Комбинированная химиотерапия диссеминированного рака желудка тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Коробкин, Сергей Андреевич

• Коробкин, Сергей Андреевич
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Коробкин, Сергей Андреевич

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Статистические данные.

2. Роль антиметаболитов в лечении диссеминированного рака желудка.

3. Активность современных цитостатиков.

4. Комбинированная химиотерапия.

5. Роль р-53 в прогнозе терапии диссеминированных форм рака желуд

ГЛАВАкН. ХАРАКТЕРИСТИКА. .КЛИНИЧЕСКИХ.НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ.

1. Характеристика методов лечения.

2. Характеристика клинических наблюдений.

3. Методы обследования.

4. Критерии оценки результатов лечения и методы статистической обработки.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Комбинация 5-фторурацила (инфузия), метотрексата и цисплати-на.

2. Комбинация 5-фторурацила (болюс) и метотрексата.

3. Монотерапия 5-фторурацилом (болюс).

4. Сравнение результатов исследования.

ГЛАВА IV. ПОБОЧНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ЛЕЧЕНИЯ.

ГЛАВА V. ЗАВИСИМОСТЬ ЭФФЕКТА ХИМИОТЕРАПИИ ДИССЕ-МИНИРОВАННОГО РАКА ЖЕЛУДКА ОТ УРОВНЯ ЭКСПРЕССИИ Р-53.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комбинированная химиотерапия диссеминированного рака желудка»

Актуальность. Несмотря на некоторое снижение показателей заболеваемости раком желудка, эта патология в структуре онкологической заболеваемости прочно удерживает второе место, составляя 12,3% от всех впервые выявленных случаев рака [16, 23, 36]. До настоящего времени надежды на излечение больных раком желудка связаны почти исключительно с возможностью выполнения радикальной операции. Положительные сдвиги в ранней диагностике онкологических заболеваний не привели к значительному снижению числа запущенных форм рака. К сожалению, более чем у 75% впервые выявленных больных заболевание регистрируется в Ш-1У стадиях. Неудивительно, что пятилетняя выживаемость составляет менее 20% и за последние 30-40 лет она практически не изменилась [1]. Химиотерапия остается на настоящее время основным методом лечения диссеминированных форм рака желудка. Одной из причин неудач химиотерапии может быть как первичная, так и приобретенная резистентность опухолевых клеток по отношению к активным цитостатическим препаратам. Принимая во внимание паллиативный эффект химиотерапии при распространенных стадиях процесса, особое значение придается изучению качества жизни больных, т.е. симптоматическому эффекту лечения. Эффективность монохимиотерапии такими препаратами как 5-фторурацил, фторафур, доксорубицин, митомицин С, кармустин не превышает 15-20%, полные регрессии опухоли практически не наблюдаются, а длительность частичной регрессии не превышает, как правило, 4-5 месяцев. Успехи химиотерапии диссеминиро-ванного рака желудка последних лет связаны с внедрением комбинированной химиотерапии. Активность режимов, включающих антрациклиновые антибиотики в сочетании с антиметаболитами, к настоящему времени хорошо изучена. Платиновые производные как класс активных противоопухолевых препаратов заняли прочные позиции в химиотерапии злокачественных опухолей. Но роль их в комбинированной химиотерапии рака желудка окончательно не определена.

В последние годы большое число исследований посвящено изучению роли места р-53 в регуляции клеточного цикла. Главная функция этого белка состоит в недопущении удвоения поврежденной ДНК нормальной клетки и активированию в этом случае процесса апоптоза. В клетках опухоли часто обнаруживается мутированный ген р-53. Изучение корреляции между содержанием р-53 в опухолевой клетке и ответом на химиотерапию может способствовать расширению возможностей оценки прогноза химиотерапии.

Цель исследования: улучшить результаты лечения больных диссемини-рованным раком желудка посредством применения комбинированной химиотерапии, включающей инфузии 5-фторурацила в сочетании с цисплатином и ме-тотрексатом. Задачи исследования:

1. Разработать и апробировать режим комбинированной химиотерапии дис-семинированного рака желудка, включающий 3-х часовую инфузию 5-фторурацила в сочетании с цисплатином и метотрексатом.

2. Сравнить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных при использовании комбинированной химиотерапии 5-фторурацилом, цисплатином и метотрексатом в сравнении с комбинацией 5-фторурацил+метотрексат и 5-фторурацилом в монорежиме.

3. Оценить спектр и частоту побочных проявлений химиотерапии.

4. Определить корреляцию между уровнем р-53 в опухоли и эффектом химиотерапии при диссеминированном раке желудка.

В исследование вошло 98 больных диссеминированным раком желудка, получавших лечение с 1996 по 2003гг. Ввиду того, что набор больных шел последовательно и в работу взята группа исторического контроля, нами была выполнена стратификационная рандомизация, позволившая признать группы репрезентативными.

Научная новизна. Впервые разработан и апробирован новый режим комбинированной химиотерапии диссеминированного рака желудка, отличительной особенностью которого является сочетание 3-х часовой инфузии 5-фторурацила с цисплатином и метотрексатом. Синергетическое взаимодействие цисплатина и 5-фторурацила и кумулятивное влияние метотрексата на 5-фторурацил привели к увеличению частоты частичных регрессий. При этом применение 5-фторурацила в виде инфузии позволило увеличить дозу последнего без значительного роста токсичности лечения. Впервые была выполнена сравнительная оценка эффективности нового режима с традиционными схемами 5-фторурацил+метотрексат и 5-фторурацил в монорежиме.

Впервые было изучено влияние исходного уровня р-53 в опухоли на эффективность цисплатинсодержащих режимов химиотерапии диссеминирован-ного рака желудка.

Практическая значимость. Высокая эффективность нового режима комбинированной химиотерапии диссеминированного рака желудка позволило улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения. Изучение осложнений комбинированной химиотерапии показало хорошую переносимость данной программы лечения. Разработанный режим химиотерапии позволит расширить терапевтические возможности больных диссеминированным раком желудка и может быть рекомендован для практического здравоохранения.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на конференции онкологов «Современное лечение рака пищевода, желудка и панкреатобилиарной зоны» (Новосибирск, 2001г.), на IV съезде онкологов, рентгенологов и радиологов Республики Казахстан (Алматы,2001г.), на заседании городского общества онкологов (г. Прокопьевск, 2000-2002гг.), на научно-практической конференции межрегиональной конференции «Актуальные вопросы онкогастроэнтерологии» (Барнаул, 2003г.), на межрегиональной научно-практической конференции «Совершенствование амбулаторно - поликлинической помощи онкологическим больным на современном этапе» (Тобольск, 2003г.).

Публикации. Результаты исследований опубликованы в 7 печатных работах, отражающих основные положения диссертации.

Внедрение. Программа внедрена для лечения больных диссеминирован-ными формами рака желудка в Кемеровском областном клиническом онкологическом диспансере, в Новокузнецком Городском онкологическом диспансере, Томском областном онкологическом диспансере.

Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и указателя литературы. Работа изложена на 140 страницах машинописного текста, иллюстрирована 26 таблицами, 20 рисунками и фотографиями. Указатель литературы содержит 42 названия отечественных и 183 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Коробкин, Сергей Андреевич

ВЫВОДЫ

1. Разработан новый режим химиотерапии диссеминированного рака желудка, включающий трехчасовые инфузии 5-фторурацила в комбинации с цис-платином и метотрексатом.

2. Применение режима цисплатин + метотрексат в комбинации с трехчасовой инфузией 5-фторурацила привело к повышению эффективности лечения на 20,23±4,94% по сравнению с программой 5-FU (болюс) + MTX (р<0,05) и на 28,13±7,94% по сравнению с применением 5-FU в монорежиме (р<0,05). Различие между группами 5-FU (болюс)+МТХ и 5-FU (болюс) имело тенденцию к достоверности (р<0,1).

3. Применение химиотерапии по программе 5-FU (инфузия) + цисплатин + MTX привело к возрастанию двухлетней выживаемости до 22,43±4,12% по сравнению с 4,24±2,17% в режиме 5-FU (болюс) + MTX (р<0,05). При проведении химиотерапии по программе 5-FU (болюс) в монорежиме 6,33±3,18% больных пережили 18 месяцев. Различие в выживаемости между группами оказалось статистически значимым (р<0,05).

4. Анализ выживаемости в зависимости от основных прогностических факторов показал, что выживаемость была достоверно выше у больных, ответивших на лечение, чем у больных, леченных без эффекта; у пациентов, не имевших нарушений в общем состоянии к началу лечения, по сравнению с пациентами, имеющими отклонения в объективном статусе 2 степени; а также у больных, у которых основным проявлением метастатического поражения были метастазы в забрюшинные лимфатические узлы, либо поражение внутренних органов по сравнению с больными у которых был верифицирован канцероматоз брюшины. Наиболее высокие показатели двухлетней выживаемости в зависимости от этих факторов прогноза получены в группе химиотерапии 5-FU (инфузия) + цисплатин + MTX по сравнению с группами химиотерапии 5-FU (бо-люс)+МТХ и 5-FU (болюс).

