Анти В клеточная терапия при системном ювенильном идиопатическом артрите: влияние на активность болезни и показатели иммунного ответа. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат медицинских наук Акулова, Светлана Сергеевна

• Акулова, Светлана Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Акулова, Светлана Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

Введение

Глава 1. Системный ювенильный идиопатический артрит: актуальные вопросы патогенеза и лечения (литературный обзор)

1.1. Иммунопатогенез системного ювенильного идиопатического артрита

1.2. Современная тактика терапии системного ювенильного идиопатического артрита

1.3. Эффективность и безопасность ритуксимаба в терапии ревматоидного артрита и системного ювенильного идиопатического артрита

Глава 2. Материалы и методы исследования

Глава 3. Клиническая и демографическая характеристика пациентов с

системным ювенильным идиопатическим артритом

Глава 4. Эффективность терапии ритуксимабом у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом

4.1. Влияние терапии ритуксимабом на показатели активности у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом

4.1.1. Оценка эффективности ритуксимаба у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом через 6 месяцев после первого курса лечения

4.1.2. Оценка эффективности ритуксимаба у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом через 12 месяцев

4.1.3. Оценка эффективности ритуксимаба у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом через 24 месяца. Причины отмены ритуксимаба

4.2. Влияние анти В клеточной терапии на фоновую терапию у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом

4.3. Общая оценка эффективности терапии ритуксимабом у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом по критериям активности

болезни ILAR

Глава 5. Динамика основных показателей иммунного ответа у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом на фоне анти в клеточной

терапии

Глава 6. Токсичность и переносимость ритуксимаба у пациентов с

системным ювенильным идиопатическим артритом

Клинический пример

Практические рекомендации

Заключение

Выводы

Приложение

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЮИА- ювенильный идиопатический артрит

сЮИА - системный ювенильный идиопатический артрит

АПК - антиген презентирующая клетка

ИДК - индерштатные дендритные клетки

МНС - главный комплекс гистосовместимости (Major histocompatibility complex) ИЛ - интерлейкин

АКРпеди - педиатрические критерии эффективности терапии

Американской коллегии ревматологов

ВАШ - визуальная аналоговая шкала

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

ОРИ - острая респираторная инфекция

РА - ревматоидный артрит

РФ- ревматоидный фактор

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СРВ - С-реактивный белок

ФНО а - фактор некроза опухолей альфа

ИНФ-у - интерферон гамма

НК - клетки - натуральные киллеры

CHAQ - the Childhood Health Assessment Questionnaire

HLA - лейкоцитарный антиген человека (Human leukocyte antigen)

IgG - иммуноглобулин G

IgM - иммуноглобулин M

IgA - иммуноглобулин A

ILAR - Международная лига ревматологических ассоциаций CTLA-4 (cytotocxicT-lymphocyteantigen - 4 антиген

цитотоксических Т-лимфоцитов) Thl- Т-хелперы 1 типа

ТКР- антигенраспознающий рецептор Т-лимфоцитов MBL - манн-связывающий лектин

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анти В клеточная терапия при системном ювенильном идиопатическом артрите: влияние на активность болезни и показатели иммунного ответа.»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) относится к числу наиболее

распространенных и тяжелых хронических воспалительных заболеваний у

детей, которое при неадекватной терапии приводит к быстрой инвалидизации

пациентов [1,2,5,13,57]. Больные системным ЮИА (сЮИА), требуют особого

внимания и терапевтической активности, поскольку исход болезни у них

бывает наиболее тяжелым. У этой группы пациентов часто развиваются

такие грозные внесуставные проявления сЮИА, как фебрильная лихорадка,

кардит, интерстициальные поражения легких и серозит. У половины

пациентов рецидивирует хронический полиартрит (с системными

проявлениями или без них), прогрессирует костно-хрящевая деструкция

суставов и развивается функциональная недостаточность [48,63]. Лечение

сЮИА является сложной проблемой в детской ревматологии, что

обусловлено низкой эффективностью метотрексата [84] и ингибиторов

фактора некроза опухолей а (ФНО а) при этой форме заболевания [37,60]. До

настоящего времени препаратами первого выбора для лечения сЮИА

являются глюкокортикоидные гормоны (ГК) для внутривенного и

перорального применения [10]. Однако у большинства пациентов они не

контролируют течение заболевания, не предотвращают рецидивов системных

проявлений, прогрессирование костно-хрящевой деструкции и

инвалидизации. Длительное применение ГК приводит к тяжелым, часто

необратимым последствиям (нанизм, остеопороз позвоночника,

компрессионные переломы позвонков, гормонзависимость и

гормонрезистентность) [1,2,5,6,7,10]. Современные методы исследования

иммунного статуса способствуют выявлению новых факторов, играющих

важную роль в развитии различных вариантов ЮИА, которые становятся

мишенями для генно-инженерных биологических препаратов. Анти В

клеточная терапия является перспективной для лечения тяжелого

ювенильного идиопатического артрита, резистентного к глюкокортикоидам,

иммунодепрессантам и другим генно-инженерным биологическим препаратам.

Ритуксимаб - химерные моноклональные антитела, специфически взаимодействующие с рецептором СЭ20+ В лимфоцитов человека. В состав моноклональных антител входят вариабельные области мышиных антител к человеческому СБ20+, полученные с помощью В клеточной гибридомы и соединенные с константными областями человеческих антител.

Ритуксимаб связывает молекулу СЭ20+ на поверхности В лимфоцитов и индуцирует их удаление с помощью эффекторных механизмов. По данным клинических испытаний у взрослых пациентов с ревматоидным артритом, терапия ритуксимабом способствует более выраженному клиническому ответу по критериям АКР (Американская коллегия ревматологов), улучшению показателей качества жизни, чем монотерапия метотрексатом [31].

