Комбинированная терапия проспидином и метотрексатом при ревматоидном артрите тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.39, Политова, Наталья Николаевна

• Политова, Наталья Николаевна
• 2005

Оглавление диссертации Политова, Наталья Николаевна

ВВЕДЕНИЕ 5 ЧАСТЬ I.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Применение метотрексата в терапии ревматоидного артрита.

1.2 Применение проспидина в терапии ревматоидного артрита.

1.3 Применение комбинированной терапии базисными препаратами в лечении ревматоидного артрита.

ЧАСТЬ II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА И. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1 Характеристика клинического материала.

2 Методика применения комбинированной терапии проспидином и метотрексатом и дозы препаратов.

3 Методы исследования

3.1 Клинические и инструментальные методы исследования

3.2 Иммунологические методы исследования.

3.3 Метод изучения стабильных метаболитов оксида азота в сыворотке крови и в моче.

ГЛАВА III. КЛИНИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПРИМЕНЕНИЯ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ПРОСПИДИНОМ И МЕТОТРЕКСАТОМ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ.

1.Оценка клинической эффективности'комбинированной терапии проспидином и метотрексатом при ревматоидном артрите.

1.1 Динамика показателей суставного синдрома

1.2 Динамика индекса активности DAS

1.3 Динамика экстраартикулярных проявлений

1.4 ACR критерии и рентген-прогрессирование

1.5 Показатели функционального статуса и индекса тяжести

1.6 Динамика показателей качества жизни больных

2.Влияние комбинированной терапии проспидином и метотрексатом на суточную потребность в НПВС и стероидах.

3.Влияние комбинированной терапии проспидином и метотрексатом на некоторые лабораторные и иммунологические показатели ревматоидного артрита.

4.Влияние комбинированной терапии проспидином и метотрексатом на показатели стабильных метаболитов оксида азота сыворотки крови и мочи.

5.Частота и характер побочных действий комбинированной терапии проспидином и метотрексатом при ревматоидном артрите.

ОБСУЖДЕНИЕ: Обоснование применения комбинированной терапии проспидином и метотрексатом при ревматоидном артрите и рациональной методики его применения.

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комбинированная терапия проспидином и метотрексатом при ревматоидном артрите»

Актуальность проблемы. Ревматоидный артрит (РА) - хроническое прогрессирующее эрозивное заболевание суставов иммуновоспалитедьной природы является одной из главных проблем ревматологии, частота которого в популяции достигает 1%[2,52]. Основу патологического процесса при РА составляет прогрессирующее неконтролируемое иммунное воспаление синовиальной оболочки суставов, связанное с нарушением баланса между синтезом "провоспалительных" (фактор некроза опухоли-а, интерлейкин-1 и др.) и "антивоспалительных" (интерлейкин-4, интерлейкин-10 и др.) цитокинов с преобладанием первых над вторыми.[97Д81Д 18]. Выраженная боль, прогрессирующая деструкция суставов, характерные для РА, ведут к снижению качества жизни, и ранней инвалидности, что и определяет социальную значимость этого заболевания. РА как причина выхода на инвалидность, особенно у лиц среднего и пожилого возраста, превышает аналогичный показатель при сердечно-сосудистых заболеваниях и церебро-васкулярной болезни [50,53,78] Хроническое воспаление, приводящее к увеличению риска развития сопутствующих заболеваний (атеросклероз, инфекция и др.), и побочные эффекты антиревматических препаратов обуславливают уменьшение продолжительности жизни пациентов, которая сокращается примерно на 7 лет у мужчин и на 3 года и женщин [27,104]. Фактически менее, чем у 20% больных наблюдается относительно доброкачественное моноциклическое течение болезни с редкими эпизодами обострений, а у двух третей - заболевание характеризуется медленным, но неуклонным прогрессированием с неполными ремиссиями и частыми обострениями, приводящим к ранней потере трудоспособности (примерно в половине случаев в первые 6 лет болезни). Наконец, у 10% больных наблюдается злокачественное течение заболевания с множественным поражением суставов и тяжелым потенциально смертельным нарушением функции внутренних органов[26,53,]. Смертность при РА особенно увеличивается при раннем развитии функциональной недостаточности суставов, тяжелом течении болезни и присоединении сопутствующих заболеваний сердца и сосудов, инфекционной патологии, осложнений терапии со стороны желудочно-кишечного тракта [45,93,166,193]. Все это вместе взятое позволяет рассматривать РА как одно из самых тяжелых хронических заболеваний человека [167,196]. В последние годы были достигнуты определенные успехи в лечении РА, что связано с появлением эффективных и относительно безопасных НПВС, ранним назначением активной базисной терапии [78,145,198,204], внедрением интенсивной синхронизированной терапии большими дозами глюкокортикоидов и цитостатиков [2,3], селективной иммунодепрессией циклоспорином А [55,126], рациональной комбинацией базисных средств [45,53,80], включением в схемы лечения экстракорпоральных методов очищения крови [83], а также теоретическим обоснованием и клиническим применением моноклональных антител [32,48,97], иммуноглобулиновых препаратов, ферментов [34,79]. Однако неудовлетворенность результатами лечения, особенно при длительном наблюдении, окончательно не решенный вопрос о способности базисных средств тормозить рентгенологическое прогрессирование РА, требует постоянного поиска новых и совершенствование существующих методов лечения, способных не только подавлять активность, но и модифицировать течение болезни [Е.Л.Насонов; Е.Л.Насонов и Н.В.Чичасова; Я.А. Сигидин и Ю.В.Муравьев; В.П.Крикунов; Tugvel et al; Felson; Van de Pute et al. и др.], a также разработке рациональных подходов к терапии РА [45]. В настоящее время системная фармакотерапия остается основным направлением в лечении РА [31,53]. С 80-х годов в лечении РА применяется комбинированная терапия несколькими базисными препаратами [32,53]. И, несмотря, на более чем 20 летний опыт ее применения не сложилось однозначного мнения о ее безусловной эффективности. Некоторые из таких комбинаций, вопреки ожиданиям, не оказывали лечебного воздействия [С.М.Носков; Morand E.F.,

Axtens R.S.K.; Wilkens R.F., Urowitz M.B. et al.], в то же время в ряде работ результаты комбинированной базисной терапии оказались весьма эффективными [Сигидин Я.А., Муравьев Ю.В., Жуковская Г.Н; Gonzalez-Gay М., Garcia-Porrua С., Ibanez D., et al.; Kremer J.M.; Lipsky P.E. et al.; Temekonidis T I. et al.]. Таким образом, проблема эффективности комбинированной терапии РА требует дальнейшего изучения.

Учитывая то, что метотрексат считается «золотым стандартом» фармакотерапии РА [43, 89], а проспидин, как установлено нами ранее, достаточно высоко эффективен в качестве монотерапии при лечении РА [6066], нами была предложена новая комбинация двух базисных препаратов для лечения РА - проспидина и метотрексата [59]. При создании этой комбинации мы исходили из основных принципов комбинированной терапии: каждый из препаратов обладает самостоятельным клиническим эффектом при РА, препараты имеют разные механизмы действия и различный спектр побочных действий. В литературе мы не обнаружили данных о комбинированном применении проспидина и метотрексата в ревматологии, в т.ч. при РА. В связи с этим нам представляется перспективным изучение клинической эффективности комбинированной терапии проспидином и метотрексатом при РА, включая открытое, контролируемое исследование и сравнительный анализ с известными комбинациями базисных препаратов. Эти предпосылки и послужили теоретическим обоснованием к проведению наших исследований.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: Обоснование клинической эффективности комбинированной терапии проспидином и метотрексатом при РА в открытом контролируемом исследовании.