5. Субъективный эффект при применении трехкомпонентной программы оказался достоверно выше - 45,83±8,10%, по сравнению с двумя другими группами - 5-FU (болюс)+МТХ и 5-FU (болюс) - 26,08±9,15% и 19,04±8,56% соответственно.

6. Отмечено возрастание числа гематологических осложнений, а именно лейкопении I-II степени в группе химиотерапии 5-Р11(инфузия) + цисплатин + MTX по сравнению с программами 5-FU (болюс)ч-МТХ и 5-FU (болюс), однако различия не были статистически значимыми (р=0Д). Статистически значимым оказалось увеличение частоты диареи I-II степени в группе 5-FU (болюс)+МТХ, по сравнению с группами 5-Ри(инфузия) + цисплатин + MTX и 5-FU (болюс) (р<0,05). Применение метода трехчасовых инфузий 5-FU в программе 5-ри(инфузия) + цисплатин + MTX, позволило избежать статистически значимого увеличения числа гастроэнтерологических осложнений, проявлявшихся тошнотой/ рвотой I-II степени, несмотря на включение в программу цисплати-на, по сравнению с программами 5-FU (болюс)+МТХ и 5-FU (болюс).

7. Выявлено прямопропорциональное влияние уровня р53 на непосредственные результаты терапии. Из 12 больных в образцах опухоли которых была получена гиперэкспрессия р53, 10 больных имели эффект на проводимую химиотерапию в виде регрессии опухоли более 50%, что составило 83,33±10,75%. Из 15 пациентов, у которых экспрессия р53 была слабая, подобного эффекта удалось достичь только у 4 больных, что составило 26,66±11,41%.

117

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В последние десятилетия достигнут значительный прогресс в клинической онкологии. Многое было сделано и в совершенствовании лечения рака желудка, однако сегодня с сожалением можно констатировать, что терапия этого заболевания на стадий клинической диссеминации, по существу является паллиативной. Даже в случае успешного лечения рано или поздно возникает рецидив заболевания, то есть полное излечение на этой стадии невозможно. Медиана продолжительности жизни больных диссеминированным раком желудка составляет 3-10,5 месяцев, не более 9-12% пациентов переживают двухлетний рубеж [16, 25, 35, 116, 117, 133, 159, 203].

Соответственно, целью терапии при метастатическом раке желудка является достижение, по возможности, полной клинической ремиссии, и максимальное увеличение ее продолжительности. Химиотерапии диссеминированно-го рака желудка посвящено огромное количество исследований, проведенных во многих странах мира. Однако до настоящего времени вопрос о ее эффективности остается открытым из-за значительных противоречий в результатах лечения [17, 18, 96, 113, 134, 199].

Из многочисленных работ по фармакокинетике и фармакодинамике хи-миопрепаратов известно, что большинство из них, в частности 5-фторурацил, наиболее эффективный при раке данной локализации препарат, при внутривенном введении уже через 10-20 минут практически исчезают из системы кровообращения, депонируясь в легких, селезенке, мочевом пузыре, матке, печени, костном мозге и, наконец, в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Кроме того, злокачественные опухоли желудка, имея солидный характер роста, как правило, плохо васкуляризируются. В силу этого, при болюсном внутривенном введении препаратов больным раком желудка в опухолевую ткань попадает ничтожное их количество, не способное вызвать заметный терапевтический эффект [76, 82, 119, 131, 185].

В этих условиях особое значение приобретает качество жизни больных в процессе лечения, а также разработка новых активных терапевтических режимов.

До сих пор не существует убедительных доказательств того, что монохимиотерапия 5-фторурацилом менее эффективна, чем комбинированная химиотерапия с включением или без включения 5-фторурацила [42, 124, 125, 201]. В ряде исследований было показано, что при проведении комбинированной химиотерапии чаще отмечается объективный противоопухолевый эффект, однако это не приводит к увеличению продолжительности жизни по сравнению с использованием монотерапии 5-фторурацилом. Вместе с тем, в большинстве стран мира возможность достижения большей частоты объективных ответов, склонила чашу весов в пользу назначения комбинированной химиотерапии [42, 47, 84, 94, 95].

В настоящее время режимы комбинированной химиотерапии диссемини-рованного рака желудка можно разделить на антрациклинсодержащие и комбинации с включением препаратов платины [69, 109]. Однако, многие авторы приводят противоречивые данные, что позволяет говорить об отсутствии стандартов лекарственного лечения диссеминированного рака желудка. В США, Корее и Японии предпочтение отдается цисплатинсодержащим режимам [54, 183, 207, 212, 213, 214], тогда как в Европе чаще применяются «бесплатиновые» схемы химиотерапии ELF или FAMTX [11, 32, 49, 107, 188, 192, 193, 222].

Весьма интересным направлением в лечении диссеминированных форм солидных опухолей, и в частности, рака желудка является изучение режимов с применением длительных инфузий цитостатиков [52, 128, 150, 151, 218, 219].

В нашем исследовании в лечении 32 больных был применен режим трехчасовых внутривенных инфузий 5-фторурацила (5-FU) в дозе 600 мг/м2 с 1 по 5 день лечения, что позволило увеличить среднюю курсовую дозу препарата. Программа включала также введение цисплатина в дозе 20 мг/м2, внутривенно, капельно с 1 по 5 день лечения на фоне гипергидратации; метотрексат (MTX) в дозе 7 мг/м2 с 1 по 5 день лечения внутривенно, одномоментно. Режим трехчасовых инфузий позволил повысить эффективность химиотерапии без значительного увеличения количества и степени выраженности побочных проявлений химиотерапии.

Для анализа эффективности изучаемой программы химиотерапии 5-FU (инфузия) + цисплатин + метотрексат была выполнена оценка непосредственного эффекта после каждых трех курсов лекарственного лечения у всех 32 пациентов. Полной клинической регрессии опухоли не удалось добиться ни у одного больного. Частичная регрессия констатирована в 43,76+8,76% случаев. Стабилизация наблюдалась в 28,12±7,94% случаев, прогрессирование отмечено у 9 больных, что составило 28,12±7,94%. Полученные нами результаты сопоставимы с данными Kim R и соавторов, изучавшими эффективность различных цитостатиков в зависимости от способа введения. [58], а также Murakami и коллег, получивших аналогичные результаты [207].

Общая двухлетняя выживаемость в группе химиотерапии 5-FU (инфузия) + метотрексат + цисплатин составила 22,43±4,12%. Медиана времени жизни составила 12Д6±3,24 месяцев, медиана времени до прогрессирования - 28,46±5,34 недель. Анализ выживаемости в зависимости от непосредственного эффекта лечения показал, что наиболее высокие показатели двухлетней выживаемости получены в группе больных, у которых зарегистрирована частичная регрессия опухоли. Это различие оказалось статистически значимым по сравнению с больными, у которых не удалось добиться объективного ответа (констатировано прогрессирование опухолевого процесса). Различие в выживаемости между группами больных, имевших частичную регрессию и стабилизацию выявило тенденцию к большей продолжительности жизни в первой из этих групп.

Выживаемость больных, получивших лечение по программе химиотерапии, включающей трехчасовые инфузии 5-FU в комбинации с цисплатином и MTX, была изучена в зависимости от следующих прогностических факторов: пол, возраст, степень нарушения общего состояния больных к началу лечения, локализация метастатического процесса, а также предшествующее лечение.

При анализе выживаемости различия между группой больных, имевших метастазы в забрюшинные лимфатические узлы и группой больных с висцеральным характером метастазирования, не были статистически значимыми, однако по сравнению с группой больных, имевших диссеминацию метастатического поражение по брюшине, различие в выживаемости оказалось достоверным (р<0,05). Достоверно лучшие результаты были получены также в группе больных, не имевших к началу лечения нарушения в общем состоянии, по сравнению с больными, имевшими степень нарушения общего состояния 2 (р<0,05). Полученные результаты подтверждаются данными других исследователей [138, 141].

С целью сравнительной оценки эффективности трехчасовых инфузий 5-FU, в исследование были включены две группы больных, получавших лечение по программам: 5-FU (болюс) + метотрексат и 5-FU (болюс) в монорежиме. Следует отметить, что в изучаемых группах не было статистически значимых различий в зависимости от основных прогностических признаков, что позволяет нам говорить о репрезентативности сравниваемых групп.

