Применение высоких доз метотрексата в комбинированной терапии системной формы ювенильного ревматоидного артрита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Матвеева, Наталья Владимировна

• Матвеева, Наталья Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Матвеева, Наталья Владимировна

Введение

Глава !. Обзор литературы

1.1 Критерии диагноза системных форм ювенильного ревматоидного артрита, особенности клинического течения, аспекты классификации.

1.2 Современные методы лечения системных форм ювенильного ревматоидного артрита.13.

1.2.1 Показания к назначению и оценка эффективности терапии глюкокортикоидами.

1.2.2 Базисная терапия циклофосфаном и метотрексатом.

1.2:3 Применение высоких доз циклофосфана и метотрексата пульс-терапия) в терапии системных форм .21:

1.3 Характеристика побочных эффектов при терапии глюкокортикоидами, циклофосфаном и метотрексатом.

1.4 Гепатотоксичность метотрексата.

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1 Общая характеристика детей с системными вариантами ювенильного ревматоидного артрита.

2.2 Критерии оценки эффективности терапии

2.3 Оценка побочных эффектов терапии.

2.4 Методы исследования.

2.6 Статистическая обработка данных.

Глава 3. Клиническая характеристика системных форм ювенильного ревматоидного артрита

3.1 Частота и структура заболеваний суставов у детей г. Новокузнецка за период 1994-2004 гг.

3.2 Экстраартрикулярные проявления системных форм

3.3 Клиническая и рентгенологическая характеристика суставного синдрома.

Глава 4. Сравнительная оценка эффективности применения высоких доз метотрексата и циклофосфана в комбинированной терапии системных форм

4.1 Динамика экстраартрикулярных проявлений на фоне комбинированной терапии.

4.2 Динамика суставного синдрома на фоне комбинированной терапии

4.3 Результаты отдаленных наблюдений детей с системной формой ювенильного ревматоидного артрита, получавших комбинированную терапию.

Глава 5. Побочные эффекты терапии метотрексатом и циклофосфаном

5.1 Сравнительная характеристика побочных эффектов метотрексата и циклофосфана и оценка изменений в ткани печени при длительном применении метотрексата.

Глава 6. Обсуждение.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Применение высоких доз метотрексата в комбинированной терапии системной формы ювенильного ревматоидного артрита»

Ювенильный ревматоидный артрит представляет собой хроническое заболевание неизвестной этиологии со сложным иммуноагрессивным патогенезом. Ведущим в картине болезни является прогрессирующий суставной синдром, который вызывает ухудшение качества жизни больного ребенка и высокую вероятность его ранней инвалидизации (H.H. Кузьмина, A.B. Шайков, 2000; Е.И. Алексеева, И.Е. Шахбазян, 2004; A.M. Prieur, R.K. Petti, 1993).

Наиболее неблагоприятным течением отличаются системные варианты ЮРА (О.В. Улыбина, 1972; И.Е. Шахбазян, 1979; Е.И. Алексеева, 2004). В связи с этим разработка эффективных: методов их лечения является одной из актуальных проблем современной ревматологии.

Стратегически обоснованным, в настоящее время является; раннее назначение базисных (болезнь-модифицирующих) препаратов, основные позиции среди которых занимает метотрексат, выступая в качестве эталона противоревматической терапии (A.B. Шайков, Л 997; H.H. Кузьмина 2000; X. Михельс, 2001; Е.И. Алексеева, И.К. Шахбазян; 2004; В.Н. Singsen 1997; М.Н. Passo, 1998; R.Q. Cron, 1999; J.T. Cassidi, R.E. Petty, 2002).

Несмотря на определенные успехи, достигнутые в изучении проблемы ювенильного ревматоидного артрита, вопросьь агрессивного лечения остаются предметом дискуссии. Все более широкое применение пульс-терапии базисными препаратами (в том числе метотрексатом) диктует необходимость оценки ее эффективности в сравнительных исследованиях. Этот метод терапии направлен на быстрое снижение воспалительной активности, предотвращение анатомической деструкции суставов и повышение качества жизни пациентов (H.D. EL-Gabalawy, P.E. Lipsky, 2003).

В настоящее время метотрексат является золотым стандартом среди антиревматических средств (R. Mier 1996; R.Q. Cron, 1999)- однако несмотря на довольно значительный опыт клинического применения его при ювенильном ревматоидном артрите, накопленный за последнее десятилетие, вопрос о тактике его использования как препарата «первого ряда», пока остается дискуссионным (H.D. Mahoney, J.J. Shuster, S.J. Lauer, 1998). В ревматологии имеется единичный опыт , применения пульс-терапии метотрексатом у больных системной формой РА, в том числе у детей (S. Totokawa, T. Furuya, S. Kashiwzaki, 1997).

Использование метотрексата показало как несомненные его достоинства; так и побочные эффекты. Данные о частоте побочных реакций; противоречивы, но развитие серьезных осложнений: при- использовании препарата в рекомендуемых дозах встречается редко (A. Ravelli et al., 1995; B.S. Gottlieb et al., 1997; Y.H. Lin et al., 2000). В литературе описано отрицательное влияние метотрексата на печень, но исследования; на; гистологическом уровне крайне редки, а у детей данный вопрос вообще не изучен.

В связи с вышесказанным, исследование результатов использования метотрексата в, пульсовом режиме, с последующим переходом на пероральный прием является актуальным.

Цель исследования: Улучшение результатов лечения системных форм ювенильного ревматоидного артрита при использовании высоких доз метотрексата с глюкокортикоидами.

Задачи исследования:

1. Изучить распространенность, заболеваемость и? структуру ювенильного ревматоидного артрита в: г. Новокузнецке.

2. Определить эффективность высоких доз метотрексата и циклофосфана в комбинации с глюкокортикоидами в стартовой терапии системных форм ювенильного ревматоидного артрита;.

3. Установить эффективность метотрексата и циююфосфана в поддерживающий терапии системных форм ювенильного ревматоидного артрита на основании длительного (не менее 3-х лет) наблюдения.

4. Выявить побочные эффекты комбинированной терапии (метотрексат + глюкокортикоиды и циклофосфан +глюкокортикоиды).

5. Оценить влияние длительного применения метотрексата на печень на основании гистологических исследований;

Научная новизна

Впервые в России проведено сравнительное изучение эффективности пульсовых доз метотрексата и циююфосфана в комбинации с глюкокортикоидами при системных вариантах ювенильного ревматоидного артрита, основанное на длительном (более 3 лет) динамическом наблюдении-клинических и лабораторных показателей.

Установлено, что максимально допустимыми сроками ожидаемого эффекта терапии метотрексата являются первые 6 месяцев. В: случае его неэффективности показана интенсификация,терапии.