ЗАДАЧИ РАБОТЫ:

1. Изучить клиническую эффективность комбинированной терапии проспидином и метотрексатом при РА по ее влиянию на клинические проявления болезни, показатели отражающие функциональный статус и качество жизни больных РА.

2. Оценить влияние комбинированной терапии проспидином и метотрексатом на суточную потребность в нестероидных противовоспалительных препаратах и стероидах.

3. Изучить влияние комбинированной терапии проспидином и метотрексатом на некоторые лабораторные и иммунологические параметры болезни.

4. Оценить влияние комбинированной терапии проспидином и метотрексатом на показатели стабильных метаболитов оксида азота сыворотки крови и мочи.

5. Изучить влияние комбинированной терапии проспидином и метотрексатом на показатели рентгенологического прогрессирования болезни (при сроках наблюдения до 12 месяцев).

6. Изучить частоту и характер побочных действий комбинированной терапии проспидином и метотрексатом при РА.

7. Разработать рациональную методику применения комбинированной терапии проспидином и метотрексатом при РА.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

Впервые изучена клиническая эффективность комбинированной терапии проспидином и метотрексатом при РА. Впервые изучено влияние комбинированной терапии проспидином и метотрексатом на клинические проявления РА (по критериям ACR, индексу активности DAS 28), признаки рентгенологического прогрессирования, стероидозависимость и суточную потребность в нестероидных противовоспалительных средствах.

Впервые установлено влияние комбинированной терапии проспидином и метотрексатом на показатели функционального статуса (тест Lee, HAQ), и качества жизни (шкала SF-36) больных РА.

Впервые изучено влияние комбинированной терапии проспидином и метотрексатом на иммунологические нарушения, свойственные РА, их соответствие динамике клинических показателей. Установлен базисный характер данной комбинации при ревматоидном воспалении, с возможностью уменьшить суточную потребность в НПВС и стероидах в случае стероидозависимости и возможность вызывать ремиссию.

Впервые установлено влияние комбинированной терапии на показатели стабильных метаболитов оксида азота сыворотки крови и мочи у больных РА.

Впервые изучена переносимость, частота и характер побочных действий комбинированной терапии проспидином и метотрексатом у больных с неблагоприятными вариантами РА.

Научная новизна подтверждена патентом на изобретение "Способ лечения Ревматоидного артрита", N 2199320 от 27.02.2003 г. Авторы Б.Ф.Немцов, О.В.Симонова, Е.В.Бененсон, Н.Н.Политова.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ:

Разработана рациональная методика применения комбинированной терапии проспидином и метотрексатом при РА, критерии (клинические, лабораторные, иммунологические) для ее назначения и контроля за ее эффективностью включающая: дозы, интервал введения препаратов в условиях стационара и на амбулаторно-поликлиническом этапе; показания и противопоказания к ее применению; критерии для назначения лечения и контроля за его эффективностью. Установлено раннее наступление клинического эффекта при применении комбинированной терапии проспидином и метотрексатом. Выявлены основные побочные эффекты комбинированной терапии проспидином и метотрексатом и показана их доброкачественность и обратимость.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Комбинированная терапия проспидином и метотрексатом обладает выраженным клиническим эффектом при РА по данным открытого контролируемого исследования, позволяет подавлять активность болезни уже на ранних этапах лечения, позволяет замедлить темпы рентген прогрессировать улучшает качество жизни больных, и оказывает положительное влияние на функциональную активность больных РА.

2. Побочные действия комбинированной терапии проспидином и метотрексатом являются нетяжелыми, обратимыми и не требуют в большинстве случаев отмены препаратов.

3. Применение комбинированной терапии проспидином и метотрексатом расширяет возможности базисной терапии неблагоприятных вариантов РА, резистентных к другим видам проводимой базисной терапии.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 6 в центральной печати, 1 в зарубежной печати.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на III съезде ревматологов, г.Рязань 2001г.; VII итоговой открытой научно-практической конференции молодых ученых «Молодежь и медицинская наука в XXI веке», г.Киров 2001г.; научной сессии Вятского регионального отделения РАЕН, г.Киров 2001г.; конференции молодых ученых России, г.Звенигород 2002г, Всероссийском конгрессе ревматологов, Саратов 2003.; на заседаниях научно-практического общества терапевтов г.Кирова.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практику городского ревматологического отделения городской клинической больницы №6 г. Кирова, материалы исследования используются в учебном процессе Кировской государственной медицинской академии. Практическая значимость подтверждена патентом на изобретение "Способ лечения ревматоидного артрита", N 2199320 от 27.02.2003 г.

Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 150 страницах, из них 127 текста, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, приложения. Диссертация иллюстрирована 29 таблицами, 11 рисунками, приведены 8 клинических примеров, указатель литературы содержит 209 источников отечественных и зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Ревматология», Политова, Наталья Николаевна

ВЫВОДЫ

1. Комбинированная терапия проспидином и метотрексатом у больных РА, оказывает быстрый (на 2-3 неделе лечения) и выраженный эффект (улучшение по критериям ACR 50% и 70% наступало у половины больных к 12 месяцу терапии и снижение индекса активности DAS 28) на клинические проявления болезни, а также показатели отражающие качество жизни и функциональную способность больных. Ремиссия достигалась у 18,3% больных на фоне поддерживающей терапии.

2. Применение комбинированной терапии проспидином и метотрексатом оказывает положительное влияние на суточную потребность в НПВС и глюкокортикостероидах в процессе терапии.

3. Иммунодепрессивные эффекты комбинированной терапии проявляются в достоверном снижении титров РФ, СРБ и ЦИК, а также в нормализации показателей иммуноглобулинов основных классов. Выраженность иммунодепрессивного воздействия соответствует клиническим результатам лечения.

4. Комбинированная терапия проспидином и метотрексатом оказывает нормализующее влияние на показатели стабильных метаболитов оксида азота сыворотки крови и мочи у больных РА в процессе лечения, что может рассматриваться как дополнительный лабораторный критерий эффективности проводимой терапии.

5. Комбинированная терапия проспидином и метотрексатом позволяет сдерживать темпы рентгенологического прогрессирования через 12 месяцев непрерывной терапии. Переход в более тяжелую стадию отмечается только у 4 (6%) из 60 больных.

6. Побочные действия, возникающие в процессе применения комбинированной терапии проспидином и метотрексатом встречаются у 34,2% больных. Побочные действия являются в основном доброкачественными, проходят самостоятельно и не требуют дополнительной коррекции. Частота отмен терапии в связи с побочными действиями к 12 месяцу терапии не превышает 16,2%. Максимальное количество отмен препаратов (у 9 больных из 10) в связи с побочными эффектами отмечается в первые 6 мес. лечения.

7. Высокая клиническая эффективность комбинированной терапии, ее достаточно хорошая переносимость позволяют рассматривать эту комбинацию в качестве средства выбора в терапии неблагоприятных вариантов РА, с высокой степенью активности, резистентных к другим видам проводимой базисной терапии и стероидозависимостью.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Показаниями к применению комбинированной терапии проспидином и метотрексатом являются достоверный диагноз PA, II-III степени активности, наличие экстраартикулярных проявлений, стероидозависимость, резистентность к другим видам базисной терапии или ее непереносимость.

2. Комбинированную терапию проспидином и метотрексатом рекомендуется начинать в условиях стационара после предварительного дообследования и определения индивидуальной чувствительности к проспидину путем введения пробной дозы 50 мг проспидина растворенного 2,5 мл физиологического раствора внутримышечно.

