Глюкокортикоиды в комплексной терапии полиартикулярной формы ювенильного ревматоидного артрита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.39, кандидат медицинских наук Муравьева, Наталья Валерьевна

• Муравьева, Наталья Валерьевна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Муравьева, Наталья Валерьевна

Введение. 4

Глава 1. Системная глюкокортикоидная терапия ревматоидного артрита и ювенильного ревматоидного артрита (обзор литературы).10

Глава 2. Материал и методы исследования.40

2.1. Исходная характеристика больных полиартикулярной формой ювенильного ревматоидного артрита.4U

2.2. Методы исследования пациентов.45

2.3. Медикаментозная терапия.49

2.3.1. Методика проведения системной глюкокортикоидной терапии.

2.3.2. Фоновая терапия.

2.3.3. Мониторинг побочных эффектов медикаментозной терапии.

2.4. Критерии эффективности терапии.52

Глава 3. Эффективность и безопасность системной глюкокортикоидной терапии в комплексном лечении полиартикулярной формы ювенильного ревматоидного артрита (результаты собственных исследований).56

3.1. Клиническая эффективность глюкокортикоидов в комплексной терапии полиартикулярной формы ювенильного ревматоидного артрита .56

3.2. Влияние низких доз глюкокортикоидов в сочетании с базисной терапией на прогрессирование костно-хрящевой деструкции суставов при полиартикулярной форме ювенильного ревматоидного артрита. 109

3.3. Побочные эффекты длительной терапии низкими дозами глюкокортикоидов.115

Глава 4. иосуждение полученных результатов.ш-т

Выводы.134

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Глюкокортикоиды в комплексной терапии полиартикулярной формы ювенильного ревматоидного артрита»

Актуальность проблемы

Одной из важных проблем современной педиатрической ревматологии является хроническое воспалительное заболевание суставов - ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА). Актуальность изучения ЮРА определяется относительно большой его распространенностью среди других ревматических заболеваний детского возраста и высокой частотой развития ранней инвалидизации, что снижает качество жизни ребенка и ei о родителей, приводит к негативным личностным и социальным последствиям [30, 66, 141]. Кроме того, в последние годы наблюдается возрастание первичной заболеваемости ревматическими болезнями, в том числе и ЮРА [24, 66]. Иными словами, ЮРА представляет собой важную медико-социальную проблему.

Следует отметить, что среди классифицируемых под рубрикой ЮРА вариантов заболевания особое место принадлежит полиартикулярной форме, которая нередко характеризуется неуклонно прогрессирующим течением и неблагоприятным прогнозом [66, 98, 141,184].

Несмотря на бесспорные достижения в области фармакотерапии ЮРА, эта проблема по-прежнему является одной из наиболее сложных задач педиатрической ревматологии, требующей дальнейшего изучения. В настоящее время ревматологи располагают достаточно обширным арсеналом противовоспалительных препаратов. Однако ни один из них не способен радикально изменить течение и исход заболевания.

Поэтому главной задачей фармакотерапии ЮРА является поиск новых препаратов или оптимального сочетания известных лекарственных средств, позволяющих быстро и эффективно подавлять иммуновоспалительный процесс и предотвращать прогрессирование заболевания.

В последние годы вновь возрос интерес к использованию глюкокортикоидов (ГК) при ревматоидном артрите (РА). «Ренессанс» системной ГК-терапии объясняется тем, что в настоящее время ГК ociawicM самыми мощными проiивовосиали 1ельными иреиарашми и, кроме того, обладают иммуномодулирующими свойствами [16]. При этом большое внимание исследователей привлекает изучение эффективности низких доз ГК. Показано, что при РА низкие дозы ГК обладают оптимальной противовоспалительной активностью и относительно безопасны [21, 28, 56, 64, 158]. Вместе с тем накапливаются данные о базисном (модифицирующем болезнь) эффекте низких доз ГК [9, 10, 28, 116, 180]. Более того, у некоторых пациентов низкие дозы ГК могут обладать антиостеопоретическим действием за счет уменьшения выраженности воспаления и улучшения подвижности суставов [17].

Можно предположить, что использование этих преимуществ ГК в сочетании с базисными противоревматическими препаратами позволит создать реальные предпосылки для модификации течения ЮРА и улучшить прогноз заболевания.

Однако отношение педиатров-ревматологов к системной ГК-терапии ЮРА неоднозначно. Меньше всего разногласий вызывает необходимость применения ГК при системной форме ЮРА с яркими клиническими проявлениями, развитием жизнеугрожающих состояний [4, 31, 32, 37, 66]. В то же время целесообразность назначения ГК больным полиартикулярной формой ЮРА представляет собой предмет дискуссии. Системная ГК-терапия при этой форме заболевания чаще всего рассматривается как крайняя мера после безуспешного использования других препаратов и методов лечения [4, 37, 79, 85, 163].

В последние годы наблюдается тенденция к более широкому применению ГК при ЮРА. Это находит отражение в выполнении исследований по изучению эффективности и безопасности ГК у больных

ЮРА. При этом предлагаются различные методики проведения ГК-терапии. Кроме того, не исключается возможность пересмотра показаний к назначению ГК при ЮРА [14]. Так, рассматривается вопрос о целесообразности использования низких доз ГК в виде «bridge»-TepanHH на ранней стадии заболевания [66, 85, 88, 132, 166]. Также обсуждается роль гипокортицизма в патогенезе ЮРА и в связи с этим - возможность применения небольших доз ГК в качестве заместительной терапии [6, 7, 12, 14].

