Роль наследственных (иммуногенетических) и средовых (инфекционных) факторов в развитии ювенильных артритов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, доктор медицинских наук Жолобова, Елена Спартаковна

• Жолобова, Елена Спартаковна
• доктор медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Жолобова, Елена Спартаковна

ВВЕДЕНИЕ 1

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 24

1.1.1. Классификация ювенильного (ревматоидного) артрита 25

1.1.2. Классификация реактивного артрита 32

1.2. Этиология и патогенез ювенильных артритов 34

1.2.1. Роль наследственных факторов в предрасположенности к ювенильным артритам 35

1.2.2. Роль инфекции в развитии и поддержании хронического, воспалительного процесса в суставах при ювенильных артритах 42

1.2.3. Взаимосвязь иммуногенетической предрасположенности и инфекционных факторов в развитии ювенильных артритов 50

1.2.4. Патогенез ювенильного ревматоидного артрита 54

1.3. Возможности этиотропного лечения ювенильных артритов 55

1.3.1. Лечение ювенильного ревматоидного артрита с учетом возможных этиологических факторов 56

1.3.2. Лечение реактивных артритов, с учетом этиологических факторов 61

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 66

2.1. Характеристика обследованных больных 66

2.2. Методы обследования 69

2.2.1. Методы традиционного обследования 70

2.2.2. Специальные методы обследования 71

2.3. Методы лечения ювенильных артритов, с учетом выявленной инфицированности 75

Глава 3. РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ФАКТОРОВ

В ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К ЮВЕНИЛЬНЫМ

АРТРИТАМ 78

3.1. Иммуногенетические особенности ювенильного артрита 78

3.2. Клинико-иммуногенетические особенности различных форм и вариантов течения ювенильного ревматоидного артрита 88

3.2.1. Клинико-иммуногенетические особенности аллергосепсиса Висслера-Фанкони 89

3.2.2. Клинико-иммуногенетические особенности аллергосентического варианта ювенильного ревматоидного артрита 93

3.2.3. Клинико-иммуногенетические особенности варианта Стилла 96

3.2.4. Клинико-иммуногенетические особенности преимущественно суставной формы ЮРА 97

3.3. Клинико-иммуногенетические особенности ювенильного спондилоартрита 103

3.4. Клинико-иммуногенетические особенности хронического реактивного артрита 106

3.5. Клинико-иммуногенетические особенности реактивного артрита 109

3.6. Основные ассоциации HLA-антигенов с предрасположенностью к ювенильному артриту, его различным формам и вариантам течения 112

Глава 4. РОЛЬ ИНФЕКЦИОННЫХ ФАКТОРОВ

В РАЗВИТИИ ЮВЕНИЛЬНЫХ АРТРИТОВ 116

4.1. Распространенность и значение хламидийной инфекции при ювенилыюм артрите 117

4.1.1. Частота и структура хламидийной инфекции у больных с аллергосепсисом Висслера-Фанкони 122

4.1.2. Частота и структура хламидийной инфекции у больных с аллергосептическим вариантом ЮРА 123

4.1.3. Частота и структура хламидийной инфекции у больных с системной формой ЮРА, вариантом Стилла 125

4.1.4. Частота и структура хламидийной инфекции у больных с суставной формой ЮРА 126

4.1.5. Частота и структура хламидийной инфекции у больных с ювешшьным спондилоартритом 128

4.1.6. Частота и структура хламидийной инфекции у больных с хроническим реактивным артритом 129

4.1.7. Частота и структура хламидийной инфекции у больных с реактивным артритом 131

4.1.8. Особенности выявления маркеров хламидийной инфекции при различных формах ювенильного артрита 134

4.2. Распространенность и значение инфицированности бактериями кишечной группы у больных ювенильным артритом 140

4.3. Инфицированность вирусами больных ювенильным артритом 150

4.4. Частота и значение геликобактерной инфекция у детей с хроническими воспалительными заболеваниями суставов 154

Глава 5. ТАКТИКА ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ЮВЕНИЛЬНЫМ АРТРИТОМ С УЧЕТОМ ВЫЯВЛЕННОЙ

ИНФИЦИРОВАННОСТИ 159

5.1. Внутривенный иммуноглобулин в комплексной терапии системных форм ювенильного ревматоидного артрита 161

5.1.1. Клиническая характеристика больных системными формами ЮРА, получивших в комплексной терапии внутривенный иммуноглобулин 163

5.1.2. Влияние терапии внутривенным иммуноглобулином на течение системных форм ювенильного ревматоидного артрита и аллергосепсиса Висслера-Фанкони 170

5.2. Лечение ювенильного ревматоидного артрита, ассоциированного с хламидийной инфекцией , 179

5.3. Лечение ювенильного ревматоидного артрита, ассоциированного с кишечной инфекцией 181

5.4. Лечение эрозивно-язвенных изменений желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированного с ЯР-инфекцией, у больных с ювенильным артритом 182

Глава 6 ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ

РЕАКТИВНЫХ АРТРИТОВ У ДЕТЕЙ 185

6.1. Оценка эффективности терапии антибиотиками острого и хронического реактивного артрита, ассоциированных с хламидийной инфекцией 190

6.2 Оценка эффективности сочетанной терапии иммуномодуляторами и антибиотиками) в лечении хронического реактивного артрита на фоне персистирующей хламидийной инфекции

6.2. Лечение острого и хронического реактивного артрита, ассоциированного с кишечной инфекцией

Глава 7. ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ОБСУЖДЕНИЕ

РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль наследственных (иммуногенетических) и средовых (инфекционных) факторов в развитии ювенильных артритов»

Актуальность проблемы

Ювепильными артритами (ЮА) страдает около 0,1% детского населения. В настоящее время в Российской Федерации, как и во всем мире, наблюдается тенденция к неуклонному росту распространенности ревматических болезней, в том числе хронических артритов у детей. В 2003 году распространенность ревматических заболеваний составила 170,7 на 100.000 детей до 18 лет (Баранов А.А., Алексеева Е.И., и др. 2003г., Кузьмина H.H., 2003). В структуре заболеваемости на первом месте стоят реактивные артриты (РеА), на втором ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА).

Несмотря на значительные достижения в диагностике и лечении ЮА, этиология и патогенез их во многом остаются неясными (J.T.Cassidi., R.T.Petty, 2002, Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е., 2004). Накоплены данные, свидетельствующие о роли наследственных, генетических и средовых факторов в развитии ЮА (Glass D.N. 1999, Albani S., 1994., Lang B.A., 1998). Определен тип наследования ювенильного артрита - мультифакториальный. В развитии ювенильных артритов предполагается участие и взаимодействие большого числа различных факторов - средовых и наследственных (Cassidi J.T., Petty R.E. 2002, Glass D.N., Gianini E.H 1999, Southwood T.R., Gaston J.S 1993, Lang B.A., Shore A: 1990, Prier A.M 2001).

В то время как для некоторых ревматических заболеваний выявлена связь с инфекциями - (для острой ревматической лихорадки, реактивного артрита, болезни Лайма) для ювенильного ревматоидного артрита этиологическое значение инфекции предполагается, однако оно до сих пор не доказано. Отсутствие окончательного представления об этиологии ЮА создает ряд проблем в вопросах классификации ювенильных артритов, их профилактики и лечения.

Ювенильные артриты представляют собой чрезвычайно гетерогенную группу заболеваний, отличающихся по клинической картине, течению, чувствительности к терапии и исходам. Изучение природы хронических артритов, особенностей клиники и лабораторных показателей позволило к настоящему времени выделить определенные нозологические формы ювенильного артрита.

Современные классификации включают: Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА), ювенильный анкилозирующий спондилоартрит (ЮАС), ювенильный спондилоартрит (ЮСА), реактивный артрит, болезнь Рейтера, псорнатическую артропатию (ПсА). Большое разнообразие нозологических форм и вариантов течения ювенильных артритов, отсутствие знаний этиопатогенеза для большинства случаев ЮА, приводит к тому, что структура данной патологии постоянно меняется. Нет единства в классификациях ювенильных артритов в Европейской и Американской ревматологических ассоциациях (Prier A.M. - 1996, Cassidy J.T., Levinson J.E., Bass J.С. - 1996, Fink C.W. - 1995). Все они отличаются от Международной классификации болезней X пересмотра. Принятая в Дурбане в 1997г. классификация хронических артритов, с введением нового, объединяющего хронического артриты, термина - ювенильный идиопатический артрит, по-видимому, также не является окончательной (Petty R.E., Southwood T.R., Braun J.-1998). Отсутствие единой классификации ювенильных артритов, безусловно, свидетельствует о большом количестве разнообразных факторов, участвующих в развитии ЮА - наследственных и средовых. Только выявление конкретных причин их развития (в совокупности и взаимодействии) для всех вариантов ювенильного артрита позволит окончательно оформить классификацию этой патологии.

Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) - наиболее часто встречающееся заболевание из группы хронических артритов. ЮРА, согласно современным представлениям, является заболеванием, в основе которого лежит иммунная аутоагрессия, развивающаяся в ответ на чужеродные антигены или измененные, иод воздействием инфекционных факторов, собственные белковые структуры, IlLA-антпгены. ЮРА сам по себе также представляет собой гетерогенную группу, в которой выделяют различные формы и варианты течения.

Традиционно принято выделение системных (суставно-висцеральных) и суставных форм. Наиболее тяжело протекают системные формы ЮРА, особенно аллергосеитический вариант ЮРА и аллергосепсис Висслера-Фанконн. Выделение аллергосеиснса Внсслера-Фанкони, как отдельной нозологической формы дискутируется до настоящего времени. Ряд ведущих ревматологов рассматривает это заболевание как вариант системной формы ЮРА с отсроченным суставным синдромом (Cassidi J.T., Petty R.E. - 2002), моноцикличекое течение системной формы ЮРА (Shneider R., Laxer R.M. - 1998, Shneider R., Laxer R.M. - 1999), ревматоидоподобное заболевание.

Для аллергосептического варианта системной формы ЮРА характерно острое начало с фебрильной лихорадкой, пятнисто-папулезными высыпаниями на коже, полисерозитом, кардитом, пневмонитом, гепатоспленомегалией, лимфаденопатией. Гематологические изменения характеризуются гиперлейкоцитозом до 30 тыс, выраженным нейтрофильным сдвигом, анемией, птертромбоцитозом, повышением СОЭ до 60-80 мм/час. В дебюте суставной синдром может присутствовать в виде артралгнй, нестойких артритов, с развитием в дальнейшем олигоартритов и ограниченных полиартритов. Особенности клинико-гсматологнческой картины с большой степенью вероятности позволяют предполагать в развитии этого варианта заболевания участие бактериально-вирусной инфекции (Шахбазян И.Е.1979, 2002)

Ведущую роль инфекции можно предположить и в возникновении аллергосенсиса Висслера-Фанкони. Его основным клиническим отличием от аллергосептического варианта ЮРА является отсутствие стойкого прогрессирующего суставного синдрома. У ряда больных с аллергосепсисом Висслера-Фанкони имеется возможность выхода в стойкую, длительную клинико-лабораторную ремиссию, а возможно и в полное здоровье. В то же время, у других больных с этим же заболеванием через нескольких месяцев, а иногда и лет происходит трансформация в аллергосегггичесюш вариант ЮРА. Окончательно роль инфекции в возникновении и поддержании аллергосептического варианта ЮРА и аллергосепсиса Висслера-Фанкони не изучена. Выявление связи с инфекцией позволит проводить раннюю, адекватную этиотропную терапию и возможно предотвратить трансформацию аллергосепсиса Висслера-Фанкони в тяжелый ЮРА.

До настоящего времени проведение дифференциальной диагностики этих состояний в дебюте практически невозможно, нет маркеров, позволяющих прогнозировать течение аллергосепсиса Висслера-Фанкони и аллергосептического варианта ЮРА. Выявление иммуногенетических ассоциаций с этими заболеваниями позволило бы подтвердить или отвергнуть единство аллергосепсиса

Висслера-Фанкони и ЮРА, прогнозировать течение патологического процесса, более адекватно проводить терапию этих заболеваний.

Вариант Стилла существенно отличается от аллергосептического варианта ЮРА. Для него характерно подострое начало с полиартритом или с генерализованным суставным синдромом, активностью пролиферативных процессов и быстрым развитием деформаций, контрактур и инвалидизации больных. Из внесуставных проявлений отмечаются гепатосиленомегалия, лимфаденопатия, реже (у маленьких детей) - кардит, полисерозит. Гематологические изменения сводятся к умеренному лейкоцитозу, анемии, повышению СОЭ. Несмотря на четкое клиническое отличие аллергосептического варианта от варианта Стилла - разделение их признается далеко не всеми ревматологами. Предложенное Jacobs P.R разделение системной формы . на варианты с олигоартритом в дебюте и полиартритом не нашло широкой поддержки и редко учитывается в современных классификациях. Определение клинико-иммуногенетических особенностей этих вариантов позволит подтвердить необходимость разделения этих вариантов течения системного ЮРА.

Иммуногенетические особенности ЮРА и его отдельных вариантов довольно хорошо известны. Выделяют олнгоартрит мальчиков старшего возраста, ассоциированный с HLA-B27, олнгоартрит маленьких девочек, с частым обнаружением АНФ и риском развития ревматоидного увеита, ассоциированного с IILA-B2 и DR5 антигенами (Murray K.J., Moroldo M.B. - 1999, Oen К., Petty R.E -1982, Prieur A.M. - 1987), полиартрит старших девочек, серонозитивный по РФ, маркером которого является IILA-DR-4 (Moore T.L., Oldfather J.W., Osborn T.G. -1984, Vehe R.K., Begovich A.B., Nepom B.S. - 1990). Иммуногенетические маркеры системных форм ЮРА выявляются не столь четко,

Несмотря на обилие иммуногенетических исследований, проведенных у больных ЮРА в мире, в России такие обследования единичны (Иванова II.В, Рахимов С.А., 1989). В то же время известно, что различные расы и национальности имеют отличия в распределении HLA антигенов, и у различных этнических групп определяются собственные ассоциации ряда заболеваний с антигенами гистосовместимости.

Роль инфекции в развитии различных нозологических форм ЮА изучена недостаточно, особенно в отношении ЮРА, несмотря на предположение о провоцирующем и даже этиологическом значении инфекционных факторов. До настоящего времени недостаточно изучена даже связь ЮРА с так называемыми «артритогенными инфекциями» - хламидиозом, кишечными (сальмонеллезом, дизентерией, иерсиниозом и др.). Связь ЮРА с вирусными инфекциями изучалась выборочно (Pritchard M.N., Mattehews N., Munro J - 1989, Norton J.J., Miller L.S., Tucher L.B. - 1993, Olivera S.A., Brando A.B. - 1996, Лозовская E.C. - 1996).