В единичных исследованиях показано, что ритуксимаб успешно может использоваться в лечении аутоиммунных заболеваний у детей (васкулиты, гранулематоз Вегенера, системная красная волчанка, синдром Гудпасчера, ювенильный идиопатический артрит) [32]. Однако до настоящего времени в литературе не описаны результаты длительного лечения ритуксимабом пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом, подробно не изучено его влияние на системные проявления, артрит и показатели иммунного ответа. Не разработан алгоритм эффективного и безопасного лечения ритуксимабом детей с системным ювенильным идиопатическим артритом.

Таким образом, учитывая неуклонно прогрессирующее, агрессивное течение заболевания, развитие жизнеугражающих внесуставных проявлений, тяжелое деструктивно-воспалительное поражение суставов, снижение функциональной способности пациентов, выраженную гормонозависимость и гормонорезистентность, было предпринято настоящее исследование.

Цель исследования: оценить эффективность и влияние на показатели иммунного ответа анти В клеточной терапии ритуксимабом у детей с системным ювенильным идиопатическим артритом. Задачи исследования

1. Изучить возможность достижения ремиссии внесуставных проявлений системного ЮИА на фоне лечения ритуксимабом без назначения преднизолона per os или повышения его дозы.

2. Оценить влияние анти В клеточной терапии на активность суставного синдрома, лабораторные показатели и функциональную способность у пациентов с сЮИА.

3. Проанализировать динамику показателей иммунного ответа на фоне лечения химерными моноклональными антителами к CD20+ В лимфоцитам при сЮИА.

4. Определить частоту развития нежелательных явлений у пациентов с сЮИА в условиях анти В клеточной терапии.

5. Разработать алгоритм лечения ритуксимабом у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом.

Научная новизна

Впервые в мировой детской ревматологической практике проведено длительное исследование эффективности и безопасности анти В клеточной терапии ритуксимабом при тяжелом непрерывно рецидивирующем системном ювенильном идиопатическом артрите, резистентном к глюкокортикоидным гормонам, иммунодепрессантам и другим генно-инженерным биологическим препаратам.

Установлено, что анти В клеточная терапия высоко эффективна при системном ювенильном идиопатическом артрите. Лечение ритуксимабом индуцировало стойкую ремиссию болезни у 58% (35/60) пациентов с тяжелым системным ЮИА, резистентным к иммунодепрессантам, глюкокортикоидам, ингибиторам ФНО а и блокатору ИЛ 6.

Доказано, что терапия химерными моноклональными антителами к CD20+ В лимфоцитам способствовала развитию стойкой ремиссии внесуставных проявлений системного ЮИА, включая такие опасные для жизни, как фебрильная лихорадка, кардит, серозит, пневмонит у 75% пациентов без назначения преднизолона per os или повышения его дозы. Выявлено, что лечение ритуксимабом обеспечивало снижение активности как внесуставных, так и суставных проявлений системного ЮИА. Ремиссия суставного синдрома была зарегистрирована у 58% (35/60) пациентов без внутрисуставных инъекций глюкокортикоидных гормонов. Показано, что в условиях лечения химерными моноклональными антителами к CD20+ В лимфоцитам клинически значимо повысилась функциональная способность у пациентов с сЮИА. Об этом свидетельствует улучшение и полное восстановление функции в суставах и способности к самообслуживанию у 75% (45/60) ранее инвалидизированных пациентов, достоверное снижение индекса функциональной недостаточности по вопроснику CHAQ, улучшение общего самочувствия по субъективной оценке пациента /или родителей.

Установлено, что анти В клеточная терапия позитивно влияла не только на клинические, но и на лабораторные показатели активности болезни. У 58% (35/60) пациентов нормализовались показатели СОЭ, сывороточных концентраций СРБ и иммуноглобулинов G и М, число тромбоцитов, лейкоцитов; уровень гемоглобина повысился в 1,5 раза и достиг границ нормы.

Доказано, что анти В клеточная терапия оказывала подавляющее влияние на показатели иммунного ответа у пациентов с сЮИА. Лечение ритуксимабом вызывало стойкую длительную деплецию CD20+ и CD 19+ В лимфоцитов, снижение числа активированных супрессорно-цитотоксических лимфоцитов с фенотипом CD57+CD8+, CD8+DR+, CD28+, клеток киллеров с фенотипом CD3+16+56, NK-клеток с фенотипом CD 16+56+ (р=0,005).

Нарастание в периферической крови числа СБ 19+ и СЭ20+ В лимфоцитов достоверно коррелировало с обострением системных проявлений болезни (сыпи и лихорадки), повышение числа клеток киллеров, натуральных киллеров и активированных супрессорно-цитотоксических лимфоцитов коррелировало с нарастанием активности суставного синдрома. Показано, что нежелательные явления лечения ритуксимабом у пациентов с сЮИА проявлялись трансфузионными реакциями (с частотой 0,77 на пацинто-год ) и отдаленными нежелательными явлениями: неинфекционными - с частотой 0,36 на пациенто-год и инфекционными -0,33 напациенто-год. Нежелательные явления не являлись причиной прекращения лечения. Частота трансфузионных реакций уменьшалась с каждым последующим курсом лечения ритуксимабом, они купировались приостановлением инфузии, введением антигистаминных препаратов и глюкокортикоидов. Отдаленные нежелательные явления контролировались патогенетической и этиотропной терапией, включавшей гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор, антибиотики и внутривенный иммуноглобулин.

Практическая значимость

В ходе проведенного исследования изучено влияние анти В клеточной

терапии на системные проявления, активность артрита и лабораторные

показатели активности болезни у пациентов с сЮИА. Установлены сроки

развития ремиссии внесуставных и суставных проявлений болезни и

необходимое число курсов лечения ритуксимабом для индукции ремиссии.