Тем не менее упомянутые аспекты окончательно не разработаны. Отсутствует согласованное определение понятия «низкая доза ГК». Исследования по оценке терапевтической эффективности системной ГК-терапии при полиартикулярной форме ЮРА единичны, фрагментарны, основаны на небольшом клиническом материале и весьма противоречивы. Недостаточно изучен вопрос относительно влияния ГК на прогрессирование костно-хрящевой деструкции суставов при ЮРА. Остается актуальной проблема безопасности системной ГК-терапии. Не уточнены показания к назначению ГК при полиартикулярной форме ЮРА. Неоднозначны подходы к проведению системной ГК-терапии.

Изложенное выше обосновывает актуальность дальнейшего изучения терапевтической эффективности 1 К при полиартикулярной форме Юга, исходя из соотношения их лечебного и побочного действия.

Решению данной проблемы посвящено настоящее исследование.

Цель работы

Оценить эффективность и безопасность системной ГК-терапии в комплексном лечении больных полиартикулярной формой ЮРА.

Задачи исследования:

1. Оценить клиническую эффективность ГК в комплексной терапии полиартикулярной формы ЮРА.

2. Изучить влияние низких доз ГК в сочетании с базисной терапией на

JipOi рсССирОвание кОстнО-хрящёвой деструкции суставов.

3. Оценить частоту и характер побочных эффектов длительной терапии низкими дозами ГК.

4. Определить показания к назначению системной ГК-терапии при полиартикулярной форме ЮРА.

Научная новизна

Впервые в педиатрической ревматологии на основе долгосрочного сравнительного исследования обоснована клиническая эффективность ГК при полиартикулярной форме ЮРА. Установлено замедление прогрессирования костно-хрящевой деструкции суставов на фоне длительной терапии низкими дозами ГК в сочетании с метотрексатом (МТ). Показано, что назначаемая в течение ограниченного времени начальная доза ГК (0,3-0,6 мг/кг массы тела в сутки по преднизолону) и длительно применяемая но альтернирующей схеме низкая поддерживающая доза ГК (0,1-0,2 мг/кг массы тела в сутки по преднизолону) практически безопасны.

Практическая значимость

Определены показания к назначению ГК при полиартикулярной форме ЮРА: активность заболевания II-III степени, отсутствие эффекта от предшествующего лечения нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и базисными средствами. Оптимизирована тактика проведения системной ГК-терапии: использование в течение ограниченного времени небольшой начальной дозы ГК и длительное применение по альтернирующей схеме низкой поддерживающей дозы ГК.

Внедрение в практику

Методика длительной терапии ЮРА низкими дозами ГК применяется в детском отделении Института ревматологии РАМН, используется при подготовке лекционного материала.

Положения, выносимые на защиту:

1. Системная ГК-терапия (начальная доза - 0,3-0,6 мг/кг массы тела в сутки по преднизолону, низкая поддерживающая доза - 0,1-0,2 мг/кг массы тела в сутки по преднизолону) - эффективный метод лечения полиартикулярной формы ЮРА.

2. Низкие дозы ГК в сочетании с МТ замедляют прогрессирование костно-хрящевой деструкции суставов при полиартикулярной форме ЮРА.

3. Назначаемая в течение ограниченного времени начальная доза ГК и длительно применяемая по альтернирующей схеме низкая поддерживающая доза ГК практически безопасны.

4. Показаниями к назначению системной ГК-терапии при полиартикулярной форме ЮРА являются активность заболевания И-1П степени, отсутствие эффекта от предшествующего лечения НПВП и базисными средствами.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4-х глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы представлен 38 отечественными и

Заключение диссертации по теме «Ревматология», Муравьева, Наталья Валерьевна

134 Выводы

На основании длительного наблюдения (в среднем 20 месяцев) за

89 больными полиартикулярной формой ЮРА с давностью заболевания менее 5 лет, получавших ГК в сочетании с МТ и НПВП (п=46) и леченных МТ и НПВП (п=43), установлено:

1. Системная ГК-терапия (начальная доза - 0,3-0,6 мг/кг массы тела в сутки по преднизолоку, низкая поддерживающая доза - 0,1-0,2 мг/кг массы тела по преднизолону) - эффективный метод лечения полиартикулярной формы ЮРА.

2. Очень хороший и хороший результат терапии отмечен соответственно у 58,7% и 41,3% больных, леченных ГК в сочетании с МТ и НПВП, по сравнению с 18,6% и 30,2% больных, получавших МТиНПВП (р<0,001).

3. Включение в терапевтический комплекс ГК позволило достоверно уменьшить частоту внут .суставных введений ГК (р<0,001), причем у 58,7% детей не требовалось проведение локальной ГК-терапии.

4. Эффективное подавление ревматоидного воспаления позволило отменить НПВП у 43,5% больных в среднем через 8,8 месяцев и ГК -у 28,3% детей в среднем через 16,1 месяцев.

5. Установлено замедление прогрессирования костно-хрящевой деструкции суставов у 89,1% больных, получавших низкие дозы ГК в сочетании с МТ, по сравнению с 62,8% больных, леченных только МТ(р<0,01).

6. Назначаемая в течение ограниченного времени начальная доза ГК и длительно применяемая по альтернирующей схеме низкая поддерживающая доза ГК практически безопасны.

Показаниями к назначению системной ГК-терапии при полиартикулярной форме ЮРА являются активность заболевания II-П1 степени, отсутствие эффекта от предшествующего лечения НПВП и базисными средствами.

