancer. Final results from a phase II trial / E.Sanchez-Rovira et al. // Oncology (Huntingt). 2001. - Vol.15. - P.44-47.

164. Biweekly low-dose cisplatin and 5-fluorouracil combination chemotherapy for advanced gastrointestinal carcinoma / T.Kamata et al. // Gan. To. Kagaku.

165. Ryoho. 2000. - Vol.27, № 6. - P.859-864.

166. Bleiberg H. CPT-11 in gastrointestinal cancer / H.Bleiberg // European Journal of Cancer. 1999. - Vol.35, № 3. -P.371-379.

167. Bourhis J. Meta-analysis head and neck squamous-cell carcinoma. What is the role of chemotherapy? / J.Bourhis, J.P.Pignon // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. 1999. - Vol.13, № 4. - P.769-775.

168. Brizel D. M. Radiotherapy and concurrent chemotherapy for the treatment of locally advanced head and neck squamous cell carcinoma / D.M.Brizel // Seminars in Radiation Oncology. 1998. - Vol.S, № 4. - P.237-246.

169. Bruckner H.W. Neoplasms of the stomach / H.W.Bruckner, T.Kondo, K.Kondo // Holland J.F. Cancer Medicine / J.F.Holland. 1997. - P.1897-1922.

170. Bugat R. Irinotecan in the treatment of gastric cancer / R.Bugat // Annals of Oncology. 2003. - Vol.14,' (suppl.2). - P. 1137-1140.

171. Burtch G. D. Feeding jejnostomy (versus gastrostomy). Passes the test of time / G.D.Burtch, C.H.Shatney // American Surgery. 1987. - Vol.53, № 1. - p.54-57.

172. Cancer of the stomach in the elderly / T.Hirano et al. // Research in Surgery. 1990. - Vol.2. - P.53-57.

173. Cancer statistics 2002 / A.Jemal et al. // CA Cancer J. Clin. 2002. -Vol.52. - P.23-47.

174. Cancer statistics / S.N.Landis et al. // CA Cancer J. Clin. 1999. -Vol.49.-P.8-31.

175. Cancer statistics, 1997 / S.Parker et al. // A Cancer Journal for Clinicians. 1997. - Vol.47. - №1. - P.5-27.

176. Capecitabine: An orally available fluoropyrimidin with tumor selective activity / H.Ishitsuka et al. // Pros. AACR. 1995. - Vol.36. - Abst.407.

177. Carcinoma of the tonsil: A retrospective analysis of prognostic factors / F.Oreggia et al. // Arch.Otolaryngol. 1983. - № 10. - P.305-309.

178. Carter S. K. Single and combination nonhormonal chemotherapy in breastcancer / S.K.Carter // Cancer. 1972. - Vol.30, № 6. - P.1545-1555.

179. CBDCA, etopozide and epirubicin high-dose combinatio chemotherapy supported by,peripheral blood stem cell transplantation (PBSQT) in metastatic breast cancer / J.Suwata et al. // Gan To Kagaku Ryoto. 1999. - Vol.26, № 1. - P.83-86.

180. Cella D.F. Quality of life: The concept / D.F.Cella // Journal of Palliative Care. 1992. - Vol.8, № 3. - P.8-13.

181. Cervellino J. C. Ifosfamide and mesna for the treatment of advanced squamous cell head and neck cancer / J.C.Cervellino, C.E.Aranjo, C.Pirisi // Oncology. 1991. - Vol.48. - P.89-92.

182. Cervical nodal metastases from occult primary: undifferentiated carcinoma versus squamous cell carcinoma / C.C.Tong et al. // Head Neck. 2002. - Vol.24, № 4. - P.361-369.

183. Chan S. Docetaxel vs Doxorubicin in metastatic breast cancer resistant to alkylating chemotherapy / S.Chan // Oncology. 1997. - Vol.11, (suppl.8). - P.19-24.

184. Chemoradiotherapy: emerging treatment improvement strategies / L.Milas et al. // Head Neck. 2003. - Vol.25, № 2. - P.152-167.

185. Chemo-radiotherapy in advanced head and neck tumors. Personal experience / A.Buffoli et al. // Radiol. Med. (Torino). 1992. - Vol.83, № 5. -P.636-640.

186. Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squmous-cell carcinoma: Three meta-analyses of updated individual data / J.P.Pignon et al. // Lancet. 2000. - Vol.355. - P.949-955.

187. Chemotherapy for gastric cancer / H.Baba et al. // Gan. To. Kagaku. Ryoho. 2003. - Vol.30, № 12. - P.1881-1888.

188. Chemotherapy in head and neck cancer / M.Merlano // Eur. J. Cancer. B. Oral. Oncol. 1994. - Vol.30B, № 5. - P.283-289.

189. Choosing a concomitant chemotherapy and radiotherapy regimen for squamous cell head and neck cancer: A systematic review of the published literature with subgroup analysis / G.P.Browman et al. // Head Neck. 2001. - Vol.23, № 7. - P.579-589.

190. Choy H. Taxanes in combined-mQdality therapy for solid tumors / H.Choy

191. Oncology. -1999. Vol.13, № 10. - P.23-38. 0 i?

192. Cisplatin and 5-fluorouracil as neoadjuvant chemotherapy: Predictingresponse in head and neck squamous cell cancer / H.M.Wang et al. // J.Formosan Med. Association. 1995. - Vol.94, № 3. - P.87-94.

193. Cisplatin and 5-fluorouracil infusion in patients with recurrent and disseminated epidermoid cancer of the head and neck / J.A.Kish et al. // Cancer. -1984. Vol.53. - P.1819-1824.

194. Cisplatin and 5-FU infusion chemotherapy in advanced, recurrent cancer of the head and neck: An Eastern Cooperative Oncology Group Pilot Study / K.M.Rowland et al. // Cancer Treat. Rep. 1986. - Vol.70. - P.461-464.

195. Cisplatin, doxorubicin and etoposide (PAV) in advanced gastric carcinoma: the SAKK experience. Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK) / A.D.Roth et al. // // European Journal of Cancer. 1998. - Vol.34, № 13. - P.2126-2128.

196. Cisplatin, epirubicin, and 5-fluorouracil has significant activity in advanced gastric cancer / D.Cunnigham et al. // Proceedings American Society of Clinical Oncology. 1990. - Vol.9. - Abstr.123.

197. Cisplatin, 5-fluorouracil and interferon alpha 2b to recurrent of metastatic head and neck cancer / S.Cascini et al. // Britain Journal of Cancer. 1994. -Vol.69, № 2.-P.392-393.

198. Cisplatin, fluorouracil and leucovorin. Increased toxicity without improved response in squamous cell head and neck cancer / D.G.Pfister et al. // Arch.

199. Otolaryngol. Head Neck Surg. 1994. - Vol.120, № 1. - P.89-95.

200. Cisplatinum-epirubicin chemotherapy for advanced unresectable squamous cell carcinoma of the head and neck / T.Maipang et al. // Head Neck. 1993. -Vol.15, № 2. - P. 109-114.

201. Clinical benefit and response in patients with gastric cancer to weekly 24hour infusion of high-dose 5-fluorouracil (5-FU) and leucovorin (LV) / Y.C.Lin et al. // Anticancer Res. 1999. - Vol.19, № 6C. - P.5615-5620.

202. Clinical results of docetaxel and 5-fluorouracil in metastatic/recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck / N.Tubiana-Mathieu et al. // Abstracts and Proceedings from ECCO. Vienna, 1999. - Abstr.604.

203. Clinical results of treatment of oral malignant tumors with UFT / H.Mukai et al. // Clin. Studies. 1985. - Vol.62. - P.303-307.

204. Clinical study of CPT-11, camptothecin analogue, on gastrointestinal cancars / Y.Sakata et al. // 17 th International Congress of Chemotherapy. Berlin, 1991.-Abst.1951.