3. Режим дозирования в стационаре. При хорошей переносимости проспидина, его назначают в дозе 200-300 мг/сутки внутривенно капельно медленно на 200,0 мл 5% раствора глюкозы 1 раз в неделю. Выбор дозы проспидина зависит от активности болезни переносимости препарата (при II степени активности назначается 200 мг/сут 1 раз в неделю, при III степени активности назначается 300 мг/сути 1 раз в неделю). На 3 сутки после введения проспидина назначается метотрексат в дозе 10 мг/сутки внутримышечно 1 раз в неделю. Всего на стационарном этапе проводят 4-5 таких комбинированных введений.

4. Поддерживающая терапия. Методика поддерживающей терапии выбирается индивидуально и зависит от результатов стационарного этапа лечения. На амбулаторно-поликлиническом этапе рекомендуется вводить проспидин в дозе 100-200 мг внутримышечно 1 раз в неделю, а доза метотрексата остается прежней 10 мг в неделю на 3 сутки после введения проспидина. Поддерживающая терапия осуществляется в течение 6-12 месяцев. При появлении признаков нарастания активности дозу проспидина увеличивают до 200-300 мг в неделю, а доза метотрексата остается 10 мг в неделю, и проводиться локальная терапия. В дальнейшем при условии хорошего эффекта от проводимой терапии и минимальной активности болезни проспидин рекомендуется делать в той же дозе увеличивая интервал до 2 недель, доза и режим введения метотрексата не изменяется, и составляет 10 мг в неделю внутримышечно.

5. Лабораторными показателями для назначения комбинированной терапии проспидином и метотрексатом и контролем за ее эффективностью могут служить высокие титры РФ, СРБ, уровень иммуноглобулинов основных классов и ЦИК, из специальных дополнительных методов - повышения уровня стабильных метаболитов оксида азота сыворотки крови и мочи. Лабораторными методами контроля за возможными побочными действиями комбинированной терапии проспидином и метотрексатом являются: общий анализ крови с тромбоцитами, определение уровня билирубина и печеночных ферментов АлТ, АсТ, определение уровня мочевины, креатинина сыворотки крови, общий анализ мочи.

6. В процессе терапии необходимо контролировать побочные действия комбинированной терапии проспидином и метотрексатом, которые проявляются в основном парестезиями, повышенной чувствительностью к холоду, преходящими нарушениями менструального цикла, умеренным повышением активности печеночных ферментов, диспептическими и дизурическими явлениями, умеренной протеинурией. Эти побочные действия носят, как правило, преходящий характер и проходят самостоятельно при уменьшении дозы препаратов или увеличения интервала между введениями препаратов. Появление аллергического дерматита и тяжелых церебральных расстройств требует отмены препаратов. Во время внутривенного введения проспидина возможно появление чувства жара, легкого головокружения, приливов к лицу. Эти ощущения кратковременны, проходят самостоятельно и легче переносятся больными при введении препарата в положении лежа.

7. Противопоказаниями к назначению комбинированной терапии проспидином и метотрексатом являются: индивидуальная непереносимость препаратов, нарушение функции почек, печени, беременность, период лактации, тяжелые сопутствующие заболевания внутренних органов с функциональной недостаточностью, сахарный диабет, цереброваскулярная недостаточность, инфекционные заболевания.

Список литературы диссертационного исследования Политова, Наталья Николаевна, 2005 год

1. Адо В.А., Бадокин Ю.П., Горячкина Л.А. и др. Изучение иммунодепрессивных свойств проспидина в эксперименте. // Проспидин -новое противоопухолевое средство. Сб.трудов ВНИХФИ, вып.Ш, М.-1973.-С.51-56.

2. Балабанова P.M. Интенсивная терапия ревматоидного артрита. // Клин, ревматология. 1991. -№1-С. 18-20.

3. Балабанова P.M. Ревматоидный артрит. В кн.: Ревматические болезни. Под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука.- М.: Медицина, 1997.-С.257-295.

4. Бененсон Е.В. Иммунотропная терапия ревматоидного артрита (предпосылки, результаты, принципы). // Тер.архив.-1988.-№4-С. 100-104.

5. Бененсон Е.В., Миррахимова Э. М. Клиническая эффективность проспидина при системной красной волчанке.// Тер.архив.-1989.-№5-С.21-26.

6. Бененсон Е.В., Немцов Б.Ф., Бейшенов А.Д. Клинико-иммунологические критерии эффективности лечения при ревматоидном артрите (РА) и системной красной волчанке.// Реабилитация иммунной системы. Тезисы II Международного симпозиума. Цхалтубо- 1990- С.92.

7. Бененсон Е.В., Немцов Б.Ф., Бейшенов А.Д., Курмалиева А.К. Проспидин в терапии ревматоидного артрита. // Ревматология.-1990.-№3.-С.44-48.

8. Бененсон Е.В., Немцов Б.Ф., Максимов Т.А., Курмалиева А. Новое базисное средство проспидин в терапии ревматоидного артрита.

9. Исследование клинической эффективности в контролируемом и двойном слепом опыте // Ревматология.-1985.-С.42-43.

10. Бененсон Е.В., Овсянникова Р.С., Иванова P.JL, Немцов Б.Ф .Клинико-иммунологический анализ применения антилимфоцитарного глобулина при ревматоидном артрите.//Тер. архив- 1980,-№б-С.105-111.

11. Богомолова Н.С., Горин А.И.,Чернов В.А. и др. Влияние проспидина на образование комплекса ДНК-гистон. // Актуальные проблемы экспериментальной химиотерапии опухолей. Материалы II Всесоюзного совещания. Черноголовка-1982. С. 124-126.

12. Бунчук Н.В. Фармакотерапия. // Ревматические болезни. Ред. В.А. Насонова, Н.В. Бунчук М. 1997. -С.94-117.

13. Ванин А.Ф. Оксид азота в биологии: история, состояние и перспективы исследований // Биохимия.-1998.-т.63.-№7.-С.867-869.

14. Ванин А.Ф. Оксид азота в биомедицинских исследованиях // Вестник РАМН.-2000.-№4.-С.З-5.

15. Голиков П.П., Матвеев С.Б., Пахомова Г.В. Динамика экскреции конечного продукта оксида азота нитрита с мочой при перитоните.

16. Клиническая лабораторная диагностика.-1999.-№9.-С.17-18.

17. Голиков П.П., Николаева Н.Ю., Гавриленко И.А. и др. Оксид азота и перекесное окисление липидов как факторы эндогенной интоксикации при неотложных состояниях // Пат.физиология и эксп.терапия.-2000.-№2.-С.6-8.

18. Дзгоева Ф.У., Кутырина И. М. Роль оксида азота в механизмах нефротоксического действия верографина // Бюллетень экспер.биологии и мед.-1997.-т.124.-№10.-С.396-399.

19. Дзгоева Ф.У., Кутырина И.М., Бугрова Е.Н., Ванин А.Ф. Механизмы активации синтеза оксида азота верапамилом, исследование на модели острой почечной недостаточности // Материалы II съезда нефрологов России,-Москва, 18-22 окт. 1999.-С.67.

20. Е.В.Бененсон, Б.Ф.Немцов "Антиревматоидное средство просшщии'1 авторское свидетельство на изобретение №1235502 от 8.02.1986г.

21. Журавлева И.А., Меленьтьев И.А., Виноградов Н.А. Роль оксида азота в кардиологии и гастроэнтерологии. // Клин. медицина.-1997.-№4.-С.18-21.