Нами была изучена непосредственная эффективность лечения в зависимости от программы химиотерапии. К сожалению, полной регрессии не удалось добиться ни в одной группе химиотерапии. Частота частичных регрессий в группах 5-FU (инфузия) + цисплатин + MTX, 5-FU (болюс)+МТХ и 5-FU (болюс) составила 43,76±8,7б%, 23,53±7,27% и 15,63±6,41% соответственно. Таким образом, применение трехчасовых инфузий 5-фторурацила в комбинации цисплатином и метотрексатом привело к повышению эффективности лечения на 20,23±4,94% по сравнению с программой 5-FU (болюс) + MTX и на 28,13±7,94% по сравнению с применением 5-FU в монорежиме. Различие в непосредственной эффективности между группами 5-FU (инфузия) + цисплатин + MTX и 5-FU (болюс)+МТХ, а также с группой 5-FU (болюс) оказалось статистически значимым (р<0,05). Различие между группами 5-FU (болюс)+МТХ и 5-FU (болюс) имело тенденцию к достоверности (р<0,1).

Сравнение отдаленных результатов в трех исследуемых группах выполнено по показателям двухлетней выживаемости. Двухлетняя общая выживаемость больных при проведении химиотерапии по программе 5-FU (инфузия) + цисплатин + MTX составила 22,43±4Д2%. При проведении химиотерапии по программе 5-FU (болюс) + MTX двухлетний рубеж пережили 4,24+2,17% больных, тогда как в группе химиотерапии 5-FU (болюс) лишь 6,33±3,18% больных пережили 18 месяцев. Различие в выживаемости между трехкомпонентным режимом и двумя другими группами оказалось статистически значимым (р<0,05).

Для сравнения отдаленных результатов лечения изучались такие показатели, как медиана времени жизни и медиана продолжительности эффекта у больных, имевших объективный ответ на химиотерапию.

В группе химиотерапии 5-FU (инфузия) + MTX + цисплатин медиана продолжительности жизни составила 12,16±3,24 месяцев, тогда как в группах 5-FU (болюс) + MTX и 5-FU (болюс) этот показатель был равен 8,12±2,25 месяцев и 4,23±1,61 месяцев соответственно. Медиана продолжительности эффекта в исследуемых группах 5-FU (инфузия) + MTX + цисплатин, 5-FU (болюс)+МТХ и 5-FU (болюс) составила 28,4б±5,34 недель, 16,34±3,21 недель и 10,56±3,19 недель соответственно. Эти показатели были достоверно выше в группе химиотерапии 5-FU (инфузия) + цисплатин + MTX, чем в группе исторического контроля 5-FU (болюс) (р<0,05). В сравнении с группой химиотерапии 5-FU (болюс)+МТХ была выявлена тенденция к лучшим результатам в изучаемой лечебной группе 5-FU (инфузия) + цисплатин + MTX (р<0,1).

Анализ выживаемости в зависимости от эффективности лечения в изучаемых группах показал, что выживаемость достоверно выше у больных, ответивших на лечение, чем у больных, леченных без эффекта (р<0,05).

Анализ выживаемости в исследуемых группах был проведен также в зависимости от таких прогностических факторов, как пол, возраст, степень нарушения общего состояния больных к началу лечения, характер метастазирова-ния, а также предшествующее лечение.

В нашем исследовании было показано, что на большую продолжительность жизни могут рассчитывать пациенты, не имевшие нарушений в общем состоянии к началу лечения, а также больные, у которых основным проявлением метастатического поражения были метастазы в забрюшинные лимфатические узлы, либо поражение внутренних органов по сравнению с пациентами, имеющими отклонения в объективном статусе 2 степени и канцероматоз брюшины. Наиболее высокие показатели двухлетней выживаемости в зависимости от этих факторов прогноза получены в группе химиотерапии 5-FU (инфузия) + цисплатин + MTX по сравнению с группами химиотерапии 5-FU (болюс)+МТХ и 5-FU (болюс). Различия в общей выживаемости между группами было статистически значимым.

При сравнении удельного веса больных, имевших субъективный ответ на химиотерапию, наибольшим этот показатель оказался в группе больных, получавших химиотерапию по программе 5-FU (инфузия) + цисплатин + MTX (45,83±8,10%). В группах химиотерапии 5-FU (болюс)+МТХ и 5-FU (болюс) общий субъективный эффект составил 26,08±9,15% и 19,04±8,56% соответственно.

Использование противоопухолевых препаратов нередко сопровождается целым рядом побочных эффектов. В нашем исследовании наиболее частыми побочными проявлениями химиотерапии во всех трех лечебных группах явились гематологические и гастроэнтерологические, а именно тошнота и рвота, которые осложнили проведение лекарственного лечения более чем в половине случаев.

Гематологические побочные проявления при проведении программы 5-ри(инфузия) + цисплатин + MTX мы зарегистрировали почти в половине случаев. В 25,19±3,85% наблюдений (32 курса) отмечалась лейкопения I-II степени. В 19 (14,96±3,16%) случаях снижение лейкоцитов достигало 0,8 - 1,9х109/л.

При проведении химиотерапии по программам 5-FU (болюс)+МТХ и 5-FU (болюс) лейкопении III-IV степени встречались значительно реже (в 9,77±2,54% и 5,47±1,88% случаев соответственно). Несомненно, это связано с более низкими курсовыми дозами входящих в состав программ цитостатиков.

Несмотря на то, что цисплатин относится к высокоэметогенным препаратам, в нашем исследовании тошнота и рвота осложнили проведение лекарственного лечения не более чем в трети курсов, при этом выраженность указанного осложнения III-IV степени при проведении химиотерапии по программе 5-ри(инфузия) + цисплатин + MTX зарегистрирована лишь при проведении 9 курсов, что составило 7,08±2,27%. Проведение адекватной антиэметической терапии препаратами из группы блокаторов 5НТЗ рецепторов серотонина (в нашем исследовании применялся ондансетрон в дозе 16 - 32 мг внутривенно непосредственно перед введением химиопрепаратов), позволило значительно снизить частоту эпизодов тошноты/рвоты у больных, получавших в составе лекарственной комбинации цисплатин. При болюсном внутривенном введении 5-FU в комбинации с метотрексатом, частота возникновения тошноты/рвоты 1-П степени достигла 12,03±2,82%, Ш-IV степени 2,25±1,28%, при применении 5-FU в монорежиме - 7,53±2,18% и 1,36±0,95% соответственно. В этих группах эпизоды тошноты/рвоты купировались применением стандартных доз меток-лопрамида.

Практически с одинаковой частотой во всех изучаемых группах было отмечено проявление гепатотоксичности, проявившееся повышением уровня трансаминаз I-II степени (4,72±1,88%, 3,01±1,48% и 3,42±1,50% в группах химиотерапии 5-Р11(инфузия) + цисплатин + MTX, 5-FU (болюс)+МТХ, и 5-FU (болюс) соответственно.

Проявление нефротоксичности, как и следовало ожидать, чаще встречалось в группе 5-Ри(инфузия) + цисплатин + MTX, и было обусловлено наличием цисплатина в составе лекарственной комбинации, однако выраженность данного осложнения не превышала I-П степени. Повышение уровня мочевины в сыворотке крови было зарегистрировано в 6 случаях (4,72±1,88%), протеинурия - в 7 случаях (5,51±2,02%).

Нами было отмечено возрастание числа гематологических осложнений, а именно лейкопении I-II степени в группе химиотерапии 5-Р11(инфузия) + цис-платин + MTX по сравнению с программами 5-FU (болюс)+МТХ и 5-FU (болюс), однако различия не были статистически значимыми. Применение метода трехчасовых инфузий 5-FU в программе 5-Ри(инфузия) + цисплатин + MTX, позволило избежать статистически значимого увеличения числа гастроэнтерологических осложнений, проявлявшихся тошнотой/ рвотой I-II степени, несмотря на включение в программу цисплатина, по сравнению с программами 5-FU (болюс)+МТХ и 5-FU (болюс). Статистически значимым оказалось увеличение частоты диареи I-II степени в группе 5-FU (болюс)ч-МТХ, по сравнению с группами 5-Ри(инфузия) + цисплатин + MTX и 5-FU (болюс) (р<0,05).

Выявленный в нашем исследовании спектр осложнений лекарственного лечения и степень их выраженности практически не отличаются от таковых в ряде отечественных и зарубежных исследований [2, 99, 184].

В одну из задач нашего исследования входило изучение влияния уровня экспрессии р53 на эффект проводимой химиотерапии. Для ее решения нами были проведены исследования биопсийного материала 27 больных диссемини-рованным раком желудка, которые получали лечение по программам 5-FU (ин-фузия) + цисплатин + MTX и 5-FU + MTX. Из 27 больных у 5 человек была зарегистрирована частичная регрессия опухоли (более 75%), у 9 частичная регрессия от 75 до 50%, у 5 - стабилизация. Группа больных с прогрессированием процесса составила 8 человек.