В сравнительном; лонгитюдном исследовании пульсовых доз циююфосфана и метотрексата в сочетании с глюкокортикоидами доказана большая; эффективность и безопасность использования схемы метотрексат + глюкокортикоиды.

Впервые на значительном материале пункционных биопсий; печени изучены морфологические изменения' при многолетнем использовании метотрексата и установлено, что они не связаны с проводимой терапией и не являются основанием ее отмены.

Практическая значимость

Изучены современные особенности клинического течения и лабораторные изменения^ характерные для системной формы ювенильного ревматоидного артрита.

Подтверждена эффективность стартовой пульс-терапии системной формы ювенильного ревматоидного артрита комбинацией метотрексат или циклофосфан + глюкокортикоиды и обоснованы преимущества использования в комбинации метотрексата.

Показано, что внутривенное введение метотрексата позволяет более эффективно- контролировать течение системной формы ювенильного ревматоидного артрита (быстрее достигается и пролонгируется ремиссия, уменьшается кратность рецидивов) и максимально снизить или отменить поддерживающие дозы глюкокортикоидов.

Длительная терапия высокими дозами метотрексата сопровождается минимальным количеством побочных эффектов.

Положения, выносимые на защиту

Системные варианты относятся к редкой ревматической патологии в : детском возрасте и в структуре ювенильного ревматоидного артрита Южного Кузбасса они составляют 20%.

Использование в стартовой' комбинированной пульс-терапии метотрексата или циклофосфана + глюкокортикоида позволяет добиться клинической ремиссии. Включение метотрексата в комбинированную пульс-терапию с последующим переходом на пероральный прием ускоряет наступление ремиссии на 1,2 месяцев, увеличивает её продолжительность на 8^4 месяцев и снижает частоту рецидивов в 1,7 раза.

Терапия метотрексатом вызывает меньшее число побочных эффектов и большую приверженность к ней больных. Длительный прием метотрексата вызывает изменения в тканях печенщ основным из которых является фиброз различной степени выраженности, не требующие отмены препарата.

Внедрение результатов диссертации. •

Результаты, полученные в работе, используются в учебном процессе кафедры педиатрии с курсом неонатологии ГОУ ДПО «НовокузнецкийТИУВ

Росздрава», а также в клинической практике педиатрического отделения МЛПУ «Детская городская клиническая больница №4» г. Новокузнецка, МЛПУ «Зональный перинатальный центр» г. Новокузнецка, педиатрических отделений г. Прокопьевска.

Апробация работы. Материалы диссертационного исследования докладывались на Четвертой Восточно-Сибирской конференции, г. Абакан, 2004; Научно-практической конференции «Новые технологии в медицине», г. Новосибирск, 2004; заседании городского общества педиатров г. Новокузнецка, 2004; заседании ученого совета ГОУ ДПО «Новокузнецкий ГИУВ Росздрава», г. Новокузнецк, 2006.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Матвеева, Наталья Владимировна

102 Выводы

1. Распространенность ЮРА у детей юга Кузбасса составляет 0,02±0,07 и колеблется в пределах 0,009-0,044 на 100 000. Заболеваемость 0,001-0,38 на 1000. В структуре ЮРА у детей юга Кузбасса доминируют суставные формы (77,9%), реже наблюдается системная форма (20,2%) и крайне редко - олигоартрит с сакроилеитом (1,9 %);

2. Применение стартовой комбинированной пульс-терапии (ГК + МТ либо ГК + ЦФ) позволяет купировать внесуставные проявления и экссудативный компонент суставного симптома с одинаковой частотой у больных обеих групп к 4-6 неделе терапии;

3. Поддерживающая терапия МТ по сравнению? с ЦФ позволяет к окончанию первого года лечения купировать высокую активность процесса у 76,6% и у 41,2% детей, отменить ГК у 58,8% и 5,8% соответственно и в процессе дальнейшего лечения увеличить длительность ремиссии в 2 раза и сократить частоту рецидивов в 1,7 раза. :

4. Среди побочных эффектов при использовании МТ отмечается только нарушение самочувствия; (5,8%), тогда как при ЦФ наряду с ним (29,4%) наблюдаются миелотоксические (35,2%), инфекционные (11,7%)-осложнения, а так же аллопеция (17,6%).

5. При длительном применении МТ у всех больных обнаруживаются морфологические изменения в ткани печени. Наиболее значимым является фиброз у 37,5% детей, от незначительного (25%); до выраженного (6,3%).

Практические рекомендации

1. В диагностике системных форм ЮРА определяющее значение имеют экстраартрикулярные проявления (лихорадка интермитирующего типа, полиморфные сыпи, лимфоаденопатия, гепатоспленомегалия) и гуморальная активность (высокие значения СОЭ, фибриногена, СРБ, острофазных белков), которые в дебюте могут предшествовать суставному синдрому, но далее неизменно сопровождают его.

2. В лечении системных форм ЮРА стартовую терапию целесообразно начинать с комбинированного введения МП в дозе 20 мг/кг в/в, по 3 дня в неделю в течение 4-6 недель, и МТ в дозе 50 мг в/в 1 раз в неделю, в течение 4-6 недель.

3. После купирования активности процесса рекомендуется переход на прием препаратов внутрь: ПЗ 0,5-1 мг/кг в сутки, МТ 12,5-15 мг/м2 в неделю. При купировании экстраартрикулярных проявлений доза ПЗ снижается в режиме 1/4 таблетки 1 раз в 4-7 дней до полной; отмены. При достижении ремиссии терапия МТ продолжается в течение 2 лет и более.

4. При приеме МТ более 2 лет и/или суммарной дозе 1500 мг и более показана ПБП для контроля гепатотоксического эффекта.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Матвеева, Наталья Владимировна, 0 год

1. Алексеева, Е.И. Принципы патогенетической терапии тяжелых системных вариантов ювенильного ревматоидного артрита./ Е.И. Алексеева, И.Е. Шахбазян М., Медицина, 2002. - 127с.

2. Алексеева, Е.И. Принципы патогенетической терапии тяжелых системных вариантов ювенильного ревматоидного артрита / Е.И. Алексеева, Е.С. Жолобова, Е.Г. Чистякова М. Издание ММА им. Сеченоваю - 2004. -134с.

3. Алексеева, Е.И. Принципы патогенетической терапии тяжелых системных вариантов ЮРА: Дис. док. мед. наук. -М., 2000. 212с.

4. Алексеева, Е.И. Сравнительная эффективность циклоспорина А и метотрексата при лечении тяжелых системных форм ювенильного ревматоидного артрита / Е.И. Алексеева //Рос. ревматология. 1999. - № 2.-С. 32-39.

5. Алексеева, Е.И. Критерии агрессивного течения ревматоидного артрита у детей / Е.И. Алексеева, И.Е. Шахбазян И.Е. // Тер. арх. — 1998. — Т. 5. №12—С. 37-41.