Изучена динамика функциональной способности больных в условиях анти В

клеточной терапии. Проведен анализ индивидуальной эффективности

ритуксимаба по педиатрическим критериям Американской коллегии

ревматологов (АКРпедИ). Изучены особенности основных показателей

иммунного ответа при сЮИА и их динамика на фоне анти В клеточной

терапии. Проанализирована частота возникновения нежелательных явлений

при применении химерных моноклональных антител к СБ20+ В

9

лимфоцитам. Разработан алгоритм лечения ритуксимабом пациентов с системным ювенильным идиопатическом артритом.

л

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Акулова, Светлана Сергеевна

выводы

1. Анти В клеточная терапия высоко эффективна при системном ювенильном идиопатическом артрите. Лечение ритуксимабом индуцировало ремиссию болезни у 58% (35/60) пациентов с тяжелым системным ЮИА, резистентным к иммунодепрессантам, глюкокортикоидам, ингибиторам ФНО а и ИЛ 6.

2. Терапия моноклональными антителами к CD20+ В лимфоцитам способствовала развитию ремиссии внесуставных проявлений системного ЮИА, включая такие опасные для жизни как фебрильную лихорадку, кардит, серозит, пневмонит у 75% (45/60) пациентов без назначения преднизолона per os и повышения его дозы.

3. Лечение ритуксимабом обеспечило снижение активности как внесуставных, так и суставных проявлений системного ЮИА. Ремиссия суставного синдрома была достигнута у 58% (35/60) пациентов без внутрисуставных инъекций глюкокортикоидных гормонов.

4. В условиях лечения ритуксимабом у пациентов с сЮИА клинически значимо повысилась функциональная способность. Об этом свидетельствует улучшение и полное восстановление функции в суставах и способности к самообслуживанию у 75% (45/60) ранее инвалидизированных пациентов, статистически значимое снижение индекса функциональной недостаточности по вопроснику CHAQ, улучшение общего самочувствия по субъективной оценке пациента /или родителей.

5. Анти В клеточная терапия позитивно влияла не только на клинические, но и на лабораторные показатели активности болезни. У 58% (35) пациентов нормализовались показатели СОЭ, сывороточный уровень СРБ и иммуноглобулинов G и М, число тромбоцитов, лейкоцитов; уровень гемоглобина повысился в 1,5 раза и достиг границ нормы.

6. Анти В клеточная терапия оказывала подавляющее влияние на показатели иммунного ответа у пациентов с сЮИА. Лечение ритуксимабом вызывало стойкую длительную деплецию С020+ и СБ 19+ В лимфоцитов, снижение числа активированных супрессорно-цитотоксических лимфоцитов с фенотипом СБ57+С08+, СВ8+ЭК+ и СБ28+, клеток киллеров с фенотипом СБЗ+16+56+ и Ж-клеток с фенотипом СБ 16+56+.

7. Нарастание в периферической крови числа В лимфоцитов СБ19+ и С020+ достоверно коррелировало с обострением системных проявлений болезни (сыпи и лихорадки); повышение числа клеток киллеров, натуральных и активированных супрессорно-цитотоксических лимфоцитов с фенотипом С057+СБ8+, СЭ8+В11+, СЭ28+ коррелировало с нарастанием активности суставного синдрома.

8. Нежелательные явления лечения ритуксимабом проявлялись трансфузионными реакциями с частотой 0,77 на пациенто-год, и отдаленными нежелательными явлениями (неинфекционными - 0,36 на пациенто-год и инфекционными - 0,03 на пациенто-год). Нежелательные явления не являлись причиной для прекращения лечения. Частота трансфузионных реакций уменьшалась с каждым последующим курсом лечения ритуксимабом, они купировались приостановлением инфузии, введением антигистаминных препаратов и глюкокортикоидов. Отдаленные нежелательные явления контролировались патогенетической и этиотропной терапией, включавшей гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор, антибиотики и внутривенный иммуноглобулин.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Системный ювенильный идиопатический артрит - это тяжелое, неуклонно прогрессирующее, деструктивно воспалительное заболевание, протекающее с системным поражением внутренних органов, развитием жизнеугрожающих экстраартикулярных проявлений и приводящее к быстрой инвалидизации пациентов. В ходе клинических исследований было установлено, что помимо постоянного рецидивирования системных проявлений и суставного синдрома течение сЮИА характеризуется неэффективностью терапии иммунодепрессантами (метотрексатом, циклоспорином и их комбинацией, в том числе и с глюкокортикоидами для перорального введения), выраженной гормонозависимостью и гормонорезистентностью. Таким образом, у многих больных возможность достижения стойкой ремиссии системных проявлений и суставного синдрома с помощью традиционных базисных противоревматических препаратов по прежнему остается маловероятной. Изучение патогенетических механизмов развития сЮИА позволило создать принципиально новую группу лекарственных средств - генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП). В отличии от традиционных противоревматических препаратов для которых характерны не специфические противовоспалительные и /или иммуносупрессивные эффекты, ГИБП оказывают максимально избирательное воздействие на иммунную систему. Они позволяют устранить необходимое звено в патогенетической цепи, не воздействуя на клетки других органов и систем. Несмотря на существование различных классов ГИБП, лечение системного ювенильного идиопатического артрита представляет сложную терапевтическую проблему. Установлено, что при этой форме ЮИА эффективность лечения ингибиторами ФНО а очень низкая, а эффективность лечения блокаторами ИЛ 6 недостаточная у некоторых пациентов. Учитывая вышеизложенное, особый интерес представляют исследования эффективности и безопасности применения анти В клеточной терапии ритуксимабом при РА, ЮИА и сЮИА.

Эффективность и безопасность ритуксимаба была показана у взрослых пациентов с РА в исследованиях DANCER, REFLEX. В этих исследованиях было показано, что свидетельствует о том, что комбинированная терапия ритуксимабом и метотрексатом более эффективно тормозит деструкцию суставов, чем монотерапия метотрексатом [8,9].