При иммуногистохимическом исследовании было показано, что в группе больных, у которых была зарегистрирована частичная регрессия опухоли (более 75%), в 80,00±7,69% случаев (4 образца), опухоль была положительная по р53, в 20,00±7,69% (1 образец) - результат был отрицательный. В группе больных с частичной регрессией в диапазоне от 75 до 50% удельный вес положительных по р53 образцов составил 77,77±8,00% (7 случаев), отрицательных -22,23±8,00% (2 случая).

Из 5 образцов опухоли в группе больных, имевших стабилизацию процесса, положительных по р53 оказалось 3, что составило 60,00+9,42%, отрицательных образцов в данной подгруппе было 2 (40,00±9,42%).

В группе больных, не ответивших на лечение, все 8 образцов опухолевой ткани были отрицательными по р53.

Таким образом, в группах больных диссеминированным раком желудка, ответивших на лечение отмечается наличие положительных по р53 образцов опухоли и чем менее выражен ответ на химиотерапию (от частичной регрессии к прогрессированию), тем меньше удельный вес позитивных по р53 образцов (80,00±7,69%, 77,77±8,00%, 60,00±9,42% и 0 % соответственно). И, если между группами с частичной регрессией более 75%, частичной регрессией от 75до 50% и стабилизацией достоверных различий по содержанию образцов с гиперэкспрессией р53 не было, то по сравнению с группой больных, не ответивших на лечение, различие оказалось статистически значимым (р<0,01).

Данные нашего исследования показали прямопропорциональное влияние уровня р53 на непосредственные результаты терапии. Но эти данные основаны на небольшом числе наблюдений, что не позволяет нам сделать однозначные выводы, но является основанием для продолжения исследований в этой области.

Таким образом, сравнение результатов лечения больных диссеминиро-ванными формами рака желудка, полученные при применении режима трехчасовых инфузий 5-Би в комбинации с цисплатином и метотрексатом и традиционных режимов химиотерапии 5-Ри (болюс) + метотрексат и 5-Ри (болюс), позволяет нам высказаться в пользу программы пролонгированного введения ци-тостатиков, как дающей лучшие отдаленные результаты.

И, хотя, применение трехчасовых инфузий 5-Ри сопровождалось достаточно высокой токсичностью, именно такой ценой стало возможным соблюдение принципов химиотерапевтического радикализма и улучшение результатов лечения такой тяжелой категории больных, как больные диссеминированными формами рака желудка.

115

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Коробкин, Сергей Андреевич, 2005 год

1. Аксель Е.М. Злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта: основные статистические показатели и тенденции / Е.М. Аксель, М.И. Давыдов, Т.И. Ушакова // Современная онкология. - 2001г. - Т.З. -№4. - С.141-145.

2. Базин И. С. Химиотерапия диссеминированного рака желудка / И.С.Базин: Афтореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1996. - 31 с.

3. Базин И.С. Рак желудка: значение проблемы и современные возможности лечения /И.С. Базин, A.M. Гарин // Русский медицинский журнал. 2002. -Т.10. - №14. - С.588-593.

4. Блохин Н. Н. Химиотерапия опухолевых заболеваний / Н.Н.Блохин, Н.И. Переводчикова. М., Медицина, 1984. - 303 с.

5. Бычков М. Б. Новые винкаалкалоиды в лечении злокачественных опухолей / М.Б. Бычков // Новые цитостатики в лечении злокачественных опухолей / Под ред. Горбуновой В. А. М., 1998. - С.75-96.

6. Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей / М.Л. Гершано-вич и др.. Санкт-Петербург, Сотис, 1999. - 152 с.

7. Ввозный Э.К. Предварительные результаты клинического изучения новой лекарственной формы фторафура «капсулы» для перорального применения / Э.К. Возный и др. // Химиотерапия злокачественных опухолей. -Алма-Ата. 1977. - С. 132-135.

8. Воздействие новых активностей мутантных р53 на клеточный цикл, апоптоз и чувствительность к цитостатикам / Б.П. Копнин и др. // Тез. докл. на Четвертой ежегодной Российской Онкологической Конференции. Москва, 2000. - С.14-16.

9. Гарин А. М. Клиническое значение некоторых противоопухолевых препаратов, производимых в Японии / А.М.Гарин М., 1998. - 149 с.

10. Гарин А. М. Новые антиметаболиты / A.M. Гарин // Новые цитостатики в лечении злокачественных опухолей / Под ред. Горбуновой В. А. М., 1998. - С.41-60.

11. И. Гаузе Г. Ф. Противоопухолевые антибиотики / Г.Ф. Гаузе, Ю.В.Дудник. -М., Медицина, 1987. 173 с.

12. Гершанович М. JI. Осложнения химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей / M.JI. Гершанович М.: Медицина, 1982. - 224с.

13. Гершанович М. JI. Симптоматическое лечение больных злокачественными новообразованиями в далеко зашедших стадиях / M.JI. Гершанович, М.Д. Пайкин М.: Медицина, 1980. - 200с.

14. Горбунова В. А. Цисплатин / В.А.Горбунова // Блохин Н. Н. Химиотерапия опухолевых заболеваний / Н.Н.Блохин, H.H. Переводчикова М., Медицина, 1984. - С.95-100.

15. Двойрин В. В. Методика контролируемых клинических испытаний / В.В. Двойрин, A.A. Клименков. М., Медицина. - 1984. - 141 с.

16. Заболеваемость населения России злокачественными новообразованиями в 2000 г. / В.В.Старинский и др. // Российский онкологический журнал. 2002. - № 3. - С.39-44.

17. Зырянов Б. Н. Рак желудка: профилактика, ранняя диагностика, комбинированное лечение, реабилитация / Б.Н.Зырянов, Л.А.Коломиец, С.А.Тузиков. Томск: Изд-во Томского университета. - 1998. - 528 с.

18. Комбинированное и комплексное лечение больных со злокачественными опухолями: Руководство для врачей / В.И. Чиссов и др. / Под ред. Чис-сова В. И. М.: Медицина, 1989. - 560с.

19. Мерабишвили В. М. Рак желудка: эпидемиология, профилактика, оценка эффективности лечения на популяционном уровне / В.М.Мерабишвили // Практическая онкология. 2001. - № 3. - С.3-8.

20. Мишени лекарственной терапии будущего / С.А. Тюляндин // Тез. докл. на Третьей ежегодной Российской Онкологической Конференции СПб., 1999. - С.43-47.

21. Некоторые аспекты механизма действия и метаболизм фторафура / Д.В. Мейрена и др. // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. -1977. №.7. - С.44-57.

22. Новые антиметаболиты в химиотерапии злокачественных опухолей / М.Л. Гершанович // Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей. М., 1998. С.9-11.

23. Основные показатели онкологической помощи населению России в 2000 г. / В.И. Чиссов и др. // Российский онкологический журнал. 2002. - № 1. - С.35-39.

24. Переводчикова Н. И. Новые препараты группы антрациклинов / Н.И. Пе-реводчикова, М.Н.Преображенская // Новые цитостатики в лечении злокачественных опухолей // Под ред. В.А.Горбуновой. М., 1998. - С.61-74.

25. Писарева Л. Ф. Онкологическая ситуация в регионе Сибири и Дальнего востока и пути ее улучшения / Л.Ф. Писарева // Проблемы современной онкологии. Томск, 1999. - С. 246-248.

26. Подольцева Э. И. Профилактика и лечение гематологических осложнений химиотерапии у онкологических больных / Э.И. Подольцева // Практическая онкология. 2000. - № 2. - С.31-37.

27. Проблемы лекарственной резистентности / А.Ю. Барышников и др. // Тез. докл. на Третьей ежегодной Российской Онкологической Конференции.-СПб., 1999.-С.9-17.

28. Прогностическое значение экспрессии р53, НЕЯ2ЛЧЕи, К1-67 и УЕОБ в хондросаркомах / Е.В. Степанова и др. // Архив патологии, 2002, №6, с 9-12.

29. Противоопухолевая терапия: Справочник / Н.И. Переводчикова и др. // Под ред. Переводчиковой Н. И. М.: Медицина, 1996. - 222с.

30. Противоопухолевый препарат фторафур / Н.Г.Блохина и др. // М., Медицина, 1981. 175 с.

31. Результаты клинического изучения фторафура при парентеральном введении / Н.Г. Блохина и др. // Вопросы онкологии. 1976. - № 2. - С.20.

32. Роль антрациклинов в терапии злокачественных опухолей / A.M. Гарин // Труды участников конференции по противоопухолевой химиотерапии. М., 1996. С.12.

33. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / C.B. Петров и др.; под ред. C.B. Петрова. Казань. - 2000. - 288 с.

34. Симонов H.H. Проблемы диагностики и рационального лечения раннего рака желудка (TisNOMO и T1N0M0) / H.H. Симонов и др. // Практическая онкология. 2001г. - №3. - С.25-29.