6. Алексеева, Е.И. Оценка контролирующего влияния метотрексата на течение ювенильного ревматоидного артрита / Е.И. Алексеева, И.Е. Шахбазян, О.В. Улыбина // Рос. педиатрический журнал. 1999. - № 5. -С. 36-39.

7. Апросина, З.Г. Аутоиммунный гепатит / 3;Г. Апросина // Рос. журн. гастроэнтерологии. 1998.-№ 8. С. 47-55.

8. Апросина, З.Г. Хронический активный гепатит как системное заболевание / З.Г. Апросина М., Медицина, 1981. - 126с.

9. Балабанова, P.M. Ревматоидный артрит. Ревматические болезни / P.M. Балабанова, В.А. Насонова, Н.В. Бунчук // М.: Медицина, 1997. - 295 с.

10. Баранов, A.A. Детская ревматология / A.A. Баранов^ JI.K. Баженова -М., Медицина, 2002. 309 с.

11. Браунвальда, Е. Внутренние болезни. В 10 книгах. Книга 7: Пер с англ./ Е. Браунвальда, К.Д. Иссельбахера, Ю.Г. Петерсдорфа. и др: М., Медицина, 1996.-720 с.

12. Виноградова, H.A. Влияние комбинированной терапии глюкокортикостероидами и метотрексатом на суставную деструкцию при РА: Дис:. канд .мед .наук М;, 2004; - 124 с.

13. З.Громов, A.A. Критерии агрессивного течения, ревматоидного артрита у детей / A.A. Громов // Педиатрия. 1996. - №4. С.14-18.

14. Давыдик, Р.П. Плазмоферез в сочетании с экстрокорпоральным ультофиолетовым облучением крови в терапии диффузных заболеваний; соединительной ткани у детей / Р;П, Давыдик, Г.Н. Майорова, Е.П. Эренджинова, Орлов//Педиатрия. 1999. - №4. - С. 24-27.

15. Долгополова,. A.B. Глюкокортикостероиды в терапии ревматоидного артрита / A.B. Долгополова, BiA. Бисярина // Вопросы;ревматологии. :— 1979. —№ 4, —G. 3-7.

16. Долгополова, A.B. Проект классификации ЮРА / A.B. Долгополова, A.A. Яковлева, JI.A. Исаева // Вопр. ревм. 1980S № 3. С. 52-54.

17. Дормидонотов, E.H. Новое качество жизни для больных тяжелым системным ревматоидным артритом / Е.Н; Дормидонтов, Н.И. Коршунов, Э.Я. Баранов и др. // III; Всесоюзный съезд ревматологов тез. докл. -Вильнюс, 1985. С: 145-146.

18. Жолобова, E.G. Внутрисуставное применение дипроспана у больных с ЮРА / E.G. Жолобова, И.Е. Шахбазян // Дет. ревматология. 1996. - № З.-С. 7-10.

19. Злобина; Т.И- Ревматологические синдромы при хроническихiдиффузных заболеваниях печени; / Т.И. Злобина^ Е.С. Маслова, JI.H. Горячкина // Науч.-практич. ревматология: 2001. - № 1. G. 34-37.

20. Карякина,, E.B;, Эндогенная; интоксикация и нарушение метаболизма соединительной, ткани у больных . ревматоидным артритом; (патогенетические механизмы^ диагностика, лечение): Дис. док. мед. наук. Саратов, 1998. - 346 с.

21. Кузьмина, H.H. Современная стратегия: и тактика фармакотерапии ювенильных артритов / H.H. Кузьмина, И.П. Никишина, С.О. Салугина // Рус. Мед. Журнал. 2003. - Т.11, №7. С. 419 - 421.

22. Кузьмина, H.H. Ювенильный ревматоидный артрит: терминологическиеи классификационные аспекты / H.H. Кузьмина, A.B. Шайков // Науч.- ■ практич. ревматология. 2000; - №1. С. 35-42.

23. Кузьмина, Н.И. Эволюция взглядов на терминологиюи классификацию« -ювенильных хронических артритов / Н.И. Кузьмина, Л.М. Воронцов, И:П. Никишина, и др. // Науч.-практич. Ревматология. 2000. - №1. С. 4145. "

24. Логинова, Е.Ю. Взгляд, ревматолога-интерниста на терминологию, классификацию и нозолическую диагностику ювенильного артрита/ Е.Ю. Логинова//Науч.- практич: Ревматология. 2001. - № 2. С. 21-30.

25. Лыскин, A.F. Рациональная терапия ЮРА у детей-раннего возраста: Автореф. дис. канд. мед. наук. М;, 2004. - 23 с.

26. Мазуров, В.И. Ревматоидный; артрит (клиника, диагностика, лечение) / В.И; Мазуров, А.М; Лила Mi, Медицина, 2000; - 96 с.

27. Матулис, A.A. Сравнительная эффективность метотрексата, азатиоприна и циклофосфамида в лечении РА / A.A. Матулис, Г.П. Куртините, И.П. Талитеие, и др. // Ревматология. -1988. № 1. - С. 17-21.

28. Мелихова, Н.И. Ювеиильиый ревматоидный артрит / Н.И: Мелтхов // М., Медицина, 1991.-217 с.

29. Насонов; Е. Л; Глюкокортикоиды в ревматологии / Е.Л; Насонов //Тёр. Арх. 1999:,- №5. - G. 5 - 9i

30. Насонов, Е.Л. Противовоспалительная- терапия ревматических болезней/Е.Л. Насонов//Mi, Медицина,. 1996. 124 с.

31. Насонов, Е. Л. Перспективы фармакотерапии воспалительных ревматических заболеваний: моноклональные антитела к фактору, некроза опухоли / Е.Л. Насонов, Е.С. Цветкова // Тер. Арх. 2002. - №5. - С. 5 -9.

32. Насонов, Е.Л. Противовос палительная терапия ревматических болезнеш / Е.Л: Насонова- М., Медицина, 1996;-168tc.

33. Насонов, Е.Л. Перспективы фармакотерапии воспалительных ревматических заболеваний: моноклональные антитела к фактору некроза опухоли / Е;Л. насонов // Рус. мед. журнал. 2001%. - № 9 - G. 280-284. .

34. Насонов, Е.Л. Фармакотерапия ревматоид ного артрита с позиций доказательнойсмедицины: новые рекомендации / Е.Л. Насонов// Рус. мед. журнал.-2002. -№10. С. 294-301.

35. Насонов, Е.Л., Чичасова Н.В. Ревматоидный артрит: терапевтические проблемы://Врач:т 1999!- №5: (3.5-9;

36. Насонов, Е.Л. Глюкокортикоиды в ревматологии / Е.Л. Насонов, Н.В. Чичасова, В.Ю. Ковалев//- М., Медицина,. 1998. 160 с.