В единичных исследованиях показано, что ритуксимаб успешно может использоваться в лечении аутоиммунных заболеваний у детей (васкулиты, гранулематоз Вегенера, системная красная волчанка, синдром Гудпасчера, ювенильный идиопатический артрит). Однако до настоящего времени в литературе не были описаны результаты длительного лечения ритуксимабом пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом, подробно не изучено его влияние на системные проявления, артрит и показатели иммунного ответа. Не разработан алгоритм эффективного и безопасного лечения ритуксимабом детей с системным ювенильным идиопатическим артритом.

Все вышеизложенное и определяет актуальность настоящего исследования. По дизайну исследование было проспективным, наблюдательным, без группы сравнения.

Под наблюдением находилось 60 детей с системным ювенильным идиопатическим артритом, из них 33 (55%) девочки и 27 (45%) мальчиков в возрасте от 1 года до 18 лет (медиана - 8,7 лет). У подавляющего большинства пациентов был длительно текущий, резистентный к стандартной противоревматической терапии системный ЮНА. Перед включением в исследование у всех больных были выражены внесуставные проявления болезни, высокие лабораторные показатели активности. Наряду с активными внесуставными проявлениями у 97% (58) детей отмечался активный артрит: у 9 (15%) - олигоартрит, у 82% (49) - полиартрит. У 2-х больных (3%) активного артрита не было, отмечались лишь выраженные артралгии. Всем пациентам, включенным в исследование, до начала лечения ритуксимабом, проводилась противоревматическая терапия в различных ill режимах, включая ингибиторы ФНО а (19) и блокатор ИЛ 6 (5) в среднем в течение 4 лет.

Перед началом лечения ритуксимабом всем пациентам проводилось комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование, принятое в детской ревматологии. Оценивали системные проявления, активность суставного синдрома, функциональную активность пациентов, лабораторные показатели активности. Оценка клинических и лабораторных показателей активности проводилась до начала терапии, далее через 3,6,12 и 24 мес. Индивидуальная эффективность терапии ритуксимабом у больных с сЮИА оценивалась по педиатрическим критериям Американской коллегии ревматологов (АКРпеди) через 6, 12, 24 месяца после проведения первого курса лечения ритуксимабом. Целевыми показателями эффективности проводимой терапии считалась частота достижения стадии неактивной болезни и лекарственной ремиссии заболевания. Эффективность и безопасность лечения ритуксимабом оценивалась у всех пациентов, которым был проведен как минимум, один курс инфузий препарата. Терапия химерными моноклональными антителами к CD20+ В лимфоцитам способствовала развитию стойкой ремиссии внесуставных проявлений системного ЮИА, включая такие опасные для жизни как фебрильная лихорадка, кардит, серозит, пневмонит у 75% пациентов без назначения преднизолона per os или повышения его дозы. Число системных проявлений на одного больного достоверно уменьшилось с 4,5 (1,0;5,0) до 0,3 (0,1 ;0,5) (р=0,0001),

Лечение ритуксимабом обеспечивало снижение активности как внесуставных, так и суставных проявлений системного ЮИА. Ремиссия суставного синдрома была зарегистрирована у 58% (35/60) пациентов без внутрисуставных инъекций глюкокортикоидных гормонов (у 9 - после 1-го, у

17 - после 2-го, у 9 - после третьего курса лечения ритуксимабом). Число суставов с активным артритом уменьшилось с 11,0 (1,0;28,0) до 1,7 (0;2,0) р=0,0001), число суставов с нарушением функции - с 19,9 (1,0;28,0) до 3,0

112

1,0;5,0) (р=0,003), число болезненных суставов - с 16,2 (1,0;28,0) до 2,0 (1,0;4,0) (р=0,004), число припухших суставов с с 11,0 (1,0;28,0) до 1,7 (0;2,0) (р=0,0001).

В условиях лечения химерными моноклональными антителами к СБ20+ В лимфоцитам также клинически значимо повысилась функциональная способность пациентов с сЮИА. Функция в суставах и способность к самообслуживанию улучшилась и полностью восстановилась у 75% (45/60) ранее инвалидизированных пациентов, достоверно снизился индекс функциональной недостаточности по вопроснику СНАС> (с 1,5 (1,1;2,9) до 0,25 (0,22;0,3) р=0,001), улучшилось общее самочувствие по субъективной оценке пациента /или родителей (до начала терапии - 60 (10,0; 100,0) баллов по ВАШ, через 24 мес. - 12,0 (0;20) баллов).

Анти В клеточная терапия позитивно влияла не только на клинические, но и на лабораторные показатели активности болезни. У 58% (35) пациентов нормализовались показатели СОЭ (с до 44 (20,0;75,0) мм/ч до 11 (3,0;10;0) мм/ч (р=0,001)), сывороточных концентраций СРБ (с 29,1 (2,8;25,4) г/л до 5,6 (0,1; 6,9) г/л (р-0,003)), иммуноглобулинов в (с 12,0 (9,9; 16,0) г/л до 8,5 (7,0; 11,0) г/л (р-0,001)) и М (с 3,5 (1,2;3,7) г/л до 0,8 (0,25; 1,0) г/л (р=0,001)), число тромбоцитов (с 530 (150,0;580,0) х109/л до 331 (145,0;417,0) х109/л (р=0,001)), лейкоцитов (с 13,0 (7,3;19,0) х109/л до 7,5 (5,3;9,4) х109/л (р=0,005)). Уровень гемоглобина повысился в 1,5 раза и достиг границ нормы (с 105,0 (71,0; 120,0) г/л до 122,0 (110,0;126,0) г/л (р=0,026)). Данные, полученные в ходе исследования, показали, что анти В клеточная терапия высоко эффективна при системном ювенильном идиопатическом артрите. Лечение ритуксимабом индуцировало стойкую ремиссию болезни у 58% (35/60) пациентов с тяжелым системным ЮИА, резистентным к иммунодепрессантам, глюкокортикоидам, ингибиторам ФНО а и блокатору ИЛ 6.