35. Смертность населения России от злокачественных новообразований в 2000 г. / Н.В.Харченко и др. // Российский онкологический журнал. -2002. № 4. - С.37-40.

36. Состояние онкологической помощи населению России в 2001г. / Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского. М., 2002. - 175 с.

37. Тюляндин С. А. Длительные внутривенные инфузии противоопухолевых препаратов / С.А.Тюляндин: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М.,1985. -21 с.

38. Тюляндин С. А. Лечение тошноты и рвоты, обусловленных химиотерапией / С.А.Тюляндин // Практическая онкология. 2001. - № 1. - С.49-53.

39. Тюляндин С. А. Таксаны / С.А. Тюляндин, М.Б. Стенина // Новые цито-статики в лечении злокачественных опухолей / Под ред. Горбуновой В. А. -М., 1998. С.97-118.

40. Фишелева Е.Л. Helicobacter pylori и злокачественные опухоли желудка / Е.Л. Фишелева // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 1996г. - Т.6. - №4. - С.23-25.

41. Хансон К.П. Современные тенденции в развитии биологической терапии злокачественных опухолей / К.П. Хансон и др. // Вопросы онкологии. -1996. Т.42. - №.5. - С.7-13.

42. A combination chemotherapy of 5-fluorouracil and cisplatin against advanced gastric cancer / T. Imada et al. // Hepatogastroenterology. 1999. - Vol.46, № 25. - P.594-600.

43. A dose-finding study of raltitrexed (tomudex) with cisplatin and epirubicin in advanced gastroesophageal adenocarcinoma / M.M. Eatock et al. // Br. J. Cancer. Vol.82, № 12. - P.1925-1931.

44. A feasibility study of a bi-weekly PELF regimen in advanced gastric cancer (AGC) / A. Felici et al. //Proceedings American Society of Clinical Oncology- 2003. abstr. 1402.

45. A late phase II clinical study of RP56976 (docetaxel) in patients with advancedor recurrent gastric cancer: a cooperative study group trial / M. Mai et al. // Gan. To. Kagaku. Ryoho. 1999. - Vol.26, № 4. - P.487-496.

46. A phase I study of weekly docetaxel, 24-hour infusion of high-dose fluorouracil/leucovorin and cisplatin in patients with advanced gastric cancer / L.T. Chen et al. // Oncology. 2002. - Vol.63, № 3. - P.239-247.

47. A phase II study of combination chemotherapy with docetaxel, epirubicin, and cisplatin in inoperable gastric cancer: preliminary data / S.-H. Lee et al. // Proceedings American Society of Clinical Oncology 2003. - abstr. 1231.

48. A phase II study of paclitaxel, weekly, 24-hour continous infusion 5-fluorouracil, folinic acid and cisplatin in patients with advanced gastric cancer /

49. C. Kollmannsberger et al. // Br. J. Cancer. 2000. - Vol.83, № 4. - P.458-462.

50. A phase II study using epirubicin, cisplatin and oral uracil-tegafur (ECU) in patients with advanced gastric cancer (AGC) / J. Fuentes et al. // Proceedings American Society of Clinical Oncology 2003. - abstr. 1400.

51. A phase II trial of epirubicin (E), cisplatin (C) and capecitabine (X) combination chemotherapy for previously untreated advanced gastric cancer (AGC) /

52. D. Shin et al. // Proceedings American Society of Clinical Oncology 2003. -abstr. 1318.

53. A phase II trial of low dose administration of 5-fluorouracil and cisplatin in patients with advanced and recurrent gastric cancer / R. Kim et al. // International Journal of Oncology. 1999. - Vol.15, № 5. - P.921-926.

54. A phase I-II study of TS-1 and CPT-11 in patients with unresectable or recurrent gastric cancer / H. Motohiro et al. // Proceedings American Society of Clinical Oncology 2003. - abstr. 1367.

55. A pilot study of interferon alfa 2 in combination with fluorouracil plus high dose leucovorin in metastatic gastrointestinal carcinoma / J.L. Grem et al. // Journal of Clinical Oncology 1991. - Vol. 9. - P. 1811-1820.

56. A prospective phase II study of capecitabine and docetaxel combination chemotherapy in patients with advanced gastric cancer / P. Yeon Hee et al. // Proceedings American Society of Clinical Oncology 2003. - abstr. 1232.

57. Ajani J. A. Recent developments in oral chemotherapy options for gastric carcinoma / J.A.Ajani, H.Takiuchi // Drugs. 1999. - Vol.58, (suppl.3). - P.85-90.

58. Alberts S. R. Gastric cancer: epidemoiology, pathology and treatment / S.R.Alberts, A.Cervantes, C.J.H. van de Velde // Annals of Oncology. 2003. -Vol.14, suppl.2.-P.l 131-1136.

59. Allelic deletions of MMC/APS and p53 are frequent late events in human gastric carcinogenesis / M.G. Rhyi et al. // Gastroenterology. 1994. - 106. - p. 1584-1588.

60. An early phase II study of oral S-l, a newly developed 5-fluorouracil derivative for advanced and recurrent gastrointestinal cancers. The S-l Gastrointestinal Cancer Study Group / K.Sugimachi et al. // Oncology. 1999. - Vol.57, № 3. - P.202-210.

61. Antracycline analogues: the past, present and future // R.B. Weiss et al. // Cancer Chemother. Pharmacol. 1986. - 18:185-197.

62. Association between p53 expression and chemosensitivity in advanced and recurrent gastric cancer / B. Nakata et al. // Gan To Kagaku Ryoho. 1996. -Jun.; 23. - Suppl. 2:151-3.

63. Biochemical modulation of 5-FU effect of low dose CDDP / K. Hirata et al. // Gan. To. Kagaku. Ryoho. - 1999. - Vol.26, № 4. - P.467-475.

64. Biweekly low-dose cisplatin and 5-fluorouracil combination chemotherapy for advanced gastrointestinal carcinoma / T. Kamata et al. // Gan. To. Kagaku. Ryoho. 2000. - Vol.27, № 6. - P.859-864.

65. Bleiberg H. CPT-11 in gastrointestinal cancer / H. Bleiberg // European Journal of Cancer. 1999. - Vol.35, № 3. - P.371-379.

66. Bruckner H.W. Neoplasms of the stomach / H.W. Bruckner, T.Kondo, K.Kondo // Holland J.F. Cancer Medicine / J.F.Holland. 1997. - P. 18971922.

67. Bugat R. Irinotecan in the treatment of gastric cancer / R. Bugat // Annals of Oncology. Vol.14, (suppl.2). - P.1137-1140.

68. Chen A.P. Antimetabolites / A.P. Chen., J.L. Grem // Curr. Opin. Oncol. -1992.-4:1088-1098.

69. Cisplatin / M. Rozencweig et al. // In. Cancer Chemotherapy. New York, London. 1980. - P. 107-117.

70. Cisplatin, doxorubicin and etoposide (PAV) in advanced gastric carcinoma: the SAKK experience. Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK) / A.D.Roth et al. // // European Journal of Cancer. 1998. - Vol.34, № 13. -P.2126-2128.

71. Cisplatin, epirubicin, and 5-fluorouracil has significant activity in advanced gastric cancer / D.Cunnigham et al. // Proceedings American Society of Clinical Oncology. 1990. - Vol.9. - Abstr.123.

72. Clinical benefit and response in patients with gastric cancer to weekly 24-hour infusion of high-dose 5-fluorouracil (5-FU) and leucovorin (LV) / Y.C. Lin et al. // Anticancer Res. 1999. - Vol.19, № 6C. - P.5615-5620.

73. Clinical pharmacology of combined oral uracil and ftorafur / D.H. Ho et al. // Drug Metab. Dispos. 1992. - 20: 936-940.

74. Clinical pharmakinetics of 5-fluorouracil and it's metabolites in plasma, urine and bile / H. Glen et al. // Cancer Research. 1987. - Vol.47, № 8. - P.2203-2206.

75. Clinical study of CPT-11, camptothecin analogue, on gastrointestinal cancars / Y. Sakata et al. // 17 th International Congress of Chemotherapy. Berlin, 1991.-Abst.1951.

76. Cocconi G. Randomized comparison of 5-fluorouracil alone or combined with mitomycin and cytarabine (MFC) in the advanced gastric cancer / G. Cocconi, V. Delisi, B. Blasio // Cancer Treat. Rep. 1982. - 66:1263-1266.

77. Combination chemotherapy of continuous 5-FU infusion and low-dose cisplatin infusion for the treatment of advanced and recurrent gastric and colorectal adenocarcinomas / A. Tsuji et al. // Gan. To. Kagaku. Ryoho. 2000. -Vol.27 (suppl.2). - P.528-534.