Недавно было показано, что инфицирование хламидиями больных ЮРА, влияет на течение самого заболевания, в первую очередь на характер суставного синдрома (Чистякова Е.Г. - 1998). В то же время нет четкого представления о необходимости лечения так называемых «артритогенных» инфекции у больных ЮРА, в случае их выявления.

Ранее не оценивался эффект антибактериальной терапии при различных вариантах ЮРА, ассоциированных с хроническими персистирующимн инфекциями. В то же время теоретически можно предположить, что инфекция играет не только триггерную роль в развитии aprpirroB, но и поддерживает аутоиммунный процесс, лежащий в основе развития ЮРА. В последние годы некоторые известные ревматологи вновь возвращаются к поиску инфекционной причины развития ревматоидного артрита (Postepski J., Opoka-Winarska V - 2003, Toivanen P. - 2003). ;

Реактивные артриты, и в том числе болезнь Рейтера - становятся все более частой патологией в детском возрасте. Только у части больных РеА заканчивается выздоровлением. У большинства больных происходит рецидивирование артрита, трансформация в хронические формы РеА, ЮСА, ПсА, возможно в ЮРА (Kanakodi-Tsakalidou F., Pratsidou-Gertsi P., Perdalos G. - 1998). Причины хронизации РеА, трансформации в другие заболевания недостаточно изучены.

Хорошо известна связь кишечных и урогенетальных инфекций с развитием реактивных артритов, особенно у взрослых пациентов. К этиологичеким факторам реактивного артрита относят урогенитальную инфекцию, вызванную Chlamydia Trachomatis, уреагтлазмой а также гоннорею. Этиологическим фактором иостэитероколитичекского реактивного артрита являются Yersinia (Tacciti G,

Trapani S. - 1994), Salmonella (Samuel M.P., Zwillish S.I I. - 1994), Shigella (Davies N.E., Haverty J.R. - 1969), кампилобактер (Johnsen K. - 1983).

До середины XX века в структуре реактивных артритов преобладали постэнтероколитические реактивные артриты. В последнее время, в условиях эпидемии, вызванной хламидийной инфекцией, в структуре реактивного артрита все большую долю стали составлять артриты, ассоциированные с хламидийной инфекцией (Braun J., Laiko S., Treharne J.-1994, Taylor-Robinson D., Thomas В., Rooney M -1998, Чистякова Е.Г.- 1998, Schumacher II.R-2002).

В этиопатогенезе реактивных артритов основное значение придается не только инфекции, но и наследственной предрасположенности, но истинный характер взаимоотношений макро и микроорганизма все еще не решен. Антиген гистосовместимости HLA-B27 выявляется у 60-90% больных реактивным артритом и болезнью Рейтера, связанным с кишечными инфекциями и Chlamydia Trachomatis. Было обнаружено, что антитела к ряду микроорганизмов перекрестно реагирует с IILA - В27. Это объясняется феноменом молекулярной мимикрии, согласно которой, белки клеточной стенки ряда кишечных бактерий и хламидий, имеют структурное сходство с отдельными участками молекулы HLA-B27. Допускается, что перекрестно реагирующие антитела способны оказывать повреждающее действие на собственные клетки организма, которые экспрессируют достаточное для этого число молекул HLA-B27. С другой стороны считают, что такое перекрестное реагирование может препятствовать осуществлению адекватного иммунного ответа, , способствуя персистированию и хронизации инфекции.

Особенностью хламидийной инфекции является внутриклеточное наразитирование, широкий спектр способов заражения, что и объясняет распространение этой инфекции (Гранитов В.М. - 2002). Восприимчивость к хламидиям всеобщая, после перенесенной инфекции стойкого иммунитета не возникает. Особенностью хламидий является существование их в двух формах - в виде ретикулярных и элементарных телец. При этом выработка антител и фагоцитоз возможен только тогда, когда хламидии находятся в стадии элементарных телец в межклеточном пространстве. Когда хламидии находятся в стадии ретикулярных телец внутри клетки, они абсолютно недоступны для антител, лимфоцитов и макрофагов. Хламидин имеют также способность формировать L-формы, под воздействием неадекватных доз антибиотиков и антибиотиков, к которым хламидин оказываются нечувствительны. Неадекватный иммунный ответ у предрасположенных лиц и особенности жизненного цикла самой хламидин приводят к развитию хронической, персистирующий хламидийной инфекции, поддержанию воспалительного процесса, в том числе и в суставах (Панасюк А.Ф., Солдатова С.И., Шубин C.B. - 1998, Beutlcr A.M., Whittum-Hudson J.А. - 1994, Schumacher H.R. - 2000). Эти особенности хламидийной инфекции обусловливает чрезвычайные трудности в лечении реактивных артритов, ассоциированных с хламидийной инфекцией.

Предлагаемые схемы лечения реактивных артритов, ассоциированных с хламидийной инфекцией, варьируют от нескольких дней антибактериальной терапии до многомесячного лечения антибиотиками в сочетании с иммуномодулирующими средствами (Handsfield II., Ronald А.-1992, Yli-Kerttula T., Luukkainen F.-2001, Коровина I I.A.-1997). В настоящее время отсутствуют четкие схемы адекватной терапии хронического реактивного артрита и болезни Рейтера, ассоциированного с хламидийной инфекцией. Монотсрапия антибиотиками в большинстве случаев оказывается недостаточно эффективной. При хроническом течении хламидиоза имеются данные об эффективности иммуномодуляторов, таких как, Тактивин, Ликопид, Полиоксидиний. Однако возможность использования иммуномодуляторов при остром и хроническом реактивном артрите у детей еще недостаточно изучена.

Представляет интерес вопрос о необходимости и возможности лечения хдамидийной инфекции у больных ЮРА с использованием иммуномодуляторов.

Большое значение имеет определение прогноза ЮРА, так как заболевание у большинства больных приводит к инвалидности, нарушению качества жизни, социальной дезадаптации. Уточнение прогноза может дать изучение иммуногенетических маркеров прогноза ЮРА, РеА и других хронических артритов детского возраста.

Таким образом, актуальность изучения вопросов иммуногенетической предрасположенности к ЮХА и роли инфекционных факторов в развитии и поддержании хронических артритов у детей определяется следующими факторами:

-ЮРА и РеА - являются достаточно частыми заболеваниями детского и подросткового возраста, в последние годы отмечается неуклонный рост этой патологии, особенно реактивных артритов;

-ЮРА чрезвычайно гетерогенная группа заболеваний, до настоящего времени нет единой классификации ЮРА, отражающей все многообразие вариантов этой патологии, иммуногенетические маркеры отдельных вариантов течения ЮРА могут помочь в ре - классификации структуры ЮРА.

- Остается актуальным вопрос о выделении отдельных вариантов системной формы ЮРА. Предложенное ранее разделение системной формы ЮРА на аллергосептического варианта и вариант Стилла признается далеко не всеми ревматологами. Необходимость выделения вариантов системной формы ЮРА может быть подтверждено нммуногенетнческими исследованиями. Вопрос о нозологической обособленности аллергосепсиса Висслера-Фанкони также может быть решен с использованием имуногенетических методов.

-Незнание этнологии ЮРА делает невозможным проведения этиотроиной терапии, полного излечения детей от этой болезни, осуществления направленной профилактики;

-До настоящего времени нет четкого представления о роли инфекции в развитии и поддержании аутоиммунных процессов, лежащих в основе ЮРА.

-Внутривенный иммуноглобулин является препаратом, обладающим как заместительным, так и иммуносупресснвным эффектом, что позволяет предложить его в комплексной терапии системных форм ЮРА.

-Отмечается рост реактивных артритов среди детей и подростков, есть данные о том, что изменилась причина развития РеА, на смену ностэнтероколитическим пришили реактивные артриты, связанные с хламидийной инфекцией. Однако до настоящего времени нет данных об иммуногенетических ассоциациях, связи с HLA В27 реактивных артритов, связанных с Chlamydophila Pneumoniae

-Лечение РеА, ассоциированных с хламидийной инфекцией проводится с использованием аэтибиотиков от нескольких дней до 3-6 месяцев непрерывной антибактериальной терапии. Необходима разработка принципов терапии ЮХА, ассоциированных с хламидийной инфекцией.

-Особенность жизненного цикла хламидий, иммуногенетическая предрасположенность к перекрестным аутоиммуным реакциям у больных с РеА приводит к тому, у значительной части больных РеА приобретает хроническое течение, несмотря на проводимую антибактериальную терапию

-Иммуиомодуляторы, используемые в случаях развития хронической нерсистирующей хламидийной инфекции, в ревматологической практике ранее практически не применялись. Предложенные ранее в клинике детских болезней схемы терапии с использованием иммуномодуляторов (Чистякова Е.Г. 1998, Алексеева Е.И. -2002) требуют дифференцированной оценки эффективности и побочных эффектов при различных вариантах ювенильных артритов. Необходимо оценить возможность использования иммуномодуляторов при ЮРА, ассоциированном с хламидийной инфекцией, присоединение которой усугубляет течение основного заболевания.

-Необходимо выявить причины трансформации РеА в хронический артрит, ювенильный снондилоартрит, ЮРА определить роль перенесенной или персистирующей инфекции, клинических и иммуногенетических особенностей в предрасположенность к трансформации РеА в хроническую форму заболевания.

Разработке указанных проблем и посвящена настоящая работа.

Цель исследования: Оценить роль наследственных (иммуногенетических) и средовых (инфекционных) факторов в развитии и поддержании ювенильных артритов. Разработать принципы терапии ювенильных артритов с учетом выявленных инфекций.

Для достижения указанной цели было необходимо решить следующие задачи:

1. Выявить иммуногенетические маркеры различных форм и вариантов ювенильного артрита (ювенилыюго ревматоидного артрита, реактивного артрита, ювенильного спондилоартрита) у детей в российской популяции. Предложить клинико-иммуногенетическую группировку ювенильных артритов.

2. Определить частоту хламидийной, кишечной, гел и кобактерной инфекции у больных с различными формами и вариантами ювенилыюго артрита.

3. Определить частоту и активность вирусной инфекции у больных с различными вариантами ювенильного артрита.

4. Оценить возможную роль инфекционных факторов в развитии и поддержании ювенильных артритов.

5. Дать теоретическое обоснование необходимости проведения этиотропного и патогенетического лечения инфекций в комплексной терапии ювенильного ревматоидного артрита

6. Разработать тактику лечения реактивного артрита в зависимости от стадии инфекционного процесса выявленной инфекции

Научная новизна

Впервые на большой группе больных ювенильным артритом (230 пациентов) выявлены маркеры ювенильного артрита- НЬА-В27, 011-5(011В1-11) в российской популяции. Определены иммуногенетические ассоциации с отдельными формами и вариантами течения ювенильного артрита.

Впервые выявлены клинико-иммуногенетические особенности аллергосепсиса Висслера-Фанконн, нозологическая обособленность которого дискутируется до настоящего времени. Было обнаружено, что аллергосептический вариант ЮРА и аллергосепсис Висслера-Фанкони имеют некоторые общие маркеры среди антигенов гистосовместимости I класса- НЬА-А10, -В 14, -В 16, -В27. Среди антигенов гистосовместимости II класса общим маркером для аллергосепсиса Висслера-Фанкони и аллергосептического варианта ЮРА был только 011В1-П. Ассоциации с ОЯВ1-08 и 011В1-09 характерные для аллергосептического варианта ЮРА, не выявлялись при аллергосепсисе Висслера-Фанкони. У больных с аллергосепсисом Висслера-Фанкони была обнаружена высокая частота монозиготности по Э11 антигенам, являющаяся уникальной особенностью этого варианта заболевания. Полученные данные подтверждают родственность, но не тождественность этих патологий.

Подтверждены иммуногенетические ассоциации олигоартрита маленьких девочек с НЬА-А2; серопозитивного полиартрита - с О114(ОК.В1-04), ювенильного спондилоартрита - с Г1ЬА-В27 у больных российской популяции.

Впервые проведено иммуногенетическое обследование группы детей с реактивным артритом, ассоциированным с хламидийной инфекцией. Выявлена слабая связь реактивного артрита, ассоциированного с инфекцией, вызванной с Chlamydophila Pneumoniae с HLA-B27.

Впервые показана высокая частота ннфицированности больных различными формами ювенильного артрита. Хламидийная инфекция при комплексном обследовании выявлялась у 74% детей с ювенильным артритом. У больных с системным ювенильным ревматоидным артритом хламидииная инфекция определялась в 55% случаев, при суставной форме ЮРА - в 83% случаев. Частота выявления хламидийной инфекции при реактивном артрите составляла 88-89%.

Впервые была показана высокая частота инфекции, вызванной с Chlamydophila Pneumoniae у больных с ювенильным артритом. При серологическом обследовании крови антитела к хламидиям выявлялись у 41% обследованных больных. Антитела к Chlamydia Trachomatis определялись только у 12% детей, в то время как антитела к с Chlamydophila Pneumoniae определялись у 36% обследованных. Одновременное выявление антител к Chlamydophila Pneumoniae в крови и антигенов хламидий . в синовиальной жидкости свидетельствует о возможной роли этого вида хламидий в развитии и поддержании воспалительного процесса в суставах.

Установлено, что инфицированность бактериями кишечной группы характерна не только для больных с реактивным артритом, но и для детей с ювенильным ревматоидным артритом. Частота выявления антител к бактериям кишечной группы составила от 33% при реактивном артрите до 70% - при аллергосептическом варианте ЮРА.

Впервые у больных с ювенильными артритами обнаружена высокая степень инфицировапности вирусами по результатам вирусологического обследования методом РНИФ клеток осадка мочи. Выявлены некоторые различия в структуре инфицировапности вирусами в зависимости от формы заболевания.

У больных с вариантом Стилла частота вируса Коксаки AI была достоверно выше, чем у больных с аллергосептнческим вариантом ЮРА., частота вируса Коксаки А2 была достоверно выше у больных с хроническим течением реактивного артрита, а частота вируса Коксаки' A4 была достоверно выше у больных с суставной формой ЮРА. Антигены вируса Коксаки В достоверно реже выявлялись у больных с реактивным артритом, а также у больных с аллергосептическим вариантом ЮРА.

Установлено, что 81% детей с ювенильными артритами инфицированы Helicobacter pylori, что объясняет высокую частоту (29%) эрозивных и язвенных поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Установлено что использование ВВИГ в дозе 0,5-1 г/кг/на курс подавляет активность бактериальной и вирусной инфекции, о чем свидетельствует купирование клинически выраженных проявлений инфекции, снижение активности вирусной инфекции, нормализация показателей лейкоцитов крови и лейкоцитарной формулы.

Выявлено, что монотерагшя антибиотиками является эффективной у больных лишь с острым реактивным артритом, ассоциированным с хламидийной инфекцией и мало эффективной у больных с хроническим течением реактивного артрита на фоне перснстирующей хламидийной инфекции.