22. Захарова М.А., Вальц В.О., Ратников В.И., Ковалев Ю.Н. Нитроксидкоррегирующее действие глюкокортикоидов при их клиническом применении // Научно-практическая ревматология.-2000.-№4.-С.31.

23. Зборовский А.Б. Глюкокортикоиды в ревматологии. Юбилейная конференция посвященная 15-летию НИИ клинической и экспериментальной ревматологии РАМН,- Волгоград.-2000.-С.7-16

24. Зеленков Н.К., Меньшикова Е.Б., Реутов В.П. Оксид азота синтазы в норме и при патологии различного генеза // Вестник РАМН.-2000.-№4.-С.30-34.

25. Иванова М.М., Каратее Д.Е., Акимова Е.Ф. и др. Клинические варианты течения ревматоидного артрита и прогноз болезни // Клин, ревматология.-1994.-№2.-С.5-11.

26. Калашников С.П., Маянский А.И., Загоскин П.П. Оксид азота новый биологический модулятор // Нижегородский мед. Журнал.-1999.-№1,-С.69-82.

27. Каратеев Д.Е., Иванова М.М. Базисная терапия ревматоидного артрита и исход болезни: ретроспективная оценка данных многолетнего наблюдения // Научно-практическая ревматология.-2000.-№1.-С.5-11.

28. Каратеев Д.Е., Иванова М.М., Балабанова P.M. и др. Анализ летальных исходов ревматоидного артрита при длительном наблюдении// Российская ревматология.-1998.-№1.-С.17-28.

29. Кирпиков М.Н., Бобков В.А., Томилова И.К. и др. Оксид азота и перекисное окисление липидов у больных ревматоидным артритом

30. Тезисы докладов всероссийской конференции ревматологов. М.-2000.-С.56.

31. Крель А.А., Крель О.В., Семенова О.Ю. Внесуставная патология при различных вариантах течения и тяжести ревматоидного артрита // Тезисы докладов всеармейской научной конференции. С-Пб.,1993.-С.26-28.

32. Крель А.А., Семенова О.Ю., Каневская М.З. и др. Медикаментозная ремиссия при тяжелом прогрессирующем варианте ревматоидного артрита // Тер.архив.-1984.-№1-С.24-29.

33. Крикунов В.П., Головизнин М.В. Лечение ревматоидного артрита на современном этапе: противоречия и перспективы // Клин. ревмат.-1997,-№2.-С.41-49.

34. Лукина Г.В., Сигидин Я.А., Скуркович С.В. и др. Новые направления антицитокиновой терапии ревматоидного артрита //Клин.ревматология,-1997г-№3-С.9-16.

35. Маеда К. Оксид азота и кислородные радикалы при инфекции, вопалении и раке//Биохимия.-1998.-т.63.-№7.-С. 1007-1019.

36. Мазуров В.И., Лила A.M. Ревматоидный артрит (клиника, диагностика, лечение). СПб., «Мед. Мае. Медиа», 2000 - 96стр.

37. Малкоч А.В., Майданник В.Г., Кубанова Э.Г. Физиологическая роль оксида азота в организме // Нефрология и диализ.-2000.-№1-2.-С.69-75.

38. Малышев И.Ю., Монастырская Е.А., Смирин Б.В. Гипоксия и оксид азота // Вестник РАМН.-2000.-№4.-С.44-47.

39. Манухина Е.Б., Малышев И.Ю., Архипенко Ю.В. Оксид азота в сердечнососудистой системе: роль в адаптацианной защите // Вестник РАМН.-2000.-№4.-С. 16-21.

40. Марков Х.М. Окись азота в физиологии и патологии почек // Вест. РАМН.-1996.-Ж7.-С.73-78.

41. Медведев А.Н., Коршунов Н.И., Насонов Е.Л. и др. Влияние циклоспорина-А (сандиммуна) на уровень растворимых рецепторовинтерлейкина-2 при ревматоидном артрите//Тер.архив-1997-№8-с19-21.

42. Медведев А.Н., Коршунов Н.И., Насонов E.JI. и др. Сывороточный уровень интерлейкина -6 при ревматоидном артрите.// Клин, ревмат,-1996-№1-С. 12-14.

43. Муравьев Ю.В., Насонова В.А., Иванова М.М. и др. Ауротерапия тауредоном : опыт длительного применения.// Клин. ревмат.-1995-№4-С.26-28.

44. Насонов E.JI. Глюкокортикоиды: 50 лет применения в ревматологии // Тер.архив.-1999.-№5.-С.5-9.

45. Насонов E.JI. 50 лет применения метотрексата в ревматологии. // РМЖ.-2000.-Том.8.-№9. -С.372-376.

46. Насонов E.JI. Иммунитет и воспаление при ревматических заболеваниях. // Противовоспалительная терапия при ревматических болезнях. Под ред. Насонова Е.Л. М. 1996,- С. 10-60.

47. Насонов E.JI. Метотрексат. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. Под ред. Е.Л. Насонова. М. 1996.-С.143-168.

48. Насонов Е.Л. Механизмы действия противоревматических препаратов.//Тер. архив,- 1996-№5-С.8-13.

49. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболеваниях: стандарты лечения. // РМЖ 2001. Том 9. №7-8. -С.265-270.

50. Насонов Е.Л. Перспективы фармакотерапии воспалительных ревматических заболеваний: моноклональные антитела к фактору некроза опухоли. // РМЖ. 2001. -Том.9. №7-9. -С.280-284.

51. Насонов Е.Л. Применение метотрексата в ревматологии: итоги и перспективы // Клин.медицина.-1996-№5-С. 10-15

52. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. М.-1996-345с.

53. Насонов Е.Л. Фактор некроза опухоли-а новая мишень дляпротивовоспалительной терапии ревматоидного артрита //РМЖ.-2000,-Том.8 .-№17.-С.718-722.

54. Насонов E.JI. Фармакотерапия ревматоидного артрита с позиций доказательной медицины: новые рекомендации // РМЖ. 2002.-ТомЮ,6. С. 294-301.

55. Насонов Е.Л., Соловьев С.К. Применение метотрексата в ревматологии. М.2000. С.31-59.

56. Насонов Е.Л., Тареева И.У. Перспективы применения циклоспорина А в ревматологии и нефрологии. // Тер.архив. - 1997. -№8. -С.62-64.

57. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В. Ревматоидный артрит: терапевтические проблемы.// Врач.-1999. -№5-С.5-9.

58. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Баранов А.А. Клиническое значение С-реактивного белка при ревматоидном артрите.// Клин.медицина.-1997,-№7-С.26-30.

59. Насонова В.А., Сигидин Я.А. Базисная терапия ревматоидного артрита в ранней стадии.//Тер.архив.-1996-№5-С.5-8.

60. Немцов Б.Ф., Бененсон Е.В., Сенсебаев А.Ш. К оценке влияния проспидина и циклофосфано на показатели Т- и В- иммунного ответа в опытах in vitro. // Фармакология и токсикология.-1987.-№2.-С.54-56.

61. Немцов Б.Ф., Симонова О.В., Бененсон Е.В., Политова Н.Н. Способ лечения ревматоидного артрита. Патент на изобретение № 2199320 от 27.02.2003.

62. Немцов Б.Ф., Тимина О.В. Внутрисуставное применение проспидина при ревматоидном артрите. Юбилейная конференция посвященная 15-летию НИИ клинической и экспериментальной ревматологии РАМН.-Тезисы. Волгоград.-2000.-С.101.