Практические рекомендации

1. У больных полиартикулярной формой ЮРА системная ГК-терапия показана при II-III степени активности заболевания, отсутствии эффекта от предшествующего лечения НПВП и базисными средствами.

2. Для проведения системной ГК-терапии рекомендуется использовать небольшие дозы ГК. При этом начальную дозу ГК (0,3-0,6 мг/кг массы тела в сутки по преднизолону) следует назначать не более 2-3 недель. При достижении терапевтического эффекта (уменьшение продолжительности утренней скованности, числа припухших и болезненных суставов, уровня СОЭ и СРБ) необходимо начать медленное снижение дозы ГК. Причем в случае применения (по показаниям) более высокой начальной дозы ГК (0,5-0,6 мг/кг массы тела в сутки) уменьшение суточной дозы препарата следует осуществлять на i,25-2,5 мг каждые 5-10 дней до достижения ежедневной дозы, эквивалентной 10-12,5 мг преднизолона. В дальнейшем необходимо перейти на альтернирующую схему: суточную дозу ГК снижать не более чем на 1,25 мг через 2-4 недели только в четные (или нечетные) дни. При использовании более низкой начальной дозы ГК (0,3-0,4 мг/кг массы тела в сутки) уменьшение дозы препарата целесообразно осуществлять по альтернирующему методу не более чем на 1,25 мг через 2-4 недели. Низкую поддерживающую дозу ГК (0,1-0,2 мг/кг массы тела в сутки по преднизолону) рекомендуется применять по альтернирующей схеме длительно (в течение 12-18 месяцев и более). При стойкой стабилизации патологического процесса (отсутствие утренней скованности, припухших и болезненных суставов, нормальные показатели СОЭ и СРБ) ГК следует отменить.

3. Целесообразно сочетать ГК с базисным препаратом (в частности, МТ) и НПВП.

4. При проведении системной ГК-терапии необходимо тщательно мониторировать возможные побочные эффекты ГК. Для минимизации осложнений следует применять препараты короткого действия (преднизолон, метилпреднизолон), по возможности назначать ГК не более 1-2 раз в утренние часы, во время поддерживающего лечения ГК использовать альтернирующий режим, проводить антиостеопоретическую терапию.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Муравьева, Наталья Валерьевна, 2003 год

1. Алексеева Е.И. Принципы патогенетической терапии тяжелых системных вариантов ювенильного ревматоидного артрита. Дисс. . д.м.н. М., 2000, 248.

2. Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е. Маркеры неблагоприятного прогноза ревматоидного артрита у детей. Педиатрия, 1999, 4, 9-14.

3. Анселл Б.М. Ревматические болезни у детей. М., Медицина, 1983, 248.

4. Астапенко М.Г. Ревматоидный артрит. Клиническая ревматология. Руководство под ред. В.А. Насоновой, М.Г. Астапенко. М., Медицина, 1989, 253-318.

5. Воронович Н.Н., Зайчик A.M., Юрьев В.В. Состояние глюкокортикоидной функции надпочечников у больных ювенильным ревматоидным артритом. Ревматология, 1991, 4, 9-11.

6. Воронович Н.Н., Зайчик A.M., Юрьев В.В. Проблемы гормональной терапии у больных ювенильным ревматоидным артритом. Сборник тезисов докладов I Съезда ревматологов России, 1993, 153-154.

7. Грунина Е.А., Виноградова Н.А., Надирова Н.Н. Сочетание малых доз кортикостероидов и метотрексата в лечении ревматоидного артрита. Тезисы III Съезда ревматологов России. Науч.-практич. ревматология, 2001,3,31.

8. Гусев Д.Е. Влияние глюкокортикостероидов на прогрессирование ревматоидного артрита. Дисс. . к.м.н. М., 1997, 117.

9. Кнаппе Г. Тактика лечения глюкокортикоидами. Гормонотерапия. М., Медицина, 1988, 85-88.

10. Кузьмина Н.Н., Шох Б.П., Никишина И.П. Современный взгляд на системную глюкокортикостероидную терапию при ювенильном ревматоидном артрите. Науч.-практич. ревматология, 2000, 2, 56-62.

11. Мелихова Н.И. Ювенильный ревматоидный артрит, М., Медицина, 1991,208.

12. Михельс X. Ренессанс кортикостероидной терапии? Дет. ревматология, 1997, 3, 45-49.

13. Михельс X. Наблюдается ли ренессанс глюкокортикоидной терапии? Науч!-практич. ревматология, 2000, 2, 63-66.

14. Насонов E.J1. Глюкокортикоиды. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. М., М-Сити, 1996, 84-117.

15. Насонов E.JI. Современные проблемы глюкокортикоидной терапии. Избранные лекции по клинической ревматологии под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. М., Медицина, 2001, 203-214.

16. Насонов E.JL, Скрипникова И.А., Насонова В.А. Проблема остеопороза в ревматологии. М., «Стин», 1997, 429.

17. Насонов E.JL, Соловьев С.К. Применение метотрексата в ревматологии. М., 2000, 128.

18. Насонов E.JL, Чичасова Н.В., Имаметдинова Г.Р. Методы оценки поражения суставов, активности заболевания и функциональногосостояния больных ревматоидным артритом. Методическое пособие для врачей. М., 2001, 32.

19. Насонов E.JL, Чичасова Н.В., Ковалев В.Ю. Глюкокортикоиды в ревматологии. М., 1998, 312.

20. Насонова В.А., Сигидин Я.А. Патогенетическая терапия ревматических заболеваний. М., Медицина, 1985, 287.

21. Насонова В.А., Сигидин Я.А. Базисная терапия ревматоидного артрита в ранней стадии. Тер. архив, 1996, 5, 5-8.