205. Clinical pharmakinetics of 5-fluorouracil and it's metabolites in plasma, urine and bile / H.Glen et al. // Cancer Research. 1987. - Vol.47, № 8. - P.2203-2206.

206. Cocconi G. Randomized comparison of 5-FU alone or combined with mitomycin and cytarabine (MFC) in the treatment of advanced gastric cancer / G.Cocconi // Cancer Treat. Rep. 1982. - Vol.66. - P. 1263-1266.

207. Combination chemotherapy of continuous 5-FU infusion and low-dose cisplatin infusion for the treatment of advanced and recurrent gastric and colorectal adenocarcinomas / A.Tsuji et al. // Gan. To. Kagaku. Ryoho. 2000. - Vol.27 (suppl.2). - P.528-534.

208. Combination chemotherapy studies with gemcitabine / C.J.Van Moorsel et al. // Seminars in Oncology. 1997. - Vol.24. - P. 17-23.

209. Combination chemotherapy versus single-agent therapy as first- and second-line treatment in metastatic breast cancer: a prospective randomized trial / H.Joensuu et al. // Journal of Clinical Oncology. 1998. - Vol.16, № 12. - P.3720-3730.

210. Combination chemotherapy with docetaxel and cisplatin for locally advanced and metastatic gastric cancer / K.Ridwelski et al. // Annals of Oncology. -2001.-Vol.12.-P.47-51.

211. Combination of mitomycin, vindesine, and cisplatin in the treatment of head and neck squamous cell carcinoma / S.Leyvraz et al. // Cancer Treat. Rep. -1987.-Vol.71.-P.81-82.

212. Combined chemotherapy and radiation therapy in advanced inoperable squamous cell carcinoma of the head and neck. The final report of a randomized trial / M.Merlano et al. // Cancer. 1991. - Vol.67, № 4. - P.915-921.

213. Combined paclitaxel, cisplatin, and etoposide for patients with previously untreated esophageal and gastroesophageal carcinomas / J.J.Lokich et al. // Cancer.- 1999.-Vol.85, № 11. P.2347-2351.

214. Comparison of 1-hour and 3-hours paclitaxel infusion pharmacokinetics: results from a randomized trial / K.Mross et al. // Onkologie. 2002. - Vol.25, № 6.- P.503-508.

215. Compassionate use of a 5-HT3-receptor antagonist tropisetron in patients refractoty to standart antiemetic treatment / H.Bleiberg et al. // Drugs. 1992. -Vol.43, (suppl.3). -P.27-32.

216. Concomitant chemoradiotherapy as primary therapy for locoregionallyadvanced head and neck cancer / E.E.Vokes et al. 11 Journal of Clinical Oncology. -2000. Vol.18, № 8. - P.1652-1661.

217. Concomitant twice-a-day radiotherapy and chemotherapy in unresectable head and neck cancer patients: A long-term quality of life analysis / N.Magne et al. // Head Neck. 2001. - Vol.23, № 8. - P.678-682.

218. Cost effectiveness of letrozole in the treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women in the UKLV M.Nuijten et al. // Pharmacoeconomics.-^. 1999. Vol.16, № 4. P.379-397.и

219. Cost-utility analysis of second-line hormonal therapy in advanced breast cancer: a comparison of two aromatase inhibitors to megestrol acetate / G.Dranitsaris et al. // Anticancer Drugs. 2000. - Vol.11, № 7. - P.591-601

220. Cytotoxic and hormonal treatment for metastatic breast cancer: a systematic review of published randomized trials involving 31510 women / R.Fassati et al. // Journal of Clinical Oncology. 1998. - Vol.10. - P.3439-3460.

221. Daugaard G. Evaluation of nephrotoxicity secondary to cytostatic agents / G.Daugaard, U.Abildgaard // Clin. Rev. Oncol. Hemahol. 1995. - Vol.13. - P.215-240.

222. Davey P. Using pharmacoeconomics to assess the comparative value of antibacterials / P.Davey // Pharmaco-economics. 1996. - Vol.9, (suppl.l). - P.26-30.

223. Decreased cardiac toxicity by TLCD-99 (liposomal encapsulated doxorubicin) vs doxorubicin in a randomized trial of metastatic breast carcinoma / G.Batist et al. // Proceedings American Society of Clinical Oncology. 1998. -Vol.17. -P.115.

224. Delayed administration of dexrazoxane provides cardioprotection for patients with advanced breast cancer treated with doxorubicin containt therapy / S.M.Swain et al. //Journal of Clinical Oncology. - 1997. - Vol.15. - P.1333-1340.

225. DeVita V. Cancer: Principles and Practice of Oncology / V.DeVita, S.Hellman, S.Rosenbergs. Philadelphia, 4 th edit. Lippincott Co, 1993.

226. DeVita V. Cancer: Principles and Practice of Oncology / V.DeVita, S.Hellman. Philadelphia, 6 th edit. Lippincott Co, 2001.

227. Different carcinogenesis in the gastric remnant after gastrectomy for gastric cancer / M.Kaminishi et al. // Cancer. 1996. - Vol.77, № 8. - P.l646-1653.

228. Dobrowsky W. Influence of the hemoglobin on radiotherapy of the head and neck, retrospective analysis of three trials / W.Dobrowsky, J.Naude // Radiotherapy Oncology. 2000. - Vol.56, (suppl.l). - Abstr.329.^

229. Docetaxel: An active drug for squamous-cell carcinoma of the head and neck / A.I.Dreyfuss et al. // Journal of Clinical Oncology. 1996. - Vol.14. -P. 1672-1678.

230. Docetaxel as second-line chemotherapy in patients with advanced gastric carcinoma / Z.Petrovic et al. //11 th International Congress on Anti-cancer Treatment. Book of abstracts. Paris, 2001. - P. 171.

231. Docetaxel: evaluation of the activity and toxicity in second line of metastatic breast cancer patients / V.Lignori et al. // Annals of Oncology. 2000. -Vol.11, suppl.2. - P.44.

232. Dorn R.T. Cancer chemotherapy handbook / R.T.Dorn, D.D.Von Hoff // Norwalk, Connecticut: Appleton and Lange, 1993.

233. Dose-dense therapy with weekly 1-hour paclitaxel infusion in the treatment of metastatic breast cancer / A.D.Seidman et jiL. // Journal of Clinical Oncology. -1998. Vol.16. - P.3362-3368.

234. Dose intensity of mitomycin С in adjuvant chemotherapy for patients with gastric cancer / T.Kibola et al. // Journal of Surgery Oncology. — 1994. Vol.57. -P.40-45.

235. Dose-response relationship of epirubicin-based first-line chemotherapy for advanced breast cancer: A prospective randomized trial / C.Focan et al. // Journal of Clinical Oncology. 1993. - Vol.11. - P. 1253-1263.

236. Doxil and oral cyclophosphamide as first-line therapy for patients with metastatic breast cancer (MBC): preliminary results of a pilot trial / L.Holder et al. // Proceedings American Society of Clinical Oncology. 1998. - Vol.17. - P.146.

237. Doxil in metastatic breast cancer (MBC) after prior chemotherapy: therapeutic result in two consecutive studies / O.Lyass et al. // Proceedings American Society of Clinical Oncology. 1998. - Vol.17. - P. 156.

238. Doxorubicin vs epirubicin, report of a second-line randomized phase II/III study in advanced breast cancer. EORTC Breast Cancer Cooperative Group / M.Bontenbal et al. // Britain Journal of Cancer. 1998. - Vol.77, № 12. - P.2257-2263.

239. Early versus late alternating chemotherapy in small-cell lung cancer. Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK) / R.A.Joss et al. // Annals of Oncology. 1995. - Vol.6. - ЕД57-166.

240. Economics of elective coronary revascularization: comparizon of costs and charges for conventional angioplasty, directional atherectomy, stenting and by-pass surgery / D.J.Cohen et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1993. - Vol.22, № 4. - P. 10521059.