37. Насонова, В;А. Международная декада; посвященная костно- суставным нарушениям // В.А. Насонова // Рус. Мед. журнал 2000. - № 2. - G. 369372.

38. Насонова, В.А Руководство по внутренним болезням. Ревматические болезни / В.А. Насонова, Н.В. Бунчук // Mi, Медицина, 1997. - 247 с.

39. Насонова, В.А. Медико-социальное значение XIII класса болезней для населения России / В.А. Насонова, О.М. Фоломеева // Науч.-практич. ревматология. 2001. - №1. С. 7-ГГ.

40. Насонова; В;А. Ревматические болезни / В.А. Насонова // М., Медицина 1994. - 236 с.

41. Насонова, В.А. Базисная терапия ревматоидного артрита; в ранней стадии / В.А Насонова, Я.А. Сигидин // Тер. Архив. 1996. - Т 68, №5. С. 5-8.

42. Никишина, Н.Ю. Комбинированное применение пульс — терапии глюкокортикостероидами и высоких доз метотрексата у больных с активным ревматоидным артритом: Автореф. дис. док. мед. наук. М., 2000. - 29 с. . - ;

43. Подымова, С.Д. Болезни печени. Руководство для врачей.-2-е изд / С.Д. Подамова // Mi, Медицина, 1993. — 246 с. .

44. Радченко, В.Г. Аутоиммунный гепатит. Хр. заболевания; печени / B.F. Радченко, Л.В. Шабров, В.В. Нечаев В.В. //- С-Петербург, 2000; 134 с.

45. Родионовская^ G.P. роль метотрексата в комплексной, терапии ювенильного хронического артрта: Дис. канд. мед. наук. -М., 2003. 128 с.

46. Сигидин, Я.А. Глюкокортикоиды в терапии ревматоидного артрита / Я;А. Сигидин, F.B. Лукина//Рос. ревматология. 1999. - №1. С. 8-16.

47. Сигидин; Я.А. Ревматоидный артрит / Я.А. Сигидин, Г.В. Лукина М., «Al ГКО», - 2001. - 328 с.

48. Сигидин, Я.А. О базисных .свойствах глюкокортикоидов при. ревматоидном артрите / Я.А. Сигидин, Г.В. Лукина, Д.Е. Гусев // Клин, фармакология и терапия. 2000. - № 9. - G. 55-57.

49. Сигидин, Я. А., МуравьевЮ;В., ЖуковскаяГ.Н. Новые : подходы к базисной терапии' ревматоидного артрита / Я.А. Сигидин, Ю.В. Муравьев, Г.Н. Жуковская //Тер.архив. 1990. - №5. - С.8-12.

50. Соловьев, С.К. Экстракорпоральные методы лечения- / С.К. Соловьев, Ред. В.А. Насонова, Н.В. Бунчук // М., Медицина - 1997. - 127 с.I

51. Трусов, В.В. Сочетанное применение гемосорбции и плазмофереза при комплексном лечении больных ревматоидным артритом / В.В Трусов, А.Н. Баженов, Д.Д. Столяров, и др. // Тер. Архив; 1999. - №5. С.22 -25.

52. Фоломеева., О.М., Заболеваемость населения России ревматическими болезнями в начале нового столетия / О.М. Фоломеева, Т.В. Дубинина, E.IO. Логинова Е.Ю.,.и др. // Тер.архив. 2003. - № 5. С. 5-9.

53. Шахбазян, И.Е. Суставно-висцеральная форма ревматоидного артрита у детей и ее эволюция: Дйс . док. мед. наук. — М., 1979. 348 с.

54. Шахбазян; И.Е. Ювенильный, ревматоидный артрит суставно-висцеральная форма / И.Е. Шахбазян // Педиатрия. - 1983. - №11. - С. 2831.

55. Шелепина, T.A. Консервативная коррекция функциональной недостаточности опорно-двигательного аппарата у больных ювенильным артритом (ЮРА и ЮХА): Автореф . дис. док. мед. наук. М., 2002. — 29 с.

56. Юсинова, H.A. Гликозаминогликаны и ферменты их обмена: при экспериментальном ревматоидном артрите: Дис. док. биол; наук. -Минск, 1983.-393с.

57. Aarvak, Т. Change in theThl/Th2 phenotype of memory T-cell clones from, rheumatoid arthritis synovium / T. Aarvak, M. Chabaud, E. Kallberg, et: al. // Scan. J. Immunol. 1999. - Vol. 50, № 4 - R. 1-9.

58. Aggarwal, A. Methotrexate inhibits interleukin-6 production in patients with juvenile rheumatoid arthritis / A. Aggarwal, R. Mis // Rheumatol Int. 2003. -N3.P. 3-7.

59. Amin S. The role of vitamin D in eort ieosteroid-indueed osteoporosis: a meta-analytic approach (structured abstract) / S. Amin , M.P. La Valley, R.W. Simms // NHS Cebtre for Reviews and Dissemination. (Cochrane Library). 1999. - P. 124- 127.

60. Andersen, PA., West S., O'Dell IR. Weekly pulse methotrexate in rheumatoid arthritis. //Ann.mtern.Med.-2001.-Vol.103. №4. - P. 489-496.

61. Ansel, BM Juvenile chronic arthritis / B.M. Ansell // ed Rheumatic Disorders of Child hood (Postgraduate Pediatrics series) London Butterworths 1980. -P. 87-151.

62. Arvidson N.G. The time of glucocorticoid administration in rheumatoid arthritis/ N.G. Arvidson, B. Gudbornsson, A. Larson A // Ibid. 1997. - Vol. 56-P. 27-31.

63. Auphan, N. Immunosupression by glucocorficoids inhibition of NF-kB activity through induction of IkB synthesis/ N. Auphan, J.A. Didanato, C. Rosette et al // Science. 1995. -Vol. 270 - P. 286-290.

64. Axerod, L. Glucocorticoids Textbook of rheumatology / L. Axerod, N. Kelley, J.E. Baggot, S.L. Morgan, et al Antifolates in rheumatoid arthritishypotetical mecha nism of action // Clm Exp Rheumatol. 1993. -Vol. 11, N 8.-P. SI 01-SI 05. •

65. Barnes, B. . The glycosa-minoglycans in trypsin-damaged fibroblast cultures / B. Barnes, I. Adcock // TIPS. 1998. - Vol. 14. - P.436 - 441. I

66. Bergguis, S.R. The cost effectiveness of liver biopsy in rheumatoid arthritis patients treated with-methotrexate / S.R. Bergguis, D.T. Felson, M.J. Prashker, et al // Arthritis Rheum. - 1995. - Vol. 38. P. 326 - 333.