63. Немцов Б.Ф., Тимина О.В. Иммунологические аспекты пульс-терапии проспидином и метотрексатом при ревматоидном артрите. Юбилейная конференция посвященная 15-летию НИИ клинической иэкспериментальной ревматологии РАМН.-Тезисы. Волгоград.-2000,-С.101.

64. Немцов Б.Ф., Тимина О.В. Сравнительная эффективность пульс терапии проспидином, метотрексатом, циклофосфаном при ревматоидном артрите (12 месячное контролируемое исследование). // Вятский медицинский вестник.-1999.-№2.-С.22-25.

65. Немцов Б.Ф., Чупров А.Д., Плотникова Ю.А. Способ лечения неоваскулогенеза после сквозных кератопластик. Решение о выдаче патента от 11.07.2000. №2000118509/019411.

66. Немцов Б.Ф.,Бененсон Е.В.,Тимина О.В. Сравнительная эффективность пульс-терапии проспидином и метотрексатом при ревматоидном артрите(12 мес. контролируемое исследование). // Клин, медицина 1998.№8,стр.25-28.

67. Немцов Б.Ф.,Тимина О.В.,Смирнова JI.A. Пульс-терапия прспидином и циклофосфаном при PA. II Всероссийский съезд ревматологов. Тезисы. Тула. 1997. С. 136.

68. Немцов Б.Ф.,Тимина О.В.,Смирнова Л.А. Пульс-терапия прспидином и циклофосфаном при PA. II Всероссийский съезд ревматологов. Тезисы. Тула. 1997. С.136.

69. Новик А.А., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. С-Пб. «ОЛМА-ПРЕСС».-2002.-С, 169-177.

70. Новик А.А., Ионова Т.И., Кайнд П. Концепция исследования качества жизни в медицине. СПб.: «Элби», 1999.-140с.

71. Новик А.А., Ионова Т.И., Шемеровская Т.Г. Динамика показателей качества жизни больных ревматоидным артритом в процессе лечения // Научно-практическая ревматология.-2001.-Т.З.-С.81.

72. Новик А.А., Ионова Т.И., Шемеровская Т.Г. Качество жизни больных ревматоидным артритом // Научно-практическая ревматология.-2001,-Т.З.-С.81.

73. Носков С.М. Клиническая эффективность комбинированного применения метотрексата и циклофосфана при ревматоидном артрите. // Современные проблемы ревматологии. I съезд ревматологов России. Тезисы. Оренбург.-1983.-С.305-306.

74. Осипов А.Н., Борисенко Г.Г., Казаринов К.Д. Оксид азота, гемоголобин и лазерное оюлучение. // Вестник РАМН.-2000.-№4.-С.49-51.

75. Погосов B.C., Чернов В.А., Антонов В.Ф. Применение проспидина при раке гортани. Проспидин новое противоопухолевое средство.// С б. труд о в ВНИХФИ, вып. Ill, М.-1973- С.92-96.

76. Реутов В.П. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих.-М.: Наука, 1998.-С.7-35.

77. Решетняк Д.В., Насонов ЕЛ. Новые направления лечения ревматоидного артрита: механизмы действия и клиническая эффективность лефлюномида. // Научно-практич. ревмат,- 2001.-№ 5.-С.39-43.

78. Северина И.С. Растворимая гуанилатциклаза в молекулярном механизме физиологических эффектов оксида азота: обзор // Биохимия.-1998.-т.63,-№7.-С.339-347.

79. Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М. Диффузные болезни соединительной ткани. М., Медицина 1994, 544С.

80. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Ревматоидный артрит. М., «АНКО». -2001328 с.

81. Сигидин Я.А., Муравьев Ю.В., Жуковская Г.Н Новые подходы к базисной терапии ревматоидного артрита.//Тер.архив-1990,№5,с.8-12.

82. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Базисная (патогенетическая) терапия ревматоидного артрита М., 2000.-100 с.

83. Сигидин Я.А., Цветкова Е.С. К разработке объективных методов клинического изучения новых антиревматических средств.//Вопр. ревмат.-1976-№3-С.18-23.

84. Соколова А.С., Урываева И.В., Фактор М.В. и др. Изучение антимитотического и кластогенного действия проспидина.// Эксп.онкология., 1981,- Т.З.- С.37-41.

85. Соловьев С.К. Экстракорпоральные методы лечения. // Ревматические болезни. Ред. В.А. Насонова, Н.В. Бунчук М,- 1997.-С. 125-127.

86. Тринус Ф.П., Чернов В.А., Рябуха Т.К., Шарыкина Н.И. Сравнительное изучение противовоспалительного, анальгезирующего и жаропонижающего действия противоопухолевых препаратов.// Вопр.онколог.-1980,- №5- С.49-54.

87. Уразаев А.Х. Физиологическая роль оксида азота // Успехи физиологических наук.-1999.-№1.-С.54-72.

88. Чернов В.А., Сыркина Ю.А., Минакова С.М. Изучение противоопухолевых и токсических свойств проспидина в эксперименте. Проспидин новое противоопухолевое средство. // Сб.трудов ВНИХФИ, вып.Ш, М.-1973-С.23-30.

89. Шкроб О.С., Жариков А.А. Применение проспидина в комбинированном лечении рака легкого. Проспидин новое противоопухолевое средство. //Сб.трудов ВНИХФИ, вып.Ш, М.-1973- С. 188-190.

90. Abramson S.B., Clancy R., Koehene С. et.al. Nitric oxide mediates cytokine Dependent susceptibility to oxidant injury in articular chondrocytes // J.Invest.Med.-1995.-Vol.43.-P.246-247.

91. Andersen P.A., West S.G., O'Dell J.R. et al. Weekly pulse methotrexate in rheumatoid arthritis // Ann.Int.Med.-1985-103-P.489-496.

92. Bell M.J., Bombardier C., Tugwell P. Measurement of functional status, quality of life, and unity in rheumatoid arthritis // Arthritis and Rheumatism.-1990,-Vol.33№4.-P.591-600.

93. Bely M.I., Apathy J. Mortality due to systemic vasculitis in rheumatoid arthritis a retrospective clinicopathologic study of 210 autopsy patients // Annual Congress of Rheumatology -2002 EULAR.CD FR10177.

94. Benenson E., Nemsov В., Timina 0. Methotrexate and Prospidine Pulse-Therapy by rheumatoid arthritis. XVIIIth Congress of Rheumatology. Barcelona (Spain), 4-9julio.-1993.-№203.-P.52.

95. Benenson E., Nemsov В., Timina O. et.al. Prospidine Versus Methotrexate in rheumatoid arthritis: a controlled 12 month clinical trials. // Rheumatology in Europe.-1996/-Vol.25 (suppl.l).-№127.-P.54.

96. Beutler B.A. The role of tumor necrosis factor in health and disease. // J. Rheumatol., 1999; 26 (Suppl. 57): 16-21.

97. Bowling A. Measuring Disease: a review of disease-specific quality of life measurement scales.- Open University Press: Philadelphia, 1996.-374 p.

98. Brazier JE, Harper R, Jones NMB. et al. Validating the SF-36 health survey questionnaire: new outcome measures for primary care // BMJ 1992;305:160-164.

99. Bredveld F.C., Dayer J.M. Lefhmomide: mode of action in the treatment of rheumatoid arthritis. // Ann.Rheum.Dis.-2000.-Vol.59.-P.841-849.

100. Bresnihan В., Alvaro-Gracia J.M., Cobby M. et.al. Treatment of rheumatoidarthritis with recombinant human interleukin-1 receptor antagonist. // Arthritis Rheum.-1998.-Vol.41.-P.2196-2204.