22. Насонова В.А., Фоломеева О.М. Медико-социальное значение XIII класса болезней для населения России. Науч.-практич. ревматология, 2001,1,7-11.

23. Никишина И.П., Кузьмина Н.Н., Каратеев А.Е. НГТВП-индуцированные гастропатии у детей с ревматическими заболеваниями: диагностика и лечение. Науч.-практич. ревматология, 2000, 1, 42-48.

24. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Глюкокортикостероиды. Базисная (патогенетическая) терапия ревматоидного артрита. Серия «Аутоиммунные болезни» N.l, Novartis, 2000, 70-83.

25. Фоломеева О.М., Лобарева Л.С., Ушакова М.А. Инвалидность, обусловленная ревматическими заболеваниями, среди жителей Российской Федерации. Науч.-практич. ревматология, 2001, 1, 15-21.

26. Шайков А.В. Ювенильный ревматоидный артрит. Ревматические болезни. Руководство по внутренним болезням под ред. В. А. Насоновой, Н.В. Бунчука. М., Медицина, 1997, 295-304.

27. Шахбазян И.Е. Ювенильный ревматоидный артрит. Детская ревматология. Руководство под ред. А.А. Баранова, Л.К. Баженовой. М., Медицина, 2002, 271-309.

28. Шахбазян И.Е., Алексеева Е.И. Протокол лечения ювенильного ревматоидного артрита. Междунар. журн. мед. практики, 2000, 4, 9-11.

29. Шох Б.П. Длительная терапия глюкокортикоидами методом чередования доз при ювенильном ревматоидном артрите. Дет. ревматология, 1995, 1, 22-25. '

30. Шох Б.П. Длительная системная гормонотерапия в лечении ювенильного ревматоидного артрита. Росс, ревматология, 1999, 1, 1621.

31. Яковлева А.А. Ювенильный ревматоидный артрит. Руководство по детской артрологии под ред. М.Я. СтуДеникина, А.А. Яковлевой. Л., Медицина, 1987, 96-155.

32. Abu-Shakra М., Toker R., Flusser D. et al. Clinical and radiographic outcomes of rheumatoid arthritis patients not treated with disease-modifying drugs. Arthritis Rheum., 1998, 41,1190-1195.

33. Aicardi G., Milani S., Imbimbo B. et al. Comparison of growth retarding effects induced by two different glucocorticoids in prepubertal sick children: an interim long-term analysis. Calcif. Tissue Int., 1991, 48, 283-287.

34. Ansell B.M. Overview of the side effect of corticosteroid therapy. Clin. Exp. Rheumatol., 1991, 9, 6, 19-20.

35. Ansell B.M., Bywaters E.G.L. Growth in Still's disease. Ann. Rheum. Dis., 1956, 15,295-319.

36. Arvidson N.G., Gudbjornsson В., Larsson A., Hallgren R. The timing of glucocorticoid administration in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 1997, 56, 27-31.

37. Bacon M.C., White P.H., Raiten D.J. et al. Nutritional status and growth in juvenile rheumatoid arthritis. Semin. Arthritis Rheum., 1990, 20, 97-106.

38. Badley B.M.D., Ansell B.M. Fractures in Still's disease. Ann. Rheum. Dis., 1960, 19, 135-141.

39. Balsan S., Stern D., Bourdeau A et al. Effect of long-term maintenance therapy with a new glucocorticoid deflazacort on mineral metabolism and statural growth. Calcif. Tissue Int., 1987, 40, 303-309.

40. Bardare M., Corona F., Rognoni M.G. Therapy of juvenile rheumatoid arthritis. Minerva Pediatr., 1992, 44, 5, 211-221.

41. Bayer M., Stepan J., Nemcova D. et al. Juvenile chronic arthritis bone mineral density in relation to corticosteroid therapy. Acta Univ. Carol., 1994, 40, 1-4, 33-35.

42. Berard A., Solomon D.H., Avorn J. Patterns of drug use in rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 2000, 27, 7, 1648-1655.

43. Bernstein B.H., Stobie D., Singsen B.H. et al. Growth retardation in juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1977, 20, 212-216.

44. Bianchi M.L., Barbare M., Caracehni M. Et al. Bone metabolism in juvenile rheumatoid arthritis. J. Pediatr., 1994, 124, 910-916.

45. Bianchi M.L., Cimaz R., Galbiati E. et al. Bone mass change during methotrexate treatment in patients with juvenile rheumatoid arthritis. Osteoporos Int., 1999, 10, 1,20-25.

46. Bijlsma J.W. Can we use steroid hormones to immunomodulate rheumatic diseases? Rheumatoid arthritis as an example. Ann. N. Y. Acad. Sci., 1999, 876, 366-377.

47. Blodgett F.M., Burgin L., Iezzoni D., Gribetz D. Effects of prolonged cortisone treatment of the statural growth, skeletal maturation and metabolic status of children. N. Engl. J. Med., 1956, 254, 636-641.

48. Bloom B. Treatment of juvenile rheumatoid arthritis. Med. Health. Rheumatol., 1999, 82, 5, 329-331.

49. Boers M. The case for corticosteroids in the treatment of early rheumatoid arthritis. Br. J. Rheumatol., 1999, 38, 2, 95-97.

50. Bologna C., Jorgensen C., Sany J. Association of methotrexate and corticosteroids in the treatment of patients with rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol., 1996, 14, 4, 401-406.

51. Breedveld F.C. New perspectives on treating rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med., 1995, 333, 3, 183-184.