67. Bhalla, R. Systemic lupus erythematosus and Hodgkins lymphoma/ R. Bhalla, H:S. Ajmani, W.W. Kim, et al. // J; Rheumatol. 2001. - Vol. 20. P. 4316 -1320. .

68. Bijlsma, J.W. Methyprednisolone pulse therapy in conjunction with asathioprine in rheumatoid arthritis/ J.W. Bijlsma, Y., Schenk, A.C. Ramselaar // Clin. Rheumatol. 2003. - Vol. 5, N 4. - P. 499-504.

69. Bologna, C. Methofrexate (MTX) concentration in synovial mem brane (SM) of rheumatoid arthritis (RA) patients/ C. Bologna, L. Edno, J.M. Anava // Arthritis Rheum. 1993. - Vol. 36. - P. 80.

70. Boumpas, DiT. Pulse, cyclophosphamide for, severe neuropsychiatries lupus / D.T. Boumpas, H: Yamada, N. Patronas, et al // Q.J. Med. 2002. - Vol. 296. P. 975-984.

71. Cassidy, J.T. Study classification criteria for the diagnosis of |uvenile rheuma arthritis / J.T. Gassidy //Arthritis Rheum. 1986. -Vol. 29. - P. 274-287.

72. Corkill, M.M. Intramuscular depot methyprednisolone induction of chrysotherapy in rheumatoid arthritis/ M.M. Corkill, B.M. Kirkhani, I.C. Chikanza // Br.J.Rheumatol. 1990. - Vol. 29, N 4. - P. 274-279.

73. Cranney, A. Calcitonin for prevention and treating cori icosteroid-induced osteoporosis / A. Cranney, V. Welch, J.D. Adachi // Cochrane Library. -1999. -P. 1126- 1132.

74. Gush, J.J. Rheumatoid arthritis / J.J. Cush // Clin. Symp. 1999: — V. 51. — 40 p.

75. Deborah, P.M. Rheumatoid arthritis / P.M. Deborah // XIV EULAR Congr Rheumatol, Glasgow. 1999.- Vol. 6, N 1. - P. 11.

76. Devries, C.R. Hemorrhagic cystitis: a review/ G. R. Devries, E.S. Freiha // J. Urol.- 1999.-P. 143.

77. Edmonds, J.P. Antirheumatic drugs A proposed new clas sificaion / J.P. Edmonds, D.L. Scott, D. E. Furst efal //Arthritis Rheum. 1993. - Vol- 36. -P: 336-339.

78. Ednom, L. Total and free methotrexate pharmacokinetics in rheumatoid arthritis patients / L. Edno, F. Bressolle, R. Gomeni et alt // Ther Drug Monit. — 1996.— Vol. 18, N2. P. 128-134.

79. Egsmose, C. Lund B, Borg G Patients with rheumatoid arthritis benefit from early 2nd line therapy 5 year followup of prospective double blind placebo controlled study/ C. Egsmose, B. Lund, G. Borg // J Rheumatol. 1995. -Vol!. 22.-P. 2208-2213.

80. Elgabalawy, I I:D. Why do we not have a cure for rheumatoid arthritis?/ H.D. El'gabalawy, P.E. Lipsky // Arthritis Rheum. 2002. - Vol. 4, N3; r P. 297301.

81. Emery, P. Early rheumatoid arthritis: time to aim for remission/ P. Emery, M. Salmon // Ann Rlieum Dis. 1995. - Vol. 54. P. 944- 947.

82. Emery P; Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid-arthritis:. evidence based development of a clinical guide/ P; Emery, F.C. Breedveld, Mi Dougados, et a // Ann. Rheum. Dis. 2002. - Vol. 61. - P. 290297.

83. Fauci, A.S. Immunoregulatori agents / A.S. Fauci, K.R. Young // In. Textbook of Rheumatology.- 2001. P. 76.

84. Feldman, M. The therapeutic approach of early intervention, for rheumatoid arthritis: what is the evidence? Rheumatology / M^ Feldman, F.M: Brennan, R.N. Maini // Rev. Immunol:,- 2000. Vol. 14. - P. 397 -440.

85. Felson; D.T. American college of rheumatology priliminary definition of improvment in rheumatoid arthritis/D.T. Felson, J.J. Anderson, M. Boers, et al. //Arthritis Rheum. 1995. - V. 6. - P. 727-735.

86. Fink, C.W. The Task Force for Classification Criteria:. Proposal for the development of classification criteria for idiopathic arthntides of childhood/ C.W. Fink // J. RheumatoL. 1995. - Vol. 22. P. 1566-1569.

87. Fuller, P. The steroid receptor superfamily mechanism, of diversity / P. Fuller//FASEB. 1991.-Vol; 5. -P. 3092-3099.

88. Furst, D;E. The rational use of methotrexate in rheumatoid arthritis and other rheumatic diseases/ D.E. Furst. //Br. J. Rheumatol. 1997. --Nov;36(l, 1).-P. 1196-1204:

89. Gabriel, S;H. Treatment of rheumatoid arthritis; with; higher dose intravenous methotrexate / S.H. Gabriel, E. Greagan, W.M. O'Fallon et al // J. Rheumatol. -1990. Vol. 1 7, № 4. - P. 460-465.

90. Gao, J.S; Treatment of patients with juvenile rheumatoid arthritis with combination of leflunomide and methotrexate / J.S. Gao, H. Wu, J. Tian //Zhonghua Er. Ke. Za. Zhi. 2003. - Vol. 6.- P. 435-438.

91. Gough, A.K. Generalised bone loss in-patients with early rheumatoid arthritis occurs early and relates to disease activity/ A.K. Gough, J. Lilley, S. Eyre, et al. // Lancet: 1994. Vol. 344. P. 23-27.

92. Halevy, S. Leukocytoclastic vasculitis induced by low-dose methotrexate: in vitro evidence for an immunologic mechanism/ S . Halevy, H. Giryes, I.

93. Hansen, T.M. Double-blindiplacebo controlled trial of pulse treatment with metliyprednisolone combined with disease modifying drugs in rheumatoid arthritis/ T.M. Hansen, P. Kryger, H. Elling, et al: //BMJ. -2000.-Vol.301, N 6746. P. 268-270.

94. Harel, L. Effects of methotrexate on radiografíe progression in |uvemle rheumatoid arthritis/ E. Harel, L. Wagner, A. Poznanski // Arthritis Rheum. -1993.-Vol. 10.-P. 1370-1374.