101. Bresnihan В., Chan WW., Woolley JM. Increases in productivity after six and twelve months of Anakinra treatment in patienta with rheumatoid arthritis. // Arthritis Rheum.-2001.-Vol.44.-S77.

102. Camussi G., Lupia E. The future role of anti-tumor necrosis factor (TNF) products in the treatment of rheumatoid arthritis.// Drugs.-1998.-Vol.-55,-P.613-620.

103. Chehata J.C.< Hassell А.В., Clarke S.A. et.al. Mortality in rheumatoid arthritis: relationship to single and composite measures of disease activity // Rheumatology (0xford).-2001 .-Vol.40.-P.447-452.

104. Clegg D.O. and HCQ/MTX study group. Combination hydroxychloroquine and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. // Arthritis Rheum.-1993,-Vol.36 (suppl).-P.53.

105. Cohen S, Cannon GW, Schiff M, Weaver A, Fox R, Olsen N, et al. Two-year, blinded, randomised, controlled trial of treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared to methotrexate.// Arthritis Rheum.-2001.-Vol.-44.-P. 1984-92.

106. Cohen S., Hurd E., Schiff M. et.al. Treatment of rheumatoid arthritis with anakinra, a recombinant human interleucin 1 receptor antngonist in combination with methotrexate.// Arthritis Rheum.-2002.-Vol.46.-P.614-24.

107. Conolly K.M., Stecher V.J., Danis E. ,et. al. Alteration of interleukin -1 production and the acute phase respouse following medication of adjuvatic arthritis rats with cyclosporine-A or methtrexate // Int.J.Rheum.-1988-V.10-P.717-728.

108. Cronstein B.N. The mechanism of action of methotrexate. // Rheum. Dis. Clin. North. Amer. -1998.-Vol.23.-P.739-55.

109. Cutolo M., Sulli A., Ghiorzo P., Pizzorni G., Craviotto C. and В Villaggio. Anti-inflammatory effects of leflunomide on cultured synovial macrophagesfrom patients with rheumatoid arthritis. 11 Ann.Rheum.Dis.-2003.-Vol.62.-P.297-302.

110. Czuka M.E., Carrera G.F., McCarty D.J. Treatment intractable rheumatoid arthritis with combined cyclophosphamide, azathioprine and hydrochloroquine. A follow-ap study.//JAMA-1986-V.255-P.2315-2319.

111. Dinarello C.A. The role of interleukin-1-receptor antagonist in bloking inflammation mediated by interleukin-1. //New Engl L Med.-2000.-Vol.343.-P.732-734.

112. Drosos A.A., Tsifetaki N., Tsiakou E.K., et.al. Influence of methtrexate on radiologic progression in rheumatoid arthritis: a sixty-month prospective study. // Сlin.Exp.Rheumatol. -1997.-Vol.l5.-P.263-267.

113. Ehrich G., Social, economic, psychological, and sexual outcomes in rheumatoid arthritis // The American Journal of Medicine.-1998.-Vol.30.-P.27-34.

114. Emery P., Breedveld F.C., Lemmel E.M., Kaltwasser J.P., Dawes P.Т., Gomor В., et al. A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. // Rheumatology (Oxford) -2000.-Vol.39.-P.655-665.

115. Emery P., Woolley J.M., Chan W.W. Improvement in health-related quality of life from anakinra therapy in patients with rheumatoid arthritis not using DMARDs. // Ann.rheum.Dis.-2001.-Vol.60.-P. 162-165.

116. Farrell A.J., Blake D.R., Palmer R.M.J, et.al. Increased concentrations of nitrite in synovial Fluid and serum samples suggest increased nitric oxide synthesis in rheumatic diseases // Ann.Rheum.Dis.-1992.-Vol.51.-P. 1219-1222.

117. Feldman M., Brennan F., Maini R.N. Role of cytokines in rheumatoid arthritis // Ann.Rev.Immunol. 1996. - Vol.14. -P.397-440.

118. Felson D.T., Anderson J.J., Boers M., et al. American College of Rheumatology preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis. //Arthritis Rheum.-1995.-Vol.-36.-P.729-740.

119. Ferraccioli G.F., Bartoli E. Xenobiotics or biological response modifiers?

120. Methotrexate remains the anchor drug for rheumatoid arthritis. // Clin.Exp.Rheumatol.-1998.-Vol. 16.-P.662-666.

121. Ferraz M.B., et.al. Combination therapy with methotrexate and chloroquine in rheumatoid arthritis. A mlticenter randomized placebo-controlled trial. // Scan. J.Rheumatol.-1994/-Vol.23.-P.223-23 6.

122. Fries J.F. Effectiveness and toxicity considerations in outcome directed therapy in rheumatoid arthritis. //J.Rheumatol.-1998.-Vol.23 (Suppl.44).-P. 102-106.

123. Furst D.E. The rational use of methotrexate in rheumatoid arthritis. // Br.J. Rheumatol.-1997.-Vol.36.-P. 196-204.

124. Furst D.E., Keystone E., Maini R.N., Smolen J.S. Recapulation of the round-table discussion assessing the role of anti-tumor necrosis factor therapy in the treatment of rheumatoid arthritis. // Rheumatol.-1999.-Vol.-38 (suppl.).-P.50-53.

125. Galindo-Rodriguez G., Avina-Zubieta J.A., Russel A.S., et. al. Disappointing long term results with disease modifying antirheumatic drugs. A practical based study. // J. Rheumatol. 1999.-Vol.26. -P.2337-2343.

126. Gonzaiez-Gay M., Garcia-Porrua C., Ibanes D., et.al. Long-term followup of patients receving combined therapy with cyclosporin and methotrexate. // Arthritis Rheum.-1998.-Vol.41.-P. 1703 -1704.

127. Greenwood M.C., Doyie D.V., Ensor M. Does the Stanford Health Assessment Questionnaire have potential as a monitoring tool for subjects with rheumatoid arthritis? // Ann/Rheum.Dis.-2001.-Vol.60.-P.344-348.

128. Gubner R., August S., Gimberg V. Therapeutic suppression of tissue reactivity1.. Effect of aminopterin in rheumatoid arthritis and psoriasis. // Am. J. Med. Sci.-1951.-Vol.221.-P. 176-182.

129. Herrmann ML., Schleyerback R., Kirschbaum BJ. Leflunomide an immunomodulatory drug for the treatment of rheumatoid arthritis and other autoimmune disease. // Immunopharmacol.-2000.-Vol.47.-P.273-289.

130. Hoi A and Littlejohnro G О Aminotransferase levels during treatment of rheumatoid arthritis with leflunomide in clinical practice. // Annals of the Rheumatic Diseases.-2003.-Vol.-62.-P.379

131. Johuston C.A., Russel A.S., Kovithavongs T. et al. Measures of immunologic and inflamatory responses in vitro in rheumatoid patients treated with methotrexate //J. Rheum.-1986- V.13-№2-P.294-296.

132. Kaur H., Halliwell B. Evidence for Nitric oxide-mediated damage in chronic inflammation. Nitrotyrosine in serum and synovial fluid from rheumatoiud patients // Ann.Rheum.Dis.-1994.-Vol.35.-P.9-12.

133. Kerstens P.J.S.M., Boerbooms A., Jeurissen M.E.C., et al. Methotrexate and azathyoprine in RA: radiologic progression after 4 years. A prospective study. // Arthritis Rheum.-1998.-Vol.41(Suppl.).-P.727-731.

134. Keyczer G., Keysser C., Kruse R. et al. The long term efficacy and safety of disease modifyng antirheumatic drugs. Results of analysis of 1681 patiens with rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum.-1996-V.39-№9 (Suppl.) - P. 106.