52. Brewer E.J., Giannini E.H., Person D.A. Juvenile rheumatoid arthritis. W.B. Saunders Company, Philadelphia, 1982, 351.

53. Brik R., Keidar Z., Schapira D. et al. Bone mineral density and turnover in children with systemic juvenile rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 1998, 25, 5, 990-992.

54. Buchanan W.W., Stephen L.J., Buchanan H.M. Are «homeopathic» doses of oral corticosteroids effective in rheumatoid arthritis? Clin. Exp. Rheumatol., 1988, 6, 3, 281-284.

55. Buckley L.M., Leib E.S., Cartulazo K.S. et al. Effects of low dose corticosteroids on the bone mineral density of patients with rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 1995, 22, 6, 1055-1059.

56. Byron M.A., Jackson J., Ansell B.M. Effect of different corticosteroids regimes on hypothalamic pituitary adrenal axis and growth in juvenile arthritis. J. Royal Society Med., 1983, 76, 452-457.

57. Caldwell J.R., Furst D.E. The efficacy and safety of low-dose corticosteroids for rheumatoid arthritis. Semin. Arthritis Rheum., 1991, 21, 1, 1-11.

58. Cassidy J.T., Hillman L. Abnormalities in skeletal growth in children with juvenile rheumatoid arthritis. Rheum. Dis. Clin. North. Am., 1997, 23, 499-521.

59. Cassidy J.T., Petty R.E. Juvenile rheumatoid arthritis. Textbook of pediatric rheumatology. W.B. Saunders Company, 2001, 114-123; 218-321.

60. Cerinic M.M. Steroid withdrawal favours joint destruction in rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol., 1999, 17, 5, 519-520.

61. Cetin A., Celiker R., Dincer F., Arigurek M. Bone mineral density in children with juvenile chronic arthritis. Clin. Rheumatol., 1998, 17, 6, 551553.

62. Chiricac C.I., Rezus E., Florica B. et al. Effects of methotrexate and long-term low prednisone doses on bone mineral density in patients with early severy rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2001, 60, 1.

63. Christiansen С., Krane S.M. Advances in corticosteroids. Adis. Int. Langhorne, 1993, 70.

64. Cohen M.D., Conn D.L. Benefits of low-dose corticosteroids in rheumatoid arthritis. Bull. Rheum. Dis., 1997, 46, 4, 4-7.

65. Cooper C., Kirwan J.R. The risk of local and systemic corticosteroid administration. Ball. Clin. Rheumatol., 1990, 4, 305-332.

66. David J., Loftus J.K., Hesp R. et al. Spinal and somatic growth in patients with juvenile chronic arthritis treated for up to 2 years with deflazacort. Clin. Exp. Rheumatol., 1992, 10, 621-624.

67. Dennison E.M., Cooper C. Corticosteroids in rheumatoid arthritis. Br. Med. J., 1998, 316, 7134, 789-790.

68. Dequeker J., Westhovens R. Low dose corticosteroid associated osteoporosis in rheumatoid arthritis and its prophylaxis and treatment: bones of contention. J. Rheumatol., 1995, 22, 6, 1013-1019.

69. Docken W.P. Low-dose prednisone therapy. Rheum. Dis. Clin. North. Am., 1989, 15,3,569-576.

70. Mc Donagh J.E. Osteoporosis in juvenile idiopathic arthritis. Curr. Opin. Rheumatol., 2001, 13, 5, 399-340.

71. Dougados M., Smolen J.S. Pharmacological management of early rheumatoid arthritis does combination therapy improve outcomes? J. Rheumatol., 2002, 66, 29, 20-26.

72. Duffy C.M., Laxer R.M., Silverman E.D. Drug therapy for juvenile chronic arthritis. Comprehensive Therapy, 1989, 15, 48-49.

73. Elsasser V., Willkins В., Hesp R. Bone rarefraction and crush fractures in juvenile chronic arthritis. Arch. Dis. Child., 1982, 57, 377-380.

74. Emery H.M. Treatment of juvenile rheumatoid arthritis. Curr. Opin. Rheumatol., 1993, 5, 629-633.

75. Falcini F., Taccetti G., Trapani S. et al. Growth retardation in juvenile chronic arthritis patients treated with steroids. Clin. Exp. Rheumatol., 1991, 9, 6, 37-40.

76. Falcini F., Trapani S., Civinini R. et al. The primary role of steroids on the osteoporosis in juvenile rheumatoid arthritis patients evaluated by dual energy X-ray absorbtiometry. J. Endocrin. Invest., 1996, 19, 165-169.

77. Fantini F. Future trends in pediatric rheumatology. J. Rheumatol., 1993, 20,37,49-51.

78. Fink C.W. Overview of corticosteroid therapy in the different rheumatic diseases of childhood. Clin. Exp. Rheumatol., 1991, 9, 6, 9-13.

79. Flato В., Aasland A., Vinje O., Forre O. Outcome and predictive factors in juvenile rheumatoid arthritis and juvenile spondiloarthritis. J. Rheumatol., 1998, 25,366-375.

80. Fraser P.A., Hoch S., Erlandson D. et al. The timing of menarche in juvenile rheumatoid arthritis. J. Adolesc. Health Care, 1988, 9, 6, 483-487.

81. Gabriel C.A., Levinson J.E. Advanced drug therapy in juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1990, 33, 4, 587-590.

82. Gallagher K.T., Bernstein B. Juvenile rheumatoid arthritis. Curr. Opin. Rheumatol., 1999, 11, 5, 372-376.

83. Gerster J.C., So A.K., Burckhardt P. Systemic corticosteroid therapy in rheumatology: advantages and risks. Schweiz. Rundsch. Med. Prax., 1999, 87,33, 1024-1027.