Показано, что использование иммуномодуляторов (Тактивина, Ликонида) в комплексе терапии хронического реактивного артрита, ассоциированного с перснстирующей хламидийной инфекцией, является патогенетически оправданной и в 2,5-3 раза эффективнее, чем монотерапия антибиотиками.

Теоретическая значимость

Фактические данные и сделанные на их основе заключения позволили оценить вклад иммуногенетических и инфекционных факторов в развитии и поддержании ювеиильного артрита, сформулировать и обосновать принципы терапии ювенильных артритов с учетом имеющейся инфицированности.

Выявленные ассоциации с антигенами гистосовместимости позволили предложить использование HLA-антигенов в качестве дополнительных диагностических критериев отдельных форм и вариантов течения ювенильного артрита. Иммуногенстические маркеры дополняют классификацию ювенильных артритов, и могут использоваться как дополнительные прогностические критерии заболевания.

На основании выявленных клинико-иммуногенетических особенностей аллергосеисис Висслера-Фанкони может рассматриваться как отдельное заболевание или как отдельный вариант ювенильпого артрита, имеющий как общие факторы этионатогенеза, так и отличия, позволяющие при этой форме заболевания предотвратить его дальнейшую трансформацию в тяжелую форму ЮРА.

Данные, полученные в результате проведенного иммуногенетического исследования, позволяют рассматривать ювенильный артрит как непрерывный спектр патологии, а не отдельные, четко очерченные варианты заболеваний.

Высокая частота инфицирования так называемыми «артритогенными» бактериями, а также смешанная вирусная инфекция у больных с разными формами ювенильных артритов указывает на возможную роль этих возбудителей инфекции если не в развитии, то в поддержании хронического воспалительного процесса в суставах.

Высокая частота ннфицированности больных, продемонстрированная в настоящем исследовании свидетельствует об особенностях иммунного ответа у детей с ювенильным артритом.

К принципам терапии ювенильных артритов, ассоциированных с бактериальной и вирусной инфекцией, относятся:

1. Разработка дифференцированной терапии с учетом выявленных инфекций, а также формы, варианта и степени активности ювенильпого артрита.

2. Проведение антибактериальной терапии с учетом выявленных инфекций, чувствительности флоры и стадии инфекционного процесса до назначения иммуносупрессивных препаратов.

3. Использование ВВИГ в дозах 0,5-1г/кг на курс в комплексе терапии аллергосептического варианта ЮРА и аллергосепсиса Висслера-Фанкони с заместительной целыо. Преобладание заместительного эффекта ВВИГ над иммуносуирессивпым делает обоснованным его назначение только при системных проявлениях заболевания и не обоснованным при активном суставном поражении, где требуется истинная иммуносупрессивная терапия. Использование ВВИГ при варианте Стилла показано лишь при наличии активной смешанной интеркурентной инфекции.

4. Эрадикационная противохламидийная терапия у больных ЮРА должна проводится антибактериальными препаратами. Использование иммуномодуляторов у больных ЮРА приводит к трудно контролируемому обострению основного заболевания.

5. Острый реактивный артрит, ассоциированный с хламидийной инфекцией, является показанием для проведения терапии антибиотиками - макролидами итетрациклинами (у детей старше 10 лет).

6. Хроническое течение реактивного артрита на фоне персистирующей хламидийной инфекции является показанием для назначения сочетаниой терапии иммуномодуляторами (Тактивин, Ликоиид) и антибиотиками -макролидами, тетрациклинами (у детей старше 10 лет).

• 7. У больных с любыми формами и вариантами ЮА и наличием серологических маркеров кишечных инфекций показано назначение антибиотиков (аминогликозидов).

Проведение антибактериальной терапии должно предшествовать назначению иммуносупрессивных препаратов. В случае, если ребенок уже получает иммуносупрессивную терапию, на время проведения антибактериальной терапии проводится временная отмена базисной терапии.'

Практическая значимость . Сформулировано и обосновано использование иммуногенетических маркеров в качестве дополнительных диагностических критериев отдельных вариантов и форм ювенильного артрита, аллергосеисиса Висслера-Фанкони.

Показано значение инфекционных факторов, имеющих возможную триггерную и поддерживающую роль в развитии артритов у детей.

Предложен и апробирован комплекс обследований, позволяющий выявить инфицирование хламидиями, бактериями кишечной группы, ЕР у больных ювенильным артритом.

Обосновано и апробировано применение внутривенного иммуноглобулина при системных формах заболевания, с учетом заместительного и иммуносунрессивного эффектов препарата с целью оптимизации лечения системных, торпидпых к традиционной терапии, форм системного ЮРА.

Использование данного метода терапии позволяет купировать аллергосеитическии синдром без использования высоких доз перорального нреднизолона, предотвращает риск развития инфекционных осложнений на фоне лечения иммуносупрессивными препаратами.

Разработано и апробировано дифференцированное использование различных схем терапии хронической хламидийной инфекцией у детей, в зависимости от формы и варианта ювенилыюго артрита.

В целом разработана программа обследования и лечения больных ювенильным артритом, направленная на выявление и эрадикацию инфекций, способных провоцировать и поддерживать иммунопатологические процессы, лежащие в основе заболевания.

Положения, выносимые на защиту

1. Иммуногепетические исследования подтверждают наследственную предрасположенность к ювенильному артриту, отдельным нозологическим формам и вариантам течения ювенилыюго ревматоидного артрита. С иммуногенетической точки зрения нет отдельных, четко очерченных, вариантов заболевания существует непрерывный ряд патологии, называемой ювенильным артритом.

2. Иммуногепетические особенности подтверждают близость, но не тождественность аллергосепсиса Висслера-Фанкони и аллергосентического варианта ЮРА, что объясняет различия в течении и прогнозе этих патологий.

3. Реактивный артрит, ассоциированный с хламидийной инфекцией (особенно с с Chlamydophila Pneumoniae), имеет более слабую связь с HLA-B27, чем постэнтероколитические реактивные артриты.

4. У больных ювенильным артритом выявляется высокая степень инфицированности смешанной вирусной инфекцией - у 98%, хламидийной инфекцией - у 74%, HP - у 75%». Антитела к бактериям кишечной группы в диагностическом титре выявляются у 45% детей с ювенильными артритами.

5. Наличие иммуногенетической предрасположенности и высокая частота инфицированности свидетельствует о возможной триггерной и поддерживающей роли хламидийной, кишечной, вирусной и ЯР-инфекции при ювенильном артрите.

Неадекватный иммунный ответ, постоянная антигенная стимуляция хронической персистирующей инфекцией создает условия для поддержания и углубления иммунопатологических реакций, лежащих в основе ювенильного артрита, способствует прогрессированию заболевания.

6. Раннее выявление инфекционных факторов с использованием комплекса диагностических тестов, позволяет провести своевременную адекватную эрадикационную терапию, что предотвращает дальнейшее развитие и хронизацию реактивного артрита. При ювенильном ревматоидном артрите выявление инфицированности и проведение антибактериальной терапии, обеспечивает безопасное назначение адекватного иммуносунрессивного лечения.

7. Использование ВВИГ в дозе 0,5-1 грамм/кг на курс в комплексной терапии системных форм ювенильного ревматоидного артрита подавляет активность бактериальной и вирусной инфекции, о чем свидетельствует купирование клинически выраженных проявлений инфекции, снижает клиническую активность самого заболевания.

8. Проведение монотерапии антибиотиками острого реактивного артрита, ассоциированного с хламидийной инфекцией, является эффективным у 65% детей. При хроническом течении реактивного артрита, на фоне персистирующей хламидийной инфекции, монотерапия антибиотиками является эффективной только у 23% больных. При этом варианте заболевания патогенетически оправдано и клинически в 2,5-3 раза более эффективно использование сочетанной терапии иммуномодуляторами (Тактивина, Ликопида) и антибиотиками.

Внедрение

Основные научные положения, выводы и рекомендации настоящего исследования используются в научной и практической деятельности специализированного отделения по изучению ювенильных хронических артритов у детей клиники детских болезней ММА им И. М. Сеченова.

Результаты работы используются в педагогической работе курса по детской ревматологии кафедры ревматологии при ФППОВ ММА им И.М. Сеченова.

Результаты работы используются также в педагогической работе кафедры детских болезней и включены в курс преподавания педиатрии для студентов, интернов, клинических ординаторов, слушателей ФПК.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Жолобова, Елена Спартаковна

ВЫВОДЫ

1. Ювенильный ревматоидный артрит является заболеванием с наследственной предрасположенностью. Об этом свидетельствуют сильные повторяемые ассоциации антигенов гистосовместимости НЬА-В27, 1И.А-1Ж5 (011В1-11), НЬА4Ж8 (ОЯВ1-08) с риском развития ЮРА, а также выявление «протективиых» маркеров НЬА-ОЯ7(ОЯВ1-07) и НЬА-ГЖ2(В1Ш1-15), уменьшающих риск развития этого заболевания .

2. Ювенильный артрит представляет собой с иммуногенетической точки зрения непрерывный спектр патологии, а не отдельные четко очерченные заболевания. Об этом свидетельствует наличие общих маркеров предрасположенности к ЮА. Антиген НЬА-В27 встречается при разных формах ЮА от 16 до 67%, при популяционной частоте 7%, HLA-DR8 (DRB1-08), встречается достоверно чаще у больных с ЮА (от 15 до 20%), чем в популяции (3,7%). Выделение отдельных форм и вариантов заболевания иммуногенетически оправдано наличием специфических маркеров: аллергосепсиса Висслера-Фанкони- IILA-DRB1-01, аллергосептического варианта ЮРА - HLA-DRB1-09, олигоартрита маленьких девочек - HLA-A2; серопозитивного полиартрита - IILA-DR4(DRBl-04), ювенильного спондилоартрита - IILA-B27.

3. Аллергосептический вариант ЮРА и аллергосепсис Висслера-Фанкони являются родственными, но не тождественными заболеваниями. Они имеют общие маркеры среди антигенов гистосовместимости I класса - IILA-A10, -В 14, -В 16, -В27 и различаются по ассоциациям с антигенами гистосовместимости II класса. Маркеры алллергосеитического варианта ЮРА IILA DRB1-08 и DRB1-09 не ассоциированы с аллергосепсисом Висслера-Фанкони. Монозиготность по DR антигенам, выявленная у 50% больных с аллергосепсисом Висслера-Фанкони является уникальной особенностью этого варианта заболевания.

4. Реактивный артрит, ассоциированный с хламидийной инфекцией (преимущественно с Chlamydophila pneumonia), имеет слабую связь с HLA-B27. Частота этого антигена гистосовместимости составляет 19% при хроническом течении реактивного артрита и 16% при остром течении этого заболевания, ассоциированного с хламидийной инфекцией, что в 2-2,5 раза выше, чем в популяции. Наличие HLA-B27 повышает риск трансформации реактивного артрита в ювенильный спондилоартрит, при котором частота IILA-B27 составляет 55%.

5. Наличие иммуногенетичсской предрасположенности и высокая степень инфицированности свидетельствует о возможной триггерной и поддерживающей роли инфекции в развитии ювенильного артрита. Смешанная вирусная инфекция выявляется у 98% детей с ювенильным артритом, хламидийная инфекция - у 74%, HP у 75% обследованных. Антитела к бактериям кишечной группы в диагностическим титре выявляются у 45% детей с ювенильными артритами. Неадекватный иммунный ответ, постоянная антигенная стимуляция в условиях хронической персистирующей инфекции создает условия для поддержания и углубления иммунопатологических реакций, лежащих в основе ювенильного артрита, способствует прогрессированию заболевания.

6. При ювенильном ревматоидном артрите своевременное выявление инфицированности и проведение антибактериальной терапии, обеспечивает безопасное назначение адекватного иммуносупрессивного лечения. При реактивном артрите раннее выявление инфекционных факторов с использованием комплекса диагностических тестов, позволяет провести своевременную адекватную эрадикационную терапию, что может предотвратить дальнейшее развитие и хронизацию заболевания.

7. Использование ВВИГ в дозе 0,5-1 грамм/кг на курс в комплексной терапии системных форм ювенильного ревматоидного артрита подавляет активность бактериально-вирусной инфекции, предотвращает трансформацию аллергосепсиса Висслера-Фанкони в аллергосептический вариант ЮРА. Благодаря своему заместительному и иммуносупрессивному эффектам применение ВВИГ позволяет купировать опасные для жизни системные проявления заболевания, снизить активность процесса.

8. Использование антибиотиков обеспечивает эрадикацию хламидийной инфекции только у больных с острым реактивным артритом, ассоциированным с хламидийной инфекцией. Антибактериальная терапия у этого контингента больных индуцирует клинико-лабораторную ремиссию у 65% больных.

9. Хроническое течение реактивного артрита, на фоне персистирующей хламидийной инфекции является показанием для назначения сочетанной терапии иммуномодуляторами с антибиотиками. Применение Тактивина в сочетании с антибиотиками, позволяет добиться элиминации хламидий и стойкого купирования суставного синдрома у 55% больных. Иммуномодулятор Ликопид, в сочетании с антибиотиками, вызывает стойкую клинико-лабораторную ремиссию у 78% больных с хроническим течением реактивного артрита, ассоциированного с хламидийной инфекций.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Обследование детей с ювенильным артритом рекомендуется проводить с использованием иммуногенетических методов. Выявление иммуногенетических маркеров позволяет уточнить диагноз и прогноз заболевания.

В план обследования детей с воспалительными заболеваниями суставов целесообразно включать комплексное исследование на наличие маркеров хламидийной, кишечной, ЯР-инфекций.

Для диагностики хламидийной инфекции необходимо использование комплекса диагностических методов. Он должен включать серологическое исследование крови и синовиальной жидкости; микроскопию клеток синовиальной жидкости, соскобов эпителия уретры и конъюнктивы с использованием метода прямой иммунофлуоресценции. Наиболее информативным методом выявления хламидийной инфекции является метод ПИФ клеток синовиальной жидкости, который позволяет выявить хламидиоз у 40-86% инфицированных больных. Вместе с тем, использование этого метода не позволяет произвести видовую диагностику хламидий. Кроме того, использование этого метода возможно только при наличии экссудативного гонита у ребенка. Серологическое исследование сыворотки крови с определением антител к хламидиям позволяет провести видовую диагностику, однако этот метод выявляет хламидийную инфекцию только у 44% инфицированных больных. Комплексное исследование позволяет с высокой степенью достоверности выявить маркеры хламидийной инфекции, определить стадию инфекционного процесса, активность хламидийной инфекции.