Анти В клеточная терапия оказывала подавляющее влияние на показатели иммунного ответа у пациентов с сЮИА. Лечение ритуксимабом вызывало из стойкую длительную деплецию СБ20+ и СЭ19+ В лимфоцитов, снижение числа активированных супрессорно-цитотоксических лимфоцитов с фенотипом СБ57+СБ8+, С08+011+, С028+, клеток киллеров с фенотипом СОЗ+16+56, ЫК-клеток с фенотипом СБ16+56+ (р=0,005). Нарастание в периферической крови числа СБ 19+ и СЭ20+ В лимфоцитов достоверно коррелировало с обострением системных проявлений болезни (сыпи и лихорадки) (г=0,57; р=0,01 и г=0,58; р=0,02, соответственно), повышение числа активированных супрессорно-цитотоксических лимфоцитов с фенотипом СЭ57+С08+ (г=0,51; р=0,004), СБ8+ОЯ+ (г=0,78; р=0,0001), СБ28+ (г=0,54, р=Ю,005) и клеток киллеров с фенотипом СЭЗ+16+56 (г=0,52; р=0,0014) МС-клеток с фенотипом СБ 16+56+ (г=0,47; р=0,005) коррелировало с нарастанием активности суставного синдрома.

Нежелательные явления лечения ритуксимабом у пациентов с сЮИА проявлялись трансфузионными реакциями (с частотой 0,77 на 100 пациенто-лет), и отдаленными нежелательными явлениями: неинфекционными - с частотой 0,36 на пациенто-год и инфекционными - 0,33 на пациенто-год. Нежелательные явления не являлись причиной прекращения лечения. Частота трансфузионных реакций уменьшалась с каждым последующим курсом лечения ритуксимабом, они купировались приостановлением инфузии, введением антигистаминных препаратов и глюкокортикоидов. Отдаленные нежелательные явления контролировались патогенетической и этиотропной терапией, включавшей гранулоцитарноколониестимулирующий фактор, антибиотики и внутривенный иммуноглобулин.

Таким образом, в ходе проведенного исследования изучено влияние анти В клеточной терапии на системные проявления, активность артрита и лабораторные показатели активности болезни у пациентов с сЮИА.

Установлены сроки развития ремиссии внесуставных и суставных проявлений болезни и необходимое число курсов лечения ритуксимабом для индукции ремиссии. Изучена динамика функциональной способности

114 больных в условиях анти В клеточной терапии. Проведен анализ индивидуальной эффективности ритуксимаба по педиатрическим критериям Американской коллегии ревматологов (АКРпеДи). Изучены особенности основных показателей иммунного ответа при сЮИА и их динамика на фоне анти В клеточной терапии. Проанализирована частота возникновения нежелательных явлений при применении химерных моноклональных антител к С020+ В лимфоцитам. Разработан алгоритм лечения ритуксимабом пациентов с системным ювенильным идиопатическом артритом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Акулова, Светлана Сергеевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеева Е.И., Бзарова Т.М., Валиева С.И., Исаева К.Б, Чомахидзе A.M., Семикина Е.Л., Копыльцова Е.А.,Лисицин А.О., Денисова Р.В.,Гудкова Е.Ю. Ритуксимаб: новые возможности лечения тяжелого рефрактерного ювенильного артрита. //«Вопросы современной педиатрии», 2008, т.7.№2. С 22-29.; Л Вопросы современной педиатрии. Ревматология. Дайджест 2006-2009. С 165-161.

2. Е.И. Алексеева, С.И. Валиева, С.С. Акулова, Т.М. Бзарова, Р.В. Денисова, К.Б. Исаева, Т.В. Слепцова, Е.В. Митенко, Е.Г. Чистякова, А.Н. Фетисова Е.Л. Семикина. Эффективность и безопасность длительного применения ритуксимаба у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом. //«Вопросы современной педиатрии», 2013, т.12.№2. С 89-100.

3. Бурместер Г.-Р., Пецутто А., Улрихс Т., Айхер А. Наглядная иммунология//Москва -2007-стр. 12-82, 95, 174-184.

4. А.Рабсон, А.Ройт, П.Делвз. Основы медицинской иммунологии.//М., «Мир» - 2006 - Р-67, 114-125, 143-145.

5. Е.И. Алексеева, П.Ф. Литвицкий. Ювенильный ревматоидный артрит. Этиология. Патогенез. Клиника. Алгоритмы диагностики и лечения. // Москва - 2007 - стр. 110-116.

6. Alexeeva Е, Bzarova ТМ, Amital Н, et al. Efficacy of rituximab retreatment in refractory juvenile idiopathic arthritis. Clin Exp Rheumatol 2010;29(suppl 2):378.

7. Alexeeva E, Valieva S, Bzarova T, et al. Efficacy of rituximab retreatment in refractory systemic juvenile idiopathic arthritis. Presented at the American College of Rheumatology in Chicago, Illinois; November 4-9, 2011. ACR Abstract 2626.

8. Alexeeva EI, Valieva SI, Bzarova TM, et al. Efficacy and safety of repeat courses of rituximab treatment in patients with severe refractory juvenile idiopathic arthritis. Clin Rheumatol 2011;30:1163-1172.

9. Baughman RP, Lower EE, Bradley DA, Raymond LA, Kaufman A: Etanercept Becerra E, Cambridge G, Leandro MJ. Safety and efficacy of rituximab in patients with rheumatoid arthritis and lung involvement. Presented at the American College of Rheumatology in Washington, DC; November 9-14, 2012. ACR Abstract #502.

10. Beukelman T, Patkar NM, Saag KG, et al. 2011 American College of Rheumatology Recommendation of the Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis: Initiation and Safety Monitoring of Arthritis and Systemic Features. Arthritis Cere & Research 2011; 63:4: 465-482.

11.Bruzzese V. Therapeutic effectiveness of minimal doses of rituximab in a patient with rheumatoid arthritis. Int J Immunopathol Pharmacol 2011;24:265-267.