84. Van Gestel A.M., Laan R.F.J.M., Haagsma C.J. et al. Oral steroids as bridge therapy in rheumatoid arthritis patients starting with parental gold: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Br. J. Rheumatdl., 1995, 34, 347-351.

85. Giannini E.H., Brewer E.J., Kuzmina N.N. et al. Methotrexate in resistant juvenile rheumatoid arthritis. Results of the USA-USSR double-blind, placebo-controlled trial. N. Engl. J. Med., 1992, 326, 1043-1049.

86. Giannini E.H., Cawkwell G.D. Drug treatment in children with juvenile rheumatoid arthritis. Past, present and future. Pediatr. Clin. North. Am., 1995,42, 1099-1125.

87. Gluck O.S., Murphy W.A., Hahn T.J., Hahn B. Bone loss in adults receiving alternate day glucocorticoid therapy: a comparison with daily therapy. Arthritis Rheum., 1981, 24, 892-898.

88. Goldenstein-Schainberg C., Yoshinari N.H. Drug treatment in juvenile chronic arthritis. Rev. Hosp. Clin. Fac. Med., 1997, 52, 2, 90-95.

89. Gotzsche P.C., Johansen H.K. Meta-analysis of short-term low dose prednisolone versus placebo and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in rheumatoid arthritis. Br. Med. J., 1998, 316, 7134, 811-818.

90. Goulding N.J. Future strategies for corticosteroid therapy. Br. J. Rheumatol., 1999, 38, 9, 907-908.

91. Graham Т., Lovell D. Outcome in pediatric rheumatic disease. Curr. Opin. Rheumatol., 1997, 9, 434-439.

92. Gusis S.E., Maldonaado Cocco J.A, Rivero E.M. et al. Protrusio acetabuli in juvenile rheumatoid arthritis. Clin. Rheumatol., 1993, 12, 1, 36-40.

93. Harbuz M.S., Jessop D.S. Is there a defect Cortisol production in rheumatoid arthritis? J. Rheumatol., 1999, 38, 298-302.

94. Harris E.D., Emkey R.D., Nichols J.E., Newberg A. Low dose prednisone therapy in rheumatoid arthritis: a double blind study. J. Rheumatol., 1983, 10, 5, 713-721.

95. Haugen M., Lien G., Flato B. et al. Young adults with juvenile arthritis in remission attain normal peak bone mass at lumbal spine and forearm. Arthritis Rheum., 2000, 43, 7, 1504-1510.

96. Henderson С.J., Cawkwell G.D., Specker B.L. et al. Predictors of total body bone mineral density in non-corticosteroid-treated prepubertal children with juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1997, 40, 11, 19671975.

97. Hickling P., Jacoby R.K., Kirwan J.R. Joint destruction after glucocorticoids are withdrawn in early rheumatoid arthritis. Br. J. Rheumatol., 1998, 37, 930-936.

98. Hickman P.L., Johnson L., Lorsen S.C., Lee D. et al. Skeletal maturation and bone mineral metabolism in children with juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1992, 35, 9, 189.

99. Hillman L., Cassidy J.T., Johnson L., Lee D. Vitamin D metabolism and bone mineralization in children with juvenile rheumatoid arthritis. J. Pediatr., 1994,124,910-916.

100. Hopp R., Degan J.A., Gallagher J.C., Cassidy J.T. Estimation of bone mineral density in children with juvenile rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 1991, 18, 1235-1239.

101. Hughes J.A. Steroids and growth. Br. J. Rheumatol., 1987, 295, 683684.

102. Hyams J.S., Carry D.E. Corticosteroids and growth. J. Pediatr., 1987, 113,249-254.

103. Iannuzzi L.P. Oral steroids in rheumatoid arthritis. Helpful, but not remittive. Postgrad. Med., 1987, 82, 5, 295-298; 300-301.

104. Kaiser H. Corticosteroids in therapy of rheumatic diseases yesterday-today-tomorrow. J. Rheumatol., 2000, 59, 2, 75-85.

105. Karatay S., Senel K., Ugur M., Yyldyrym K. The timing of low dose corticosteroid therapy administration in treatment of rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2001, 60, 1.

106. Kimura Y., Fieldston E., Devries-Vanderveugt B. et al. High dose alternate day corticosteroids for systemic onset juvenile rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 2000, 59, 2, 75-85.

107. Kirwan J.R. and ARC low dose glucocorticoid study group. The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med., 1995, 333, 3, 142-146.

108. Kirwan J.R., Balint G., Szebenyi B. Anniversary: 50 years of glucocorticoid treatment in rheumatoid arthritis. Br. J. Rheumatol., 1999, 38, 100-102.

109. Kirwan J.R., Lim K.K. Low dose corticosteroids in early rheumatoid arthritis. Can these drugs slow disease progression? Drugs Aging, 1996, 8, 3, 157-161.

110. Kotaniemi A., Savolainen A., Kautiainen H., Kroger H. Estimation of central' osteopenia in children with chronic polyarthritis treated with glucocorticoids. Pediatrics, 1993, 91, 6, 1127-1130.

111. Kvien Т.К., Hoyeraal H.M., Sandstad B. Assessment methods of disease activity in juvenile rheumatoid arthritis evaluated in a prednisolone/placebo double-blind study. J. Rheumatol., 1982, 9, 696-702.