Учитывая возможную связь системных проявлений ЮРА и аплергосепсиса Висслера-Фанкони со смешанной бактериально-вирусной инфекцией, для обеспечения заместительного и иммуносупрессивного эффекта рекомендуется использование внутривенного иммуноглобулина в дозе 0,5-1 грамм/кг на курс в сочетании с антибиотиками широкого спектра действия.

При остром реактивном артрите длительностью не более 6 месяцев, ассоциированном с хламидийной инфекцией целесообразно проведение монотерапии антибиотиками (макролидами, тетрациклинами) в течение 10-14 дней.

При хроническом течении реактивного артрита, длительностью более 6 месяцев рекомендуется назначение сочетанной терапии иммуномодулятором антибиотиками. Схема терапии, включающая использование Тактивина:

I этап- Тактивин по 1мл (100 мкг) через день в/к № 5 (10 дней)

II этап- Тактивин по 1мл (100 мкг) через день в/к №5 + антибиотик (10 дней) Схема терапии, включающая использование Ликопида:

I этап- Для детей с массой менее 30 кг Ликопид по 1мг х 3 раза в день сублингвально (7 дней)

-Для детей с массой тела более 30 кг Ликопид по 2мг х 3 раза в день сублингвально (7 дней)

II этап Ликопид в той же дозе + антибиотик (Юдней)

Шэтап - Ликопид в той же дозе (7дней)

Использование антибактериальной терапии или комбинированной (иммуномодуляторами и антибиотиками) должно проводиться до назначения иммуносупрессивной терапии, в случае, если иммуноподавляющие препараты были назначены ранее - необходима временная отмена этой терапии.

БЛАГОДАРНОСТИ

Я приношу глубокую благодарность своему учителю профессору И. Е. Шахбазян за многолетнюю поддержку и помощь в работе над диссертацией, профессору Е. И. Алексеевой, ассистенту Е. Г. Чистяковой а также аспирантам и всем сотрудникам отделения ювеннльных хронических артритов за бескорыстную помощь в работе и поддержку, рецензентам профессорам Г. А. Лыскиной, Е. И. Алексеевой, а также уважаемым оппонентам за труд по анализу результатов проведенного исследования.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ

История болезни № 15529/1006 Маша III., 8 лет.

Диагноз: Аллергосепсис Висслера-Фанкони. Активность III степени. Рентгенологическая стадия 0-1. Персистирующая смешанная вирусная инфекция

Анамнез жизни: девочка от первой беременности, протекавшей с токсикозом первой половины на фоне частых респираторпо-вирусных заболеваний у матери. Роды в срок, затяжные, с длительным безводным промежутком. Вес при рождении 3100г., длипа-47см. Ранее психомоторное развитие соответствовало возрасту. Перенесенные заболевания - в периоде новорожденное™ - омфалит, до года - признаки экссудативпо-катарального диатеза, далее у ребенка развился нейродермит. Часто болела ОРВИ, отитами, ангинами. Перенесла ветряную оспу, вирусный гепатит А, лямблиоз. Профилактические прививки проведены в соответствии с календарем. Реакция Манту отрицательная.

Семейный анамнез - у бабки по материнской линии полиартрит.

Анамнез заболевания: настоящее заболевание с 6-ти летнего возраста. Провоцирующим фактором явилась перенесенная ОРВИ, после которой начали отмечаться подъемы температуры до 38 градусов, преимущественно в утренние, реже в вечерние часы. Лихорадка сопровождалась появлением пятнистой или пятнисто-папулезной сливной сыпыо на туловище, ягодицах, конечностях. Через месяц развился экссудативный артрит голеностопных суставов. Лечилась по месту жительства (г Майкоп). С диагнозом: Аллергический дерматит, реактивный артрит. Получала антигистаминные, антибактериальные препараты, трижды проведена гемосорбция с кратковременным улучшением состояния. Через два месяца после проведенной терапии вновь отмечены подъемы температуры ежедневно до фебрильных цифр - 39°С, лихорадка приобрела гектический характер. Наросла интенсивность сыпи, отмечалось распространение суставного синдрома - в процесс вовлеклись лучазапястные и межфаланговые суставы, однако суставной синдром носил нестойкий, преходящий характер.

Клинические данные: При первой госпитализации в клинику, спустя 6 месяцев от начала заболевания - состояние было тяжелое, обусловленное фебрильной, гектической лихорадкой, симптомами интоксикации, астенизации. Отмечалась обильная пятнистая сыпь, выраженная периферическая лимфаденопатия, печень увеличена па 2,5-Зсм., пальпировался край селезенки. Со стороны сердечнососудистой и дыхательной системы - без выраженной патологии.

Суставной синдром был представлен экссудативпыми артритами с болевым ограничением подвижности в голеностопных, лучезапястных, левом коленном, межфаланговых суставах рук.

Лабораторные данные: В клиническом анализе крови определялись: гипохромпая анемия (гемоглобин 90г/л, ЦП-0,67), нейтрофильный лейкоцитоз до 13,3 х10, пейтрофилы- 86%, повышение СОЭ до 47мм/ч.

Иммунологические показатели - увеличение IgG-2100Mr%, остальные показатели с незначительными отклонениями от нормы, РФ и АНФ - отрицательные.

Биохимические показатели в пределах нормы, СРБ++.

Вирусологическое исследование выявило смешанную вирусную инфекцию-выявлеиы антигены вирусов Коксаки А и В, энтеровирусов 69-71, простого герпеса, краснухи, кори. Морфометрический показатель вирусной активности-18 баллов.

Рентгенологическое исследование - эпифизарный остеопороз.

Ребенку исключались онкогематологические заболевания - проведена пункция костного мозга, по результатам которой, лимфопролиферативные заболевания были исключены.

Маркеров хламидийной, кишечной инфекции не выявлено. Посевы крови и мочи на высоте лихорадки - стерильные.

Проведена следующая терапия: внутривенно перелито 9грамм Сандоглобулина (0,4г/кг) назначены НПВП, проведены внутрисуставные пункции с введением гидрокортизона в голеностопные, коленные, лучезапястные суставы.

На фоне проведенной терапии отмечена положительная динамика, через 3 недели после переливания Сандоглобулина у ребенка развилась клинико-лабораторная ремиссия, которая сохранялась в течении 1,5лет. В течениие года девочка медикаментозного лечения не получала.

Обострение заболевания после перенесенной респираторно-вирусной инфекции.

Вновь отмечалась высокая лихорадка, сыпь, миалгии, артриалгии, увеличение преиферических лимфоузлов, печени, развился миокардит, лабораторная активность соответствовала III степени. В связи с обострением заболевания назначен Целестон в дозе 10мг в сутки (0,45мг/кг), однако эффект был незначительный, непродолжительный.

Клинические данные: При поступлении в клинику у ребенка лихорадка до 38градусов С. Отмечалась яркая пятнистая сливная сыпь на туловище и конечностях, гиперемия дужек, миндалин, гнойное содержимое в лакунах, слизисто-гнойное отделяемое из носа. Периферическая лимфадеиопатия (лимфатические узлы увеличены до 3,0 см в диаметре, особенно шейные, подмышечные). В легких хрипы не прослушивались. Границы сердца увеличены влево на 1,0 см., топы приглушены. Перкуторно размеры печени увеличены на 3,0 см -, селезенки на 1,0см, край селезенки пальпируется

Суставной синдром представлен умеренными экссудативными изменениями в голеностопных суставах, движения в них болезненные, ограничены. Остальные суставы без измениния.

В анализах крови: гипохромная анемия (гемоглобип-98г/л, ЦП-0,68), нейтрофильный лейкоцитоз (лейкоциты 20,0x10, нейтрофилы-89%), СОЭ-42мм/час, СРБ-+++, IgG-1430mr%.

При УЗИ сердца выявлены признаки мио-перикардита.

Посев крови на флору и чувствительность из носа и зева выяви рост эпндермального стафиллококка и клебсиеллы.

Вирусологичнеское исследование - активная смешеанная вирусная инфекция (выявлены вирусы Коксаки А и В, эптеро-69-71, краснухи, кори, простого герпеса). Морфометрический показатель активности вирусной инфекции - 14 баллов.

Лечение: Ребенку проводилась инфузионная терапия (гемодез), антибактериальная (гентамицин, цефамизин)

Продолжала получать целестон в дозе 10 мг/сут, вольтарен в дозе 50мг/сутки, симптоматическую терапию.

Больной было перелито 22 грамма(1,0г/кг) Пентаглобипа.

Улучшение состояния, а также нормализация лабораторных показателей развивалась постепенно. В течение месяца подъемы температуры стали реже, приобрели субфебрильный характер, интенсивность сыпи уменьшилась. Полностью сыпь и лихорадка купировались к концу месяца после переливания иммуноглобулина, границы сердечной тупости и звучность сердечных тонов нормализовались в течении 2-х недель. Купирование мио-иерикардита было подтверждено и инструментальными данными, проведенными через месяц от проведенной терапии.

Через 1,5 месяца нормализовались размеры лимфатических узлов печени и селезенки.

Суставной синдром был купирован через 2 недели, в проведении внутрисуставных инъекций глюккокорикоидов необходимости не было.

В анализах крови спустя месяц от окончания проведенной терапии отмечалось снижение СОЭ до 20мм/час месяц, нейтрофильного лейкоцитоза до 13,0x10. нейтрофилеза до 69%, сохранялась умеренная анемия ( гемоглобин 100г/л)

Контрольное вирусологическое обследование выявило снижение активности вирусной инфекции - морфометрический показатель активности снизился с 14 до 3-х баллов.

Девочке было начато снижение дозы нелестна до полной отмены.

Контрольное обследование спустя 6 месяцев выявило полную клинико-лабораторную ремиссию.

В настоящее время длительность клинико-лабораторной ремиссии составляет 9 лет. Повторные ОРВИ не вызвали рецидивов заболевания.

В данном клиническом примере проиллюстрирована эффективность Внутривенного иммуноглобулина у девочки с аллергосепсисом Висслера-Фанкони. Наличие суставного синдрома в дебюте заболевания не позволяло провести дифференциальную диагностику между аллергосепсисом Висслера-Фанкони и аллергосептическим вариантом ЮРА. Только длительное наблюдение за ребенком позволило расценить данное заболевание именно как аллергосепсис Висслера-Фанкони и надеяться, что в данном случае имеет место полное выздоровление, а не длительная клинико-лабораторная ремиссия.

В данном клиническом примере показано, что проведение лечения ВВИГ (Сандоглобулином, Пентаглобином) позволило в дебюте избежать назначения глюкокортикондов, а при повторном обострении заболевания начать снижение ранее назначенного глюкокортикоидного препарата.

Купирование системных проявлений, клинических и лабораторных признаков активности происходило параллельно со снижением активности вирусной инфекции, что косвенно может свидетельствовать о роли смешанной вирусной инфекции в развитии данного заболевания.

История болезни № Яна Ч., 11лет 5 месяцев. Поступает в клинику первично.

Диагноз: Болезнь Рейтера (цистит, конъюнктивит, артрит), период обострения, с тенденцией к затяжному течению, на фоне хронической хламидийной инфекции. Активность местная III-0 степени, гуморальная 1-0 степени. Рентгенологическая стадия 0-1.

Сопутствующие заболевания: Дискинезия желчевыводящих путей. Гастродуоденит, обострение, ассоциированный с Helicobacter pylori. Гастро-эзофагальный рефлюкс. Синдром Жильбера. Вегето-сосудистая дистопия по гипотоническому типу.

Ранний анамнез без особенностей. Из перепесенных заболеваний фолликулярная ангина, правосторонняя нижнедолевая пневмония.

Семейный анамнез отягощен - у сестры 14 лет - хронический реактивный артрит на фоне хламидийной инфекции, у отца эпизод артрита левого голеноспопиого сустава. У бабушки со стороны отца - коксартроз.

Анамнез заболевания Настоящее заболевание с июня 1997 года, когда без видимой причины у девочки развился левосторонний гонит. По месту жительства была обследована на бруцеллез - результат отрицательный. Получала антибиотики, нестероидные противовоспалительные средства. Проведена внутрисуставная пункция, но спустя 2 недели вновь наросли экссудативные изменения в суставе. Из анамнеза известно, что за 8 месяцев до развития артрита у девочки дважды отмечались эпизоды острого цистита. Периодически беспокоит зуд в глазах.

В клинике наблюдается с сентября 1997года (длительность артрита более 3-х месяцев). При поступлении - состояние удовлетворительное. Обращали на себя внимание множественные стигмы дисморфогенеза - гипсрмобильность суставов, микроотия, сандалевидная щель, расхождение прямых мышц живота, готическое небо. При осмотре выявлено: истеричность склер, кожных покровов, корпя языка, инъецированность склер. Со стороны внутренних органов - умеренная пальпаторная болезненность в эпигастральной области, в зоне проекции поджелудочной железы и желчного пузыря. Положительные пузырные симптомы (Ортнера, Мерфи, Мюсси), но остальным органам без видимой патологии.

Суставной синдром: Левый коленный сустав шаровидной формы, за счет экссудативных изменений, горячий на ощупь, движения практически в полном объеме, крайние движения болезненны, симптом баллотации надколенника положительный. Отмечалась незначительная дефигурация правого коленного сустава за счет экссудативных изменений, но симптом баллотации надколенника отсутствовал. Со стороны других суставов - некоторое ограничение разведения тазобедренных суставов, несмотря на общую пшермобильность. Ригидности позвоночника не было выявлено, пальпация крестцово-подвздошных сочленений была безболезненна. Энтезопатии не выявлялись. Лабораторные данные:

В общем анализе крови патологических изменений не было - СОЭ-Ю мм/час, СРБ++.

В биохимическом анализе обращало внимание повышение уровня билирубина, за счет непрямой фракции до 30 мкмоль /л. (В связи с повышение непрямой фракции билирубина у старшей сестры и матери ребенка, данное состояние расценено как семейный синдром Жильбера.)

Иммуноглобулины в пределах нормы. РФ и АНФ - отрицательные, выявлено снижение количества Т-лимфоцитов за счет снижения Т-хелперов.

В анализах мочи определялись признаки воспаления в нижних отделах мочевыводящей системы: В 2-х стаканной пробе - в 1-й порции лейкоцитов 5-8 в поле зрения, эритроцитов-2-3 в поле зрения, скопления до 8, во второй порции лейкоцитов 0-1 в поле зрения, эритроцитов 1-3. В анализе по Нечипоренко в 1-й порции-лейкоциты- 4500, эритроциты-3500, во второй соответственно 2000 и 3000.