135. Kirwan JR, Reeback JS. Stanford Health Assessment Questionnaire modified to assess disability in British patients with rheumatoid arthritis. // Br J Rheumatol 1986.-Vol.-25.-P.206-209.

136. Kollias G., Douni E., Kassiotis G. et.al. The function of tumor necrosis factor and receptors in models of multi-organ inflammation, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis and inflammatory bowel disease // Ann.Rheum.Dis.-1998.-Vol.57.-P.110-113.

137. Kremer J.M. Combination therapy with biologic agents in rheumatoid arthritis: perils and promise. //Arthritis Rheum.-1998.-Vol.- 41.-P. 1548-1551.

138. Kremer J.M. Methotrexate and emerging therapy. // Rheum.Clin.North.Amer.-1998.-Vol.24.-P.651-658.

139. Kvien TK, Kaasa S, Smedstad LM. Performance of the Norwegian SF-36 Health Survey in patients with rheumatoid arthritis. II. A comparison of the SF-36 with disease-specific measures. // J Clin Epidemiol 1998.-Vol.51.-P.1077-1086.

140. Kwoh K.C., Simms R.W., Anderson L.G., et. al. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis. // Arthr. Rheum-1998. Vol.39. -P.713-722.

141. Laurindo I.M., Mello S.B.V., Cossermelli W. Influence of iow doses of methotrexate от superoxide anion production by polymorphonuclear leukocytesfrom patients with rheumatoid arthritis. // J.Rheumatol.-1995.-Vol.22.-P.633-638.

142. Lipsky P., St Clair W., Furst D., et al. 54-week clinical and radiographic results from the ATTRACT trial: a phase III study of infliximab (РЕМИКЕЙД) in patients with active RA on MT. //Arthritis Rheum.-1999.-Vol.-42 (Suppl.).-S401

143. Lowenstein C.J., Dinerman J.L., Shyder S.H. Nitric oxide: a physiologic messenger // Ann.Int.Med.-1994.-Vol. 120.-P.227-237.

144. Maetzel A., Wong A., Strand V., et al. Meta-analysis of treatment termonation rates among rheumatoid arthritis patients receiving disease-modifying antirheumatic drugs. // Rheumatol. 2000. - Vol.39. -P.975-981.

145. Maini R.N., Taylor P.C. Anti-cytokine therapy for rheumatoid arthritis.// Annu. Rev. Med.-2000.-Vol.-51 .-P.207-209.

146. Markham A., Lamb H.M. Infliximab. A review of its use in the management of rheumatoid arthritis. // Drug.-2000.-Vol.-59.-P. 1341-1359.

147. McCartney-Fransis N., Allen J.B., Mizel D.E. et.al. Supression of arthritis by an inhibitor of Nitric oxide synthase // J.Exp.Med.-1993.-Vol.l78.-P.749-754.

148. McCarty D.J.,Harman J.G.Grassonovich J.L. et al. Combination drug therapy of seropositive rheumatoid arthritis.// J.Rheumatol.-1995-V.22-№9-P.1636-1645.

149. Moncada S., Higgs A. The L-arginine Nitric oxide pathwey // New Engl. J.Med.-1993.-Vol.329.-P.2002-2013.

150. Morabito L., Montesinos M.C., Schreibman D.M., et. al. Methotrexate and sulphasalasine promote adenosine release by a mechanism that requires ecto-5nucleotidase-mediated conversion of adenine nucleotide. // J. Clin. Invest. 1998.-Vol. 101.-P.295-300.

151. Morand E.F., Axtens R.S.K., Littejohn G.O. Combination methotrexate and sulphosalazine therapy in patient with rheumatoid arthritis. // Arthritis Rheum.1999.-Vol.36 (suppl.):S-53.

152. Moreland LW, Schiff MH, Baumgartner SW. et.al. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis: a randomised, controlled trial. // Ann Intern Med.-1999.-Vol.-130.-P.478-486.

153. Morgan C., Lunt M., Brightwell H.et.al. Contribution of patient related differences to multidrug resistance in rheumatoid arthritis. // Ann.Rheum.Dis.-2003.-Vol.62.-P. 15-19.

154. Morgan S.L., Baggott J.E., Alarcon G.S. Methotrexate and sulfasalazine combination therapy: is it worth the risk. // Arthritia Rheum.-1993.-Vol.36.-P.281-282.

155. Nemsov В., Benencon E., Timina O. et.al. Efficiency if Prospidine vs. Methotrexate in RA: a controlled 12-month clinical trial. // Arthritis.Rheum.-1996.-Vol.39.-№9. Abctract.Supplement.№459.

156. Nissar M., Carlisle L., Amas R.S. Methotrexate and sulfasalazine combination therapy in rheumatoid arthritis. // Br.J.Rheumatol.-1998.-Vol.7.-P.651-654.

157. O'Dell JR, Haire CE, Erikson N, et al.Treatment of rheumatoid arthritis with metotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all three medications.//N Engl J Med.-1996.-Vol.-334.-P. 128-136.

158. Ortiz A.M., Garcia-Vicuna R., Vicente E., et.al. Intravenous methotrexate pulses for refractory chronic polyarthritis. // Arthriti Rheum.-1998.-Vol.40 (Suppl.).-S193.

159. Peltomaa R., PaimelaL., Kautiainen H. and M Leirisalo-Repo. Mortality in patients with rheumatoid arthritis treated actively from the time of diagnosis. // Ann.Rheum.Dis.-2002.-Vol.61.-P.889-894.

160. Pincus T. Rheumatoid arthritis: a medical emergency. // J.Rheumatol. 1994. Vol.23.(suppl. 100). -P.21-30.

161. Prakash A., Jarvis B. Leflunomide a review of its in active rheumatoid arthritis. //Drugs.-1999.-Vol.58.-P. 1137-1150.

162. Ranganathan P., Eisen S., W M Yokoyama et.al. Will pharmacogenetics allow better prediction of methotrexate toxicity and efficacy in patients with rheumatoid arthritis? // Ann.Rheum.Dis.-2003.-Vol.62.-P.4-9.

163. Rau R., Schleusser В., Herbon G., Karger T. Long-term treatment of destructive rheumatoid arthritis with methotrexate. // J.Rheumatol.-1997.-Vol.-24.-P.1881-1889.

164. Robert-Thompson P.J., Smith M.D., Ahern M.J. Similarities in the mechanisms of action of pulse corticosteroids and anti-tumor necrosis factor alpha therapy in rheumatoid arthritis.// Arthritis Rheum. -1998.-Vol.-41.-P.564-565.

165. Ruta DA, Hursat MP, Kind P. et.al. Measuring health status in British patients with rheumatoid arthritis: reliability, validity and responsiveness of the Short Form 36-Item Health Survey (SF-36). // Br J Rheumatol.-1998.-Vol.-37.-P.425-436.

166. Salmon S.E., Dalton W.S. Relevance of multidrug resistence to rheumatoid arthritis: development of new therapeutic hypothesis. // J.Rheumatol.-1996. Vol.23 (suppl.44).-P.97-101.

167. Santos A.M., Brandizzi L., Sliva M.G. et.al. Synovial membrane and cartilage spontaneous and LPS-induced Nitric oxide production: methotrexate modulatory action // Annual Congress of Rheumatology -2002 EULAR. CD AB0022.

168. Schmeling H., Mathony K., John V. et.al. A combination of etanercept andmethotrexate for the treatment of refractory juvenile idiopathic arthritis: a pilot study // Ann.Rheum.Dis.-2001.-Vol.60.-P.410-412.