112. Laaksonen A.L. A prognostic study of juvenile rheumatoid arthritis. Analysis of 544 cases. Acta Paediatr. Scand., 1966, 166, 1.

113. Laaksonen A.L., Sunell J.E., Westeren H. et al. Adrenocortical function in children with juvenile rheumatoid arthritis and other connective tissue disorders. Scand. J. Rheumatol., 1974, 3, 137.

114. Laan R.F.J. M., Jansen T.L., Riel P.L. Glucocorticoids in the management of rheumatoid arthritis. Br. J. Rheumatol., 1999, 38, 6-12.

115. Lamberts S.W., Huizenga A.T., de Lange P. et al. Clinical aspects of glucocorticoid sensitivity. Steroids, 1996, 61,4, 157-160.

116. Lems W.F., Jahangier Z.N., Jacobs J.W., Bijlsma J.W. Vertebral fractures in patients with rheumatoid arthritis treated with corticosteroids. Clin. Exp. Rheumatol., 1995, 13, 3, 293-297.

117. Lettgen В., Neudorf V., Hosse R. et al. Bone density in children and adolescents with rheumatic diseases. Klin. Pediatr., 1996, 208, 3, 114-117.

118. Loeb S.N. Corticosteroids and growth. N. Engl. J. Med., 1976, 295, 547-550.

119. Loftus J.K., Allen R., Hesp R. Randomized double blind trial of deflazacort versus prednisone in juvenile chronic (or rheumatoid) arthritis: a relatively bone sparing effect of deflazacort. Pediatrics, 1991', 88,428-436.

120. Loftus J.K., Hesp R., Ansell B.M. et al. Spinal and somatic growth in patients with juvenile chronic arthritis treated for up to 2 years with deflazacort. Clin. Exp. Rheumatol., 1992, 10, 6, 621-624.

121. Loftus J.K., Reeve J., Hesp R. et al. Deflazacort in juvenile chronic arthritis. J. Rheumatol., 1993, 20, 37, 40-42.

122. Martin K., Woo P. Juvenile idiopathic arthritis. In: Adolescent rheumatology. Ed. D.A. Isenberg, J.J. Miller III, 1999, 71-94.

123. Melo-Gomes J.A. Problems related to systemic glucocorticoid therapy in children. J. Rheumatol., 1993, 20, 37, 35-39.

124. Michels H. What is low-dose corticosteroid therapy in juvenile idiopathic arthritis? A worldwide, questionnaire-based survey. J. Rheumatol., 2000, 59, 2, 11, 127-130.

125. Morand E.F. Corticosteroids in the treatment of rheumatic diseases. Curr. Opin. Rheumatol., 1997, 9, 200-205.

126. Morrison E., Capell H.A. Corticosteroids in rheumatoid arthritis the case against. Br. J. Rheumatol., 1999, 38, 2, 97-100.

127. Neeck G., Federlin K., Graef V et al. Cortisol in rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 1990, 17, 1, 25-29.

128. Onel K.B. Advances in the medical treatment of juvenile rheumatoid arthritis. Carr. Opin. Pediatr., 2000, 12, 1, 72-75.

129. Pereira R.M., Corrente J.E., Chahade W.H., Yoshinary N.H. Evaluation by dual X-ray absorbtiometry of bone mineral density in children with juvenile chronic arthritis. Clin. Exp. Rheumatol., 1998, 16, 4, 495-501.

130. Petty R.E. Prognosis in children with rheumatic diseases: justification for consideration of new therapies. Br. J. Rheumatol., 1999, 38, 739-742.

131. Pincus Т., Sokka T. Effective and safe long-term prednisone therapy with starting doses of 4 mg or less in 96 of 102 consecutive patients with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2001, 60, 1.

132. Polito C., Strano C.G., Oliviery A.N. et al. Growth retardation in nonsteroid treated juvenile rheumatoid arthritis. Scand. J. Rheumatol., 1997, 26, 99-103.

133. Polito C., Strano C.G., Rea L. et al. Reduced bone mineral content and normal serum osteocalcin in non-steroid treated patients with juvenile rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 1995, 54, 193-186.

134. Poznanski A.K., Hernandez R.J., Guire K.E. et al. Carpal length in children a useful measurement in the diagnosis of rheumatoid arthritis and some congenital malformation syndromes. Radiology, 1978, 129, 3, 661-668.

135. Preece M.A. The effect of administered corticosteroids on the growth of children. Postgrad. Med. J., 1976, 52, 612, 625-630.

136. Prieur A.-M. The place of corticosteroid therapy in juvenile chronic arthritis in 1992. J. Rheumatol., 1993, 20, 37, 32-34.

137. Prieur A.-M. Drugs therapy of inflammatory arthritis in children. Rev. Pract., 1994, 44, 19, 2593-2599.

138. Ramos-Remus C., Russell A.S. Dangers of low-dose corticosteroid therapy in rheumatoid arthritis. Bull. Rheum. Dis., 1997, 46, 4, 1-4.

139. Rabinovich C.E., Wagner-Weiner L., Wuellne J., Spencer C. Osteoporosis in juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1997, 40, 323.

140. Ravelli A., Viola S., Ramenghi B. et al. Evaluation of response to methotrexate by a functional index in juvenile chronic arthritis. Clin. Rheumatol., 1995, 14, 3, 322-326.

141. Ravelli A., Viola S., Ruberto N. et al. Correlation between conventional disease activity measures in juvenile chronic arthritis. Ann. Rheum. Dis., 1997,56, 197-200.

142. Reed A.M., Haugen M.S., Pachman L.M., Langman C.B. Osteopenia in children with chronic rheumatic diseases: correlates with disease activity. Arthritis Rheum., 1991, 34, 9, 124.