Учитывая данные анамнеза жизни, заболевания, семейный анамнез (хроническая хламидийная инфекция у сестры) пациентке было проведено полное обследование на выявление маркеров хламидийной инфекции, инфекции кишечной группы. В результате получены следующие данные:

Серологическое исследование крови на антитела к бактериям кишечной группы и бактериологическое исследование кала - отрицательные

В соскобах с конъюнктивы и из уретры - обнаружены хламидии. (Взятие соскоба из уретры спровоцировало выраженное обострение цистита),

Серологическое исследование крови на маркеры хламидийной инфекции -обнаружены антитела ко всем видам хламидий-( AT к Chlamydia Pneumoniae - 1:512, AT к Chlamydia Trachomatis 1:32, AT к Chlamydia Psittaci 1:32)

Исследование синовиальной жидкости - в клетках синовиальной жидкости обнаружены антигены хламидии и антитела к ним в тех же титрах, что и в крови. Рентгенологическое исследование выявило остеопороз суставных концов бедренных и берцовых остей, в эпифизах остеопороз кистовидеюго характера, суставные щели не изменены, суставные поверхности четкие, ровные, в латеральной части метафиза -подозрение на эозинофильную гранулему. Патологических изменений в илеосакральных сочленениях нет.

Дополнительные инструментальные исследования, проведенные больной, позволили выявить патологию желудочно-кишечного тракта - гастродуоденит, обостреЕше, ассоциированный с ЯР-инфекцией.

Лечение: В связи с наличием хроЕЕИческой хламидийной инфекции, которая послужила причиной развития болезни Рейтера у девочки с дефектом иммунной системы, неэффективности антибактериальной терапии, проведен курс сочетанной антибактериальЕЮЙ и иммуномодулирующей терапии. 7дней - Ликопнд, 10 дней Ликопид в сочетании с Рулидом, затем продолжен Ликопид без антибиотика. Терапию перенесла хорошо, побочных реакций не отмечалось. Помимо противохламидийной терапии девочка получала НПВП (напроксеЕ! в возрастной дозе) и дважды внутрисуставные пункции с введением ДЕшроспана в левый коленный сустав

Кроме того, проводилось лечение сопутствующей патологии желудочно-кишечного тракта - Омезом, в сочетании с Рулидом и Амоксициллином

Была выписана домой в удовлетворительном состоянии. Родителям было рекомендовано проведение противохламидийной терапии всем членам семьи.

Катамнез: Контрольная госпитализация в клинику через 3 и 6 месяцев после проведенного сочетанного лечения. При поступлении состояние девочки оставалось удовлетворительным, суставной синдром не рецидивировал. СОЭ 3-5 мм/час, СРБ — отр. Контрольное обследование на наличие хламидийной инфекции - в соскобных материалах - хламидии не обнаружены.В крови отмечено снижение уровня антител AT к Chlamydia Pneumoniae 1:256-1:128, антитела к Chlamydia Trachomatis и Chlamydia Psittaci не определялись. Спустя 6 месяцев - соскобные материалы -отрицательные, Отмечено дальнейшее снижение антител к хламидиям AT к Chlamydia Pneumoniae -1:64( не диагностический), к остальным видам хламидий антитела не выявлены.

Данный клинический пример демонстрирует случай семейного хламидиоза. Лечение с использованием иммуномодулятора позволило купировать суставной синдром, добиться эрадикации хламидий, что подтверждается отсутствием хламидий в соскобных материалах, достоверным снижением титра антител

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Жолобова, Елена Спартаковна, 2005 год

1. Агабабова Э.Р. Реактивные артриты и синдром Рейтера. Ревматические болезни - под ред. В. А. Насоновой, Н. В. Бунчук. - М. Медицина. - с. 324331.- 1997

2. Агабабова Э.Р. Артриты, связанные с инфекцией. в кн. Клиническая ревматология под ред. В. А. Насоновой, М. Г. Астапенко. - М. Медицина. С.358-380.- 1989.

3. Агабабова Э.Р. Реактивные артриты, некоторые вопросы теории и практики. Тер. архив, -т.63. - №5. - с 8-12. - 1991

4. Алексеева Е.И. Принципы патогенетической терапии тяжелых системных вариантов Ювенильного ревматоидного артрита: Автореф. Дисс. .д-ра мед. наук. Москва. - 48с. - 2000

5. Алексеева Е.И., Баранов A.A., Шувалова М.П. и др. Ревматические заболевания у детей в Российской Федерации: масштаб проблемы. Педиатрия Приложение 3 «Актуальные вопросы детской кардиоревматологии на VII Конгрессе педиатров России» с.2-10. - 2003.

6. Алексеева Е.И., Жолобова Е.С. Реактивные артриты у детей. Вонр. совр. педиатрии.; 1(2). - с.51-56 - 2003

7. Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е. Ювенильный ревматоидный артрит. -Кардиология ревматология детского возраста под ред. Самсыгиной Г.А., Щербаковой М.Ю. М. Мед.нрактика. - с.499-601. - 2004

8. Артамонова В.А., Ахмади С., Полянская И.С. Некоторые клинические и иммунопатогенетические особенности реактивных артритов у детей. Тер. архив. - Т.63. - №5. - с.22-25. - 1991

9. Аруин Л. И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. М. - 496 с. - 1998

10. Ю.Арцимович Н.Г. Иммуномодуляторы, их природа и иммунотерапевтический эффект. Гематол. Трансфузиол .- Ю.-с37-40. - 1988

11. Ахепбекова А.Ж., А.И. Галкина и соавт. Роль хламидийной инфекции при реактивных артритах у детей. -1 Съезд дет. Врачей р. Казахстан Тез. Докл. -С. 48.-2001

12. Бакалова Л.А., Акобьян В.А., Беднова В.Н. Ципрофлоксацин в лечении урогенных инфекций. Антибиотики и химиотерапия, - т. 42. -№6 . - е.45-46.- 1997

13. Беленький А.Г. Реактивные артриты этиология и возможные механизмы патогенеза. - Ревматология - №4. - С. 58-65 - 1986

14. Беленький А.Г., Набиуллина Н.Р., Резникова Л.И. Сравнительная эффективность серологических и микробиологических исследований в этиологической диагностике реактивного артрита. Тер архив. -№5. - 28-29. -1991

15. Беневоленская Л.И. Клинико-генетические аспекты ревматических болезней. М. Медицина - с. 120-136. - 1989

16. Бочков Н.П. Наследственное предрасположение к болезням, Генетика человека, наследственность и патология. М. С 255-283. - 1978

17. Брагина Е.Е., Дмитриев Г.А., Кисина В.И. Структурно функциональные особенности жизненного цикла хламидий - Вести дераматол венерол.- №6. -с. 18-20. - 1995

18. Бревертон Д.А. Анкилозирующий спондилит, псориаз, болезнь Рейтера и родственные заболевания. Клиническая ревматология иод ред. Х.Л.Ф. Каррея- М. Медицина. с. 93-121. - 1990.

19. Ваганова И.Г., Кононов A.B., Рудакова Е.Б. Результаты применения тактивина в комплексном лечении больных урогенным реактивным артритом.- Тез. Докл. IV Рос. Нац. Конгресса «Человек и лекарство». -Москва. С. 248.- 1997.

20. Вард М.Е. Современные данные об иммунологии хламидийной инфекции. -Заболевания, передаваемые половым путем. Т. 4 с.3-6. - 1996

21. Васильев М.М. Газарян И.Ю. Клинико-лабораторная оценка эффективности азитромицина при лечении больных хламидийной и смешанной хламидийно -гоноррейной инфекции. — Антибиотики и химиотерапия. — т 41.- №2. с.9-12.- 1996

22. Вульфович Ю. В., Горина Л. Г., А. Ф. Митченко и др. Миконлазмы и ревматоидный артрит у детей. Вестник АМН СССР. - №6. - 82-83. - 1989.

23. Гаспарян М.О., Штыкунова E.B. Актуальность проблемы хламидийной инфекции. Росс. Мед. журнал - №4. - С. 48-49. - 1997

24. Гомберг М.А., Соловьев A.M., Еремина О.Ф. Иммунологические подходы к лечению больных хронической иерсистирующей хламидийной урогенитальной инфекцией. ЗППП. - № 4. - С. 32-37. - 1996

25. Гранитов В.М. Хламидиозы. Н. Новгород. - 190с. - 2002

26. Денман A.M. Иммунорегуляция, аутоиммунитет и ревматические заболевания. Клиническая ревматология под ред. Х.Л.Ф. Каррея - М. Медицина 30-53. - 1990.

27. Долгополова A.B., Яковлева A.A., Исаева Л.А. Педиатрия.- №7. - с.3-5. -1981

28. Дорошенко Ю.А. Никонова E.H. Реактивные артриты: современные особенности и роль хламидийной инфекции в формировании клинической картины. Тер архив. т.73. - №11. - с.40-43. - 2001

29. Жолобова Е.С. Иммуногенетические особенности ювенильных хронических артритов. Ж. Педиатрия ПриложениеЗ: с.25-29. 2003

30. ЗЬЖолобова Е.С. Шахбазяп И.Е. Структура ювенильного ревматоидного артрита. Детская ревматология №1. - с. 9-13. - 1996

31. Жолобова Е.С., Шахбазяп И.Е., Лозовская Л.С. и др. Эффективность внутривенного иммуноглобулина при системных формах ЮРА. — Российский педиатрический журнал. №4. - с.21-25. - 1996

32. Зайцева О.В., Щербакова М.Ю., Самсыгина Г. А. Хламидийная инфекция: новый взгляд на проблему. Тер архив. - №11. - с.35-39. - 200134.3арецкая Ю.М. Клиническая иммуногенетика. М. Медицина - 207с. - 1983

33. Иванов В.Т., Андропова Т.М., Несмеянов В.А. и др. Механизмы действия и клиническая эффективность ликопида. Клинич. Медицина. - №3. - с.11-15. -1997

34. Исаева К.Б. Использование внутривенного иммуноглобулина в комплексном лечении аллергосеисиса Висслера-Фанкони и системных форм ювенильного ревматоидного артрита -Автореф. Дисс.канд. мед. наук. М. 2000

35. Ключарев Г.В., Пирятинская В.А., Лалаева A.M. Патогенетическая терапия в лечении болезни Рейтера. Материалы XXXII Научно-практ. Конференции дерматовенерологов, акушеров - гинекологов, урологов. - С-Пб. - С.ЗЗ. -1997

36. Коровина ILA. Антибактериальная терапия при артритах, ассоциированных с хламидийной инфекцией. Тез докладов 2-го Всероссийского съезда ревматологов. - Тула. - с.93. - 1997

37. Кротов С.А., Кротова С.А., Юрьев С.Ю. Хламидиозы: эпидемиология, характеристика возбудителя, методы лабораторной диагностики, лечению. -Методическое пособие. Кольцово. 1997.

38. Кузьмина H.H., Денисов Л.П., Тартаковский И.А. и др.: Состояние гуморального иммунитета к бактериальным антигенам кишечной группы при ювенильном ревматоидном артрите и реактивных артритах у детей. -Вестник AMI I СССР. №6. - 68-69. - 1989

39. Кузьмина H.H. Достижения и перспективы в изучении проблемы реактивных артритов у детей. -Тер. архив. т. 63. - №5.- с.12-16. - 1991

40. Кузьмина H.H. Ювепильные хронические артриты (терминологические и классификационные аспекты). Педиатрия. Приложение 3 «Актуальные вопросы детской кардиоревматологии на VII Конгрессе педиатров России» с.21-25. 2003

41. Кузьмина Н.Н Современное состояние детской кардиоревматологической службы в России. Педиатрия. Приложение 3 «Актуальные вопросы детской кардиоревматологии на VII Конгрессе педиатров России» с. 11-16. - 2003

42. Лозовская Е.С., Соболева В.Д., Яковлева A.A. Этиологическая взаимосвязь между ювенильным ревматоидным артритом и хронической формой Коксаки-вирусной инфекции. Вопр. Вирусологии. - № 41. - с.122-126. - 1996

43. Мазуров В.И и соавт. Опыт применения циклоферона в комплексной терапии реактивных артритов, вызванных C.trachomatis. ЗППП - №11. - с. 24-29. -1997

44. Мазуров В.И. и соавт. Новые подходы к лечению реактивных артритов хламидийной этиологии. Тез. Докладов 2-го Всероссийского съезда ревматологов. - Тула. - с.38-40. - 1997

45. Мартынова В.Р. Колкова Н.И. и др. Хламидийные инфекции: биология, эпидемиология и современные методы диагностики. Тез. Докл. Науч.-практ. Конф. Дерматовенерологов. Новосибирск. - с. 19-20. - 1998

46. Мартынова В.Р., Колкова Н.И., Шаткин A.A. Хламидии и хламидиозы: клиника, биология и диагностика. Росс. Мед. вестн. - №4. - с. 49-55. - 1997

47. Машкиллейсоп А.Л., Гомберг М.А. Диагностика урогенитальной инфекции ПИФ методом при использовании моноклопальных антител. Хламидийные инфекции под ред. Шаткина A.A. М. - с.56-59. - 1986

48. Мерфи Э.А., Чейз Г.А. Типы наследования Основы медико-генетического консультирования. - М - с.31-39. - 1979

49. Мякоткин В.А. Введение в генетику болезней с наследственной предрасположенностью. Клинико-генетические аспекты ревматических болезней. М. - Медицина - с.9-31. - 1989

50. Насонов Е. Л., Каратеев А. Е. Поражения желудка, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (часть I).- Клин. мед. -№4.-с. 4-10.-2000.

51. Насонов Е.Л., «Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний», Руководство для практикующих врачей. Москва. - 2001.

52. Овчинников H. M., Дилекторский B.B. Ультраструктура возбудителей венерических заболеваний и их клиническое значение. М.-с. 167-170, 176-181.-1986

53. Паиасюк А.Ф., Солдатова С.И., Шубин C.B. и др. О патогенетических аспектах урогенитальных артритов, ассоциированных с хламидийной инфекцией, возможность микроорганизма размножаться в клетках суставного хряща. Тер архип. Т. - 70. - №5. - с.45-48 - 1998.