12.Bukhari M, Abernethy R, Deighton C, et al. BSR and BHPR guidelines on the use of rituximab in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2011;50:2311-2313.

13.Casas M, Lopez-Longo J, Garcia de Castro M, et al. Safety and efficacy of rituximab in patients with chronic infection. Ann Rheum Dis 2008;67.EULAR Abstract #AB0378.

14.Cassidy J.T., Petty R.E. Juvenile idiopathic arthritis. In Cassidy JT, Petty RE, eds. Textbook of pediatric rheumatology, 5th edn. Philadelphia: WB Saunders. 2005.

15.Cheson BD, Leonard JP (2008) Monoclonal antibody therapy for B-cell non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 359:613-626

16.Cohen S.B.,Emery P.,Greenwald M.W et al. foe the REFLEX Trial Group. Rituximab for the rheumatoid arthritis refractory to anti- tumor necrosis factor therapy.Results of multicenter, randomized, double-blind, placebo-

controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthe.Rheum., 2006,54,2793-2806.

17.Cooper N, Arnold DM (2010) The effect of rituximab on humoral and cell mediated immunity and infection in the treatment of autoimmune diseases. Br J Haematol 149:3-13

18.Cooper N, Davies EG, Thrasher AJ (2009) Repeated courses of rituximab for autoimmune cytopenias may precipitate profound hypogammaglobulinaemia requiring replacement intravenous immunoglobulin. Br J Haematol 146:120122

19.Diwakar L, Gorrie S, Richter A, Chapman O, Dhillon P, Al-Ghanmi F, Noorani S, Krishna MT, Huissoon A (2010) Does rituximab aggravate preexisting hypogammaglobulinaemia? J Clin Pathol 63:275-277

20.Dixon WG, Watson K, Lunt M, Hyrich KL, Silman AJ, Symmons DP, British Society for Rheumatology Biologies Register: Rates of serious infection, including site-specific and bacterial intracellular infection, in rheumatoid artritis patients receiving anti-tumor necrosis factor therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologies Register. Arthritis Rheum 2006, 54:2368-2376.

21.Edwards JC, Cambridge G, Leandro MJ (2006) B cell depletion therapy in rheumatic disease. Best Pract Res Clin Rheumatol 20:915-928

22.Edwards JC, Szczepanski L, Szechinski J, et al. Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2004;350:2572-2581.

23.Eisenberg R, Looney RJ (2005) The therapeutic potential of anti-CD20 "what do B-cells do?". Clin Immunol 117:207-213

24.E1-Hallak M, Binstadt BA, Leichtner AM, et al. Clinical effects and safety of rituximab for treatment of refractory pediatric autoimmune diseases. J Pediatr 2007;150:376-382.

25.Emery P, Filipowicz-Sosnowska A, Szczepanski L, et al. Primary analysis of

a double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial of rituximab, an anti-

122

CD20 monoclonal antibody, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate (DANCER trial). Presented at the European League Against Rheumatism in Vienna, Austria; 2005. EULAR Abstract #OP0008.

26. Emery P, Fleischmann RM, Filipowicz-Sosnowska A, et al. Rituximab in rheumatoid arthritis: A double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial. Presented at the 2005 ACR/ARHP Annual Scientific Meeting in San Diego, California; November 12-17, 2005. ACR/ARHP Abstract #1917.

27.Emery P, Fleischmann RM, Filipowicz-Sosnowska A, et al. The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment. Arthritis Rheum 2006;54:1390-1400.

28.Emery P, Sheeran T, Lehane PB, et al. Efficacy and safety of rituximab at 2 years following a single treatment in patients with active rheumatoid arthritis. Presented at the Annual Scientific Meeting of the American College of Rheumatology in San Antonio, Texas; October 16-21, 2004. ACR Abstract #1762.

29.Feito JG, Pereda CA. Rituximab therapy produced rapid and sustained clinical improvement in a patient with systemic onset juvenile idiopathic arthritis refractory to TNF alpha antagonists. J Clin Rheumatol 2009; 15:363365.

30.Fleischmann RM, Emery P, Filipowicz-Sosnowska A, et al. Coadministration of glucocorticoids does not influence efficacy of, but reduces infusion reactions to, rituximab in rheumatoid arthritis: results from the DANCER study. Presented at the European League Against Rheumatism in Vienna, Austria; 2005. EULAR Abstract #SAT0077.

31.Fleischmann RM, Emery P, Filipowicz-Sosnowska A, et al. Coadministration of glucocorticoids does not influence efficacy of, but reduces infusion reactions to, rituximab in rheumatoid arthritis: results from the DANCER study. Presented at the European League Against Rheumatism in Vienna, Austria; 2005. EULAR Abstract #SAT0077.

32.Foeldvari I, Bica B, Dedeoglu F, et al. Efficacy of rituximab in RF factor negative juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis 2009;68.EULAR Abstract #FRI0450.

33.Guerin V, Yakouben K, Lescoeur B, Pedron B, Dalle JH, Baruchel A, Sterkers G (2008) Prolonged agammaglobulinemia despite unaltered B-cell lymphopoiesis after peritransplant-rituximab administration in a child. Transplantation 86:1322-1323

34.Guillen Astete CA, Anton Pages F, Sifuentes Giraldo WA, et al. Juvenile idiopathic arthritis on biologic treatment: new onset adverse events. A retrospective study. Ann Rheum Dis 2010;69.EULAR Abstract #AB0803.

35.Gwynne C, Dillon BR, Lawson T. Rheumatoid arthritis and bronchiectasis: treatment with rituximab. Rheumatology (Oxford) 2010;49:i89-i90.

36.Heiligenhaus A, Miserocchi E, Heinz C, et al. Treatment of severe uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis with anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab). Rheumatology (Oxford) 2011 ;50:1390-1394.