143. Reed A.M., Haugen M.S., Pachman L.M., Langman C.B. Repair of osteopenia in children with juvenile rheumatoid arthritis. J. Pediatr., 1993, 122, 693-696.

144. Rimsza M.E. Complications of corticosteroid therapy. Am. J. Dis. Child., 1978, 132, 806-810.

145. La Roche M., Arlet J. Should rheumatoid arthritis patients be given long-term corticosteroid therapy? Rev. Rheumatol., 1993, 60, 317-320.

146. Rumba I. Growth delay in juvenile arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2002, 61, 1,444.

147. Saag K.G., Criswell L.A., Sems K.M. et al. Low-dose corticosteroids in rheumatoid arthritis. A meta-analysis of their moderate-term effectiveness. Arthritis Rheum., 1996,39, 11, 1818-1825.

148. Saag K.G., Koehnke R., Caldwell J.R. et al. Low-dose long term corticosteroid therapy in rheumatoid arthritis: an analysis of serious adverse events. Am. J. Med., 1994, 96, 2, 115-123.

149. Saha M.T., Verronen P., Laippala P., Lenko H.L. Growth of prepubertal children with juvenile chronic arthritis. Acta Pediatr., 1999, 88, 7, 724-728.

150. Sambrook P.N., Eisman J.A., Yeates M.G. et al. Osteoporosis in rheumatoid arthritis: safety of low dose corticosteroids. Ann. Rheum. Dis., 1986, 45, 11,950-953.

151. Satel S.L. Mental status changes in children receiving glucocorticoids. Reviews of the literature. Clin. Pediatrics, 1990, 29, 383-388.

152. Schaller J.G. Corticosteroids in juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1977, 20, 2,537-543.

153. Schlumpf V., Mariotti G. Low-dose steroids in chronic polyarthritis: a basis therapy? Schweiz. Rundsch. Med. Prax., 1993, 82, 12, 344-348.

154. Sills L.A. Evolution of the use of corticosteroid therapy in rheumatic diseases of childhood. Clin. Exp. Rheumatol., 1991, 9, 6, 3-7.

155. Southwood T.R. Clinical algoritms for juvenile arthritis. Materials of 7 European Pediatric Rheumatology Congress, Genewa, Switzerland, 2000, 29-38.

156. Van Staa T.P., Leufkens H.G.M., Abenhaim L. L. et al. Oral corticosteroids and fracture risk: relationship to daily and cumulative doses. Br. J. Rheumatol., 2000, 39,1383-1389.

157. Steinbrocker O., Traeger C.H., Batterman R.C. Therapeutic criteria in rheumatoid arthritis. JAMA, 1949, 140, 659-662.

158. Stoeber E. Positive and negative results of corticosteroid therapy in juvenile chronic polyarthritis and its special forms a 20-year review. J. Rheumatol., 1976, 35, 4, 26-32.

159. Stoeber E. Corticosteroid treatment of juvenile chronic polyarthritis over 22 years. Eur. J. Pediatr., 1977, 121, 141-147.

160. Sturge R.A., Beardwell C., Hartog M. et al. Cortisol and growth secretion in relation to linear growth: patients with Still's disease on different therapeutic regimens. Br. Med. J., 1970, 3, 547-554.

161. Truckenbrodt H., Hafner R. General and local growth disorders in chronic arthritis in childhood. Schweiz. Med. Wochenschr., 1991, 121, 17, 608:620.

162. Tzoufi V.M. Siamopoulou-Mavridou A., Challa A. et al. Changes of mineral metabolism in juvenile chronic arthritis. Acta Pediatr., 1994, 394, 52-57.

163. Varonos S., Ansell B.M., Reeve J. Vertebral collapse in juvenile chronic arthritis: its relationship with glucocorticoid therapy. Calcif. Tissue Internat., 1987,41,2, 75-78.

164. Vavrincova P., Havelka S. Clinical practice in pediatric rheumatology: a review of the Czechoslovak experience. J. Rheumatol., 1993, 20, 37, 47-48.

165. Vignolo M., Milani S., Imbimbo B. Statural growth and skeletal maturation in rheumatic prepubertal children treated with a third generation glucocorticoid (deflazacort) versus prednisone. An interim study. Clin. Exp. Rheumatol., 1991,9, 6,41-45.

166. Warady В., Lindsley C., Robinson R., Lukert B. Effects of nutritional supplementation on bone mineral status of children with rheumatic diseases receiving corticosteroid therapy. J. Rheumatol., 1994, 21, 530-535.

167. Weisman M.N. Corticosteroids in the treatment of rheumatic diseases. Curr. Opin. Rheumatol., 1998, 8, 188-194.

168. Weisman M.N. Newly diagnosed rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2002,61,4, 287-289.

169. Weiss M. Corticosteroids in rheumatoid arthritis. Semin. Arthritis Rheum., 1989, 19, 9-21.

170. White P.H. Growth abnormalities in children with juvenile rheumatoid arthritis. Clin. Orthop., 1990, 259, 46-50.

171. Wilder R.L. Adrenal and gonadal steroid hormone deficiency in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 1996, 44, 10-12.

172. Yocum D.E. Glucocorticoids in rheumatoid arthritis: lessons for the future. Br. J. Rheumatol., 1998, 37, 1145-1146.

173. Zac M., Pedersen F.K. Juvenile chronic arthritis into adulthood: a long-term follow-up study. Br. J. Rheumatol., 2000, 39, 2, 198-204.