241. Edatrexate (10-EDAM) for metastatic breast cancer: Phase II study / D.J.Booser et al. // Proceedings American Society of Clinical Oncology. 1994. -Vol.13.-P.109.

242. Effect of combination chemotherapy with multiple drugs (FLMP therapy) based on the circadian rhythms of the human body in advanced recurrent gastric cancer / T.Yokomori et al. // Gan. To. Kagaku. Ryoho. 1999. - Vol.26, № 13. -P.2043-2048.

243. Eight-hour infusion versus bolus injection of doxorubicin in the EAP regimen in patients with advanced gastric cancer: a prospective randomized trial / I.Popov et al. // Annals of Oncology. 2000. - Vol.11, № 3. - P.343-348.

244. EORTC trials on hyperfractionation and accelerated radiotherapy: results and impact on standard practice in head and neck cancers / J.H.Horiot et al. // Balkan Congress of Oncology. Athens, 1996. - P.215-223.

245. Epirubicin at two dose levels with prednisolone as treatment for advanced breast cancer / T.Habeshaw et al. // Journal of Clinical Oncology. 1991. - Vol.9. -P.295-304.

246. Epirubicin, cisplatin and oral UFT with leucovorin (ECU): a phase I-II study in patients with advanced upper gastrointestinal tract cancer / M.T.Seymour etal. // Annals of Oncology. 1999. - Vol.10, № 11. - P.1329-1333.

247. Epirubicin, folinic acid, fluorouracil, and etoposide in the treatment of advanced gastric cancer: phase II study of the Southern Italy Oncology Group (GOIM) / G.Colucci et al. // American Journal of Clinical Oncology. 1999. -Vol.22, №3.-P.262-266.

248. Erickson P. Modeling health-related quality of life: The bridge between psychometric^ and utility-based measures / P.Erickson //-Journal of the National Cancer Institute. 1996. - Vol.20. - P. 17-22.

249. Evaluation of high-dose versus standard FAC chemotherapy for advanced breast cancer in protected environment units: A prospective randomized study / G.N.Hortobagyi et al. // Journal of Clinical Oncology. 1987. - Vol.5. - P.354-364.

250. Extended radical gastrectomy for advanced gastric cancer / N.Nakajima et al. // Surg. Oncol. Clin. N. Amer. 1993. -Vol.2, № 3. - P.467-481.

251. FAMTX versus etoposide, doxorubicin and cisplatin: a randomized assignment trial in gastric cancer / D.Kelsen et al. // Journal of Clinical Oncology. -1992.- Vol.10. -P.541-548.

252. Final report of a phase II evaluation of paclitaxel in patients with advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. An Eastern Cooperative Oncology Group Trial (PA 390) / A.A.Forastiere et al. // Cancer. 1998. - Vol.82. - P.2270-2273.

253. Forastiere A. A. Taxoids in head and neck cancer: the American approach / A.A.Forastiere // Acta. Otorhinolaryngol. Belg. 1999. - Vol.53, № 3. - P.253-257.

254. Frei E. Dose: a critical factor in cancer chemotherapy / E.Frei, G.Canellos // American Journal of Medicine. 1980. - Vol.69. - P.585-594.

255. Frieman M.A. A review of the United States clinical experience of the fluoropyrimidine Ftorafur (NSC 148958) / M.A.Frieman, R.J.Ignoffo // Cancer Treat. Rew. - 1980. - Vol.7. - P.205-213.

256. Fu К. K. Combined-modalite therapy for head and neck cancer / K.K.Fu // Oncology. 1997. - Vol.11. -P.1781-1796.

257. Fuchs С. S. Chemotherapy for advanced gastric cancer: where do we stand? / C.S.Fuchs // Journal of Clinical Oncology. 1997. - Vol.15, № 11. -P.3299-3300.

258. Fukushima M. Adjuvant therapy of gastric cancer: the Japanese experience / M.Fukushima // Seminars in Oncology. 1996. - Vol.23, № 3. - P.369-378.

259. Fumoleau P. Treatment of patients with liver metastases / P.Fumoleau // Anti-Cancer Drugs. 1996. - Vol.7, (suppl.2). - P.21-23.

260. Furue H. A late phase II study of RP 56976 (docetaxel) in patients with advanced or recurrent gastric cancer / H.Furue, T.Taguchi // Annals of Oncology. -1998. Vol.9, (suppl.4). - P.49.

261. Gastric cancer: a 25-year review / W.H.Allum et al. // Britain Journal of Surgery. 1989. - Vol.76. - P.535-540.

262. Gastrointestinal function following esophagectomy for malignancy / F.J.Finley et al. // American Journal of Surgery. 1995. - Vol.169, № 5. p.471-475.

263. Gemcitabine and vinorelbine in pretreated advanced breast cancer: a pilot study / R.Valenza et al. // Annals of Oncology. 2000. - Vol.11. - P.873-875.

264. Gemcitabine, cisplatin, and radiotherapy in squamous cell carcinoma of the head and neck / M.Merlano et al. // Proceedings American Society of Clinical Oncology. 1997. - Vol.16. - Abstr.1445.

265. Gemcitabine plus cisplatin repeating doublet therapy in previously treated, relapsed breast cancer patients / R.A.Nagourney et al. // Journal of Clinical Oncology. 2000. - Vol.18. - P.2245-2249.

266. Gerdtham G. Income-related inequality in life-years and quality-adjustedslife-years / GfGerdtham, M.Johannesson // Journal of Health Economics. 2000. -Vol.19-P.1007-1026.

267. Green M. D. Phase II of 10-EDAM in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck, previously untreated with chemotherapy / M.D.Green, P.Sherman, J.Zalcberg // Investigation of New Drugs. 1992. - Vol.10. - P.31-34.

268. Green M.R. Gemcitabine safety overview / M.R.Green // Seminars in Oncology. 1996. - Vol.23. - P.32-35.

269. Harrison J. D. Prognostic factors for gastric cancer influencing clinical practice / J.D.Harrisson, J.W.L.Fielding // Word Journal of Surgery. 1995. -Vol.19.-P.496-500.

270. Head and neck cancer / E.E.Vokes et al. // N. Engl. J. Med. 1993. -Vol.328, №3.-P.184-194.

271. Heinemann V. Role of gemcitabine in the treatment of advanced and metastatic breast cancer / V.Heinemann // Oncology. 2003. - Vol.64, № 3. - P. 191206.

272. Hellman K. Overview and historical development of dexrazoxane / K.Hellman // Seminars in Oncology. 1998. - Vol.25, suppl.10. - P.48-54.

273. Henderson C. Chemotherapy for metastatic disease / C.Henderson // Harris J. Breast diseases / J.Harris et al.^ 2nd edit. Lippincott Company, 1991. P.604^ 665.

274. Hennessy S. Postmarketing drug surveillance: an epidemiologic approach / S.Hennessy // Clinical Therapeutics. 1998. - Vol. 20, (suppl.). - P.32-39.

275. Hermans J. Meta-analysis of adjuvant chemotherapy in gastric cancer in reply / J.Hermans, J.J.Bonenkamp // Journal of Clinical Oncology. - 1994. - Vol.12. - P.879-880.

276. High-dose epirubicin and cyclophosphamide every two weeks as first-line chemotherapy for relapsing metastatic cancer patients / P.H.Cottu et al. // Annals of Oncology. 1999. - Vol.10, № 7. - P.795-801.

277. High-dose folinic acid and 5-fluorouracil plus cisplatin on a weekly schedule in the treatment of advanced cancer of the head and neck / V.Gebbia et al. // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1992. - Vol.118, № 6. - P.458-462.

278. High doses of 5-fluorouracil and epirubicin with or without cisplatin in advanced gastric cancer: a randomized study / A.Roth et al. // Tumori. 1999. — Vol.85, № 4.-P.234-238.