78. Combination chemotherapy with docetaxel and cisplatin for locally advanced and metastatic gastric cancer / K. Ridwelski et al. // Annals Oncology. -2001.- Vol.12. -P.47-51.

79. Combination phase I/II study of S-l and docetaxel with advanced or recurrent gastric cancer / K. Yoshida et al. // Proceedings American Society of Clinical Oncology 2003. - abstr. 1292.

80. Continuous infusion of 5-fluorouracil and low-dose cisplatin infusion for the treatment of advanced and recurrent gastric adenocarcinoma / I.S. Chang et al. // Cancer. 1997. - 80 (1): 1-7.

81. DeVita V. Cancer: Principles and Practice of Oncology / V.DeVita, S.Hellman, S.Rosenbergs. Philadelphia, 4 th edit. Lippincott Co, 1993.

82. DeVita V. Cancer: Principles and Practice of Oncology / V.DeVita, S.Hellman. Philadelphia, 6 th edit. Lippincott Co, 2001.

83. Docetaxel (Taxotere) in advanced gastric cancer: results of a phase II clinical trial / A. Sulkes et al. // Br. J. Cancer. 194. - 70(2). - P.380-383.

84. Docetaxel as second-line chemotherapy in patients with advanced gastric carcinoma / Z. Petrovic et al. // 11 th International Congress on Anti-cancer Treatment. Book of abstracts. Paris, 2001. - P. 171.

85. Dorn R.T. Cancer chemotherapy handbook / R.T.Dorn, D.D.Von Hoff // Norwalk, Connecticut: Appleton and Lange, 1993.

86. Dose intensity of mitomycin C in adjuvant cancer chemotherapy for patients with gastric cancer / Kibota T. et al. // Journal of Surgery Oncology 1994. -57:40-45.

87. Early versus late alternating chemotherapy in small-cell lung cancer/ Swiss group for Clinical Cancer research (SAKK) / R.A. Joss et al. // Annals of Oncology 1995. - Vol. 6. - P.157-166.

88. Effect of combination chemotherapy with multiple drugs (FLMP therapy) based on the circadian rhythms of the human body in advanced recurrent gastric cancer / T. Yokomori et al. // Gan. To. Kagaku. Ryoho. 1999. - Vol.26, № 13. - P.2043-2048.

89. Effect of TS-1 for nonresectable, residual or recurrent gastric carcinoma /th

90. A. Katayama et al. // Book of abstracts. 11 International Congress on Anticancer Treatment, Paris - France. - 2001. - p. 172-173.

91. Eight-hour infusion versus bolus injection of doxorubicin in the EAP regimen in patients with advanced gastric cancer: a prospective randomized trial / I. Popov et al. // Annals of Oncology. 2000. - Vol.11, № 3. - P.343-348.

92. Epirubicin, cisplatin and oral UFT with leucovorin (ECU): a phase I-II study in patients with advanced upper gastrointestinal tract cancer / M.T. Seymour et al. // Annals of Oncology. 1999. - Vol.10, № 11. - P.1329-1333.

93. Epirubicin, cisplatin, oral UFT, and calcium folinate in advanced gastric carcinoma / Y.H. Kim et al. // Oncology. 1999. - Vol.13, № 7, (suppl.3). - P.64-68.

94. Expression of HER2 in patients with gastric cancer / A. Goto et al. // Proceedings American Society of Clinical Oncology 2003. - abstr. 1290.

95. Expression of p53 protein and resistance to preoperative chemotherapy in locally advanced gastric carcinoma / S. Cascinu et al. // Cancer. 1998. Nov 1; 83(9):1917-22.

96. FAMTX versus etoposide, doxorubicin and cisplatin: a randomized assignment trial in gastric cancer / D. Kelsen et al. // Journal of Clinical Oncology. -1992.-Vol.10.-P.541-548.

97. First-line chemotherapy with a hybrid regimen of ECF/EEPFL in metastatic gastric cancer / V. Arcangeli et al. // Proceedings American Society of Clinical Oncology 2003. - abstr. 1507.

98. Frieman M.A. A review of the United States clinical experience of the fluoro-pyrimidine Ftorafur (NSC 148958) / M.A.Frieman, R.J.Ignoffo // Cancer Treat. Rew. - 1980. - Vol.7. - P.205-213.

99. Frontline treatment of advanced gastric cancer with docetaxel and granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF): a phase II trial / D. Mavroudis et al. // American Journal of Clinical Oncology. 2000. - Vol.23, № 4. - P.341-344.

100. Fuchs C. S. Chemotherapy for advanced gastric cancer: where do we stand? / C.S.Fuchs // Journal of Clinical Oncology. 1997. - Vol.15, № 11. - P.3299-3300.

101. Fukushima M. Adjuvant therapy of gastric cancer: the Japanese experience / M.Fukushima // Seminars in Oncology. 1996. - Vol.23, № 3. - P.369-378.

102. Furue H. A late phase II study of RP 56976 (docetaxel) in patients with advanced or recurrent gastric cancer / H.Furue, T.Taguchi // Annals of Oncology. 1998. - Vol.9, (suppl.4). - P.49.

103. Gastric cancer is associated with helicobacter pylori cage genotype in Chinese patients / K. M. Fock et al. // Proceedings American Society of Clinical Oncology 2003. - abstr. 1438.

104. Gastric cancer: a 25-year review / W.H. Allum et al. // Britain Journal of Surgery. 1989. - Vol.76. - P.535-540.

105. Gastrointestinal cancer / F.P. Smith et al. // In: Cancer Chemotherapy. Ed. H.M. Pinedo. Amsterdam - Oxford: Excerpta Medica. - 1980. - Vol. 2. -P.284-298.

106. Glazer R.I. The effect of 5-fluorouracil on the synthesis and methylation of low molecular weight RNA in L-1210 cells. / R.I. Glazer, K.D. Hartman // Mol. Pharm. 1080. - 17:245-249.

107. Harrisson J. D. Prognostic factors for gastric cancer influencing clinical practice / J.D.Harrisson, J.W.L.Fielding // Word Journal of Surgery. 1995. -Vol.19.-P.496-500.

108. Henderson C. Chemotherapy for metastatic disease / C.Henderson // Harris J. Breast diseases / J.Harris et al.. 2nd edit. Lippincott Company, 1991. -P.604-665.

109. Hermans J. Meta-analysis of adjuvant chemotherapy in gastric cancer in reply / J.Hermans, J.J.Bonenkamp // Journal of Clinical Oncology. - 1994. -Vol.12. -P.879-880.

110. High doses of 5-fluorouracil and epirubicin with or without cisplatin in advanced gastric cancer: a randomized study / A. Roth et al. // Tumori. 1999. - Vol.85, № 4. -P.234-238.

111. High histological response and low toxicity of preoperative chemotherapy with S-l plus low dose CDDP against stage IV gastric cancer / Y. Akiba et al. // Proceedings American Society of Clinical Oncology 2003. - abstr. 1254.

112. High-dose 5-fluorouracil/folinic acid in combination with three-weekly mitomycin C in the treatment of advanced gastric cancer. A phase II study / R.D. Hofheinz et al. // Onkologie. 2002. - Vol.25, № 3. - P.255-260.

113. Hosaka N. Correlation of immunohistochemical p53 labeling index with inhibition rate in chemosensitivity test in gastric and colon cancer / N. Hosaka, Y. Ichikawa, T/ Ishikawa // Anticancer Res. 2001. Jan-Feb; 21(lA):229-35.

114. Improving the anti-tumor activity of 5-fluorouracil by methotrexate / T. Kon-ishi et al. // Gan. To. Kagaku. Ryoho. 1999. - Vol.26, № 4. - P.431-439.

115. Incorporation of 5-fluorouracil into murine bone marrow DNA in vivo / Sawyer R.C. et al. // Cancer Researcher 1984. - 44:1847 - 1851.

116. Iveson T. Gastrointestinal cancer / T. Iveson, D. Gunningham / In "Textbook of Medical Oncology'7/ Eds. Cavalli F. et al. 1997., - p. 159-182.

117. Jemal A. Cancer statistics 2002 / AJemal et al. // CA Cancer J. Clin. 2002. -№53.- P.23-47.

118. Karpen M. S. Cancer of the Stomach / M.S.Karpen, D.P.Kelsen, J.E.Tepper // DeVita V. T. Cancer Principles a Practice of Oncology // V.T.DeVita et al. //

119. New-York, Lippincott Willians and Wilkins. 2001. - P.1092-1126.

120. Kennedy K.A. Preferential activation of mitomycin C to cytotoxic metabolites by hypoxia tumor cells / K.A. Kennedy, S. Rockwell, A.C. Sartorelli // Cancer Researcher 1985. - Vol.45. - P.35-41.