37.Hierse F, Strangfeld A, Listing J, et al. RA patients treated with rituximab -routine care data of the German biologies register RABBIT. Ann Rheum Dis 2008; 67. EULAR Abstract #AB0386.

38.Horneff G, De Bock F, Foeldvari I, et al. Safety and efficacy of combination of etanercept and methotrexate compared to treatment with etanercept only in patients with juvenile idiopathic arthritis (JIA): preliminary data from the German JIA Registry. Ann Rheum Dis 2009;68:519-25.

39.1accheri B, Androudi S, Bocci EB, et al. Rituximab treatment for persistent scleritis associated with rheumatoid arthritis. Ocul Immunol Inflamm 2010;18:223-225.

40.Jansson AF, Sengler C, Kuemmerle-Deschner J, et al. B cell depletion for autoimmune diseases in paediatric patients. Clin Rheumatol 2011 ;30:87-97.

41.Kasher-Meron M., Uziel Y, Amital H. Successful treatment with B-cell depleting therapy for refractory systemic onset juvenile idiopathic arthritis: A case report. Rheumatology (Oxford) 2009;48:445-446.

42.Keystone E, Emery P, Peterfy CG, Tak PP, Cohen S, Genovese MC, Dougados M, Burmester GR, Greenwald M, Kvien TK, Williams S, Hagerty D, Cravets MW, Shaw T (2009) Rituximab inhibits structural joint damage in patients with rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitor therapies. Ann Rheum Dis 68:216—221

43.Keystone E, Fleischmann R, Emery P, Fürst DE, van Vollenhoven R, Bathon J, Dougados M, Baldassare A, Ferraccioli G, Chubick A, Udell J, Cravets MW, Agarwal S, Cooper S, Magrini F (2007) Safety and efficacy of additional courses of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis: an open-label extension analysis. Arthritis Rheum 56:3896-3908

44.Kimby E (2005) Tolerability and safety of rituximab (MabThera). Cancer Treat Rev 31:456-473

45.Kuek A, Hazleman BL, Gaston JH, et al. Successful treatment of refractory polyarticular juvenile idiopathic arthritis with rituximab. Rheumatology (Oxford) 2006;45:1448-1449.

46.Kumar S, Witty N, Majithia V. Rituximab as a successful treatment for refractory uveitis in rheumatoid arthritis. J Investig Med 2010;58:359.SRM Abstract #9.

47.Lagares C, Camps M, Ortego N, Sánchez-Román J, BIOGEAS Study Group: Off-abel use of rituximab in 196 patients with severe, refractory systemic autoimmune diseases. Clin Exp Rheumatol 2010, 28:468-476.

48.Lawrence RC, Heimick CG, Arnett FC, et al. Estimates of the prevalence of arthritis and selected musculoskeletal disorders inthe United States. Arthritis Rheum 1998;41: 778-99

49.Lim SH, Esler WV, Zhang Y, Zhang J, Periman PO, Burris C, Townsend M (2008) B-cell depletion for 2 years after autologous stem cell transplant for NHL induces prolonged hypogammaglobulinemia beyond the rituximab maintenance period. Leuk Lymphoma 49:152-153.

50.Lomater C., Gerloni V., Gattinara M., Mazzotti J., Cimaz R., Fantini F. Systemic onset juvenile idiopathic arthritis: a retrospective study of 80 consecutive patients followed for 10 years. J. Rheumatol. 2000; 27: 491-496.

51 .Looney RJ, Srinivasan R, Calabrese LH (2008) The effects of rituximab on immunocompetency in patients with autoimmune disease. Arthritis Rheum 58:5-14

52.Martini A. Systemic juvenile idiopathic arthritis. Dipartimento di Pediatria, Universitá di Genova, Pediatria II e Reumatologia, Istituto G Gaslini, Genova, Italy. Autoimmun Rev. 2012 Nov;12(l):56-9

53.Matteson EL, Dellaripa PF, Ryu JH, et al. Open-label, pilot study of the safety and clinical effects of rituximab in patients with rheumatoid arthritis-associated interstitial pneumonia. Presented at the American College of Rheumatology in Chicago, Illinois; November 4-9, 2011. ACR Abstract #2212.

54.Mease PJ (2008) B cell-targeted therapy in autoimmune disease: rationale, mechanisms, and clinical application. J Rheumatol. 35:1245-1255

55.Nahir AM, Pavelka K, Edwards JCW, et al. Selective depletion of CD20+ B cells with a single course of rituximab: pronounced and sustained benefits for up to 48 weeks in patients with rheumatoid arthritis. Presented at the Annual European Congress on Rheumatology in Berlin, Germany; June 9-12, 2004. EULAR Abstract #FRI0131.

56.Narváez J, Díaz-Torné C, Jüanola X, et al. Rituximab therapy for refractory systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis 2009;68:607-608.

57.Panayi GS. B cell-directed therapy in rheumatoid arthritis - clinical experience. J Rheumatol Suppl 2005;32:19-24.

58.Park J, Kedar E, Sacksen I, et al. Inflammatory meningeal involvement in patients with rheumatic diseases responsive to rituximab. Presented at the American College of Rheumatology in Washington, DC; November 9-14, 2012. ACR Abstract #1927.

59.Pereda CA, Garcia Feito J. Rituximab: sustained clinical improvement in a patient with systemic onset rheumatoid idiopathic arthritis refractory to anti-TNF: 8 months follow up. Ann Rheum Dis 2008; 67. EULAR Abstract #AB0940.

60.Petty RE, Southwood TR, Manners P, et al. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton, 2001. J Rheumatol 2004; 31:390-2.

61.Prince FH, Twilt M, ten Cate R, et al. Long-term follow-up on effectiveness and safety of etanercept in juvenile idiopathic arthritis: the Dutch national register. Ann Rheum Dis 2009;68:635-41.

62.Pixley J, Lisagor P. Pleural disease secondary to rheumatoid arthritis may respond to rituximab. Clin Immunol 2008;127:S92.FOCIS Abstract #Sa.36.