279. High-dose 5-fluorouracil/folinic acid in combination with three-weekly mitomycin С in the treatment of advanced gastric cancer. A phase II study / R.D.Hofheinz et al. // Onkologie. 2002. - Vol.25, № 3. - P.255-260.

280. Hood A. F. Cutaneous side-effect of cancer chemotherapy / A.F.Hood // Med. Clin. N. Am. 1986. - Vol.10. - P.187.

281. Hortobagyi G. N. Treatment of breast cancer / G.N.Hortobagyi // N. Engl. J. Med. 1998. - Vol.339. - P.974-984.

282. Ifosfamide in advanced epidermoid head and neck cancer / M.Martin etal. I I Cancer Chemotherapy Pharmacology. 1993. - Vol.31, № 4. - P.340-342.

283. Improved survival in patients with head and neck cancer in the 1990s / A.S.Jones et al. // Clinical Otolaryngology. 1998. - Vol.23, № 4. - P.319-325.

284. Improving the anti-tumor activity of 5-fluorouracil by methotrexate / T.Konishi et al. // Gan. To. Kagaku. Ryoho. 1999. - Vol.26, № 4. - P.431-439.

285. Induction chemotherapy for advanced head and neck cancer: modification of response to chemotherapy by antiemetics / R.M.White et al. // American Journal of Clinical Oncology. 1992. - Vol.15, № 1. - P.45-55.

286. Induction chemotherapy in advanced head and neck tumors, results of two randomized trials / C.Jaulerry et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1992. -Vol.23. - P.483-489.

287. Influence of hydration on ultrafilterable platinum kinetics and kidney function in patients treated with cis-diamminedichloroplatinum / M.Dumas et al. // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 1990. - Vol.26. - P.278-282.

288. Intravenous vinorelbine as first-line and second-line therapy in advanced breast cancer / B.L.Weber et al. // Journal of Clinical Oncology. 1995. - Vol.13. -P.2722-2730.

289. Iro H. Phase III study with pirarubicin in pretreated progressive head-neck neoplasms / H.Iro, H.J.Konig // Laryngorhinootologie. 1990. - Vol.69, № 3. -P.131-134.

290. Johanesson M. Economics, pharmaceuticals and pharmacoeconomics / M.Johanesson, B.D.O'Brein //Medical Decision Making. 1998. -№ 18. - P.l-3.

291. Karpeh M. S. Cancer of the Stomach / M.S.Karpeh, D.P.Kelsen, J.E.Tepper // DeVita V. T. Cancer Principles a Practice of Oncology // V.T.DeVita et al. // New-York, Lippincott Willians and Wilkins. 2001. - P.1092-1126.

292. Kelsen D. P. Adjuvant and neoadjuvant therapy for gastric cancer / D.P.Kelsen // Seminars in Oncology. 1996. - Vol.23, № 3. - P.379-389.

293. Kim J. P. Cancer of the Stomach / J.P.Kim // Potock R. E. Manual of Clinical Oncology // R.E.Potock et al.. 1999. - Р.439Ч52.

294. Kim J. P. Surgical results in gastric cancer / J.P.Kim // Seminars in Surgical Oncology. 1999. - Vol.17, № 2. - P. 132-138.

295. Klein H.O. Long-term results with FAMTX (5-fluorouracil, adriamycin, methotrexate) in advanced gastric cancer / H.O.Klein // Anticancer Res. 1989. -Vol.9. -P.1025-1026.

296. Kurz X. Introduction to the theory of pharmaco-economics / X.Kurz, A.Dresse // Revue Medicale de Liege. 1998. - № 5, (supll.53). - P.230-235.

297. Kwon S. J. Prognostic significance of lymph node metastases in advanced carcinoma of the stomach / S.J.Kwon, G.S.Kim // Britain Journal of Surgury. 1996.- Vol.83, № 11.-P.1600-1603.

298. Laramore G. E. Tumors of Head and Neck / G.E.Laramore, M.D.Coltrera, J.H.Karen // Rubin Ph. Clinical Oncology / Ph.Rubin. 8-th ed. - Philadelphia: W.B.Saunders compani, 2001. - P.405-461.

299. Late phase II study of irinotecan hydrochloride (CPT-11) in advanced gastric cancer / K.Futatsuki et al. // Japan Journal of Cancer Chemotherapy. 1994.- Vol.21, № 7. P.1033-1038.

300. Late phase II study of novel oral fluoropyrimidine anticancer drug S-1 (1 M tegafur 0,4 M gimestat - 1 M otastat potassium) in advanced gastric cancer patients / Y.Sakata et al. // European Journal of Cancer. - 1998. - Vol.34, № 11. -P.1715-1720.

301. Layke J. С. Gastric cancer: diagnosis and treatment options / J.C.Layke, P.P.Lopez//Am. Fam. Physician. -2004. Vol.69. - P. 1133-1140.

302. Leichman L. Cisplatin therapy for adenocarcinoma of the stomach / L.Leichman, B.T.Berry // Seminars in Oncology. 1991. - Vol.18, № 3. - P.25-33.

303. Li N. Circadian rhythm of plasma 5-fluorouracil lever during 24-h continuous venous infusion at a constant rate in rabbits / N.Li, B.A.Gehg, D.G.Young // 3rd China-Jap. Joint Meet. Pharmacol. 1992. - Vol.14, № 1. - P.75-76.

304. Lokich J. Phase I study of protracted venous infusion of 5-fluorouracil / J.Lokich // Cancer. 1981. - Vol.48. -P.2565-2568.

305. Long-term survival after epirubicin, cisplatin and fluorouracil for gastric cancer: results of a randomized trial / J.S.Waters et al. // Br. J. Cancer. 1999. -Vol.80, № 1-2. -P.269-272.

306. Macdonald J. C. Gastric Cancer / J.C.Macdonald // Vokes E. E. Oncologic Therapies // E.E.Vokes, H.M.Golomb. 1999. - P.702-718.

307. MacNeil M. High-dose chemotherapy: Is it standard management for any common solid tumor? / M.MacNeil, E.A.Eisenhauer // Annals of Oncology. 1999. -Vol.10, № 10. -P.1145-1161.

308. Management of the neck after alternating chemoradiotherapy for advanced head and neck cancer / G.Sanguineti et al. // Head Neck. 1999. - Vol.21, № 3. -P.223-228.

309. McCombs J. S. Pharmacoeconomics: what is it and where is it going? / J.S.McCombs // American Journal of Hypertension. 1999. - Vol.11. - P.112-119.

310. Massidda B. Progress in the treatment of gastrointestinal cancer / B.Massidda, P.Rougier // Annals of Oncology. 2003. - Vol.14, (suppl.2). - P. 111112.

311. Metastatic squamous cell carcinoma of the neck from an unknown primary: management options and patterns of relapse / S.Iganej et al. // Head Neck. 2002. -Vol.24, № 3. - P.236-246.

312. Methods for the Economic Evaluation of Health Care Programs / M.F.Drummond. Second Edition, Oxford, 1997. - 127 p.

313. Mitomycin С continuous infusion as salvage chemotherapy in pretreated patients with advanced gastric cancer / J.T.Hartmann et al. // Anticancer Drugs. -1999. Vol.10, № 8. - P.729-733.

314. Mitomycin С (MMC) with weekly 24-hour infusions of high-dose 5-fluorouracil and leucovorin in patients with advanced gastric cancer / J.S.Chen et al. // Chang. Gung. Med. J. 2003. - Vol. 26, № 6. - P.433-439.

315. Motsch C. Quality of life following therapy of advanced pharyngeal carcinomas radical surgery versus radiotherapy / C.Motsch, K.Begall // Quality of Life Research. - 1997. - Vol.6, № 7. - P.85-91.

316. Muggia F. M. Clinical efficacy and prospects for use of pegylated liposomal doxorubicin in the treatment of ovarian and breast cancers / F.M.Muggia // Drugs. 1997. - Vol.54, № 4. - P.22-29.