54. Ремизов А.П., Неверов В.А., Коияхин Д.Е. и др. Хроническая хламидийная урогенитальная инфекция: вопросы клиники и лечения. Terra medico. №4. -с. 36-38. - 1996

55. Саатова Г.М., Яковлева A.A. Клинические особенности иерсиниозного артрита у детей. Педиатрия. - №2. - с. 107-108. - 2001

56. Савенкова М.С. Хламидийная инфекция на пороге третьего тысячелетия. -Детские инфекции. №1. - с.36-41. 2004

57. Серов В.Н., Краснонольский В.И. и др. Хламидиоз (клиника, диагностика, лечение). Метод, реком. - Москва. - 22 с. - 1996

58. Сигидин Я.А. Ревматоидный артрит.- В книге. Сигидин Я.А., Гусева Н.Г.,i

59. Иванова М.М. Диффузные болезни соединительной ткани: руководство для врачей.- М. Медицина. 1994

60. Сиделышкова С.М. Новая концепция реактивного артрита Клин. Ревматология. - №2. - с. 30-37. - 1994

61. Сидельникова С.М., Кутьин P.M., Зотиков Е.А. HLA-антигены и некоторые аспекты реактивных артритов. Тер архив. Т.70 .-№5. - с.20-24. - 1998

62. Система HLA и патология человека. Под ред. А. А. Баранова, Б. С. Каганова, С. А. Шер, А. Е. Богорад. М. «Династия». - 152стр. - 2003

63. Соловьев A.M. Состояние иммунной системы и эффективность иммунокорригирующего лечения у больных с хронической персистирующей хламидийной инфекцией. Тер. архив. - №11.- с. 48-51. - 1996

64. Улыбина О. В. Клинико-патогенетические особенности отдельных форм ревматоидного артрита у детей. Дисс .канд мед паук. - Москва. - 1982

65. Хаитов P.M., Алексеев Л.П. Физиологическая роль главного комплекса гистосовместимости человека. Иммунология. - №3. с. 4-12. - 2001

66. Чистякова Е.Г. Хронические заболевания суставов у детей (ювенильный ревматоидный артрит, болезнь Рейтера, ювенильный хронический артрит), ассоциированные с хламидийной инфекцией. Особенности клиники и течения. Автореф. Дисс.канд. мед. наук. М. 1998

67. Чистякова Е.Г., Жолобова Е.С. Роль хламидийной инфекции в развитии артритов у детей. Педиатрия Приложение 3: с.30-34. 2003.

68. Шабалин В. Д., Серова Л.Д. Клиническая иммуногематология.- Л.Медицина. -312с.- 1988

69. Шабалин В.Д., Серова Л.Д. Клиническая иммуногематология. Л.Медицина. -312с.- 1988

70. Шайков A.B., Кузнецова И.О., Мовсисян Г.Р. Внутривенный иммуноглобулин в комбинированной терапии у детей с ювенильным ревматоидным артритом. Вест. Рос. Акад. Наук. - Т.12. -с. 1015-1022. - 1998

71. Шайков A.B., Кузьмина H.H. Клин Ревматология. №2. - с.25-30. - 1994.

72. Шайков A.B. Современный взгляд на терминологию и классификацию ювенильного ревматоидного артрита на современном этапе. Детская ревматология. - №2. - с.12-14. - 1994.

73. Шахбазян И.Е. Детская ревматология: Руководство для врачей. Под ред. А. А. Баранова, Л. К. Баженовой. - М.: Медицина - с. 271-310. - 2002

74. Шахбазян И.Е. Суставно-висцеральная форма ревматоидного артрита у детей и ее эволюция: Автореф. Дисс. д-ра. Мед. наук. Москва. 270стр. - 1979.

75. Шахбазян И.Е., Жолобова Е.С., Улыбина О.В., Чистякова Е.Г. Роль хламидийной инфекции в развитии ювенильного хронического артрита. -Детская ревматология. №1. - с.59-62. - 1995

76. Шахбазян И.Е. Ювенильный ревматоидный артрит суставно-висцеральная форма. - Педиатрия. - №11. - с.28-31. - 1983

77. Шубин C.B. Артриты, связанные с урогенитальной инфекцией. Новый медицинский журнал. - №1. -с.20-23. - 1996

78. Щербакова Н.И. Гальпровии (хламидии) при болезни Рейтера (выделение из суставов и микробиологическая характеристика).- Дисс. .канд. мед. наук. — 148 стр.- 1980

79. Эрдес Ш., Гусева И.А., Беневоленская Л.И. Взаимосвязь анкилозирующего спондилоартрита и HLA-B27 в некоторых этнических группах России. Тер архив. - № 1. - с.27-31. - 2001

80. Яздовский В.В., Алексеев Л.П., Земсков В. М. и др. Связь параметров иммунологического статуса с HLA фенотипом у здоровых лиц русской национальности. Иммунология. - №3. - с.20-24. - 1998

81. Яздовский В.В., Воронин А.В., Алексеев Л.П. HLA-генетический профиль русской популяции. Иммунология. - №2. - с.30-32. - 1998

82. Яковлева А.А., А.Ф. Митченко, Г.В. Ющенко Иерсиниозный артрит у детей, Вестник АМН СССР. №6. - с.71-75. - 1989

83. Яковлева А.А., Яндашевская С.И. Болезнь Рейтера В кн. Руководство по детской артрологии. Под ред. Студеникина М.Я., Яковлевой А.А. - 2-е изд. -М.: Москва. - с.174-177. - 1987

84. Яковлева А.А. Ювснильпый ревматоидный артрит. В кн. Руководство по детской артрологии-2-e изд. - М.: Медицина. - с. 147-158. - 1987

85. Akashi К., Nagasawa К., Maymi Т. et al.: Successful treatment of refractoiy systemus lupus erythematosus with intravenous immunoglobuline. J Rheumatol. - V.17. — P.375-379. - 1990

86. Albani S: Infection and molecular mimiciy in autoimmune diseases in childhood. -Clin Exp Rheumatol. V.12 (Suppl)lO. -p.35-S41. - 1994.

87. Alsaeid K, Haider MZ, Kamal H, Srivastva BS, Ayoub E.M.: Prevalence of human leukocyte antigen (HLA) DRB1 alleles in Kuwaiti children with juvenile rheumatoid arthritis. Eur J Immunogenet. - Feb. - V.29 (1). -p. 1-5. - 2002

88. Altomonate L., Zoli A., Mirine L., et al.: Serum levels of interleukin-1 beta, tumor necrosis factor alfa and interleukin -2 in rheumatoid arthritis. Correlation with disease activity. Clin Rheumatol.- V.l 1. -p.202-205. - 1992

89. Ansell B.M., Bywaters E.G., Laurence J. S: Familial aggregation and twin studies in StilFs diseases. Juvenile chronic polyarthritis. Rheumatology - V.2. - p.37-61 -1969

90. Arai K., Lec P., Miya Jima A. et al: Cytocines: coordinators of immune and inflammatory responses. Annu. Rev. Biochem. V59. - p.783-836. - 1990.

91. Barth W.F., Segal K.: Reactive arthritis (Reiter's syndrome). Am Fam Physician. - V60. - P. 499-503, 507. - 1999

92. Bas S., Genevay S., Schencel M.C., Vischer T.L.: Importance of species-specific antigens in the serodiagnosis of Chlamydia Trachomatis reactive arthritis. -Rheumatology (Oxford). -V.41. P. 1017-1020. - 2002

93. Bas S; Vischer TL. C. trachomatis antibody detection and diagnosis of reactive arthritis. Br. J. Rheumatol. - Oct. - V.37 (10). - p. 1054-1059 - 1998

94. Basta M.: Modulation of compliment-mediated immune damage by intravenous immune globuline. Clin Exp Immunol. - V.104. -P.21-26 - 1996

95. Baum J., Finck C.: Juvenile rheumatoid arthritis in monozigotic twins: a case report and review of the literature. Arthritis Rheum. - V.ll. - P.33-36. - 1968.

96. Beatty W.L., Beiinger T.A., Le K.D. et al: Chlamydeal persistens: mechanism of induction and parallels to a stress-related response. Proceedings of the European Society for Chlamydial Research. - Paris, - p. 415-418. - 1994

97. Ben-Ahmedia T., Smith T., Hicks D.A. et al. Incidence of Chlamydia antibody in patient groups, as measured by ELISA technique Int. J. STD AIDS. - Vol.1 (2). -P.l 14-121 - 1990

98. Bernard J., Lehmann T., Villiger H.M.: Chlamydia pneumonia : an cause of reactive arthritis? Schweiz Rundsch Med Prax. - V.90. - P.2060-2063. - 2001

99. Beutler A.M., Schumacher H.R.: Reactive arthritis: is it a useful concept? Br J Clin Pract. - V51. - PI69-172. - 1997

100. Beutler A.M., Whittum-Hudson J.A., Nanagara R., Schumacher U.R., et al: Intracellular location of inapparently infecting Chlamydia in synovial tissue frompatients with Reitefs syndrome. Immunol. Res. - Vol.13 (2-3). - p. 163-171. -1994

101. Birne D., Holem E. et al. Does Helicobacter pylori infection lead to increased cardiovascular risk by an autoimmune process? Clin. Sci. - Vol. 1. - P. 1. - 1999

102. Braun J., Eggens U., Sieper J.: Principles of Therapy in reactive arthritis. Wien Klin Wochenschr. - V.106. -P.259-264. - 1994

103. Braun J., Laiko S., Treharne J.et al: Chlamydia pneunonia-a new causative agent of reactive arthritis and undifferentiated oligoarthritis. Ann Rheum Dis. - V.53. -p.100-105. - 1994

104. Brewerton D.A., Caffrey M., Hart F.D.: Ancylosing spondylitis and HLA B27. -Lancet 1. p.194-198. - 1973.

105. Careless D.J., Inman R.D: Etiopathogenesis of reactive arthritis and ankylosing spondilitis. Curr Opin Rheumatol. - V.7 (4). - P.290-298. - 1995

106. Carroll W. L., Balistreri W. F., Brilli R., et al: Spectrum of salmonella-associated arthritis. Pediatrcs V.68. -p.717-721. - 1981

107. Cassidi J.T., Petty R.E. Textbook of Pediatric Rheumatology. Toronto, W. B. Saunders Company. 819p. 2002

108. Cassidy J.T., Levinson J.E., Bass J.C., et. al.: A study of classification criteria for a diagnosis of juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. - V.29. - p.274-281.1986

109. Clements L.E., Albert E., Ansell B.M.: HLA studies in Ig-M rheumatoid factors-positive arthritis of childhood. Ann Rheum Dis. - V.42. -p.431-434. - 1983

110. Clements L.E., Albert E., Ansell B.M.: Sibling pairs affected by chronic arthritis of childhood: evidence for genetic predisposition. J Rheumatol. - V.12. - p. 108113. - 1985

111. Comparisen of peptides eluted from the groove of HLA-B27 from Salmonella infected and non-infected cells. Clin Rheumatol. - suppl 1. - P.74-78. - 1996

112. Cromartie W.J., Graddock J.G.,Schwab J.H.,et al: Arthritis in rats after systemic injections of streptococcal cells or cell walls. J Exp Med. - V.146. - p. 1585-1602. - 1977

113. Date Y., Kamizono S., Higuehi T., et.al.: Identification of genetic risk factor for systemic juvenile rheumatoid arthritis in the 5-flaking region of the TNF alpha gene and HLA genes. Arthritis Rheum. - V 42. - P.2577-2582. - 1999

114. Davies N.E., Haverty J.R., Boatwright M: Reitefs disease associated with shigellosis. South Med J. - V.62. - p. 1011. - 1969.

115. Desaymard C., Kaplan C., Fournier C et al.: Major histocompatibility complex markers and disease heterogeneity in one hundred eight patients with systemic onset juvenile chronic arthritis. Rev Rhum Engl Ed. - V.63. - p.9-16. - 1996

116. Dong X., Wang J., Kabir F.N.et al.: Autoantibodies to DEK oncoprotein in human inflammatory diseases. Arthritis Rheum. - V43. - p.85-93. - 2000

117. Dougados M.: The concept of reactive arthritis. Presse Med. - V.26. - P.204-206,- 1997

118. Doury P., Eulry F., Pattin S.: Clinical aspects of reactive arthritis caused by Chlamydia. Rev Rhum Nal Osteoartic. - V50. - p.753-757. - 1983

119. Dracou C., Constantinidou N., Constantohoulos A.: Juvenile chronic arthritis profile in Greek children. Acta Paediatr Jpn. -V.40 - p.558-563. - 1998

120. Dwyer J.M.: Manipulation the immune system with immune globuline. N Engl J Med. - V326. - P.197-113. - 1992

121. Ebringer A., Wilson C.: HLA molecules, bacteria and autoimmunity. J Med Microbiol. - V.49 (4) - p.305-311.- 2000.

122. Fanconi G.:Uber einen Fall von Subsepsis allergica Wissler. Acta. Paediatr. belg. - V.l -p.532. - 1946

123. Fine C.W., Fernandez-Vina M.: The genetics of juvenile rheumatoid arthritis. -Bull Rheum Dis. V.44. - p.5-8. - 1995

124. Fink C.W.- Proposal for the development of classification criteria for idiopathic arthritides of childhood. J Rheumatol. - V22. - P1566-1569. - 1995

125. Forre O., Dobloug J.H., Hoyeraal H.M., et al.: HLA-antigens in juvenile arthritis. Genetic basis for the different Subtypes. Arthritis Rheum - V.26. - p.35-38. -1983

126. Foster R.K., Danson S.R. and Schahter J. Late fallow-up of patients with neonatal inclusion conjunctivitis. Amer. J. Ophtal. - Vol.69. - p.467. - 1970

127. Fris J: Reiter's disease with childhood onset having special reference to HLA-B27. Scand J Rheumatol - V.9 - p.250. - 1980

128. Gabrielle A. Recent advances in the pathogenesis of reactive arthritis. Immunol. Today.-Vol. 4.-P. 160- 163.- 1996

129. Gao X., Fernandez-Vina M., Olsen N.J., et al: HLA DP-B 1*0301 is a major risk factor for rheumatoid factor negative adult rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. - V.34. - p. 1310-1312. - 1991

130. Garavito G., Yunis E.J., Egea E, et al.: HLA-DRB1 alleles and IILA-DRB1 shared epitopes are markers for juvenile rheumatoid arthritis subgroups in Colombian mestizos. Human Immunology. - V.65. -1-4. - P.359 - 365. - 2004

131. Geisc J, Franzen C., Gecle D.: Familial sudsepsis allergica a systemic form of chronic juvenile arthritis. - Helv Paediatr Acta. -V.36. - P.159-164 - 1981

132. Gerard H.C., Schumacher H.R., El-Gabalawy et.al.: Chlamydia pneumonia present in human synovium are viable and metabolically active. Microb Pathog -V.29. - P. 17-24 - 2000

133. Gerbase A.C., Rowly S.I., Mertens: Global Epidemiology of sexually transmitted diseases. J Lancet. - V.351. - p.2-4. - 1998

134. Gianini E., Lovell D.J., Silvermann E.D. et al: Intravenous immunoglobulin in the treatment of polyarticular juvenile rheumatoid arthritis: a phase I/II study. J Rheumatol. - V.23. - P.919-924. - 1996

135. Gianini E., Lovell D.J., Silvermann et al: Intravenous immune globulin in polyarticular JRA. Reults of phase I/II trial. Arthritis Rheum. -V.37 (suppl). -S.276. - 1994

136. Glass D., Litvin D., Wallace K., et al.: Early onset pauciarticular juvenile rheumatoid arthritis associated with human leukocyte antigen DRw5, iritis, and antinuclear antibody. J Clin Invest. - V.66. - p.426-429. - 1080

137. Glass D., Litvin D.: Heterogeneity of HLA-associations in systemic onset of juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. - V.23. - p.796-799. - 1980.