63.Puechal X, Gottenberg J-E, Berthelot J-M. Rituximab therapy for systemic vasculitis associated with rheumatoid arthritis in the autoimmunity and rituximab registry. Presented at the American College of Rheumatology in Chicago, Illinois; November 4-9, 2011. ACR Abstract #2384.

64.Quartier P, Brethon B, Philippet P, Landman-Parker J, Le Deist F, Fischer A (2001) Treatment of childhood autoimmune haemolytic anaemia with rituximab. Lancet 358:1511-1513

65.Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Munoz S, Soto MJ, BIOGEAS STUDY Group: A systematic review of the off-label use of biological therapies in systemic autoimmune diseases. Medicine (Baltimore) 2008, 87:345-364.

66.Ravelli A, Martini A. Juvenile idiopathic arthritis. Lancet 2007;369:767-78.

67.Roche trials database. Efficacy and safety of rituximab in patients with rheumatoid arthritis? A multicenter, open-label, uncontrolled Phase III b study. Available at study. Accessed on January 27, 2012.

68.Salliot C, Dougados M, Gossec L. Risk of serious infections during rituximab, abatacept and anakinra treatments for rheumatoid arthritis: metaanalyses of randomised placebo-controlled trials. Ann Rheum Dis 2009;68:25-32.

69.Salmaso A, Teruzzi B, Gattinara M, et al. Rituximab in juvenile idiopathic arthritis (JIA) non responsive to anti-TNF: experience of 14 patients treated. Ann Rheum Dis 2010; 69.EULAR Abstract #SAT0461.

70.Sandborg C, Mellins ED. N Engl J Med .A new era in the treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis. 2012 Dec 20;367(25):2385-95.

71. Schulz H, Bohlius J, Skoetz N, Trelle S, Kober T, Reiser M, Dreyling M, Herold M, Schwarzer G, Hallek M, Engert A (2007) Chemotherapy plus rituximab versus chemotherapy alone for B-cell non-Hodgkin's lymphoma.

Cochrane Database Syst Rev (4): CD003805

/

72.Silverman GJ, Weisman S: Rituximab therapy and autoimmune disorders: prospects for anti-B cell therapy. Arthritis Rheum 2003, 48:1484-1492.

73.Singh JA, Fürst DE, Bharat A, et al. 2012 update of the 2008 American College of Rheumatology recommendations for the use of disease-modifying antirheumatic drugs and biologic agents in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012;64:625-639.

74. Smolen JS, Keystone EC, Emery P, et al. Consensus statement on use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007; 66:143-150.

75.Smolen JS, Landewe R, Breedveld FC, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis 2010; 69:964-975.

76.Solimán MM, Hyrich KL, Lunt M, et al. Effectiveness of rituximab in patients with rheumatoid arthritis: observational study from the British Society for Rheumatology Biologies Register. J Rheumatol 2012; 39:240246.

77. Steinbroker O., Traeger C.H., Batterman R.S. Terapeutic criteria in rheumatoid arthritis.//J.Am.Med.Assoc. - 1949 - V. 140/ - P-659-662.

78.Strand V, Balbir GA, Pavelka K, et al. Sustained benefit in rheumatoid arthritis following one course of rituximab: improvements in physical function over 2 years. Rheumatology Oxford 2006; 1-9.

79.Strangfeld A, Eveslage M, Kekow J, et al. Effectiveness of treatment with rituximab depends on autoantibody status - results from 2 years of experience in the German biologies register RABBIT. Arthritis Rheum 2009; 60.ACR/ARHP Abstract #1695.

80.Szechinski J, Szczepanski L, Filipowicz-Sosnowska A, et al. Treatment of RA with rituximab leads to selective peripheral b-cell depletion with minimal effect on immunoglobulins. Ann. Rheum. Dis. 2003 P-62.

81.Teng YK, Levarht EW, Hashemi M, Bajema IM, Toes RE, Huizinga TW, van Laar JM (2007) Immunohistochemical analysis as a means to predict responsiveness to rituximab treatment. Arthritis Rheum 56:3909-3918

82.Van Vollenhoven R, Emery P, Fleischmann RM, et al. Safety and tolerability of rituximab in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis (RA): results from the dose-ranging assessment international clinical evaluation of rituximab in RA (DANCER) study. Presented at the European League Against Rheumatism in Vienna, Austria; 2005. EULAR Abstract #SAT0072.

83.Van Vollenhoven RF, Schechtman J, Szczepanski LJ, et al. Safety and tolerability of rituximab in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: Results from the dose-ranging assessment international clinical evaluation of rituximab in rheumatoid arthritis (DANCER) study. Presented at the Annual Scientific Meeting of the American College of Rheumatology in San Diego, California; November 12-17, 2005. ACR Abstract #1922.

84.Verbist C, Joos R, Vandercruyssen B, et al. Rituximab as an alternative treatment for polyarticular juvenile idiopathic arthritis refractory to disease-modifying anti-rheumatic drugs and TNF-alpha blockers. Ann Rheum Dis 2008;67. EULAR Abstract #AB0947.

85. Wallace C.A., Giannini E.H., Huang B., Itert L., Ruperto N. Childhood

Arthritis Rheumatology Research Alliance (CARRA), Pediatric

Rheumatology Collaborative Study Group (PRCSG) and Paediatric

Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO), American

College of Rheumatology provisional criteria for defining clinical inactive

129

disease in select categories of juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Care Res. 2011;63:929-936.

86.Wheater G, Hogan VE, Teng YKO, et al. Suppression of bone turnover by B-cell depletion in patients with rheumatoid arthritis. Osteoporos Int 2011; 22:3067-3072.

87.Woo P, Southwood TR, Prieur AM, et al. Randomized, placebo-controlled, crossover trial of low-dose oral methotrexate in children with extended oligoarticular or systemic arthritis. Arthritis Rheum 2000; 43:1849-57.