317. Mullins C. D. Emerging standardization in pharmacoeconomics comment. / C.D.Mullins, S.Ogilvie // Clinical Therapeutics. 1998. - № 6. - P.194-202.

318. Murad A. M. Chemotherapy for advanced gastric cancer: focus on new agents and combinations / A.M.Murad // Cancer Control. 1999. - Vol.6, № 4. -P.361-368.

319. Multicenter randomized comparative study of two doses of paclitaxel in patients with metastatic breast cancer / J.M.Nabholtz et al. // Journal of Clinical Oncology. 1996. - Vol.14. -P.1858-1867.

320. Nabholtz J. M. Docetaxel-anthracecline combinations in metastatic breast cancer / J.Nabholtz // Breast Cancer Research and Treatment. 2003. - Vol.79, (suppl.l). - P.3-9.

321. Nagykalnai T. Preventive antiemetic therapy following high dose cisplatin induced chemotherapy in advanced head and neck cancer / T.Nagykalnai // Balkan Congress of Oncology. Athens, 1996. - P.131-133.

322. Nakajima T. Adjuvant chemotherapy for gastric cancer in Japan: present status and suggestion for rational' clinical trials / T.Nakajima // Japan Journal of Clinical Oncology. 1990. - Vol.20. - P.30-43.

323. Navelbine plus Adriamycin vs FAC in advanced breast cancer / C.Blajman et al. // Proceedings American Society of Clinical Oncology. 1993. - Vol.12. -P.92, (Abstr.170).

324. Nelson K.A. The cancer anorexia-cachexia syndrom / K.A.Nelson, D.Walsh, F.A.Sheehan // Journal of Clinical Oncology. 1994. - Vol.12. - P.213-215.

325. Neoadjuvant Paclitaxel and Carboplatin Chemotherapy for Organ Preservation in Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck / G.Schwartz et al. // Proceedings American Society of Clinical Oncology. 1999. -Vol.18.-P.157.

326. New developments in the treatment of gastric carcinoma / H.Wilke et al. // Seminars in Oncology. 1990. - Vol.17. - P.61-70.

327. Nguyen N. P. Combined chemotherapy and radiation in the treatment of locally advanced head and neck cancers / N.P.Nguyen, S.Sallah // In Vivo. 2000. -Vol.14, №l.p.35-39.

328. Non infusional 5-fluorouracil, leucovorin and cisplatin combination chemotherapy in the treatment of advanced gastric adenocarcinoma / C.Andreadis et al. // Journal of the Balkan Union of Oncology. 2001. - Vol.6, № 1. - P.23-27.

329. Ogawa M. An overview of chemotherapy for advanced gastric cancer / M.Ogawa // Diagnosis and treatment of upper gastrointestinal tumors // Amsterdam: Excerpta Medica, 1981. P.419-427.

330. Ohnuma T. Anorexia and cachexia / T.Ohnuma // Holland J. F. Cancer Medicine // J.F.Holland etal.. 1997. - P.3091-3110. ^

331. Okajima K. Changes in surgical treament for gastric cancer / K.Okajima // Nippon Geka Gakkai Zasshi. 1998. - Vol.99, № 6. - P.396-398.

332. Open labeb, multi-centre phase II study of raltitrexed ("Tomudex") in patients with inoperable squamous cell carcinoma of head and neck / S.J.Clarke et al. // Annals of Oncology. 2000. - Vol.11, № 2. - P.239-241.

333. Oral Cavity, Pharynx and Larynx Cancer / J.L.Lefebvre et al. // Gospodarowicz M.K. Prognostic Factors in Cancer / M.K.Gospodarowicz [et al.]. -2-th ed. New York: A.John Wiley and sons, 2001. - P. 151-166.

334. Oral UFT and leucovorin in patients with advanced gastric carcinoma / Y.N.Kim et al. // Oncology. 1997. - Vol.11, (suppl.10). - P. 119-123.

335. Oropharynx carcinoma: irradiation alone versus induction chemotherapy plus irradietion 5-year results / G.Calaris et al. // Britain Journal of Radiology. -1990.-Vol.63.-P.340-345.

336. Ota K. Report on natio.wide pooled data and cohort investigation in UFT phase II study / K.Ota, I.Taguchi, K.Kimura // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 1988. - Vol.22. - P.333-338.

337. Paclitaxel and recombinant human granulocyte colony-stimulating factor as initial chemotherapy for metastatic breast cancer / B.S.Reichman et al. // Journal of Clinical Oncology. 1993. - Vol.11. - P. 1943-1951.

338. Paclitaxel by 24-hour as initial therapy for metastatic breast cancer: phase I results / F.A.Holmes et al. // Annals of Oncology. 1999. - Vol.10, № 4. - P.403

339. Paclitaxel, cisplatin, and 5-fluorouracil for patients with advanced or recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck / M.Hussain et al. // Cancer. 1999. - Vol.86, №11. - P.2364-2369.

340. Paclitaxel, 5-flurouracil, and cisplatin combination chemotherapy for treatment of advanced gastric carcinoma / Y.N.Kim et al. // Cancer. 1999. -Vol.85, № 2.-P.292-301.

341. Palliative treatment with continuous infusion(CI) of ifosfamide (IFO) in metastatic, heavily pretreated breast cancer patients / V.Di Lauro et al. // Annals of Oncology. 2000. - Vol. 11, suppl.4. - P.40.

342. Perry M. C. Chemotherapeutic agents and hepatotoxicity / M.C.Perry // seminars in Oncology. 1992. - Vol.19. - P.551.

343. Pfeiffer P. Cytotoxic treatment of metastatic breast cancer / P.Pfeiffer, S.Cold, C.Rose //Acta Oncologica. 1992. - Vol.31. - P.219-224.

344. Pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) of Capecitabine in two phase studies / C.Twelves et al. // Proceedings American Society of Clinical Oncology. 1996. - Vol.15. - P.476.

345. Pharmacokinetics of Ftorafur after intravenous and oral administration / M.I.Anttila et al. // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 1983. - Vol.10. P.150-153.

346. Pharmacokinetic (PK) study of paclitaxel (P): 3 hours vs 1 hours infusion at two different doses / О Juan et al. // 11-th International Congress on Anti-Cancer Treatment. Paris, 2001. - P.240.

347. Phase П and pharmacological study of Docetaxel as initial chemotherapy for metastatic breast cancer / C.A.Hudis et al. // Journal of Clinical Oncology. -1996. -Vol.14. -P.58-68.

348. Phase I and pharmacological study of two schedules of edatrexate combined with cisplatin in adults with solid tumors / D.G.Pfister et al. // Proceedings American Society of Clinical Oncology. 1996. - Vol.15. - P. 1569.

349. Phase II clinical trial of SKI-2053R, a new platinum analog, in thetreatment of patients with advanced gastric adenocarcinoma / N.K.Kim et al. // Cancer. 1999. - Vol.86, № 7. - P. 1109-1115.

350. Phase III comparison of docetaxel (D) and paclitaxel (P) in patients with metastatic breast cancer (MBC) / P.Ravdin et al. // European Journal of Cancer supplements. 2003. - Vol.1, № 5. - P.201.

351. Phase II evaluation of OSI-774, a potent oral antagonist of the EGFR-TK in patients with advanced squamous cell carcinoma of the head and neck / N.N.Senzer et al. // Proceedings American Society of Clinical Oncology. 2001. - Vol.20. -Abstr.6.

352. Phase II study of CPT-11, a new inhibitor of topoisomerase I, for advanced gastrointestinal cancers / Y.Sakata et al. // Proc. Recent. Adv. Chemotherapy. -1993. P.862-863.

353. Phase II study of docetaxel as second-line chemotherapy (CT) in metastatic gastric cancer / Y.Vanhoefer et al. // Proceedings American Society of Clinical Oncology. 1999. - Vol. 18. - P.303.