121. Kim J. P. Cancer of the Stomach / J.P.Kim // Potock R. E. Manual of Clinical Oncology // R.E.Potock et al.. 1999. - P.439-452.

122. Klein H.O. Long-term results with FAMTX (5-fluorouracil, adriamycin, methotrexate) in advanced gastric cancer / H.O.Klein // Anticancer Res. 1989. -Vol.9.-P.1025-1026.

123. Kwon S. J. Prognostic significance of lymph node metastases in advanced carcinoma of the stomach / S.J.Kwon, G.S.Kim // Britain Journal of Surgury. -1996. Vol.83, № 11. - P.1600-1603.

124. Late phase II study of irinotecan hydrochloride (CPT-11) in advanced gastric cancer / K. Futatsuki et al. // Japan Journal of Cancer Chemotherapy. 1994. - Vol.21, № 7. - P.1033-1038.

125. Late phase II study of novel oral fluoropyrimidine anticancer drug S-l (1 M tegafur 0,4 M gimestat - 1 M otastat potassium) in advanced gastric cancer patients / Y. Sakata et al. // European Journal of Cancer. - 1998. - Vol.34, № 11. -P.1715-1720.

126. Layke J. C. Gastric cancer: diagnosis and treatment options / J.C.Layke, P.P.Lopez // Am. Fam. Physician. 2004. - Vol.69. - P.l 133-1140.

127. Leichman L. Cisplatin therapy for adenocarcinoma of the stomach / L.Leichman, B.T.Berry // Seminars in Oncology. 1991. - Vol.18, № 3. -P.25-33.

128. Levamisole: Known effects on the immune system, clinical results and future applications to the treatment of cancer / Stevenson H.C. et al. // Journal of Clinical Oncology 1991. - 9:2052-2066.

129. Li N. Circadian rhythm of plasma 5-fluorouracil lever during 24-h continuous venous infusion at a constant rate in rabbits / N.Li, B.A.Gehg, D.G.Young //3rd China Jap. Joint Meet. Pharmacol. 1992. - Vol.14, № 1. - P.75-76.

130. Lokich J. Phase I study of protracted venous infusion of 5-fluorouracil / J. Lokich // Cancer. 1981. - Vol.48. - P.2565-2568.

131. Long-term survival after epirubicin, cisplatin and fluorouracil for gastric cancer: results of a randomized trial / J.S. Waters et al. // Br. J. Cancer. 1999. -Vol.80, № 1-2. - P.269-272.

132. Machover D. Fluoropyrimidines / D. Machover, Y.M. Rustum / In. Handbook of chemotherapy in clinical oncology // Eds. Cvitkovic E. at al. 1993. -P.340-345.

133. Mechanisms of innate resistance of thymidylate synthase inhibition after 5-fluorouracil / C.P. Spears et al. // Cancer Researcher 1988. - 48:5894-5900.

134. Meropol N. Metastatic colorectal cancer: advanced in biochemical modulation and new drug development / N. Meropol, PJ. Creaven, N.J. Petrelli // Seminars of Oncology 1995. - 22:5. - P.509-524.

135. Mitomycin C continuous infusion as salvage chemotherapy in pretreated patients with advanced gastric cancer / J.T. Hartmann et al. // Anticancer Drugs. 1999. - Vol.10, № 8. - P.729-733.

136. Murad A. M. Chemotherapy for advanced gastric cancer: focus on new agents and combinations /A.M.Murad // Cancer Control. 1999. - Vol.6, № 4. -P.361-368.

137. Nelson K.A. The cancer anorexia-cachexia syndrom / K.A.Nelson,

138. New developments in the treatment of gastric carcinoma / H. Wilke et al. // Seminars in Oncology. 1990. - Vol.17. - P.61-70.

139. Ochiai T. A phase I/II trial of adenoviral P53 gene therapy (INGN 201) for esophageal squamous cell carcinoma / T. Ochiai, H. Matsubara, H. Shimada // Proceedings American Society of Clinical Oncology 2003. - abstr. 877.

140. Ogawa M. An overview of chemotherapy for advanced gastric cancer / M. Ogawa // Diagnosis and treatment of upper gastrointestinal tumors // Amsterdam: Excerpta Medica, 1981. P.419-427.

141. Non infusional 5-fluorouracil, leucovorin and cisplatin combination chemotherapy in the treatment of advanced gastric adenocarcinoma / C. Andreadis et al. // Journal of the Balkan Union of Oncology. 2001. - Vol.6, № 1. - P.23-27.

142. Okajima K. Changes in surgical treament for gastric cancer / K.Okajima // Nippon Geka Gakkai Zasshi. 1998. - Vol.99, № 6. - P.396-398.

143. Oral UFT and leucovorin in patients with advanced gastric carcinoma / Y.N. Kim et al. // Oncology. 1997. - Vol.11, (suppl.10). - P.119-123.

144. Ota K. Report on nationwide pooled data and cohort investigation in UFT phase II study / K. Ota, I. Taguchi, K. Kimura // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 1988. - Vol.22. - P.333-338.

145. Overexpression of p53 is not associated with drug resistance of gastric cancers to 5-fluorouracil-based systemic chemotherapy / Yeh KH et al. // Hepatogas-troenterology. 1999. Jan-Feb; 46(25):610-5.

146. P53 polymorphism predicts outcome in advanced head and neck cancer / M. Gasco et al. // Proceedings American Society of Clinical Oncology 2003. -abstr. 3411.

147. P-53 protein expression in gastric adenocarcinoma. Negative predictor of survival after postoperative adjuvant chemotherapy / M. Diez et al. // Anticancer Research 2000. - Sep-Oct.; 20(5C):3929-33.

148. P-53 protein overexpression as a predictor of the response to chemotherapy in gastric cancer / B. Nakata et al. // Surgery Today. 1998. - 28(6): 595-8.

149. P-53, bcl-2 and thymidine phosphorylase as predictive markers of chemotherapy in patients with advanced and recurrent gastric cancer / S. Kikuyama et al. // Anticancer Research 2001. May-Jun; 21(3C):2149-53.

150. Paclitaxel, 5-flurouracil, and cisplatin combination chemotherapy for treatment of advanced gastric carcinoma / Y.N. Kim et al. // Cancer. 1999. - Vol.85, № 2. - P.292-301.

151. Pharmacokinetics and metabolism of ftorafur in men / J.L. Au et al. // Cancer Treat. Rep. 1997. - 63:343-350.

152. Pharmacokinetics of Ftorafur after intravenous and oral administration / M.I. Anttila et al. // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 1983. - Vol.10. P.150-153.

153. Phase I and pharmacokinetic study of S-l in combination with CPT-11 for advanced gastric cancer / Y. Yamada et al. // Proceedings American Society of Clinical Oncology 2003. - abstr. 1314.

154. Phase II study of CPT-11, a new inhibitor of topoisomerase I, for advanced gastrointestinal cancers / Y. Sakata et al. // Proc. Recent. Adv. Chemotherapy.-1993. P.862-863.

155. Phase II study of docetaxel as second-line chemotherapy (CT) in metastatic gastric cancer / Y. Vanhoefer et al. // Proceedings American Society of Clinical Oncology. 1999. - Vol.18. - P.303.

156. Phase II study of epirubicin, cisplatin and modulated oral tegafur (EPT) in advanced gastric cancer (AGC) / E. Gallardo et al. // Proceedings American Society of Clinical Oncology 2003. - abstr. 1259.

157. Phase II study of paclitaxel in patients with advanced gastric cancer / N. Horikochi et al. // Program and abstracts of the 25-th Congress of the European Society for Medical Oncology, 2000. Abst.288.

158. Phase II study of paclitaxel in pretreated advanced gastric cancer / S. Cascinuet al. // Anticancer Drugs. 1998. - Vol.9. - P.307-310.

159. Phase II study of S-l, a novel oral derivative of 5-fluorouracil, in advanced gastric cancer. For the S-l Cooperative Gastric Cancer Study Group / W. Koizumi et al. // Oncology. 2000. - Vol.58, № 3. - P.191-197.

160. Phase II study with the combination etoposide, doxorubicin (adriablastin) and cisplatin in advanced measurable gastric cancer / P. Preusser et al. // Journal of Clinical Oncology. 1990. - Vol.17. - P.61-70.

161. Phase II study with the combination etoposide, doxorubicin (adriablastin) and cisplatin in advanced measurable gastric cancer / P. Pteusser et al. // Journal of Clinical Oncology 1990. - Vol.17. - P.61-70.

162. Phase II trial of cisplatin, irinotecan, and etoposide (PIE) for the treatment of advanced gastric cancer / N. Morganstein et al. // Proceedings American Society of Clinical Oncology 2003. - abstr. 1410.

163. Phase II trial of the combination of paclitaxel and 5-fluorouracil in the advanced gastric cancer: a novel, safe, and effective regimen / A.M. Murad et al. // American Journal of Clinical Oncology. 1999. - Vol.22, № 6. - P.580-586.