169. Scott D.L and V. Strand. The effects of disease-modifying anti-rheumatic drugs on the Health Assessment Questionnaire score. Lessons from the lefhmomide clinical trials database. // Rheumatology.- 2002.-Vol.41.-P.899-909.

170. Scott D.L., J S Smolen, J R Kalden. et. al. Treatment of active rheumatoid arthritis with lefhmomide: two year follow up of a double blind, placebo controlled trial versus sulfasalazine. // Ann.Rheum.Dis.-2001.-Vol.60.-P.913-923.

171. Scott DL., Strand V. Lefhmomide: a new immunosuppressive drug. In: Strand V., Scott DL., Simon LS., eds. Novel therapeutic agents for the treatment of autoimmune diseases. //New York: Marcel Dekker.-1997.-P.287-293.

172. Seidemann P., Albertioni R., Berck O., et al. Chloroquine reduced the dioavailability of methotrexate in petient with rheumatoid arthritis. // Arthritis Rheum. 1999. Vol.37. -P.830-833.

173. Seidemann P. Chloroquine and methotrexate in petient with rheumatoid arthritis. //Arthritis Rheum.-1998.-Vol.34.-P.287-293.

174. Sewell, Trentham D. Pathogenesis of rheumatoid arthritis // Lancet. 1993, Vol.341 -P.283-286.

175. Sharp et.al. Radiologic imaging: the gold standart assessment of disease progression in rheumatoid arthritis // J. Rheumatology.-2000.-Vol.39 (suppl.l).-P.9-16.

176. Sharp JT, Strand V, Leung H. et.al. Lefhmomide Rheumatoid Arthritis Investigators Group. Treatment with leflunomide slows radiographic progression of rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum.- 2000.-Vol.-43.-P.495-505.

177. Siegert S., Yin Z, Grolms M.et al. Treatment Of Early Rheumatoid Arthritis (Ra) With Methotrexate: Clinical Improvement Correlates With Change In T

178. Cell Cytokines. 62-nd National Scientific Meeting American College of Reumatology. Abstract. San Diego.- 1998,- S.138-№634.

179. Smolen JS, Kalden JR, Scott DL. et al. Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulphasalazine in active rheumatoid arthritis: a double-blind randomised multicentre trial. // Lancet.-1999.-Vol.353.-P.259-266.

180. Songsiridej N., Furst D.E. Methotrexate the rapidly acting drugs. // Clin. Rheum.-1990.-V.4-P.575-594.

181. Stefanovic-Racic M., Evans C.H. Nitric oxide and Arthritis // Arthritis and Rheumatism-1993.-Vol.36,№8.-P. 1036-1049.

182. Stein C.M., Pincus Т., Yocum D., et.al. Combination treatment of severe rheumatoid arthritis with cyclosporin and methotrexate for forty-eight weeks. // Arthritis Rheum.-1997.-Vol.40.-P. 1843-1851.

183. Strand V, Cohen S, Schiff M. et. al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared to placebo and methtrexate. // Arch.Intern.Med.-1999.-Vol. 159.-P.2542-2550.

184. Stucki G., Langenegger T. Management of rheumatoid arthritis. // Curr. Opin. Rheumatol. 1997. Vol.9.-P.229-235.

185. Talamo J, Frater A, Gallivan S. et.al. Use of the short-form 36 (SF36) for health status measurements in rheumatoid arthritis. // Br J Rheumatol.- 1997,-Vol.36.-P.463-469.

186. Temekonidis T.I., Georgiadis A.N., Alamanos Y. et.al. Infliximab treatment in combination with cyclosporin A in patients with severe refractory rheumatoid arthritis. // Ann.Rheum.Dis.-2002.-Vol.61.-P.822-825.

187. Traksel R.A.M., Jong A.J.L., Gendt C.M.A., et.al. Evalution of death causes in a community of rheumatology practice // Annual Congress of Rheumatology -2002 EULAR. CD THU0031.

188. Tugwell P., Pincus Т., Yocum D. et.al. Combination therapy with cyclosporinand methotrexate in severe rheumatoid arthritis. // N.Engi. J.Med.-1995.-Vol.333.-P.137-141.

189. Uhlig T, Smedstad LM, Vaglum P. et.al. The course of rheumatoid arthritis and predictors of psychological, physical and radiographic outcome after 5 years of follow-up.// Rheumatology (Oxford).-2000.-Vol.-39.-P.732-741,

190. Urfgren A-K., Anderson U., Engstrom M., et al. Systemic anti-tumor necrosis factor alpha therapy in rheumatoid arthritis down-regulate synovial tumor necrosis factor alpha synthesis.// Arthritis Rheum.-2001.-Vol.-l 1.-P.2391-2396.

191. Van De Putte L.B.A., van Gestel A.M., van Riel P.C. Early treatment of rheumatoid arthritis: rationale, evidence and implications. //Ann Rheum. Dis.-1998.-V.57-P.511-512.

192. Ware JEJ, Sherbourne CD. The MOS 36-item short form health survey (SF-36). // Med С are.-1992.-Vol.-30.-P.473-483.

193. Weinblatt M., Kremer J.M.,Coblyn J.S., et al. Leflunomid plus methotrexate in refractory rheumatoid arthritis: a pilot study. // Arthritis Rheum.-1997.-Vol.-40 (suppl9).-S193.

194. Weinblatt M.E., Polisson R., Blotner S.D., et al. The effect of drug therapy on radiographic progression of rheumatoid arthritis. // Arthritis Rheum.-1998.-Vol.36.-P.613-619.

195. Weinblatt ME, Kremer JM, Coblyn JS. et.al. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of combination treatment with methotrexate and leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis. //Arthritis Rheum.-1999.-Vol.-42,-P.1322-1328.

196. Wilkens R.F., Urowitz M.B., Stablein D.M., et al. Comparison of azathyoprine, methotrexate, and the combination of both in the treatment of rheumatoid arthritis.// Arthritis Rheum.-1992.-Vol.-35.-P.849-856.

197. Williams H., Word J.R., Reading J.C., et al. Comparison of auronofin, methotrexate, and the combination of both in the treatment of rheumatoid arthritis. //Arthritis Rheum.-1992.-Vol.-35.-P.259-269.

198. Wluka A, Buchbinder R, Hall S. et.al. Methotrexate and postoperative complications. //Ann Rheum. Dis.-2002.-V.61.-P.86-87.

199. Wolde S., Bredveld F.C., Hermans et.al. Rondomised placebo-controlled study of stopping second line drugs in rheumatoid arthritis // Lancet-1996.-Vol.347.-P.47-52.

200. Wolfe F. The epidemiology of drug treatment failure in rheumatoid arthritis. (Review). // Baillieres Clin. Rheumatol. 1995. -Vol.9. -P.619-632.

201. АКТ ВНЕДРЕНИЯ МЕТОДА ЛЕЧЕНИЯ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА В1. КЛИНИЧЕСКУЮ ПРАКТИКУ1. Название метода;

202. Способ лечения ревматоидного артрита комбинированной терапией проспидином и метотрексатом.1. Исполнитель:

203. Политова Наталья Николаевна.1. Дата внедрения:19 сентября 2001 года.1. Место внедрения;

204. Муниципальное учреждение здравоохранения городская клиническая больница №6 г.Кирова.

205. Организация, осуществляющая внедрение:

206. Кировская государственная медицинская академия, кафедра госпитальной терапии.

207. Главный врач МУЗ КГКБ № К.м.н., доцент1. В.Х. Битеев.