354. Phase II study of edatrexate in advanced head and neck cancer / J.P.Kuebler et al. // Investigation of New Drugs. 1994. - Vol.12, № 4. - P.341-344.

355. Phase II study of edatrexate in chemotherapy naive patients with metastatic breast cancer / J.H.Schornagel et al. // Annals of Oncology. - 1992. -Vol.3.-P.549-552.

356. Phase II study of gemcitabine in patients with metastatic breast cancer / M.Blackstein et al. // European Journal of Cancer. 1997. - Vol.33. - P.674-677.

357. Phase I-II study of paclitaxel/cisplatin as first-line therapy for locally advanced head and heck cancer / R.Hitt et al. // Seminars in Oncology. 1997. -Vol.24.-P. 19-24.

358. Phase II study of paclitaxel in patients with advanced gastric cancer / N.Horikochi et al.//Proc. 25 thESMO Congress, 2000. Abst.288^

359. Phase II study of paclitaxel in pretreated advanced gastric cancer / S.Cascinu et al. // Anticancer Drugs. 1998. - Vol.9. - P.307-310.

360. Phase I-II study of pegulated liposomal cisplatin (SPI-077™) in patients with inoperable head and neck cancer / K.J.Harrington et al. // Annals of Oncology. 2001. - Vol.12, № 4. - P.493-496.

361. Phase II study of S-1, a novel oral derivative of 5-fluorouracil, in advanced gastric cancer. For the S-1 Cooperative Gastric Cancer Study Group / W.Koizumi et al. // Oncology. 2000. - Vol.58, № 3. - P.191-197.

362. Phase III study of TLCD-99 (liposome encapsulated doxorubicin) vs free doxorubicin in patients with metastatic breast carcinoma / L.Harris et al. // Proceedings American Society of Clinical Oncology. 1998. - Vol.17. - P. 124.

363. Phase II study of UFT for head and neck cancer / Y.Inuyama et al. // Japan Journal of Cancer Chemotherapy. 1985. - Vol.12. - P.479-484.

364. Phase II study of weekly edatrexate as first-line chemotherapy for metastatic breast cancer. A National Cancer Institute of Canada Trials Group Study / T.A.Vanderberg et al. // Journal of Clinical Oncology. 1993. - Vol.11. - P.1241-1244.

365. Phase П study of weekly gemcitabine in patients with metastatic breast cancer relapsing or failing on both an anthracycline and taxane / C.Smorenburg et al. // Annals of Oncology. 2000. - Vol.11, suppl.4. - P.31.

366. Phase II study of weekly paclitaxel plus 24-h continuous infusion 5-fluorouracil, folinic acid and 3-weekly cisplatin for the treatment of patients withadvanced gastric cancer / F.Honecker et al. // Anticancer Drugs. 2002. - Vol.13, № 5. - P.497-503.

367. Phase I-II study with docetaxel, cisplatin and 5-fluorouracil in patients with locally advanced inoperable squamous cell csrcinoma of the head and neck / D.Schrijvers et al. // Abstracts and Proceedings from ECCO. Vienna, 1999. -Absrt.614.

368. Phase П study with the combination etoposide, doxorubicin (adriablastin)^ and cisplatin in advanced measurable gastric cancer / P.Preusser et al. // Journal of Clinical Oncology. 1990. - Vol.17. - P.61-70.

369. Phase II trial of docetaxel, cisplatin, fluorouracil, and leucovorin as induction for squamous cell carcinoma of the head and neck / A.D.Colevas et al. // Journal Clinical of Oncology. 1999. - Vol.17, № 11. - P.3503-3511.

370. Phase II trial of ifosfamide in recurrent and metastatic head and neck cancer / J.M.Buesa et al. // Annals of Oncology. -1991. Vol.2, № 2. - P. 151-152.

371. Phase П1 trial of initial chemotherapy in stage III or IV head and neck cancers: a study by the Gruppo di Studio sui Tumori della Testa e del Collo / A.Paccagnella et al. // J. Natl. Cancer. Inst. 1994. - Vol.86. - P.265-272.

372. Phase П trial of oxaliplatin (L-OHP) in advanced, recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck / M.Degardin et al. // European Journal of Cancer. 1996. - Vol.32B. - P.278-279.

373. Phase 1/П trial of radiation with chemotherapy "boost" for advancedsquamous cell carcinomas of the head and neck: toxicities and responses / A.S.Garden et al. // Journal of Clinical Oncology. 1999. - Vol.17, № 8. - P.2390-2395.

374. Phase II trial of the combination of paclitaxel and 5-fluorouracil in the advanced gastric cancer: a novel, safe, and effective regimen / A.M.Murad et al. // American Journal of Clinical Oncology. 1999. - Vol.22, № 6. - P.580-586.

375. Phase II trial of trimetrexate for patients with advanced gastric carcinoma: an Eastern Cooperative Oncology Group study (E 1287) / R.K.Ramanathan et al. // Cancer. 1999. - Vol.86, № 4. - P.572-576.

376. Phase II trial of UFT activity in pretreated breast cancer patients / M.Daniels et al. // Japan Journal of Clinical Oncology. 1993. - Vol.23. - P.363-365.

377. Phase II trial of vindesine in advanced squamous cell cancer of the head and neck / S.E.Vogl et al. // Cancar Treat. Rep. 1994. - Vol.68. - P.559-560.

378. Phase II trial of vinorelbine/doxorubicin as first line therapy of advanced breast cancer / M.Spielmann et al. // Journal of Clinical Oncology. 1994. -Vol.12.-P.1764-1770.

379. Phase II trial of weekly 1-hour paclitaxel for metastatic breast cancer / C.Scuderi et al. // Annals of Oncology. 2000. - Vol.11, (suppl.2). - P.48.

380. Pilot study of combined treatment with continuous infusion of 5-fluorouracil, mitomycin C, and cisplatin (FMP) in patients with inoperable advanced gastric cancer / W.Koizumi et al. // Oncol. Rep. 1999. - Vol.6, № 3. - P.643-646.

381. Pilot trial of concomitant chemotherapy with paclitaxel and split-course radiotherapy for very advanced squamous cell carcinoma of head and neck / O.Feher et al. // Head Neck. 2002. - Vol.24, № 3. - P.228-235.

382. Postoperative morbidity and mortality after gastrectomy for gastric carcinoma / M.Ikeguchi et al. // Hepatogastroenterology. 2001. - P.48. - P.1517-1520.

383. Postoperative results of left upper abdominal evisceration for advancedgastric cancer / Y.Yonemura et al. // Hepatogastroenterology. 2000. - Vol.47, № 32. -P.571-574.

384. Preliminary experience with paclitaxel (Taxol) plus recombinant human granulocyte colony stimulating factor in the treatment of breast cancer / A.D.Seidman et al. // Seminar in Oncology. - 1993. - Vol.20. - P.40-45.

385. Prognosis and organ preservation in oropharyngeal cancer treated with radiotherapy / M.Myojin et al. // Nippon. Igaku. Hoshasen. Zasshi. 1999. -Vol.59, № 14. -P.877-883.

386. Prognostic factors of simultaneous chemoradiotherapy and surgery in advanced cancer of the oral cavity and oropharynx / J.Giralt et al. // Radiotherapy in Oncology. 2000. - Vol.56, (suppl.l). - Abstr.586.

387. Prolonged continuous infusion of carboplatin and concomitant radiotherapy in advanced head and neck. A phase I study / G.Ausili-Cefaro et al. // American Journal of Clinical Oncology. 1995. - Vol.18, № 3. - P.273-276.

388. Proposal for classifying acute emetogenicity of cancer chemotherapy / P.J.Hesketh et al. // Ibid. 1997. - Vol.15. - P.103-109.

389. Prospective multicenter evaluation of an initially placed button gastrostomy / R.A.Kozarek et al. // Gastrointestinal Endoscopy. 1995. - Vol.41, № 2. - P.105-108.