164. Phase II trial of the upper gastrointestinal tract previously untreated with cytotoxic chemotherapy. The ECOG results / A.I. Einzing et al. // Proceedings American Society of Clinical Oncology 1995. - 14:191(abstr.)

165. Phase II trial of trimetrexate for patients with advanced gastric carcinoma: an Eastern Cooperative Oncology Group study (E 1287) / R.K. Ramanathan et al. // Cancer. 1999. - Vol.86, № 4. - P.572-576.

166. Phase I-II study of docetaxel, capecitabine and cisplatin as first-line chemotherapy in advanced gastric cancer / Y.-K. Kang et al. // Proceedings American Society of Clinical Oncology 2003. - abstr. 1319.

167. Pilot study of combined treatment with continuous infusion of 5-fluorouracil, mitomycin C, and cisplatin (FMP) in patients with inoperable advanced gastric cancer / W. Koinzumi et al. // Oncol. Rep. 1999. - Vol.6, № 3. - P.643

168. Pinedo H.M. 5-fluorouracil: biochemistry and pharmacology / H.M. Pinedo, G.J. Peters //Journal of Clinical Oncology 1988. - 6:1653-1664.

169. Possible relationship between Helicobacter pylori infection and gastric cancer / Asaka Masahiro et al. // Cancer. 1995. - Vol.75. - P.2203-2208.

170. Potent cytocidal effect of S-l, a novel fluorinated agent, on 5FU-resistant gastric cancer cells / E. Sasaki et al. // Proceedings American Society of Clinical Oncology 2003. - abstr. 595.

171. Preoperative and postoperative chemotherapy for potentially respectable gastric carcinoma / J.A. Ajani et al. // Journal of Natl. Cancer Just. 1993. -85:1839-1844.

172. Prognostic significance of P53, RB, EGFR, and C-ERBB2 genes in curatively resected gastric cancer / H.-S. Song et al. // Proceedings American Society of Clinical Oncology 2003. - abstr. 1056.

173. Proposal for classifying acute emetogenicity of cancer chemotherapy / P.J.

174. Hesketh et al. // Ibid. 1997. - Vol.15. - P.103-109.

175. Randomized trial comparing epirubicin, cisplatin and fluorouracil versus fluorouracil, doxorubicin and methotrexate in advanced esophagogastric cancer / A. Webb et al. // Journal of Clinical Oncology 1997. - 15:261-267.

176. Role of P53-dependent transcriptional regulation in 5-fluorouracil and doxorubicin induced apoptosis / P.S. Kho et al. // Proceedings American Society of Clinical Oncology - 2003. - abstr. 945.

177. Roth A. D. Docetaxel-based chemotherapy in the treatment of gastric cancer / A.D. Roth, J.Ajani // Annals of Oncology. Vol.14, (suppl.2). - P. 1141-1144.

178. Rowinsky E. K. Paclitaxel (Taxol) / E.K.Rowinsky, R.C.Donehower // NEJM. 1995. - Vol.33, № 2. - P.1004-1014.

179. Rustum I. M. Modulation of fluoropyrimidines by leucovorin: rational and status / I.M.Rustum // Journal of Surgery Oncology. 1991. - Suppl.2. -P.116-123.

180. Sasaki T. Leucovorin and 5-FU for advanced gastrointestinal cancer / T.Sakati, Y.Maeda, T.Kobayashi // Gan. To. Kagaku. Ryoho. 1999. - Vol.26, № 4. -P.440-446.

181. Sasako M. J. What is reasonable treatment for gastric adenocarcinoma? / M.J.Sasako // Gastroenterology. 2000. - Vol.35, suppl.12. - P.l 16-120.

182. Semi-intermittent 48 hours infusion 5-fluorouracil associated with Leucovorin, Epirubicin and ciplatin metastatic gastric carcinoma: a phase II study / R. Di Marsico et al. // Annals of Oncology. 2000. - Vol.11, (suppl.20). - P.67.

183. Significance of ERCC1 protein expression in predicting response for advanced gastric cancer patients receiving cisplatin containing chemotherapy / D. Y. Kim et al. // Proceedings American Society of Clinical Oncology 2003. -abstr. 1079.

184. Spataro V. Stomach cancer: 10 years experience with surgical treatment and possibilities for improving the prognosis / V. Spataro et al. // Helv. Chir. Acta. 1993. - Vol.59. - P.589-595.

185. Surgical treatment of gastric cancer: a retrospective study with special reference to epidemiology / G. Lukacs et al. // Acta Chir. Hung. 1997. - Vol.36, № 1-4. - P.207-209.

186. Taguchi T. An early phase II clinical study of RP 56976 (docetaxel) in patients with cancer of the gastrointestinal tract / Taguchi T. // Jpn. J Cancer Chemotherapy 1994. - 21 (14). - P.2431-2437.

187. The clinical effect of low-dose FP (5-FU + low-dose CDDP) in patients with for advanced gastric cancer, and their quality of life / S. Murakami et al. // Gan. To. Kagaku. Ryoho. 2000. - Vol.27, № 6. - P.853-858.

188. The gastrointestinal Tumor study Group. Phase II-III chemotherapy studies in advanced gastric cancer // Cancer Treat. Rep. 1979. - 63:1871-1876.

189. The prognostic value of P53, S-phase fraction and DNA ploidy in patients with operable gastric carcinoma / A. Buyukcelik et al. // Proceedings American Society of Clinical Oncology 2003. - abstr. 1371.

190. Tonato M. Management of nausea and vomiting / M.Tonato, F.Roila, A.Del Favero // J.Klastersky Handbook of supportive care / J.Klastersky, S.C.Schimpff, H.J.Senn. New York, Basel, Hong Kong: Mersel Dekker Inc., 1995. - P.99-123

191. Treatment results in gastric cancer (GC) patients (PTS) with peritoneal metastasis treated with systemic chemotherapy / T. Yano et al. // Proceedings American Society of Clinical Oncology 2003. - abstr. 1373.

192. Treatment with 5-FU modulated by low-dose CDDP for advanced cancers and recurrent cases of metastasis / K. Shinkai et al. // Gan. To. Kagaku. Ryoho. -1999. Vol.26, № 3. - P.329-332.

193. Tsujitani S. Sequential chemotherapy with low-dose CDDP/S-1 and CDDP/CPT-11 for advanced gastric cancer / S. Tsujitani, A. Kondo, N. Kai-bara. // Proceedings American Society of Clinical Oncology 2003. - abstr. 1358.

194. UFT and oral calcium folinate as first-line chemotherapy for metastatic gastric cancer / A. Ravaud et al. // Oncology. 1999. - Vol.13, № 7 (suppl.3). -P.61-63.

195. Verweij J. Paclitaxel (Taxol) and docetaxel (Taxotere): not simply two of kind / J. Verweij, M. Clavel, B. Chevalier // Annals of Oncology. 1994. - Vol.5. -P.495-505.

196. Vogelzang N.J. Continuous infusion chemotherapy: a critical review / N.J. Vo-gelzang // J Clin. Oncol. 1984. - 2:1289-1304.

197. Wakui A. An early phase II trial of CPT-11 in patients with advanced gastrointestinal cancer / A.Wakui, T.Taguchi // Japan Journal of Social Cancer Therapy. 1992. - Vol.27, № 12. - P.2029-2035.

198. Weekly 24-hour infusion of high-dose 5-fluorouracil and leucovorin in patients with advanced gastric cancer / J.S. Chen et al. // Anticancer Drugs. 1999. -Vol.10, № 4. -P.355-359.

199. Weekly 24-hour infusion of high-dose 5-fluorouracil plus folinic acid in combination with mitomycin C for the treatment of advanced gastric cancer / A. Kretzschmar et al. // Oncology. 2000. - Vol.59, № 1. - P.14-17.

200. Wils J. The treatment of advanced gastric cancer / J.Wils // Seminars in Oncology. 1996. - Vol.23. - P.397-403.

201. Young C.W. Clinical assessment of the structure-activity relationship of antra-cyclines and related synthetic derivatives / C.W. Young, V. Raymond // Cancer Treat. Rep. 1986. - 70:50-83.

202. A phase II study of cisplatin in advanced gastric cancer / M. Beer et al. // European Journal of Cancer Clinical Oncology. 1983. - Vol.19. - P.717-720.

203. Macdonald J. C. Gastric Cancer / J.C.Macdonald // Vokes E. E. Oncologic Therapies // E.E.Vokes, H.M.Golomb. 1999. - P.702-718.

204. Combined paclitaxel, cisplatin, and etoposide for patients with previously untreated esophageal and gastroesophageal carcinomas / J.J. Lokich et al. // Cancer. 1999. - Vol.85, № 11. - P.2347-2351.