138. Glass D.N., Gianini E.H: JRA as a complex genetic trait. Arthritis Rheum. -V.42. - p.2261-2268. - 1999.

139. Granfors K.: Host-microbe interaction in reactive arthritis: dose HLA-B27 have a direct effect? J Rheumatol. - V. 25(9). - P. 1765-1771.- 1998

140. Haas J.P., Andreas A., Rutcowski B., et al: A model for role of HLA-DQ molecules in the pathogenesis of juvenile chronic arthritis. Rheumatol Int. -V.ll. -p.191-197. - 1991

141. Haas J.P., Kimura A., Truckenbrodt H.et al: Early-onset pauciarticular juvenile chronic arthritis in associated with a mutation in the Y-box of the HLA- DQA1 promoter. Tissue Antigens. -V.45. -p.317-321. - 1995

142. Hafner R., Truckenbrodt H.: Course and prognosis of systemic juvenile chronic arthritis retrospective study of 187 patients. - Klin Padiatr - V.198. - P.401-407. -1986

143. Hall P.J., Burman S.J., Laurent M.R. et al: Genetic susceptibility to early pauciarticular onset juvenile chronic arthritis: a study of HLA and complement markers in 158 British patients. Ann Rheum Dis. - V.45. - p.464-474. - 1986

144. Hammer M., Nettelnbreker E., Hopf S., et al.: Chlamydial rRNA in the Joints of patients with Chlamydia-induced arthritis and undifferentiated arthritis. Clin Exp Rheumatol. - V.10. - P63-66. - 1992

145. Handsfield H., Ronald A., Corey L., et al: Evaluation of new antiinfective drags for treatment of sexually transmitted chlamydial infections and related clinical syndromes. Clin. Infect. Dis. - V.15 (suppl. 1). - p. 131-139. - 1992

146. Hannu T, Puolakkainen M. Leirisalo-Repo M: Chlamydia pneumoniae as triggering infection in reactive arthritis. Rheumatology (Oxford) 38: 411. 1999

147. Haque K.N. et al.: IgM-enriehed intravenous immunoglobuline in neonatal sepsis. AJDS. -V.142. - P.1293-1296. - 1988

148. Haque K.N. et al: Comparison of two types of intravenous immunoglobuline in the treatment of neonatal sepsis. Clin Exp Immunol. - V.101. - P328-333. - 1995

149. Hoffman R.W., Shaw S., Francis L.C., et al.: HLA-DP antigens in patients with pauciarticular juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum - V.29. - p.1057-1061.- 1986

150. IIoogkamp-Korstanje J.A., Stolk-Engelaar V., et al: Yersinia enterocolitica infection in children. Pediatr Infrct Dis J. - V.14. -p.771. - 1995

151. Horneff G., Wach V.: Immunomodulating therapy of juvenile rheumatoid arthritis: administration of high-dose intravenous gamma globulin. Infusionster Transfusionsmed.-V.20. - Suppl 1. - P. 121-127 - 1993

152. Howards J.F., Sigsbee A., Glass D.N.: HLA genetics and inherited predisposition to J RA. J Rheumatol. - V.12. -p.7-12. - 1985

153. Hughes R.A., Keat A.: Reitefs syndrome and reactive arthritis: a current view. -Semin Arthritis Rheum. V.24. - P.190-210. - 1994

154. Ikeda M, Yu DT: The pathogenesis of HLA-B27 arthritis: role of HLA-B27 in bacterial defense. Am J Med Sei. - V.316. - p.257. - 1998

155. Jacobs J.C., Berdon W.E., Johnston A.D.: HLA-B27 associated spondylarthritis and enthesopathy in childhood: clinical, pathologic, and radiographic observation in 58 patients. J Pediatr. - V. 100. -p.521-528. - 1982

156. Johnsen K., Ostensen M., Melbye A.C., et al: HLA-B27-negative arthritis related to Campylobacter jejuni enteritis in three children and two adults. Acta Med Scand.-V.214.-p.165.- 1983

157. Jordan S.C., Toyoda M.: Treatment of autoimmune diseases and systemic vasculitis with pooled human intravenous immunoglobuline Clin Exp Immunol. -V.97 (suppl. 1).-P.31-38.- 1994

158. Kanakoudi-Tsakalidou F., Pardalos G., Pratsidou-Gertsi II. et al.: Persistent or severe course of reactive arthritis following Salmonella enteritidis infection. A prospective study of 9 cases. Scand. J Rheumatol. V.27 (3). - P.431-434. - 1998

159. Kanik K.S., Yarboro C.H., Naparstec Y. et al.: Failure of low dose intravenous immunoglobuline therapy to suppress disease activity in patients with treatment refractory rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. - V.39. -P.1027-1029. - 1996

160. Keat A., Thomas R., Taylor-Robinson D.: Chlamydia Trachomatis in reactivc arthritis. Rheumatol Int - V9. - P. 197-200. - 1989

161. Kingsly G., Sieper J. Third International Workshop on Reactive Arthritis: an overview. Ann Kingsly G., Sieper J. Third International Workshop on Reactive Arthritis: an overview. Ann Rheum Dis.- V.55. - p.564-580. - 1996

162. Koechler L., Zeidler II., Iladson A. P.: Aetiological agents: their molecular biology and phagocyte host interaction. - Baillieres Clin Rheum. - V.12. - P.589-609.- 1998

163. Koolman A.II., Kamphuis S.S., Wegellaar N.M., et.al.: Children with fever peaks and bone and joint pain: systemic juvenile idiopathic arthritis or lymphoblastic leukemia?. -Ned Tijdschr Geneeskd. -V.146.-P.1613-1616. -2002

164. Krause A., Kamradt T., Burmester G.R.: Potential infections agents in the induction of arthritides. Curr Opion Rheumatol. - V.8 (3). - P.203-209. - 1996

165. Kulpers J.G., Zeidler H., Kohler L.: How does Chlamydia cause arthritis? -Rheum Dis Clin North Am. -V 29. P.613-629. - 2003

166. Laasila K., Laasonen L., Leirisalo-Repo M.: Antibiotic treatment and long term prognosis of reactive arthritis. Arthritis Rheum. - V62. - P.655-658. - 2003

167. Lang B.A., Laxer R.M., Murphy G., Silverman E.D.: Treatment of dermatomyositis with intravenous immunoglobuline. Am J Med. - V.91. - P. 169172.- 1991

168. Lang B.A., Shore A: A review of current concepts of the pathogenesis of juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol. - Suppl.21.-p.l-15. - 1990

169. Lang Jarvis J.N.: Pathogenesis and mechanisms of inflammation in the childhood rheumatic diseases. Curr Opin Rheumatol. - V. 10 - p.459-467. - 1998

170. Lauhio A., Leirisalo-Repo M., Lahdevirta J. et al.: Double-blind, placebo-controlled study of a three-month treatment with lymecycline in reactive arthritis?

171. With special reference to Chlamydia arthritis. Arthritis Rheum. - V34. - P.6-14. -1991

172. Lechler R.: HLA and Disease. Academic Press. - P 2-23, 83-171. - 1994

173. Leino R., Makela A.L., Tiilicainen A.,et al: Yersinia arthritis in children. Scand J Rheumatol. - V.9. - p.245. - 1980

174. Leirisalo-Repo M.: Are antibiotics of any use in reactive arthritis? APMIS. -V101. - P.575-581. - 1993

175. Lery Y, Sherer Y., George J.: Intravenous immunoglobuline treatment of lupus nephritis. Semin Arthritis Rheum. - V.29. - P.321-327. - 2000

176. Linn M.L., Aaskov J.G., Suhrbrier A.: Antibody-dependent enhancement and persistence in macrophages of an arbovirus associated with arthritis. -J Gen Virol.- V77.-Pt3.-P 407-411.- 1996

177. Lomater C., Gerloni V., Gattinara M.: Systemic onset juvenile idiopathic arthritis: a retrospective study of 80 consecutive patients following for 10 years. J Rheumatol. - V27. - P.491-496. - 2000

178. Lopez de Castro J.A.: The pathogenetic role of HLA-B27 in chronic arthritis. -Curr. Opin. Immunol. V.10 (1). - P.59-66. - 1998

179. Lopez-Larrea C., Gonsales S., Martinez-Borra J: The role of HLA B27 polimorfism and molecular mimicry in spondiloarthropathy. Mol Med Today. -4(12) - p.540-549. - 1998

180. Madson K.L., Moore T.L., Lawrence J.M. et al.: Cytokine levels in serum and synovial fluid in patients with juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol. - V21. -p.2359-2364. - 1994

181. Maillfert J.F., Sibilla J., Toussirot E. et al: Rheumatic disorders developed after hepatitis B vaccination. Rheumatology (Oxford). - V.38. - p.978-983. - 1999.

182. Marker-Hermann E., Hohler T.: Pathogenesis of human leukocyte antigen B27 positive arthritis. Information from clinical materials. Rheum Dis Clin North Am.- V.24(4). p.865-881. - 1998

183. Martin H., van Rijswijk M.D.: Acute phase reactants and radiological damage in rheumatoid arthritis. Rheumatology in Europe. - Suppl.-V.24. - №5. -P. 171-172. -1995

184. Maunthon L., Kaveri S.V., Spalter S.H.: Mechanism of action of intravenous Immunoglobuline in immune mediated diseases. Clin Exp Immunol. - V.104 (suppl. 1). - P.3-9. - 1996

185. Melby K.K., Kvien T.K., Glennas A.: Helicobacter pylori- a trigger of reactive arthritis? J Infection. - V27. - P 252-255. - 1999

186. Michels H., Hafner R., Vogel P.: Familial Mediterranean fever-an important differential diagnosis in systemic juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol. -V48. -P.143-146. - 1998

187. Moling O., Pegoretti S., Rielli M., et.al.: Chlamydia pneumonia- reactive arthritis and persistent infection. Br J Rjeumatol. -V 35.-p. 1186-1190. - 1996

188. Moore A.T., Morin J.D: Bilateral acquired inflammatory Brown's syndrome. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. - V.22. -p.26-30. - 1985

189. Morling N., Friis J, Fugger L., et al: DNA polimorfism of HLA class II genes in pauciarticular juvenile rheumatoid arthritis. Tissue Antigenes. - V.38. - p. 16-23. - 1991

190. Morling N., Friis J., Heilmann.C. et al.: HLA antigens frequencies in juvenile chronic arthritis. Scand J Rheumatol. - V.14. -p.209-216. - 1985.

191. Morling N., Ilellesen C., Jakobsen B.K., et al.: HLA-A, B, C, D, DR antigens in primed lymphocyte typing (PLT) defined DP antigens in juvenile rheumatoid arthritis. Tissue Antigens. - V.17. -p.433-441. - 1981

192. Moroldo M.B., Donelly P, Saunders J., et al: Transmission disequilibrium as a test of linkage and association between HLA alleles and pauciarticular-onset juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. - V.41. - p. 1620-1624. - 1998

193. Moroldo M.B., Tague B.L., Shear E.S., Juvenile rheumatoid arthritis in affected sibpairs. Arthritis Rheum. - V.40. -p.1962-1966. - 1997.

194. Muller K., Pedersen F.K., Wilk A et al.: Lymphakines and soluble interleukin- 2 receptors in juvenile chronic arthritis. Rheumatol Innt. - V.12. - p.89-92. - 1992

195. Murray K.J., Moroldo M.B., Donnelly P., et al: Age- specific effects of juvenile rheumatoid arthritis-associated HLA alleles. Arthritis Rheum. -V.42. - p. 18431853.- 1999

196. Murray K.J., Szer W., Grom A.A., et al: Antibodies to the 45kDa DEK nuclear antigen in pauciarticular onset juvenile rheumatoid arthritis and iridocyclitis: selective association with MHC gene. J Rheumatol. - V.24. - p.560-567. - 1997

197. Nagashima M., Matsushima M., Matsuoka H.: High dose gammaglobuline therapy for Kawasaki disease. J Pediatr. - V.l 10. - P.710-712. - 1987

198. Negrini R., Savio A., Poisesi C. et al. Antigenic mimicry between H. pylori and gastric mucosa in the pathogenesis of body atrophic gastritis. Gastroenterology. -Vol. 111.- P.655-665. - 1996

199. Nepom B. S., Glass D. N.: Juvenile rheumatoid arthritis and HLA: report of the Park City III workshop. J Rheumatol. - Suppl 33. -p.70-74. - 1992

200. Nepom B.S., Malhotra U., Schwarts D.A., et al.: HLA and T cells receptor polymorphism in pauciarticular onset juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. - V.34. - p.1260-1267. - 1991.

201. Nepom B: The immunogenetics of juvenile rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am. - V.17. -p.825-842. - 1991.

202. Newkirk M.M.: Rheumatoid factors: host resistance or autoimmunity? Clin Immunol. - V.104. - p.1-13. - 2002.

203. Norton J.J., Miller L.S., Tucher L.B., et al: Human parvovirus B 19 associated arthritis in children. J Pediatr. -V. 122. - p. 186-190. - 1993

204. Oen K., Fast M., Postl B.: Epidemiology of juvenile rheumatoid arthritis in Minitoba, Canada 1975-1992. Cycles in incidence. J Rheum. - V.22. -p.745-750. - 1995

205. Oen K., Gabalawy H.S., Canvin J. M., et. al.: HLA associations of seropositive rheumatoid arthritis in a Cree and Ojibway population. J Rheumatol - V.25. -p.2319-2323.- 1998.

206. Oen K., Petty R.E., Sehroeder M.L.: An association between IILA-A2 and juvenile rheumatoid arthritis in girls. J Rheumatol-V.9. -p.916-920, - 1982.

207. Olivera S.A., Brando A.B., Fernandes D.G., et al.: Human parvovirus 19 infection: clinical and epidemiological study of 24 cases. Rev Inst Trop Paulo. -V.38 (5). - P.323-327. - 1996

208. Pajani H., Thompson G., Khan M.F., et al: Genetics of rheumatoid arthritis. -Tissue Antigens. -V 1. -P57. 1986

209. Palazzi C., Olivieri I. et al. Reactive arthritis: advances diagnosis and treatment. -Reumatismo. Apr-Jun - Vol.54 - 105-112 - 2002.

210. Panayi G.S., Lanchbury J.S., Kingsley G. H.: The importance of the T-cell in initiating and maintaining the chronic synovitis of rheumatoid arthritis. Arthr Rheumat. - V35. - P.729. - 1992

211. Parker CT, Thomas D, Reiters syndrome and reactive arthritis. Ann Rheum Dis - Feb - 100; 101-4.-2000

212. Paul C., Schoenwald U., Truckenbrodt II. et al: IILA DP/DR interaction in early onset pauciarticular juvenile chronic arthritis. Immunogenetics. - V.37. - p.442-448. - 1993.