95. Harris,.E.D. Glucocorticoid-induced osteoporosis: pathogenesis and man agement / E.D. Harris // N- Engl: Med: 19941,- Vol. 234. - P. 1253?-- 1254. ,

96. Harris, E.D. Rheumatoid arthritis: pathophysiology and implicationsfor therapy / E.D; Harris // N. Engl, J. Med. — 1990; — V. 322. — R. 1277-1289. . <; <

97. Hassel A.B. The relationship between serial measures of disease activity and outcome in rheumatoid arthritis/ A.B. Hassel, M.J. Davis, P.D. Fowler et al // Quart. J. Med. 1993. - Vol. 86. - P. 601-607.

98. Haworth, C. Expression of granulocyte-macrophage colony-stimu-latingfactor in rheumatoid arthritis: regulation by tumor necrosis fac-tor-a/ C. Haworth, F.M. Brennan, D. Chantry, et. alt. // Eur. J. Immunol. — 1999: — Vol.21. —P. 2575-2579.

99. Hazleiman, B.L. The comparative incidence of malignant diseases in rheumatoid arthritis exposed to-different treatment regimens/ B.L Hazleiman // Ann.Rheum.Dis.-1992- Vol.41. P: 12-17.

100. Heifer, EX. I Corticosferoids and adrenal suppression Caractenstics and avoid the problem/ E.L. Heifer, L. Rose // Drugs. 1989. - Vol. 38. - P. 838854.

101. Hoekstra,. M. Factors associated with toxicity, final dose, and efficacy of: methotrexate in patients with rheumatoid arthritis/ M; Hoekstra, A.E. van Ede, G.J; Haagsma // Annals of the Rheumatic Diseases. (Cochrane Library). -2003.-P. 256.

102. Hofer, M.F. Juvenile idiopathic arthritis evaluated prospec-tively in a single center according to the Durban criteria./ M.F. Hofer, R. Mony, A.M. Prieur // J. Rheumatol. 2001. Vol: 28. P: 1083.

103. Hungerford; D.S. Response the role of core decompression in the treatment of ischemic necrosis of the femoral head/ D.S. Hungerford // Arthritis Rheum. 1989.-Vol. 32.-P. 801-806

104. Iglehart, I.W. Intravenous pulsed steroid5 in rheumatoid arthritis/ I.W. Iglehart, J.D. Sutton, J.R. Bender, R.A. Shaw et al. // J.Rheumatol. 1990. -Vol. 17,N 2.-P: 159-162.

105. Jiayball, P.J. High close oral methylprednisolone in patients with rheumatoid arthritis/ P.J. Jiayball; D.G. Cosh, M.J. Ahern, // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1992. - Vol.-42, N 1. P. 85-88.

106. Karger, T. Methotrexate therapy of highly active polyarthritis. In: Low-dose methotrexate therapy in rheumatic diseases / T.Karger, R. Rau // Editor: Rau R.-Karger. Basel.- 1996. Vol .9.- P. 154-169.

107. Kirwan, J R. The Arthritis & Rheumatism Council Low Dose Glucocorticoid Study Group, The effect of glucocorticoids and drug destruction in rheumatoid arthritis/ J.R Kirwan // N. Engl. J. Med: 1995. -Vol. 333.-P. 142-46.

108. Kittlick, P.O. The glycosa-minoglycans in trypsin-damaged fibroblast cultures/ P.O. Kittlick, G. Newport // Exp. Pathol. 1982. - Vol. 21, N 2. P. 138-140. '

109. Kline, I. Drugs included in the joint research program of the USA and

110. USSR. In : Experimental Evaluation of Anti-tumor drags in the USA and

111. USSR and Clinical Correlations/ L Kline, I.S.Levi, I;N. Shkodiskaya, et al// Editor:. Blochin N. The Nat. Cancer Institute-Bethesda. -2001. P.-17,70-71.101,131. '

112. Knstensen, K. Can the concentration of methotrexate in, erythrocytes be used for therapeutic drug monitoring in children with JCA / K. Knstensen, S. Nielsen, F.K. Pedesen et' al- // XIV EULAR Congr Rheumatol; Glasgow.1999.-vol. 1369.-P. 339.

113. Kozlovski, G. The effect of food on the absorption of methotrexate sodium tablets in healthy volonteres / G. Kozlovski, J.M. De Vito, J.C. Kisicki et al // Arthritis Rheum. 1992. - Vol. 35.-P. 761-764.

114. Kristensen, K. Erythrocyte-methotrexate and disease activity in children: treated with oral methotrexate for juvenile chronic arthritis/ K. Kristensen, S. Nielsen, F. Karup Pedersen, M. Zak // J. Rheumatol. 2000. -Vol. 29, N 3;. -P. 187-189.

115. Lukert, B.P. Glucocorticoid-induced osteoporosis: pathogenesis'and man; agement/ B.P. Lukert, I.G. Raisz // Ann. Int. Med. 1990. -Vol. 112. - P. 352-364.

116. Maenaut, K. Methotrexate osteopathy,, does it exist? / K. Maenaut, R. Westhovens, J. Dequeker // J. Rheumatol. 1996. -Vol. 23(12). P. 21562159.

117. Maetzel, A. How Canadian and US rheumatologists treat moderate or aggressive rheumatoid arthritis: a. survey / Maetzel A, Bombardier C, Strand V, Tugwell P, Wells G.// J. Rheumatol. 1998. - Vol. 25, N 12. - P. 23312338.

118. Mangge, H. Serum cytokines injuvenile rheumatoid arthritis / H. Mangge, H. enzian, G. Siegfried et al // Arthritis &Rheumatism. — 1995. —y. 38. — P. 211-220.

119. Maravic, M. Radiologic progression in early rheumatoid arthritis treated with methotrexate / M. Maravic, C. Bologna, J.P. Daures, et al // J. Rheumatol.- 1999. Vol. 26, N 2. - P. 262-267.

120. Michaels, R.M. Weekly intravenous methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis / R.M. Michaels, D.L. Nashel, A. Leonard et al. // Arthritis Rlieum. 2000. - Vol. 25.- P. 339-341.

121. Michels, H. Is there a renaissance of corticosteroid therapy / H. Michels // Rev. Rhu. (Engl Ed. ). 1997. - Vol. 64(10, suppl). - P. 183-185.

122. Miossec, P. The role of the Thl and Th2 dichotomy in the patho-" genesis of juvenile chronic arthritis / P. Miossec // Rev. Rhum. (Engl. Ed.). 1997. -Vol. 10.-P. 138-139.

123. Moore, T.L. Immunopathogenes of"juvenile rheumatoid arthritis / T.L. Moore // Curr. Opin. Rheumatol. 1999. - Vol. 11. - P. 377-383.

124. Morand, E. Corticosteroids in the treatment of rheumatologic diseases / E. Morand // Curr. Opin. Rheum 1997 - Vol. 9.- P. 200-205.

125. Morand, E. Corticosteroids in the treatment of rheumatologic diseases / E. Morand// Curr.Opin. Rheum.- 1998.-Vol. 23. P. 1102-1106.