390. Prospective phase II study of weekly cisplatin-gemcitabine in refractory metastatic breast cancer (RM-BC) / S.Chaudhry et al. // // Proceedings American Society of Clinical Oncology. 2000. - Vol.19. - Abstr.430.

391. Racial differences in risk of oral and pharyngeal cancer: Alcohol, tobacco, and other determinants / G.L.Day et al. // J. Natl.Cancer. Inst. 1993. - Vol.85. -P.465-473.

392. Randomized clinical trial comparing mitoxantrone with doxorubicin in previously treated patients with metastatic breast cancer / J.C.Henderson et al. // Journal of Clinical Oncology. 1989. - Vol.7. - P.560-571.

393. Randomized comparison between chemotherapy plus best supportive carewith best supportive care in advanced gastric cancer / B.Glimelius et al. // Annals of Oncology. 1997. - Vol.8. - P.163-168.

394. Randomised comparison of fluorouracil, epidoxorubicin and methotrexate (FEMTX) plus supportive care with supportive care alone in patients with non-resectable gastric cancer / S.Pyrhonen et al. // Britain Journal of Cancer. 1995. -Vol.71.-P.587-591.

395. Randomized phase III trials of Myocet (liposome-encapsulateddoxorubicin) vs doxorubicin or epirubicin in first-line treatment of metastatic breast cancer / G.Batist et al. // Annals of Oncology. 2000. - Vol.11, (suppl.4). - P.26.

396. Randomized trial of radiation therapy versus concomitant chemotherapy and radiation therapy for advanced stage oropharynx carcinoma / G.Calais et al. // J. Natl. Cancer. Inst. 1999. - Vol.91. - P.2081.

397. Ravdin P. M. Treatment of patients resistant to anthracycline therapy / P.M.Ravdin //Anti- Cancer Drugs. 1996. - Vol.7, (suppl.2).^-P.13-16.'

398. Regazzoni S. Low-dose continous intravenous infusion of 5-fluorouracil for metastatic breast dancer / S.Regazzoni // Annals Oncology. 1996. - Vol.7. -P.807-813.

399. Relationship between health status and utility measures in older claudicants / Bartman В .A. et al. // Quality of Life Research. 1998. - Vol.7. - P.67-73.

400. Results of two randomized trials comparing nolatrexed (Thymitad™) versus methotrexate in patients with recurrent head and neck cancer / X.Pivot et al. // Annals of Oncology. 2001. - Vol.12, № 11. - P. 1595-1599.

401. Rieselbach R. E. Renal diseases induced by antineoplastic agents / R.E.Rieselbach, M.B.Garnic // Schrier R. W. Diseases of the Kidney // R.W.Schrier, C.W.Gottschalk. 1993. - P. 1165-1186.

402. Role of paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin in patients with recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck / D.M.Shin et al. // Seminars in Oncology. 1998. - Vol.25, (suppl.4). - P.40-48.

403. Roscigno A. Weekly administration of docetaxel in patients with advanced breast cancer: our experience / A.Roscigno, C.Savastano, R.Cangiano // Annals of Oncology. 2000. - Vol.11, (suppl.2). - P.48.

404. Roth A. D. Docetaxel-based chemotherapy in the treatment of gastric cancer / A.D.Roth, J.Ajani // Annals of Oncology. 2003. - Vol.14, (suppl.2). -P.1141-1144.

405. Roukos D. H. Current advances and changes in treatment strategy may improve survival and quality of life in patients with potentially curable gastric cancer

406. D.H.Roukos // Annals of Surgical Oncology. 1999. - Vol.6, № 1. - P.46-56.

407. Rowinsky E. K. Paclitaxel (Taxol) / E.K.Rowinsky, R.C.Donehower // NEJM. 1995. - Vol.33, № 2. - P.1004-1014.

408. Russell L. B. Modelling for cost-effectiveness analysis / L.B.Russel // Stat. Med. 1999. - Vol.18, № 23. - P.3235-3244.

409. Rustum I. M. Modulation of fluoropyrimidines by leucovorin: rational and status / I.M.Rustum // Journal of Surgery Oncology. 1991. - Suppl.2. - P.l 16-123.

410. Salvage treatment for recurrent squamous cell carcinoma of the oral cavity / G.J.Schwartz et al. // Head Neck. 2000. - Vol.2^, № 1. P.34-41.

411. Sasaki T. Leucovorin and 5-FU for advanced gastrointestinal cancer / T.Sakati, Y.Maeda, T.Kobayashi // Gan. To. Kagaku. Ryoho. 1999. - Vol.26, № 4. P.440-446.

412. Sasako M. J. What is reasonable treatment for gastric adenocarcinoma? / M.J.Sasako // Gastroenterology. 2000. - Vol.35, (suppl.12). - P.l 16-120.

413. Schipper D. L. Chemotherapy of gastric cancer / D.L.Schipper, D.J.Wagener // Anticancer Drugs. 1996. - Vol.7. - P. 137-149.

414. Schneider M. Chemotherapy of epidermoid cancer of the oropharyngeolaryngeal region / M.Schneider // Rev. Prat. 1995. - Vol.45, № 7. -P.839-842.

415. Scuderi C. Phase II trials of weekly one hour paclitaxel (РАС) for metastatic breast cancer / C.Scuderi, D.Crivellari, M.D.Magri // Annals of Oncology. 2000. - Vol.11, (suppl.4). - P.29-30.

416. Seidman A. D. Memorial Sloan-Kettering experience with paclitaxel in the treatment of breast cancer: from advanced disease to adjuvant therapy /

417. A.D.Seidman, C.A.Hudis, L.Norton // Seminars in Oncology. 1995. - Vol.22, suppl.8. - P.3-8.

418. Semi-intermittent 48 hours infusion 5-fluorouracil associated with leucovorin, epirubicin and ciplatin metastatic gastric carcinoma: a phase II study / R.Di Marsico et al. // Annals of Oncology. 2000. - Vol.11, (suppl.20). - P.67.

419. Simultaneous radiochemotherapy in the treatment of inoperable, locally advanced head and neck cancers. A single-institution study / G.Franchin et al. // Cancer. 1995. - Vol.75, № 4. - P. 1025-1029.

420. Simultaneous radiochemotherapy versus radiotherapy alone in advanced head and neck cancer: a randomized multicenter study / T.G.Wendt et al. // Journal of Clinical Oncology. 1998. - Vol.16, № 4. - P.1318-1324.

421. Simultaneous radiochemotherapy with carboplatin in patients inoperable advanced stage III and IV head and neck tumors / R.Mucke et al. // Strahlenther. Oncol. 1999. - Vol.175, № 5. - P.213-217.

422. Smith G. New treatments for breast cancer / G.Smith, I.C.Henderson // Seminars in Oncology. 1996. - Vol.23. - P.506-528.

423. Spataro V. Stomach cancer: 10 years experience with surgical treatment and possibilities for improving the prognosis / V.Spataro // Helv. Chir. Acta. 1993. - Vol.59.-P.589-595.

424. Specht L. Phase II study of docetaxel and cisplatin in patients with recurrent or disseminated squamous-cell carcinoma of the head and neck / L.Specht,

425. S.Kornum Larsen, H.Sand Hansen // Annals of Oncology. 2000. - Vol.11, № 7. -P.845-849.

426. Sprangers M.A.G. The European Organization for Research and Treatment of Cancer approach to quality of life assessment: guidelines for developing questionnaire modules / M.A.G.Sprangers // Quality of Life Research. 1993. -Vol.2. - P.287-295.

427. Sridnar K. S. Phase II trial of 4'-tetrahydropyranyladriamycin (Pirarubicin) in head and neck carcinoma / K.S.Sridhar, H.M.Atif, P.Benedeffo // Cancer. 1992. - Vol.15, № 6. -Т.1591-1597.

428. Staquet M.J. Quality of Life Assessment in clinical trials / M.J.Staquet, R.D.Hays. Oxford University Press: Oxford, New York, Tokyo, 1998. - 360 p.