213. Petty M.T., Tingle A.J.: Arthritis and viral infection. J. Pediatr. - V.113. -p.948-949. - 1988

214. Petty R.E., Southwood T.R., Braun J. et al: Revision at the proposed classification criteria for juvenile idiopathic arthritis: Durban, 1997.J Rheumatol -V.25. P.1991-1994. - 1998

215. Petty R.E.: Viruses and childhood arthritis. -Ann Med. -V.29 (2). P. 149-52. -1997

216. Pignatti P., Vivarelli M., Meazza C.,et.al.: Abnormal regulation of interleukin 6 in systemic juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol. - V.28. - P chronic 1670-1676.-2001

217. Ploski R.: Immunogenetic polymorphism and disease mechanisms in juvenile chronic arthritis. Rev Rhum Engl. - V64 (suppl. 10). -p.1279-1308. - 1997

218. Pope J.E., Stevens A., Yowson W., et al: The development of rheumatoid arthritis after recombinant hepatitis B vaccination. J Rheumatol. - V25: 1687-1693. - 1998

219. Popov I., Dela Cruz C.S., Barber B.H., et al: The effect of an anti-HLA immune response on CTL recognition of Chlamydia. J Immunol. - V167. - P.3375-3382. -2001

220. Postepski J., Opoka-Winarska V., Koziol-Montewka M., et al.: Role of mycoplasma pneumonia infection in aetiopathogenesis of juvenile idiopathic arthritis. Med Wieku Roswoj. - V.7. - P.271-277. - 2003

221. Prahalad S.: Genetics of juvenile idiopathic arthritis: an update. Curr Opin Rheumatol. - V. 16 (5). - p.588-94. - 2004.

222. Prahalad S., Ryna M.N., Shear E.S., et al: Juvenile rheumatoid arthritis: linkage to HLA demonstrated by allele sharing in affected sibpairs. Arthritis Rheum. -V.43. p. 2335-2338.-2000

223. Pratsidou-Gertsi P., Kanakodi-Tsakalidou F., Spyropolou M., et al.: Natiovvide collaborative study of HLA class II associations with distinct types of juvenile chronic arthritis in Greece. Eur J Immunogenet. - V.26 (4). - p.299-310 - 1999

224. Prier A.M., Bremard-Oury C., Griscelli C.,et.al.: Prognosis of systemic juvenile chronic arthritis. Apropos of 100 cases. Arch Fr Peiatr. - V41. - P.91-97. - 1984

225. Prier A.M., Griscelli C.: Nosologic aspects of systemic forms of very early onset juvenile arthritis. Apropos of 17 cases. Sem Hop. - V.60. - P. 163-167. - 1984

226. Prier A.M.: Juvenile (chronic) arthritis is not Juvenile rheumatoid arthritis. Rev Rlium Engl Ed. - V63. - N1. - P. 1-4. - 1996

227. Prier A.M.: Systemic forms of juvenile idiopathic arthritis: clinical course. -Press Med V.29. - P.503-509 - 2000

228. Prieur A.M., Adleff A., Delre M., et al: High dose immunoglobulin therapy in severe juvenile rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheum. - V.8. - P.603-609. - 1990

229. Prieur A.M., HLA-B27 associated rheumatoid arthritis in children: review of 65 cases. Scand J Rheumatol. - Suppl. 66. - p.51-56. - 1987

230. Pritchard M.N., Mattehews N., Munro J.: Antibodies to influenza A in cluster of children with juvenile chronic arthritis. Br J Rheumatol. - V. 27. - p.176-180. -1988

231. Pritchard M.N., Munro J.: Successful treatment of juvenile chronic arthritis with a specific antiviral agent. Br J Rheumatol. - V.28. -p.521-524. - 1989

232. Pugh M.T., Southwood T.R., Gaston J.S.: The role of infection in juvenile chronic arthritis. Br J Rheumatol. - V.32. - P.838-844. - 1993

233. Pyne D., Ehrenstein M., Morris V.: The therapeutic uses of intravenous immunoglobuline in autoimmune rheumatic diseases. Rheumatology. - V.41. -P367-374. - 2002

234. Ramos M., Alvares I., Sesma L., et al.: Molecular mimicry of an HLA-B27-derived ligand of arthritis-linked subtypes with chlamydial proteins. J Biol Chem.- V.277. -P.37573-37581. -2002

235. Rees E., Tait Y., Hobson D. et al. Persistent of chlamydial infection after treatment for neonatal conjunctivitis. Arch. Dis. Childhood. - Vol.56. - p. 193-198.- 1981

236. Ringrose J.H.: HLA-B27 associated spondyloarthropathy, an autoimmune disease on crossreactivity between bacteria and HLA- B27. Ann Rheum Dis. - V.58 (10). -P.598-610.- 1999

237. Rodel J; Straube E; Lungershausen W; Hartmann M; Groh A. Secretion of cytokines by human synoviocytes during in vitro infection with C. trachomatis. J Rheumatol.-Nov. -25 (11). -p.2161-2168. - 1998

238. Rosenberg A.M., Petty R.E.: Reitef s disease in children. Am J Dis Child. -133:394. - 1979.

239. Rosenberg A.M., Petty R.E.: Similar patterns of juvenile rheumatoid arthritis within families. Arthritis Rheum. -V.23. -p.951-953. 1980.

240. Rossen R.D., Brewer E.J., Sharp R.M., et al: Familial rheumatoid arthritis: linkage of HLA to disease susceptibility locus in four families where proband presented with juvenile rheumatoid arthritis. J Clin Invest - V.65. - p.629-642. -1980.

241. Russell AS: Reiter's syndrome in children following infection with Yersinia enterocolitica and shigella. Arthritis Rheum. V.20 (Suppl.). -p.471. - 1977

242. Sakkas L.I., Platsoucas C.D.: Immunopathogenesis of Juvenile rheumatoid arthritis: role T-cells and MHC. Immunol Res. - V.14 (3). - P.218-236. - 1995

243. Samuel M.P., Zwillish S.H., Thomson G.T., et al: Fast food arthritis a clinico-pathologic study of post-Salmonella reactive arthritis. - J Rheumatology. - V.22 (10). - P.1947-1952. - 1995

244. Sanchez Barson J., Vargas J., Corzo J., Lozano F.: Reactive arthritis caused by Yersinia enterocolitica and Chlamydia Trachomatis. An Med Interna. - V12. -P. 472-476.- 1995

245. Schedel I., et al.: Treatment of gramm-negative septic shock with intravenous immunoglobuline: a prospective, randomized clinical trial. -Crit Care Med. -V.19. — P.l 104-1113. — 1991

246. Scholz S., Albert E.D.: Immunogenetics aspects in juvenile chronic arthritis juvenile chronic arthritis. Clin Exp Rheumatol - V.ll, (suppl) 9. - S37-S41. -1993

247. Schumacher H.R., Gerard II.C., Arayssi T.K.: Lower prevalence of Chlamydia pneumonia DNA compared with Chlamydia Trachomatis DNA in synovial tissue of arthritis patients. Arthritis Rheum. - V42. - P. 1889-1993. - 1999

248. Schumacher H.R.: Chlamydial arthritis. Pros Meet Eur Soc Chlam Res. Helsinki. Finland. P 229-230. - 2000

249. Schumacher H.R.: Reactive arthritis. Rheum Dis Clin North Am. - V24. -P.262-273.- 1998

250. Schwarts T.F., Roggendorf M., Sushke H., et al: Human parvovirus B19 infection and juvenile chronic polyarthritis. Infection V.15. -p.264-265. - 1987.

251. Schwartz B.: Infections agents, immunity and rheumatic diseases. Arthritis Rheum. - V.22. - P.457-465. - 1990

252. Shaller J.G., Ochs H.D., Thomas E.D., et al: Histocompatibility antigens in childhood-onset arthritis. J. Pediatr. - V.88. - p.926-930. - 1976

253. Shneider R., Laxer R.M.: Systemic onset juvenile rheumatoid arthritis. -Baillieres Clin. Rheum. V. 12 -P.245-271. - 1998

254. Sibilia J., Limbach F. Reactive arthritis or chronic infectious arthritis. Ann Rheum Dis. - Jul - V.61. - p.580-7. - 2002

255. Sieper J., Braun J., Brandt J., et al: Pathogenic role of Chlamydia, Yersinia and Borrrelia in undifferentiated oligoarthritis. J Rheumatol. - V.19. - P. 1236-1242. - 1992

256. Sieper J., Braun J.: Diagnosis and antibiotic treatment of reactive arthritis. -Dtsch Med Wochenschr. V127. -P.1893-1896. - 2002

257. Sieper J., Kingsley G.H., Marker-Hermann E.: Aetiological agents and immune mechanisms in enterogenic reactive arthritis. Baillieres Clin Rheumatol. - V.10 (1). - P.105-121. - 1996

258. Silveira L.H., Gutierrez F., Scopelitis E., et al.: Chlamydia-induced reactive arthritis. Rheum Dis Clin North Am. - V.19. -1.2. - P.351-362. - 1993

259. Silvermann E.D., Laxer R.M., Greenwald M. et. al.: Intravenous gamma globulin therapy in systemic juvenile rheumatoid arthritis. Artritis Rheum. - V. 33. -p.1015-1022. - 1990

260. Singsen BH, Bernstain BH, Koster-King KG, et. al.: Reiter's syndrome in childhood. Arthritis Rheum. - V.20 (Suppl.). - p.402. - 1977

261. Southvvood T.R., Gaston J.S.: The role of infection in juvenile chronic arthritis. -Br J Rheumatol. V.32. - p.838-844. - 1993

262. Spiegel L.R., Shneider R., Lang B.A., et.al.: Early predictors of poor functional outcome in systemic onset juvenile rheumatoid arthritis: a multicenter cohort study. - Arthritis Rheum. - V.43. - P. 2402-2409. - 2000

263. Stastny P HLA and role of T-cells in predisposition to disease Rheum Dis Clin North Am.-V.13.-p.l-6.- 1987

264. Stastny P., Fink C.W.: Different HLA-D associations in adult and juvenile rheumatoid arthritis. J Clin Invest. -V.63. - p.124-130. - 1979.

265. Svantensson IL, Akesson A., Eberhardt K. et al.: Prognosis in juvenile rheumatoid arthritis with systemic onset. Follow -up study. Scand J Rheumatol. -V.12.-P.139-144. - 1983

266. Szer I.S., Sieracowska H., Szer W.: A novel autoantibody to the putative oncoprotein DEK in pauciarticular onset juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol.-V.21.-p.2136-2142. - 1994

267. Tacciti G, Trapani S., Ermini M. et al. Reactive arthritis triggered by Yersinia enterocolitica: a review of 18 pediatric cases. Clin Exp Rheumatol. - V.12. -p.681 - 1994

268. Taurog JD: HLA-B27 Subtipes, desease susceptibility, and peptide binding. In Calin A Taurog JD (eds): Spondyloarthritides. Oxford England, Oxford University Press-p.267- 1998

269. Taylor-Robinson D., Thomas B., Rooney M.: Association of Clamydia pneumonia with chronic juvenile arthritis. -Eur J Clin Microbiol Infect Dis. V.17 (3). -P.211-212,- 1998

270. Thomson W, Barrett JH, Donn R, Pepper L et al.: Juvenile idiopathic arthritis classified by the ILAR criteria: HLA associations in UK patients. -Rheumatology (Oxford). V.41 (10). - p. 1183-1189. - 2002

271. Thomson W., Donn R.: Genetic Epidemiology: Juvenile idiopathic arthritis genetics- What's new? What's next? -Arthritis Res. V.4. - P.302-306 - 2002

272. Toivanen A, Toivanen P. Reactive arthritis. Isr Med Assoc J. - Sep. - V.3. -p.681-5-2001

273. Toivanen A. Bacteria-triggering reactive arthritis: implications for antibacterial treatment. Drugs - V.61. - p.343-51. - 2002

274. Toivanen A., Toivanen P. Reactive arthritis. Current Opinion Rheumatology. -V.9. P.321-327. - 1997

275. Toivanen P., Toivanen'A.: Two forms of reactive arthritis? -Ann Rheum Dis. -V.58 (12). -P.737-741.-1 999

276. Toivanen P.: Normal intestinal microbiota in the aetiopathogenesis of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. V.62. - p.807-811.- 2003.

277. Tsokos G.C., Marvidals A., Inghriami G et al.: Cellular immunity in patients with systemic juvenile rheumatoid arthritis. Clin Immunol Immunopathol. - V.42. -P.86-92 - 1987

278. Uziel Y., Laxer R.M., Schneider R., Silverman E. D.: Intravenous immunoglobuline therapy in systemic onset juvenile rheumatoid arthritis: a follow up study. J Rheumatol. - V.23. - P.910-918. - 1996

279. Uziel Y., Pomeranz A., Brik R., et.al. : Seasonal variation in systemic onset juvenile rheumatoid arthritis in Israel. J Rheumatol. - V. 26(5). - P. 1187-1189. -1999

280. Van Kerckhove C., Luyrink L., Taylor J et al.: HLA-PQA1*0101 haplotypes and disease outcome in early onset pauciarticular juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol -V.l8. -p.874-879. 1991

281. Vehe R.K., Begovich A.B., Nepom B.S., IILA sucsceptibility genes in rheumatoid factor positive juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol Suppl 26. -11-25,- 1990

282. Waalen K., Forre O., Linken Israeli M: Evidence of an activated T-cell system with augmented turnover of interleukin 2 in rheumatoid arthritis. Scand J Immunol. - V 25. -p.367-373. - 1987

283. Weibel R.E., Benor D.T.: Chronic arthropathy and musculoskeletal symptoms associated with rubella vaccines. A review of 124 claims submitted to the National Vaccina Ingury Compensation Program. Arthritis Rheum. V.39. - p. 1529-1534. -1996

284. Wissler II. Subsepsis allergica. Helvet. Paediatr. Acta. - V13. - p. 409. - 1958

285. Wordsworth P: Progress in immunogenetic of rheumatoid arthritis. Hosp Pract. V.30 (4) - p.77-81. - 1995

286. Wuorela M., Granfors K.: Infectious agents as of reactive arthritis. Am J Med Sci. - V316. - P264-270. - 1998

287. Yli-Kerttula T., Luukkainen F., et al.: Effect of a three-month course of ciprofloxacin on the outcome of reactive arthritis. Ann Rheum Dis. - V.59. - P. 567-570.-2001

288. Yu D., Kuipers J.G.: Role of bacteria and HLA-B27 in the pathogenesis of reactive arthritis. Rheum Dis Clin North Am. -V29. - P21-36. - 2003