126. Nawroth, P.P. Tumor necrosis factor/cachectin interacts with endothelial cell receptor toinduce release of interleukin 1/ P.P. Nawroth, I. Bank, D. Handley, et. al. // J. Exp. Med. — 1986. — Vol. 163. —P. 1363-1375.

127. Niehues, T. Pädiatrische Immunologie und Rheumatologie Klinik fur Kinder-Onkologie-Hamatologie und Immunologie Zentrum fur Kinder- und Jugendmedizin / T. Niehues, G. Horneff, H. Michels, et. al. // Z. Rheumatol. -2004. Vol. 63, N 2. - P. 147-58.

128. O'Dell, J.R. HLA-DRB1 typing in rheumatoid arthritis: predicting response to specific treatments / J.R. O'Dell, B.S. Nepom, C. liaire, et. al. // Ann. Rheum. Dis. 1998. - Vol. 57, N 4. - P. 209-213.

129. O'Dell, JR. Triple therapy with methotrexate, sulfasalazine, and hydroxychloroquine in patients with rheumatoid arthritis / J.R. O'Dell // Rheum. Dis. Clin. North. Am. 1998. - Vol. 24, N 3. - P. 465-77.

130. O'Dell, J.R. Treating rheumatoid arthritis early: a window of opportunity? / J.R. O'Dell // Arthritis Rheum. 2002. -Vol. 46. P. 283-185. ;

131. Oen, K. Disease course and out come of juvenile rheumatoid arthritis in multicenter cohort / K. Oen, P.N. Malleson, D.A. Cabral et al. // J. Rheumatol. 2002. - Vol. 29. P. 1989-1999.

132. Ohosone, Y. Clinical characteristics of patients with rheumatoid arthritis and methotrexate induced pneumonitis / Y. Ohosone, Y. Okano, H. Kameda et. al. // J Rheumatol. 1997. - Vol. 24. N 12. P. 2299-2302.

133. Ortiz, Z. Folic acid and folinic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis / Z. Ortiz, B. Shea, D. Moher // Cochr. Libr. 1999. - P. 143- 147.

134. Oshima, H. Mechanisms of the molecular action of glucocorticoidsr-Jap / H. Oshima // J. Rheumat. 1997. - Vol. 7. P. 1-12.

135. Ouinn, M.A. The therapeutic approach of early intervention, for rheumatoid arthritis: what is the evidence? / M.A. Ouinn, P.G.Conaghan, P. mery//Rheumatology. 2001. - Vol. 40. P. 1211-1220.

136. Paulus, H.E. DC-ART classification revew of relevant clinical studies / H.E. Paulus, K.J. Bulpitt // J. Rheumatol. 1994. - Vol. 21, N 41. - P. 8-20.

137. Peck, B. Rheumatoid arthritis. Early intervention can change outcomes / B. Peck // Adv. Nurse. Pract. 1998. - Vol. 6, N 7. P. 34- 41.

138. Petty, R.E. Revision of proposed classification criteria for juvenile idiopathic arthritis: Durban 1997. / R.E. Petty, J. Baum // J. Rheumatol. -2001.-Vol. 28. P. 1083.

139. Petty, R.E. Revision of the proposed classification criteria for |uvenile idiopathic arthritis / R.E. Petty, T.R. Southwood, J. Broun et al // J. Rheumatol.- 1998.- Vol. 25. P. 1991-1994.

140. Petty, R. Classification of childhood arthritis: 1897-1997 / R.E. Petty // Rev. Rhum. 1997. - Vol. 64, N10. - P. 161-162.

141. Picco, P. 6-Methylprednisolone 'mini-pulses': A new modality of glucocorticoid treatment in systemic onset juvenile chronic arthritis / P. Picco, M. Gattorno, A. Buoncompagni // Scandinavian Journal of Rheumatology (Cochrane Library). 1990. - P. 234.

142. Pincus, T. Rheumatoid arthritis: a medical emergency / T. Pincus // Scand. J. Rheumatol. 1994. - Vol. 23, N 100. - P. 21-30.

143. Pmcus, T. Urgent care and tight control of rheumatoid arthritis: as in diabetes and hypertension: better treatment but shortage of rheumatology / T. Pmcus, A. Gibofsky, M.E. Wemblatt // Arthritis Rheum. 2002. - Vol. 46. P. 851-854.'

144. Prieur, A.M. The piase of corticosteroid therapy in juvenile chronic arthritis / A.M. Prieur//Jour, of Rheumatology. 1993. -P: 1124.

145. Pryor, B; Risk of malignancy in cyclophosmamide treated SEE patients / B; Pryor, S. Bologna, C. Ernst, et al // Arthritis Rheum. - 2002. - Vol. 36. -P. 91.

146. Ramos-Remus, C. Dangers of low-dose corticosteroid therapy in rheumatoid arthritis / C. Ramos-Remus, A.S. Russell //Bull ;Rheum.Dis. -1998.-Vol. 46, N4.-P. 1-4. .

147. Rau, R. Longrterm treatment of: destructive rheumatoid arthritis with methotrexate / R. Rau, B. Schleusser, G. Herborn // J. Rheumatol. 1997. -Vol. 24, N 10. - P. 1881-1889.

148. Ravelh, A. The extended oligoarticular subtype is the best predictor of methotrexate efficacy in uvemle idiopathic arthritis / A. Ravelh, S. Viola, D.C. Mighavacca et al // XIV EULAR Congr Rheumatol, Glasgow. 1999. - VoL 1372.- P. 340.

149. Ravelli A Combination therapy with methotrexate and cyclosporine A in juvenile idiopathic arthritis. Pediatría: II, IRCCS G. Gaslini, Universita di

150. Segal, R. The effect of methotrexate on the; production and activity of interleukin-I; / R. Segal, E. Mozes, M. Yaron, Et alt //Arthr. Rheum. 1989. -Vol- 32, № 4. - P;371-374.

151. Sewell, E. Pathogenesis of rheumatoid arthritis / Sewell E.r Trentham D / E. Sewem// Eancet. 19931 - VoK 341. - P; 283-286,

152. Sliiroky, J.B; High dose intravenous methotrexate for refractory rheumatoid arthritis / J.B. Sliiroky, C. Neville, J. Skelton7/ J. Rheumatoi. -1992. Vol. 19, N 2. - P. 247-251.

153. Smith, V.D. The clinical and immunological effects of pulse methylprednisolone therapy in rheumatoid arthritis / V.D.Smith; M.J. Ahern, P.M. Brooks, et al.// J. Rheumal. • -1999. Vol.15, 2. - P. 233-237.