429. Steward D. Doxorubicin plus metronidazole in the treatment of recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and'neck / D.Stewart, M.C.Cripps, A.Lamothe // American Journal of Clinical Oncology. 1993. - Vol.16, № 2. -P.113-116.

430. Stuschke M. Hyper-fractionated radiotherapy of human tumors: overview of the randomized clinical trials / M.Stuschke, H.D.Thames // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1997. - Vol.37. - P.259-267.

431. Surgical/pathologic-stage migration confounds comparisons of gastric cancer survival rates between Japan and Western countries / A.M.G.Bunt et al. // Journal of Clinical Oncology. 1995. - Vol.13. - P.19-25.

432. Surgical treatment of gastric cancer: a retrospective study with special reference to epidemiology / G.Lukacs et al. // Acta Chir. Hung. — 1997. Vol.36, № 1-4. - P.207-209.

433. Survival evaluation of treatment modality in squmous cell carcinoma of the oral cavity and oropharynx / J.Pericot et al. // Journal of Cranio-maxillofacial Surgery. 2000. - Vol.28, № 1. - P.49-55.

434. Swain S. Phase II trial of paclitaxel (Taxol) as first line chemotherapy for metastatic breast cancer / S.Swain, S.Honig, L.Walton // Proceeding American 'Society of Clinical Oncology. 1995. - Vol. 14*. - P. 132.

435. Tachiro H. A double blind, comparative study of tegafur (Ft) and UFT (a combination of tegafur and uracil) in advanced breast cancer / H.Tachiro, Y.Nomura, A.Ohsahi // Japan Journal of Clinical Oncology. - 1994. - Vol.24. - P.212-217.

436. Taxol versus doxorubicin" as first-line chemotherapy in advanced breast cancer: an EORTC randomized study with crossover / R.Paridaens et al. // Abstract of the 9-st ECCO Conference. Hamburg, 1997. - Abstr.645.

437. The clinical effect of low-dose FP (5-FU + low-dose CDDP) in patients with for advanced gastric cancer, and their quality of life / S.Murakami et al. // Gan. To. Kagaku. Ryoho. 2000. - Vol.27, № 6. - P.853-858.

438. The gemcitabine/epirubicin/paclitaxel trials in advanced breast cancer / E.Conte et al. // Oncology (Huntingt). 2001. - Vol.15. - P.41-43.

439. The kinetics of antracyclines in human plasma and tissues: Daunomycin, Doxorubicin and 4'-epidoxorubicin / N.Natale et al. // Drugs Exptl. Clin. Res. -1983. Vol.9, № 11. - P.775-779.

440. The role of Taxotere in the treatment of patients with metastatic to liver of breast cancer / V.Gorbunovaret al. // 7-th International Congress on Anticancer Treatment. Paris, 1997. - P. 136.

441. The National Cancer Database report on gastric carcinoma / S.A.Hundahl et al. // Cancer. 1997. - Vol.80. - P.2333-2341.

442. The role of tobacco, alcohol use, and body mass index in oral and pharyngeal cancer / G.C.Kabat et al. // International Journal of Epidemiology. -1994. Vol.23. - P. 1137-1144.

443. The use of carboplatin and paclitaxel with daily radiotherapy in patients with locally advanced squamous cell carcinomas of the head and neck / M.Suntharalingam et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2000. - Vol.47, № 1.- P.49-56,

444. Three years experience with tropisetron in the control of nausea and vomiting in cisplatin-treated patients / L.Dogliotti et al. // Druds. 1992. - Vol.43, (suppl.3). - P.6-10.

445. Tonato M. Management of nausea and vomiting / M.Tonato, F.Roila, A.Del Favero // J. K1 aster sky Handbook of supportive care / J.Klastersky, S.C.Schimpff, H.J.Senn. New York, Basel, Hong Kong: Mersel Dekker Inc., 1995. -P.99-123.

446. Treatment with 5-FU modulated by low-dose CDDP for advanced cancers and recurrent cases of metastasis / K.Shinkai et al. // Gan. To. Kagaku. Ryoho.1999. Vol.26, № 3. - P.329-332.

447. Trudeau M. First-line treatment of metastatic breast cancer / M.Trudeau // Anti-Cancer Drugs. 1996. - Vol.7, suppl.2. - P.9-12.

448. UFT and oral calcium folinate as first-line chemotherapy for metastatic gastric cancer / A.Ravaud et al. // Oncology. 1999. - Vol.13, № 7 (suppl.3). -P.61-63.

449. Valerio M. R. Gemcitabine in the treatment of heavily pretreated breast carcinoma / M.R.Valerio, S.Bonventre, A.Martello // 11-th International Congress on Anti-Cancer Treatment. Paris, 2001. - P.212.

450. Verweij J. Paclitaxel (Taxol) and docetaxel (Taxotere): not simply two of kind / J.Verweij, M.Clavel, B.Chevalier // Annals of Oncology. 1994. - Vol.5. -P.495-505.

451. Vinorelbine an active new drug in breast carcinoma: results of an ARTAC phase II trial / P.Tresca et al. // Proceeding 13-th Annual San-Antonio Dreast Cancer Symposium. 1990. - Vol.16. - P. 149-162.

452. Vinorelbine as first-line chemotherapy for metastatic breast carcinoma / A.Romero et al. // Journal of Clinical Oncology. 1994. - Vol.12. - P.336-341.

453. Vokes E. E. Chemotherapy for squamous cell carcinoma of head and neck: The future is now / E.E.Vokes, J.Athanosiadis // Annals of Oncology. 1996. -Vol.7.-P. 15-29.

454. Veiling P. The status of sequential chemo-/radiotherapy in inoperable head and neck cancers. Personal results and review of the literature / P.Volling // HNO.1991. Vol.39, № 7. - P.254-259.

455. Wakui A. An early phase II trial of CPT-11 in patients with advanced gastrointestinal cancer / A.Wakui, T.Taguchi // Japan Journal of Social Cancer Therapy. 1992. - Vol.27, № 12. - P.2029-2035.

456. Weekly docetaxel in pretreated metastatic breast cancer: a phase I/II study / F.Adami et al. // Annals of Oncology. 2000. - Vol.11, (suppl.2). - P.35.

457. Weekly 24-hour infusion of high-dose 5-fluorouracil and leucovorin^ in patients with advanced gastric cancer / J.S.Chen et al. // Anticancer Drugs. 1999. - Vol.10, № 4.-P.355-359.

458. Weekly 24-hour infusion of high-dose 5-fluorouracil plus folinic acid in combination with mitomycin С for the treatment of advanced gastric cancer / A.Kretzschmar et al. // Oncology. 2000. - Vol.59, № 1. - P. 14-17.

459. Wheeler R. H. Chemotherapy of patients with recurrent head and neck cancers / R.H.Wheeler // C.Jacobs Carcinomas of the Head and Neck: Evaluation and Management / С Jacobs et al.. Boston, Kluwer Academic Publishers. - 1990. -P.171-193.

460. Wilke H. J. Current treatment and future perspectives in colorectal and gastric cancer / H.J.Wilke, E.Van Cutsem // Annals of Oncology. 2003. - Vol.14, (suppl.2).-P.l 149-1155.

461. Wils J. The treatment of advanced gastric cancer / J.Wils // Seminars in Oncology. 1996. - Vol.23. -P.397-403.

462. Winer E.P. Oral vinorelbine (navelbine) in the treatment of advanced breast cancer / E.P.Winer, L.Chu, D.V.Spicer // Seminars in Oncology. 1995. - Vol.22, suppl.5. - P.72-79.

463. Zera R. T. Percutaneous endoscopic gastrostomy (PEG) in cancer patients / R.T.Zera, H.R.Nava, J.I.Fischer // Surgical Endoscopy. 1993. - Vol.7, № 4. -P.304-307.