154. Sokka, T.M. Retrospective study of treating RA patients with various combinations of slow-acting antirheumatic drugs in a county hospital / T.M. Sokka, H.J. Kautiainen, P.J. Hannonen // Scand. J. Rheumatoi. 1997. — Vol. 26,N6.-P. 440-443.

155. Southwood; T.R. New classifications of juvenile idiopathic arthritis Scand / T.R. Southwood // J. Rheumatology. 2000. - Vol. 29, N 114. - P. 28.

156. Southwood, T.R. Oculating concentrations and productionof cytokines and soluble receptors in rheumatoid arthritis patients effects of a singl dose methotrexafe / T.R. Southwood // J: Rheumatology. 2002. - Vol. 42, N 112. -P. 143.

157. Stembrocker, O. Therapeutic criteria in rheumatoid arthritis / O. Stembrocker, C.H. Traeger, R.C: Batterman // Arthritis. Rheum. 1988. -Vol. 31.-P. 315-324.

158. Stenger, A.A. Early effective suppression of inflammation in rheumatoid arthritis reduces radiographic progression / A.A: Stenger, M.A. Van Leeuwen, P.M. Houtman // Br. J. Rheumatoh 1998. - Vol. 37, N11.-P. 1157-1163.

159. Takken, T. Methotrexate for treating juvenile idiopathic arthritis / T. Takken, J. Van der Net, P.J. Ilelders // Cochrane Library. 1996. - P. 247.

160. Thomas, J.A. Pediatric Rheumatology, Fourth Edition / J.A. Thomas // Cochrane Library. 2001. - P. 293.

161. Thomas, J.A. Systemic onset juvenile rheumatoid arthritis / J.A. Thomas, J. Leman // J. Rheumatoi. 2001. - Vol. 74. - P 123-127.

162. Thonas, B. Intravenous methotrexate therapy in rheumatoid arthritis / B. Thonas, I. Thouas // Two years follow up 17 congress of rheumatolody,-Rio de Janeiro.Brasil. 2001. - P. 303.

163. Van de Putt, C. Treatment of rheumatoid arthritis towards disease control / C. Van de Putt, B.A. Leo, L. Van Rtel Piet // Rheumatology in Europe. -1995.-Vol. 2-P. 187-203.

164. Van der Veen, M.J. The effect of methylprednisolone pulse therapy on methotrexate treatment of rheumatoid arthritis / M.J. Van der Veen , J.W. Bijlsma // Clin. Rheumatol. 1993. - Vol. 12, N 4. P. 500-505.

165. Van Ede, A.E. Methotrexate in rheumatoid arthritis: an update with focus on mechanisms involved in toxicity / A.E. Van Ede, R.F. Laan, L.B. Van de Putte // Serum. Arthritis. Rheum. 1998. - Vol. 27, N 5. P. 277-292.

166. Van Zeben, D. Factors predicting outcome o rheumatoid arthritis results of follow up study / D. Van Zeben, J.M. Hazes, A.H. Zwinderman, et al // J. Rheumatol. 1993. -Vol. 20 - P. 1288-1296.

167. Walff, R. Adenosme mediated mefhotrexate-induced attenu ation of leukocyte adherence and emigration in postcappillary venules / R. Walff, H. Asako, D.N. Granger // Arthritis Rheum. 1992. - Vol. 35. - P. 35.

168. Wallace, C.A. On beyond methotrexate treatment of severe uvenile rheumatoid arthri tis / C.A. Wallace // On Exp. Rheumatol. 1999. - Vol. 17 -P. 499-504.

169. Wallace, C.A. Juvenile rheumatoid arthritis outcome and treatment for the 1990 / C.A. Wallace, J.E. Levmson //Rheum/ Dis On North. Am. 1991. -Vol. 17.-P. 891-905.

170. Wallace, C.A. Trial of intravenous pulse cyclophosphamide and methylprednisolon in the treatment of severe systemic onset |uvenile rheumatoid arthritis / C.A. Wallace, D.D. Sherry // Arthritis Rheum. 1997. -Vol. 40.-P. 1852-1855.

171. Weinblatt M.E. Toxicity of low-dose methotrexate in rheumatoid arthritis/ M.E. Weinblatt // J. Rheumatol. 1996. - Vol. 12, N 12. P. 35-9.

172. Weinblatt, M.E. The effect of drug therapy on radiographic progression of rheumatoid arthritis / M.E. Weinblatt, R. Polisson, S.D. Blotner, et al. // Arthritis Rheum. 1998.-Vol. 36. P. 613-619.

173. Weiss, M. Corticosteroids in rheumatoid arthritis / M. Weiss // Semin. Arthr. Rheum. 1989.-Vol. 19.-P. 9-21.

174. Wemblatt, M.E. Rheumatoid arthritis treat now, not later' / M.E. Wemblatt // Ann. Intern. Med. -1996. Vol. 124. - P. 773-774.

175. Wemblatt, M.E. Methotrexate in rheumatoid arthritis A five year prospective multicenter study / M.E. Wemblatt, H. Kaplan, B.E. Germain // Arthritis Rheum. 1994. - Vol. 37. - P. 1492-1498.

176. Westen, L.A. Corticosteroid pulse therapy in active rheumatoid arthritis / L.A. Westen, W.G. Johannes, F.T. Jacobs et al // Seminars in arthritis and Rheumatism. 1993. - Vol. 23, N 3 - P. 183-192.

177. Wolfe, .F United States rheumatologists concerningeffectiveness of disease-modifying antirheumatic drugs and prednisone in the treatment ofrheumatoid arthritis / F. Wolfe, D.A. Albert, T.A. Pincus // Arthritis Care Res. 1998.-Vol. 1, N 5. P. 375-81.

178. Wolfe, F. Remission in rheumatoid arthritis / F. Wolfe, DI. Hawler // J. Rheumatol. 1985. - Vol. 12.- P.245-252.

179. Woo, P. Juvenile chronic arthritis / P. Woo, L.R. Wedderburn // Lance.t -1998 .-Vol. 351.-P. 969-73.

180. Yaron, M. Methotrexate for rheumatoid arthritis / M. Yaron //Tel. Aviv. -2000.-P. 1-60.

181. Yunus, R. Cytosine arabinoside therapy for cutaneous systemic lupus erythematosus / R. Yunus, B.C. Richardson // Arthritis Rheum. 1999. - Vol. 37. P. 16.

182. Zimmerman, H.J. Classification of hepatotoxins and mechanisms of toxicity. In Hepatotoxixity: The adverce effects of dug and other chemicals on the liver.New York / H.J Zimmerman.// Appleton-Century-Crofts. 1978. -Vol. 91.-P. 121.

183. Zvaifler, J.N. Current concepts of pathogenesis of pint destruction in rheuma toid arthritis / J.N. Zvaifler // Rheumatology in Europe. 1995. -Vol. 24, N. 2.-P. 151-154.